Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

* * *

Эритроциты у леди Н. начали падать, и потребовалось медицинское вмешательство. Как мы и надеялись, она хорошо отреагировала сначала на “Прокрит” (Procrit) – гормон, стимулирующий выработку эритроцитов, а затем на “Ревлимид”. Анемия отступила – да так, что мы и не ожидали подобного успеха, – и качество жизни у леди Н. было просто превосходным: она ухаживала за своими кошками, не боялась дальних поездок за рулем в гости к многочисленным лучшим подружкам, ходила по магазинам и ресторанам с девяностолетней мамой и в целом радовалась жизни во всей ее полноте.

Леди Н. регулярно являлась в клинику на обследования и совершенно очаровала всех, с кем встречалась. Ее открытость, смешные возгласы, самоирония и трогательное внимание к чужим обстоятельствам вкупе с удивительным умением их запоминать сделали ее всеобщей любимицей. Было у нее и другое неповторимое свойство – беспримерное умение находить общий язык с молодежью, которая всегда следует за мной в клинике. Это и старшеклассники, решившие подработать летом, и докторанты, пишущие диссертации об МДС, и молодые врачи, специализирующиеся по гематологии, – и в каждом случае леди Н. задавала несколько точных вопросов, выясняла, кто они и откуда, а затем развлекала именно такими историями и анекдотами, которые были нужны слушателям. Помню нескольких ее юных поклонников, особенно Мэтта Маркема, которые продолжали общаться с ней еще долго после того, как мои с ними взаимодействия закончились. Таково было ее обаяние, такова была притягательная сила ее личности.

Леди Н. была завзятая кошатница. Они с покойным мужем объехали со своей прелестной кошачьей армией всю Америку и Европу и повсюду принимали знаки восхищения, выигрывали конкурсы, выставляли и разводили своих короткошерстных ориенталов, и теперь она развлекала персонал клиники бесконечными увлекательными историями об этих многочисленных поездках, из которых они привозили всевозможные награды. Леди Н. создала в честь своего любимца кота Уильяма Мемориальный фонд содействия благополучию кошек и развитию методов ухода за ними в Центре здоровья кошек при Корнеллском университете. Кроме того, леди Н. была известным фотографом – она специализировалась на природе и птицах. Она участвовала в исследовательских проектах при Вермонтском университете, в том числе изучала индианских ночниц в Восточном Дорсете. Была членом интеллектуального общества “Менса”, играла в спортивный бридж и в шахматы, прекрасно владела компьютером. Она щедро делилась своими обширными знаниями в разных сферах и поражала слушателей упоминаниями незаурядных фактов в заурядных разговорах. Я ее обожала.

Леди Н. постоянно копалась в прошлом в поисках корней своего МДС – допытывалась, не стали ли одной из причин заболевания керосиновые обогреватели в домике, где она проводила каникулы в детстве, – и постоянно испытывала мой мозг на прочность в поисках ответов на вопросы о своем будущем: она хотела услышать от меня что-то такое, что порадовало бы ее больше, чем “Гугл”. Особенно ее интересовали последние достижения таргетной терапии. Стоило мне рассказать о каком-нибудь новом препарате, который проходит первую или вторую фазу клинических испытаний, как леди Н. приходила в необычайное волнение.

– Я рассчитываю на вас, мой дорогой, дорогой друг: сделайте так, чтобы я прожила еще хотя бы десять лет, если не двадцать. Я рассчитываю на вас с коллегами!

Несколько раз она говорила мне:

– Мечтаю дожить до того дня, когда вы превратите МДС в такое же хроническое заболевание, как СПИД.

А потом произошло неизбежное – и “Ревлимид” перестал действовать. Теперь леди Н. зависела от переливаний крови. Но и сейчас, когда ее накачивали эритроцитами от подходящих доноров, она не теряла озорного чувства юмора и еженедельно посылала мне смешные картинки, заставлявшие меня улыбнуться или даже расхохотаться прямо посреди клиники.

В конце концов леди Н. начала химиотерапию – ей назначили “Вайдазу”. Не самый приятный опыт. Пошел уже четвертый, затем пятый месяц химиотерапии, а необходимость в переливаниях крови возникала с прежней частотой – и тут появился новый неожиданный симптом. Леди Н. стала жаловаться на необъяснимую слабость. После восьмичасового сна она просыпалась с ощущением, что всю ночь грузила уголь. Она выбивалась из сил после самых простых дел вроде чистки зубов, а чтобы помыть голову и высушить волосы феном, нужно было делать не меньше трех перерывов на отдых. Руки стали как свинцовые. Леди Н. ведрами пила кофе, принимала сначала экседрин, а потом и риталин, чтобы стряхнуть оцепенение. Ничего не помогало. Каждую неделю она садилась передо мной в кабинете и перечисляла простые дела, которые стали ей не по силам. Мы пробовали накачивать ее кровью, следили, чтобы гемоглобин не падал ниже 100 г/л (норма – от 125 до 160). Но утомляемость была такая, что сама леди Н. уже не понимала, как быть. Она прежде лучше чувствовала себя при 70 г/л гемоглобина, чем теперь при 100. В конце концов, исключив все вероятные причины вроде недостатка питательных веществ, дисфункции щитовидной железы и побочных эффектов лекарств, мы были вынуждены признать, что у нее паранеопластический синдром.

Мы отменили “Вайдазу”, и это принесло временное облегчение. Леди Н. писала:

Мне столько раз переливали кровь за последнее время, что впору в графе “род занятий” в медицинских документах писать “вампирша”… Всем говорю, что получаю столько “кровяного допинга”, что мне, чего доброго, запретят смотреть олимпиаду по телевизору… Шучу, конечно, но стало гораздо лучше. Прошла периферическая нейропатия, приливы жара по ночам, головокружение и спутанность и все неприятные побочные эффекты, из-за которых у меня было ощущение, будто во время химиотерапии я потеряла 50 баллов IQ… Как славно, что они вернулись.

Мы немного расслабились, радуясь временному избавлению от симптомов, приносивших столько неудобств, но прекрасно понимали, что это не навсегда. Леди Н. врывалась в клинику, как смерч, радостно приветствовала медсестер, раздавала всем воздушные поцелуи и всякие вредные лакомства – печенье и пончики, – ругалась в регистратуре, словом, было ясно, что она счастлива снова быть собой, такой яркой и удивительной. Все вздохнули с облегчением.

Мы продолжили симптоматическое лечение леди Н., однако ей стало заметно хуже: переливания крови требовались все чаще, причем иногда приходилось переливать не только эритроциты, но и тромбоциты. Тем временем приближалось Рождество 2014 года, и, к нашему вящему ужасу, леди Н. сообщила, что собирается свозить мать на машине в Вермонт повидать родных и друзей. Она всячески пыталась развеять наши опасения: понятно, что мы не хотим, чтобы она “колесила туда-сюда теперь, когда все по-другому”.

– Просто надо все спланировать, как военную кампанию, – твердила она.

Леди Н. утверждала, что может делать что угодно, главное – сидя, в том числе и вести машину, “если, конечно, гемоглобин не рухнет и в голове не помутится”. Однако она признавала, что “вертикальная деятельность”, например задача пройти от машины ко входу в магазин, и в самом деле “нуждается в тщательном планировании”. И она и правда все спланировала, в том числе разузнала, в каких магазинах можно припарковаться прямо у входа и опереться на тележку, но было ясно, что все это просто попытки закрыть глаза на действительность. Леди Н. до того твердо отрицала очевидное, до того упорно требовала, чтобы я нашла выход из положения, и с такой поистине возмутительной назойливостью твердила, как она верит во всемогущество науки вообще и в мои способности в частности, что это не могло не смущать всех, кто участвовал в ее лечении.

Как же женщина калибра леди Н., с таким интеллектом, член “Менсы”, невероятно начитанная, объездившая весь мир, умудрялась так упорно, категорически, последовательно отторгать, игнорировать и отрицать саму идею собственной смертности? Это остается загадкой человеческой природы из числа тех, которые и делают нас, людей, такими многогранными. А поскольку я только что потерпела фиаско с Омаром, было лишь естественно сравнить его отношение к болезни с реакцией леди Н. Омар, которому едва исполнилось тридцать восемь, был блестящим молодым профессором; чтобы отвлечься, он до одержимости погрузился в поиски вариантов лечения и сохранял надежду до самого конца, однако на каком-то неосязаемом уровне я ощущала в нем молчаливое, глубинное меланхолическое предчувствие, осознание неизбежного. С момента постановки диагноза Омар существовал где-то в приграничной полосе между жизнью и смертью и бессильно ждал, что будет, застрял на пороге, поскольку не мог ни перешагнуть за него, ни вернуться – и не был в состоянии точно сказать, где находится. От него веяло хрупкостью, какой-то безмолвной обреченностью, как бы прилежно ни предавался он радостям жизни. Иногда, подобно волшебнику Просперо из шекспировской “Бури”, напоминавшему своей дочери, как краток наш век, Омар, казалось, готов был объявить конец веселью: “Мы созданы из вещества того же, что наши сны, и сном окружена вся наша маленькая жизнь”[9]. Красота и достоинство смирения Омара коренились в особом, необъяснимом внутреннем устройстве глубинных уголков его психики и резко контрастировали с пламенным отрицанием действительности у леди Н., с ее исступленной верой, постоянными надеждами на лучшее, с приливами и отливами ее всепроникающего, жгучего желания жить любой ценой.

Когда мать леди Н. отпраздновала столетие, это дало моей пациентке лишнее доказательство того, что она генетически наделена несокрушимым здоровьем и крепостью, и обеспечило пример для подражания:

– Это не женщина, а машина! А какая упрямая! Я была бы рада с годами стать похожей на нее – во многом, но не во всем. Особенно хочется дожить до ста лет, так же сохранив здравый ум и достаточно физических сил, чтобы жить одной и самой себя обслуживать. Должна сказать, она поистине выдающаяся женщина.

Примерно тогда же леди Н. сообщила мне, что выработала принципиально новое отношение к своей болезни и к тому, как с ней существовать. Я попросила ее все записать, чтобы я могла показывать это другим больным МДС.

Моя мантра:

Я НЕ мой рак.

Я не “жертва”, даже если у меня рак.

Я не “герой”, даже если я с ним борюсь.

Я не заключала с жизнью никакого договора, который можно было бы предъявить в суде. Меня мог бы сбить мусоровоз, пока я шла через дорогу из дома в гараж.

Я не позволю никому отдаляться от меня из-за того, что у меня рак. (Я обнаружила, что многие отдаляются от тебя, как только узнают про рак.)

Кроме того, она подробно описала, что при МДС тяжелее всего и как с этим быть. Для нее рак – это словно “лезть в гору с рюкзаком, когда при каждом шаге кто-то подсовывает тебе в рюкзак кирпичи. Просто удивительно, насколько тяжелее и слабее я становилась с каждым шагом вверх. Что я с этим делала? Старалась получать от подъема по лестнице столько же удовольствия, как когда-то от подъема на ледник, на гору, в Альпы, – как в детстве”. А потом она дала совет, как выбирать горы, на которые подниматься:

На каждый день у меня есть ограниченный запас сил, и если я решу потратить их на поездку за рулем, на обед в ресторане или на поход в кино, а не на то, чтобы застелить постель или постирать белье, это нормально. А если вы придете ко мне в гости и вам не понравится беспорядок, незастеленная постель или немытая посуда, у вас есть три варианта: 1) не обращайте внимания; 2) уберите все сами, если вам так уж не нравится; 3) уходите.

* * *

Леди Н. вернулась из Вермонта и почти сразу же приехала в больницу с высокой температурой, сильнейшим ознобом, приступами потливости, тяжелой тошнотой и неконтролируемой рвотой. Она была на грани септического шока. Мы госпитализировали ее. Сделали, как положено, полное обследование на инфекции. Поставили капельницы с препаратами против всех возможных патогенов. И снова, как и у большинства таких больных, выявить источник лихорадки не удалось. Леди Н. начала стремительно сдавать. Я каждое утро заходила к ней в палату. Она с тоской смотрела на меня с подушки, жаловалась на неудобный душ и попутно сыпала шуточками: “Эта больничная еда – ее как будто кто-то за тебя прожевал!” Мы пытались обуздать неизвестную инфекцию – предположительно это была грибковая пневмония, – а тем временем лейкоциты у леди Н. перестали созревать и начали медленно и грозно повышаться. МДС у нас на глазах переходил в острый лейкоз.

Когда я разговаривала с леди Н. во время ее борьбы с сепсисом, мне отчаянно не хватало умения объяснить, с каким количеством парадоксов и неопределенностей мы боремся. В ее случае красноречивые признаки грядущей катастрофы начали появляться чуть ли не за полгода до того, как разверзся ад. Тогда лейкозные клетки, зревшие в ее костном мозге, только готовились к рейдерскому захвату, и их количество было еще управляемо. А теперь в костном мозге обнаружилась новая цитогенетическая аномалия, наряду с повышением доли незрелых клеток. Когда я сказала об этом леди Н., она побелела.

– Понятно. Очевидно, это не те новости, на которые я надеялась. – После чего в полном соответствии со своим девизом “Ни шагу назад!” спросила: – Может быть, теперь стоит лечить меня агрессивно? Ведь вы, доктор Раза, всегда говорите, что чинить крышу нужно в хорошую погоду. А теперь мало того что солнце для меня быстро садится, еще и крыша явно протекает. Может быть, перейти к решительным действиям? Давайте я стану вашим подопытным кроликом. Пробуйте на мне, что хотите. Я вам доверяю и буду во всем вас слушаться.

Требовать от меня решительных действий именно тогда, в момент, когда лейкоз только поднял свою уродливую голову, было с ее стороны совершенно справедливо. Именно поэтому я и начала изучать МДС: чтобы распознавать лейкоз как можно раньше и лечить его превентивно и с надеждой на успех!

Проблема леди Н., как и всех онкологических больных, состоит в том, что, если рак не проявляется сразу в виде ограниченной опухоли, которую можно удалить хирургически, нет никакого определенного целительного средства, которое можно было бы применить без вреда для больного, чтобы уничтожить небольшое количество раковых клеток в кровотоке. В качестве лечения можно предложить только химиотерапию, которая в итоге уничтожит больше нормальных клеток, чем ненормальных, которых и так мало. Когда лейкоз в разгаре, химиотерапия имеет смысл, поскольку поражено большинство клеток костного мозга. Так же и с обычной простудой: мы не умеем ее лечить, но, если она перейдет в пневмонию, тогда вылечим.

На фоне МДС где-то в костном мозге леди Н. какая-то клональная клетка мутировала и утратила способность к дифференциации, оставшись незрелым бластом, клеткой, чье существование сводится к бесконечным циклам редупликации ДНК, за которыми следует митоз. Единственным лечением для леди Н. стала бы пересадка костного мозга. Для этого убивают все клетки костного мозга больного до одной, и нормальные, и злокачественные, а потом пытаются перезапустить пустой костный мозг новыми клетками совместимого донора. Уничтожение костного мозга – процедура настолько вредоносная и смертельно опасная, что ее проводят только немногим больным МДС, молодым и тщательно отобранным. Леди Н. не подходила для пересадки костного мозга по возрасту и из-за множества сопутствующих заболеваний со сниженной функцией сердца, легких, почек и печени. К этому времени прошло почти шесть месяцев с тех пор, как мы обнаружили первые признаки перерождения в ее костном мозге, и лейкоз, осложнявшийся сепсисом, быстро захватывал ее организм. Если лечить ее только от инфекции, лейкоз возьмет верх. Если лечить лейкоз по старым протоколам химиотерапии, она быстрее умрет от подавленной функции убитого костного мозга, поскольку не сможет бороться с инфекцией. Что бы мы ни делали, шансы на выживание у леди Н. не повысятся. Она оказалась между молотом и наковальней.

* * *

Стратегия лечения острого лейкоза, которой мы придерживаемся вот уже пятьдесят лет, состоит в том, чтобы убить как можно больше аномальных клеток при помощи агрессивной “индукционной” химиотерапии. Это требует госпитализировать больного на несколько недель, в течение которых он получает так называемый протокол “7 + 3”: семь дней лечения препаратом “Цитозин-арабинозид”, сокращенно “Цитарабин”, и три дня лечения препаратом “Даунорубицин”. Эти цитотоксические препараты убивают и лейкозные клетки, и все остальные быстроделящиеся клетки в организме, что вызывает три самых распространенных побочных эффекта химиотерапии: погибают волосяные фолликулы, что приводит к облысению, погибают клетки желудочно-кишечного тракта, что приводит к тошноте и рвоте, погибают оставшиеся нормальные клетки костного мозга, что приводит к снижению показателей крови и делает больного восприимчивым к инфекциям. Поскольку эти типы клеток делятся с бешеной скоростью, они особенно чувствительны к химиотерапии и быстро гибнут. Один только костный мозг у здорового взрослого производит триллион клеток каждые 24 часа. Когда химиотерапия истощает костный мозг – этот период называется аплазией, – ему нужно две-четыре недели на восстановление. В это время пациентов поражают угрожающие жизни инфекции, требующие агрессивной внутривенной терапии со множеством антибактериальных, антигрибковых и антивирусных препаратов. Если в возрожденном костном мозге меньше 5 % лейкозных клеток, это называется полной ремиссией. И это точно повод для ликования, пусть и недолгого.

Беда в том, что одной полной ремиссии мало. На математико-медицинском жаргоне один цикл “7 + 3” убивает только несколько “логарифмов” лейкозных клеток (каждый “логарифм” – снижение в 10 раз, так что три “логарифма” – это 1/1000 от первоначального числа лейкозных клеток). Если после этого оставить больного без лечения, даже когда в костном мозге нет и микроскопически распознаваемых признаков лейкоза, рецидив неизбежен. Чтобы “консолидировать”, то есть закрепить, полную ремиссию, необходимо повторять курс “7 + 3” или его вариантов циклами. Поскольку человеческий организм способен вынести лишь ограниченную дозу цитотоксических препаратов за раз, цикл обычно длится месяц: 5–7 дней химиотерапии, а потом восстановительный период в 2–4 недели. Пациента ненадолго отпускают домой, а через 7–10 дней кладут обратно в больницу. В начале восьмидесятых, когда я только начинала специализироваться в онкологии, мы проводили новаторские испытания с целью определить оптимальное число процедур “закрепления” и сравнивали три, четыре и восемь повторных, или консолидирующих, циклов химиотерапии. Восемь было явно слишком, я вспоминаю лишь горстку больных, которые прошли до конца эту затяжную драконовскую пытку. Сегодняшний стандарт – от 2 до 4 консолидационных циклов.

“Надежда” состоит в том, чтобы снизить это число настолько, чтобы иммунная система больного сумела самостоятельно справиться с “минимальной остаточной болезнью”. Разработаны многочисленные методы обнаружения одной аномальной клетки минимальной остаточной болезни на миллион и даже на миллиард. Но хотя мы способны обнаружить эти клетки, для их уничтожения мы не можем предложить ничего более эффективного, чем протокол “7 + 3”. Однако повторное применение протокола убьет миллиарды нормальных клеток, и при этом велика вероятность, что редкие лейкозные клетки уцелеют. Примерно у трети больных эта стратегия терпит поражение – либо с самого начала, поскольку доминантный лейкозный клон полностью устойчив к “7 + 3” и никакой полной ремиссии нет, либо потому, что остаточная минимальная болезнь вызывает рецидив.

Просто в голове не укладывается, что с семидесятых годов ничего лучше не придумали. Помню, как в 1982 году слушала доклад в Мемориальном институте имени Розуэлла Парка и приглашенный профессор сказал: “Мы прекрасно понимаем, что наши дети будут смотреть на нас в полном изумлении и спрашивать: «Вы этим лечили своих онкобольных? Химиотерапией? Вы что, были не в своем уме?!»” Прошло тридцать лет, выросли и дети, и внуки, а у кого-то и правнуки, а мы до сих пор делаем то же самое. Мы вынуждены повторять один и тот же диалог с сотнями больных ежегодно, приводить одну и ту же статистику, перечислять одни и те же побочные эффекты сорок лет подряд – и это унизительно и крайне тягостно.

Если бы леди Н. дожила до 2019 года, она, вероятно, хорошо отреагировала бы на новый препарат под названием “Луспатерцепт” (Luspatercept). Этот препарат разрабатывали не для лечения больных МДС. Как и большинство действенных лекарств от рака, он попал в клиническую практику по счастливой случайности: разрабатывали его для одних показаний, а пригодился он для других. Луспатерцепт улавливает молекулы, которые без него связались бы с определенными рецепторами на поверхности клеток, а когда с этими рецепторами что-то связывается, они испускают сигнал, играющий важную роль при образовании костей. Гиперактивность этого сигнального пути приводит к потере костной ткани. У больных множественной миеломой кости буквально разъедает, что приводит к образованию отверстий, которые называют литическими поражениями. Этот класс препаратов разрабатывался в надежде блокировать сигнал и тем самым снизить число литических поражений костей. Когда лекарства испытали на здоровых добровольцах и на больных множественной миеломой, исследователи отметили, что у испытуемых резко повышался гемоглобин, иногда даже до опасных уровней: в некоторых случаях он подскакивал так высоко, что пациентам приходилось пускать кровь. Исследователи изменили курс, и их целью стало лечение анемии. На сцену вышел МДС.

Вторую фазу испытаний луспатерцепта проводили в Европе и получили обнадеживающие результаты: особенно хорошо удавалось уменьшить анемию у больных, чей костный мозг содержал кольцевые сидеробласты – молодые эритроциты, у которых ядро окружено кольцом частиц железа. Вот типичный пример сапожника без сапог. Железа (гема) предостаточно, но клетки-предшественники эритроцитов не способны комбинировать этот гем с глобином и создавать гемоглобин. Кольцевые сидеробласты без гемоглобина не могут превратиться в полностью созревшие эритроциты. И гибнут, что приводит к анемии.

В 2016 году мы начали третью фазу клинических многоцентровых испытаний этого действующего вещества в Колумбийском университете: 70 % пациентов получали лекарство, а 30 % плацебо. Среди этих пациентов была Ферн Пристли: у нее была кольцевидная сидеробластная анемия, и она зависела от переливаний крови, а это были два главных критерия отбора на испытания. В костном мозге леди Н. тоже были сидеробласты. Исследование было слепое, и изначально мы не знали, что получает Ферн – плацебо или лекарство, но побочные эффекты, особенно в первые месяцы испытаний, позволили ей быстро сложить два и два.

– У меня не плацебо, я точно знаю, – сказала она мне. – После каждого укола раз в три недели я просто с ног валюсь от слабости.

Чтобы понять, что идет дождь, не надо быть синоптиком.

– Но с каждым разом все легче и легче, – добавила Ферн. – Думаю, в конце концов организм приспособится.

Для нее, получившей диагноз МДС 19 лет назад, исследования стали “кульминацией всей саги”. Она была на седьмом небе от счастья, потому что гемоглобин у нее стабилизировался от одного укола луспатерцепта раз в несколько недель:

– Я наконец-то снова начала жить! Буквально!

Ферн и Элдон. С разрешения Элдона Пристли

Но тут по воле рока произошло ужасное: наша милая Ферн и ее муж Элдон Пристли попали в страшную автокатастрофу. Ферн погибла мгновенно, это было в воскресенье 12 августа 2018 года, а Элдон скончался четыре месяца спустя от полученных смертельных травм.

Каким ничтожным, плоским и тупымМне кажется весь свет в своих стремленьях!ШЕКСПИР, “ГАМЛЕТ”, АКТ I, СЦЕНА 2[10]

* * *

Если больной участвует в испытаниях, к каждой новой жалобе следует относиться с подозрением: не имеет ли она отношения к лекарству? Впоследствии может оказаться, что этот симптом не связан с препаратом непосредственно, но в ходе экспериментальной терапии необходима крайняя осторожность, поскольку на стадии эксперимента еще мало известно о побочных эффектах, как краткосрочных, так и долгосрочных. Такова цена испытаний новых лекарств. С такой проблемой столкнулся один из моих пациентов, проходивший лечение луспатерцептом.

В 2011 году ко мне обратился пациент, который за несколько визитов стал моим идеалом. Гершон Лессер, высокий красавец, яркий интеллектуал, щедрый, эрудированный, вдумчивый, глубокий, из семьи нью-йоркских евреев, к тому же коллега – врач, преподаватель и исследователь. Он пришел ко мне вместе со своей очаровательной женой Дебби, такой же умной и образованной. Началась череда регулярных визитов в клинику, и мы подружились. Гершон всю жизнь был политическим активистом: еще во время гражданской войны в Испании он участвовал в марше в поддержку Испанской республики. И провел долгие часы в Зукотти-парке во время протестной акции Occupy Wall Street в 2011 году. Фотография Гершона на акции разлетелась по Сети: по его словам, она “опровергла некрасивые замечания Раша Лимбо в адрес движения” (Раш Лимбо, как известно, говорил: “На самом деле протестующих мало, и они не принесли никакой пользы обществу. Чистейшей воды паразиты. Многие из них – скучающая золотая молодежь с трастовыми фондами, им просто хочется показать себя, сделать себе имя. Они ведут бессмысленную жизнь, а хотят, чтобы с ними считались”). Гершону было за девяносто, но он каждый день приходил туда на ходунках.

Покончив с медицинской частью визита, мы проводили вдвое больше времени за беседами о личном – о политике и литературе, о науке и музыке. Гершон часто приносил мне книги, которые только что прочитал и думал, что они мне понравятся, и я приглашала супругов домой на чтения; много раз мы ходили ужинать в очаровательные манхэттенские ресторанчики. Гершон и Дебби заняли в моем сердце место, отведенное лишь избранным. Я каждый день радуюсь тому, какие невероятные возможности дарит мне профессия: я вижу своими глазами незаурядных людей с удивительными биографиями, мне открываются с близкого расстояния самые благородные стороны человеческой натуры. За такую милость остается только благодарить судьбу.

Когда я познакомилась с Гершоном, у него уже восемь лет была хроническая, медленно прогрессирующая анемия. В конце концов я записала и его на испытания луспатерцепта. Он тоже великолепно отреагировал на лекарство, гемоглобин у него мгновенно поднялся и достиг почти нормального уровня впервые за десять с лишним лет, но при этом появилась одышка при нагрузке. Поскольку была небольшая вероятность, что это вызвано лекарством, мы сняли Гершона с испытаний. Вскоре он снова стал зависим от переливаний крови – и зависит от них по сей день.

И у Ферн, и у Гершона была прекрасная реакция на экспериментальный препарат, но первая погибла по нелепой случайности, а второй не смог продолжать лечение – и это подчеркивает, как непредсказуема наша жизнь. Тем не менее луспатерцепт будет с радостью принят в скудный арсенал лечебных средств при МДС – нужно только, чтобы этот препарат был одобрен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств. Сложность в том, что, даже если дать его сотне больных с кольцевым сидеробластным видом МДС, лишь 38 отреагируют на него настолько хорошо, что совсем перестанут зависеть от переливаний крови, а остальные 62 – нет, и полностью не вылечится никто. Горько видеть, что клинические испытания сегодня проводятся примерно так же, как тридцать-сорок лет назад. Например, очевидно, что отбирать пациентов для лечения только по наличию у них кольцевых сидеробластов – это недостаточный критерий, поскольку препарат помогает далеко не всем. В ходе третьей фазы испытаний луспатерцепта не было сделано никаких серьезных попыток понять, почему у 62 % испытуемых не наступило улучшения и что такого уникального в тех, кому препарат помог. Надо было сохранить образцы крови и костного мозга испытуемых, взятые при подготовке к терапии, а потом, зная результат лечения, сравнить пробы тех, кому оно помогло, и тех, кому не помогло, при помощи новейших молекулярных методов. Такое сравнение подсказало бы нам, как подбирать в дальнейшем именно тех, кому лекарство поможет. Так же обескураживает позиция регулирующих органов: они не требуют более строгого подхода организаторов к проведению клинических испытаний. Что сделали чиновники от медицины, чтобы защитить 62 из 100 пациентов, которые в будущем, когда лекарство будет одобрено, не получат от него особой пользы, однако столкнутся со всеми побочными эффектами, не говоря уже о заоблачной цене луспатерцепта? Увы, ничего. А производители лекарства, с другой стороны, ожидают, что, как только Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрит луспатерцепт, их ждет прекрасный рынок – продажи в Европе и США дадут кругленькую сумму во много миллиардов долларов ежегодно. Будь я моложе, я бы обратила больше внимания на положительные результаты у 38 % больных в ходе испытаний и не стала бы особенно задумываться о 62 % неудач. Но теперь я стала старше и не могу махнуть рукой ни на токсические эффекты, ни на физические и финансовые потери, которые несут пациенты из-за экспериментальных лекарств. Если бы леди Н. была жива и участвовала в испытаниях луспатерцепта, нет никакой гарантии, что у нее была бы положительная динамика, и мы, разумеется, не знаем, сколько и ценой каких побочных эффектов продлилось бы улучшение. А если бы положительная динамика прекратилась, болезнь все равно прогрессировала бы и убила бы леди Н., либо перейдя в острый лейкоз, либо из-за усугубления глубокой цитопении, при которой показатели крови падают ниже уровня, когда их еще можно восстановить.

Гершон. С разрешения Мэтью Коннорса

Эти обескураживающие новости касаются не только лечения МДС и ОМЛ. Среди тех, кто выступает с резкой критикой распределения 700 миллиардов долларов, отведенных в США на здравоохранение, особенно выделяется молодой онколог-гематолог из Орегонского университета здоровья и естественных наук Винай Прасад: он рассказывает о настоящих ценах на лекарства, о конфликтах интересов, о плохо продуманных клинических испытаниях лекарств и диагностических методах в онкологии, о том, что “более половины всех практикуемых методов лечения основаны на скудных данных и, вероятно, неэффективны”. Все это он считает главными проблемами в своей области. Прасад опубликовал анализ 54 противораковых препаратов, одобренных Управлением по контролю качества продуктов и лекарств в 2008–2012 годах. Тридцать шесть из этих 54 лекарств, то есть 67 %, были одобрены на основании так называемых исследований с использованием суррогатных конечных точек клинической эффективности, то есть не потому, что у них есть известный механизм воздействия на опухоль и это приводит к увеличению продолжительности и улучшению качества жизни, а на каких-то других, косвенных основаниях. И в самом деле, лонгитюдные исследования на протяжении нескольких лет после терапии показали, что 31 из 36 одобренных лекарств никак не поспособствовало выживаемости больных. Что мы делаем не так? Может быть, беда в том, что мы всех мерим одной меркой? Может быть, мы в силах улучшить эти унылые показатели, если будем разрабатывать индивидуальный план лечения для каждого пациента с учетом его личных потребностей? Знакомьтесь – персонализированная медицина.

* * *

Идея индивидуализированной терапии на поверхностный взгляд привлекательна и логична. Возьмем, к примеру, препарат “Вайдаза”, которым полгода лечили леди Н. и ничего не добились. Другим больным МДС “Вайдаза” помогает очень хорошо, она настолько эффективна, что со временем ее можно принимать все реже и реже, и это прекрасно, поскольку ее побочные эффекты подрывают здоровье. Восьмидесятилетний Марк де Нобль, начав лечение “Вайдазой” в 2015 году, смог проехать с женой через всю страну: “Сейчас февраль 2019 года, и я продолжаю получать «Вайдазу» по пять дней каждые шесть недель и регулярно посещать доктора Раза, чтобы делать биопсию костного мозга. Мы с женой несколько раз в год отправляемся в путешествия, обычно на машине: разведываем новые места, навещаем друзей и родных. Дома мы обожаем принимать гостей. Поскольку мы оба на пенсии, раз в месяц мы работаем волонтерами в местном приюте для пятнадцати трудных подростков. Мы вместе с ними готовим обед из трех блюд, учим их стряпать, обращаться с кухонными принадлежностями, накрывать на стол, подавать угощение и так далее, а потом вместе угощаемся”.

Мистеру де Ноблю “Вайдаза” помогла прекрасно, а гемоглобин у леди Н. остался на прежнем уровне, хотя она принимала то же самое лекарство полгода. Под микроскопом их болезнь выглядит одинаково. Более того, улучшение у мистера де Нобля было настолько полным и стойким, что он заслужил особое прозвище, которое мы даем пациентам, чье лечение идет особенно удачно. Мы зовем их единорогами. По традиции в клинических испытаниях экспериментальных действующих веществ статистически закладывается нижний порог: они должны вызвать положительную динамику у заранее заданного числа испытуемых. Если эту планку не удается преодолеть, от лекарства отказываются, а это все равно что вместе с водой выплеснуть ребенка. Ситуация изменилась в 2012 году в результате испытаний препарата “Эверолимус” (Everolimus): его применяли для больных уротелиальным раком, и у 44 испытуемых результаты были неутешительные, зато у одного – просто потрясающие. Причины такой уникальной чувствительности были подробно изучены, и оказалось, что у пациента есть неожиданные мутации, которые раньше никто не связывал с таким типом рака мочевого пузыря, что лишний раз показывает, как глубоки могут быть биологические различия в пределах морфологически идентичных опухолей. Единственный клинический случай привел к организации пилотного исследования под эгидой Национального института рака с целью выявить молекулярные особенности, связанные с уникальной реакцией на препарат. В ходе испытаний “Эверолимуса” оказалось, что это идеальное лекарство для одного уникального больного, – но стоило ли заставлять остальных 44 страдать от побочных эффектов, не получая никакой ощутимой пользы?

Марк. © JC Penney Portraits

Идеально было бы назначать лекарство только тем, кто на него отреагирует, и отбирать таких пациентов заранее. Выявлять прогностические особенности, позволяющие составить индивидуальный лечебный план и подбирать пациентам только подходящие лекарства, – вот подлинный святой Грааль онкологии, желанный, но недосягаемый. Что же мы предпринимаем ради такой цели? Более 90 % испытаний, проходящих сейчас в США, практически не предполагают сохранения образцов опухолей для последующего изучения и определения прогностических биомаркеров по результатам исследования. Даже Национальный институт рака при изучении уникальной реакции на “Эверолимус” исследовал лишь генетические мутации как единственный показатель, обладающий потенциальной прогностической силой. А вдруг причиной реакции был не мутировавший ген, а аномальная экспрессия этого гена на уровне РНК, а может быть, дело было вообще не в опухолевых клетках, а в микроокружении, где развивалась опухоль? Почему мы не делаем все, что нужно, не исследуем ситуацию всесторонне? Кто продвигает краткосрочную повестку дня, нацеленную лишь на одно – побыстрее добиться одобрения лекарства, если оно всего-навсего увеличивает продолжительность жизни у отдельных пациентов на несколько недель?

Среди моих больных МДС была одна пациентка, с которой я сдружилась за долгие годы, – ее звали Барбара Фрихилл. У нее был МДС с низким риском, который развился в совмещенное миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание. Я виделась с ней каждые две-три недели, поскольку она была очень зависима от переливаний крови. Ее манера держаться, чувство собственного достоинства, яркая внешность и невероятная мудрость – все это поставило ее в один ряд с самыми потрясающими людьми, которых мне довелось лечить. Мы могли болтать обо всем на свете. Я долго лечила ее “Дакогеном”, затем “Ревлимидом”. Я была ее лечащим врачом, и она приходила ко мне два-три раза в месяц много лет. И вот однажды она пришла без предварительной записи. Моя медсестра вошла и сказала, что Барбара хочет срочно со мной поговорить. Я вышла к ней – и увидела, что она едва дышит, так она была напугана. Ее младшая дочь Кендра Сет, которой было тридцать девять, попала в реанимацию. Пусть Кендра сама расскажет эту жуткую историю:

Я обратилась в больницу с сильной болью в правом боку (я думала, что потянула какую-нибудь мышцу). Боль из умеренной быстро стала невыносимой. После долгой ночи в приемном покое КТ показала, что у меня большой тромб в воротной вене. Получалось, что из-за этого тромба кровь вообще не поступает к внутренним органам. Чтобы спасти мне жизнь, нужно было убрать тромб как можно скорее. Мне сделали три операции, но ничего не получилось, и было мало надежды, что кто-нибудь придумает, что делать дальше, поэтому мама предложила пригласить ко мне своего врача – “навестить” меня.

Я пыталась отговорить маму… после неудачной операции, которую называли моим “главным шансом на спасение”, я была измотана и физически, и морально. Ощущение было такое, словно все тело взбунтовалось: я очень долго ничего не ела, но прямо-таки на глазах набрала больше 15 килограммов за счет задержки жидкости. У меня не сгибались пальцы на руках и ногах, я не могла даже перевернуться – стала пленницей в собственной постели.

Я все думала, как же у меня получилось всего год назад покорить Килиманджаро – так резко изменилась моя жизнь всего за несколько месяцев. Вот уж чего мне не хватало – так это очередной бригады докторов, которые будут задавать те же самые вопросы и ничего не смогут предложить.

А потом я познакомилась с доктором Раза… когда она вошла в палату, мы обсуждали очередной “оптимальный” вариант – пересадку пяти органов. Я только и мечтала поскорее попасть домой, к мужу и четырем маленьким детям, так что была на все согласна: видите, в каком я была отчаянии? А доктор Раза вошла в палату молча, она не стала задавать обычных вопросов и говорила со мной как с человеком, а не как с историей болезни: сразу было видно, какая она чуткая и понимающая. Доктор Раза предложила сдать анализ на мутацию гена Jak2[11], и когда дней через 10 пришел положительный результат, это стало первым шагом на пути к моему выздоровлению.

Кендра и Барбара. С разрешения Генри Сета

Самое поразительное в истории Кендры – то, что она сначала попала в реанимацию смертельно больной и ей предлагали пересадку пяти органов, а теперь ей достаточно просто принимать аспирин. Дело в том, что у нее тоже оказалось миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание, поэтому повысились тромбоциты, а это, в свою очередь, заставило кровь свертываться и в крупных, и в мелких сосудах. Аспирин снижает способность тромбоцитов слипаться и предотвращает образование тромбов. Жизнь очаровательной тридцатидевятилетней женщины, матери четверых детей, была спасена, поскольку нужное лекарство подобрали нужному больному.

* * *

Случай Кендры подсказывает, какой прекрасный план можно составить: находишь мутацию (для этого нужно секвенировать ДНК раковых клеток пациента), подбираешь лекарство, действующее на мутировавший белок, и назначаешь его без оглядки на то, в каком органе возникла опухоль. Этот подход сочетает лучшие достижения современной технологии с предварительным отбором пациентов, у которых высока вероятность отреагировать на лекарство, и тем самым позволяет подобрать терапию, индивидуально подогнанную под нужды конкретного больного. Персонализированная медицина. Индивидуальное здравоохранение. Таргетная терапия. Прогностическое моделирование. Оптимизированная стратегия.

Звучит потрясающе. Дуновение будущего. Достойное занятие для модного врача. Но в целом этот механизм не работает. И вот почему. Проводились клинические исследования двух видов. Первый, так называемые зонтичные исследования, охватывает опухоли в одном и том же органе, но с разными генетическими мутациями, к которым можно подобрать разную таргетную терапию. Например, в одном случае рака легких есть мутация гена EGFR и лучшим лекарством для этого больного станет ингибитор EGFR, например “Эрлотиниб”, а у другого больного рак легких имеет мутацию гена HER2 и для него идеально подойдет “Герцептин”. Второй вид исследований – так называемые корзиночные исследования – направлен на одну и ту же мутацию в опухолях разных органов: идея в том, что таргетная терапия поможет, где бы опухоль ни была локализована. Например, больному раком поджелудочной железы с мутацией гена EGFR “Эрлотиниб” должен помочь так же хорошо, как и больному раком легких с той же мутацией. Разработано много программ лечения рака, учитывающих идеи персонализированной медицины, поскольку кажется, что это и есть верный подход.

Однако у этого метода есть несколько уязвимых мест. Во-первых, крайне редко бывает, чтобы за одним конкретным видом рака стоял один конкретный ген. Во-вторых, даже если выявить такую мутацию, лечить пациента, в сущности, нечем, поскольку эффективных, одобренных таргетных лекарственных препаратов не так уж много. В-третьих, когда удается найти соответствие генетической мутации и лекарства, нет гарантии, что удастся добиться реакции, более того, частота ответа на лечение составляет в лучшем случае 30 %. И наконец, если все пошло по плану и пациент даже ответил на таргетную терапию, все это дает не больше полугода жизни по сравнению с нетаргетными методами лечения. Такова фундаментальная проблема большинства подходов: лечение от рака либо не дает увеличения продолжительности жизни, либо польза сводится к неделям или нескольким месяцам ценой невероятных физических, финансовых и эмоциональных затрат.

Сколько тысяч опухолей придется секвенировать, чтобы найти этих редких больных? Какой ценой это будет достигнуто – и как мало принесет пользы? Винай Прасад в журнале Nature в 2016 году показал, что числа будут очень большими: программа по секвенированию в Онкологическом центре имени М. Д. Андерсона сумела подобрать таргетный препарат для выявленных мутаций лишь для 6,4 % из 26 000 пациентов. Испытания в Национальном институте рака, в которых участвовали 795 человек с рецидивами солидных опухолей и лимфом, позволили подобрать таргетную терапию только 2 % пациентов (на май 2016 года). Но и тогда, напоминает нам Прасад, “назначение терапии – не доказательство ее полезности”. На лекарства, назначенные на основании биологических маркеров, отвечает только треть больных, и средняя выживаемость без прогрессирования составляет меньше шести месяцев. По оценке Прасада, персонализированная онкология поможет лишь 1,5 % больных вроде участников испытаний под эгидой Национального института рака.

В 2018 году на конференции Американской ассоциации исследований рака Дэвид Хайман из Мемориального онкологического центра имени Слоуна и Кеттеринга представил данные об опухолях более 25 000 пациентов. Пятнадцать процентов этих пациентов получили терапию препаратом, одобренным Управлением по контролю качества продуктов и лекарств, а десять процентов – лекарством, проходящим клинические испытания. Похожие пропорции Прасад нашел в ходе своего последнего анализа: 15 % из 610 000 больных метастатическим раком в Америке оказались подходящими кандидатами на лечение препаратом, основанным на изучении генома и одобренным Управлением по контролю качества продуктов и лекарств. Но это лечение, скорее всего, поможет лишь 6,6 % из них. Подобные же результаты были получены в ходе одного исследования в Европе. С 2009 по 2013 год Европейское агентство лекарственных средств одобрило применение 48 противораковых препаратов по 68 показаниям. Улучшение выживаемости наблюдалось лишь для 27 из этих показаний, то есть у 38 %, причем в среднем всего на 2,7 месяца.

Когда я высказываю сомнения в практичности проведения подобных исследований, обходящихся в сотни миллионов долларов, на это мне сплошь и рядом возмущенно отвечают: “Знаете, Азра, эти 6,6 % больных были очень рады, что прожили лишние пять-шесть месяцев”. Время – это, конечно, важно, но ведь мы говорим о средних показателях, поэтому нельзя забывать, что половина больных получит меньше среднего. И что мы скажем о токсических эффектах, наблюдавшихся у 93,4 % тех, кто не получил от лечения ровно никакой пользы? И обо всех ресурсах, впустую потраченных на секвенирование тысяч опухолей?

Возьмем, к примеру, последнее приобретение в области персонализированной онкологии. В ноябре 2018 года Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрило препарат “Ларотректиниб” (Larotrectinib) для лечения солидных опухолей у взрослых и детей при экспрессии гена рецептора нейротрофической тирозинкиназы 1-го типа. Испытания этой маленькой молекулы, приведшие к одобрению лекарства, охватили всего 55 пациентов, из которых у 22 % наблюдался полный ответ на лечение, а у 53 % – частичный. Надолго ли хватило этого ответа? На шесть месяцев у двух третей пациентов и на год у 40 %. Только в ходе исследований ушли тысячи долларов на каждого пациента, поскольку нужно было выявить очень редкие случаи. Лечение, скорее всего, обойдется в сотни тысяч долларов. Для двух дюжин пациентов, которые благодаря лечению получили лишний год жизни и даже больше, одобрение лекарства – новость просто фантастическая. Но нельзя забывать, насколько это мало по сравнению с 1 735 350 новыми случаями рака, которые будут выявлены в США, и с 609 640 смертями от этой болезни. Явно не самый рентабельный путь к прогрессу, однако все случаи, когда такие лекарства получают одобрение, объявляются новой вехой, коренным переломом, сдвигом парадигмы. С моей точки зрения, эти редкие случаи все равно были бы выявлены при рутинном составлении генетического профиля, если бы мы переключились с геномных технологий на раннее распознавание. Когда Управление по контролю качества продуктов и лекарств одобрило “Ларотректиниб”, это следовало считать не победой, а толчком к поиску лучших стратегий, которые помогут в большинстве случаев.

Персонализированная онкология в конечном итоге оказывается бесполезной, поскольку не учитывает эволюционную природу рака. Как заметил Феодосий Добржанский: “В биологии все имеет смысл только с точки зрения эволюции”. В 1837 году Чарльз Дарвин набросал в записной книжке дерево с расходящимися во все стороны ветвями – схему эволюции видов от общего предка. Сегодня графическая схема рака со всем его генетическим разнообразием и множеством конкурирующих субпопуляций раковых клеток, происходящих от первичной опухоли, прекрасно накладывается на дарвиновское древо эволюции. Онкологам потребовалось много времени, чтобы понять это, поскольку с самого начала среди исследователей возник удивительный раскол. В семидесятые, когда молекулярная биология стала самостоятельной дисциплиной, ученые решили, что сейчас быстро разгадают тайну рака. Редукционисты, поставившие себе цель изучать происходящее в клетке на молекулярно-генетическом уровне, преисполнились самоуверенности и оттеснили в сторону плюралистов, рассматривавших поведение опухолей как целого. Найти общий язык этим группам удавалось крайне редко.

Так что неудивительно, что пророческая идея Питера Ноуэлла, который утверждал, что рак – эволюционирующая сущность со всеми вытекающими последствиями для терапии (идея, которая и сейчас кажется воистину революционной), осталась без внимания в 1976 году, когда была впервые обнародована. К счастью, мой муж Харви был исключением. Он сразу осознал всю гениальность парадигмы Ноуэлла и предложил мне сделать доклад об этой статье. На еженедельных семинарах в лаборатории Харви был беспощаден, он был готов растерзать в клочки за малейшую ошибку. Он высоко ценил внимание к деталям, так что целый доклад мог пойти насмарку из-за малейшей оплошности. Мне пришлось досконально изучить статью и прочитать все сопутствующие материалы, чтобы изложить идеи Ноуэлла ясно и непротиворечиво. Так одна-единственная статья помогла мне выработать в самом начале карьеры совершенно иной подход к раку. Рискну испытать терпение читателей, не привыкших к узкоспециальному, насыщенному, телеграфному стилю научных статей: я все же считаю нужным привести краткое, на 140 слов, резюме классической статьи Ноуэлла “Клональная эволюция популяций опухолевых клеток” (The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations).

В статье высказывается предположение, что большинство новообразований возникают из единственной клетки-прародительницы, а прогресс опухолей – результат приобретенной генетической изменчивости в пределах первоначального клона, которая обеспечивает последовательный отбор более агрессивных сублиний. Представляется, что популяции опухолевых клеток генетически более нестабильны, чем нормальные клетки, вероятно, из-за активации в новообразовании специфических генных локусов, постоянного присутствия канцерогена и даже недостаточности питательных веществ внутри опухоли. Приобретенная генетическая нестабильность и связанный с ней процесс отбора, легко распознаваемый цитогенетически, приводит к тому, что развитие человеческих злокачественных новообразований идет сугубо индивидуально и с кариотипической, и с биологической точки зрения. Следовательно, рак у конкретного больного, вероятно, требует специфической, индивидуальной терапии, но даже и этому может воспрепятствовать возникновение генетически вариантной сублинии, устойчивой к терапии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять и научиться контролировать эволюционный процесс в опухолях раньше, чем он достигнет поздних стадий, наблюдаемых, как правило, при клинической картине рака.

Это было больше сорока лет назад. Сегодня справедливость каждого слова Ноуэлла подтверждает составление профилей мутаций в сотнях отдельных опухолей в сочетании с тем, что за это время мы, как ни удивительно, так и не сумели разработать сколько-нибудь осмысленные методы лечения рака. Проще говоря, опухоли тоже эволюционируют в соответствии с дарвиновским законом естественного отбора. Рак начинается в виде одной клетки с одной или несколькими генетическими мутациями, в результате которых она перестает подчиняться сигналам, контролирующим рост. Когда клетка начинает бесконтрольно делиться, ее дочери накапливают новые мутации, что порождает множество ветвей, отходящих от древа. Каждая ветвь клеток несет драйверную мутацию клетки-основательницы и новые мутации-пассажиры, поэтому приобретает новые метаболические и физиологические свойства. Клетки, чей генотип соответствует микроокружению, приобретают преимущества для роста и размножения, и их популяция в результате отбора увеличивается. Остальные молча ждут своей очереди. У каждого пациента не один рак, а множество.

Внутри каждого рака содержится бесчисленное множество других раков. Поскольку химиотерапия не может убить все раковые клетки до единой, оставшиеся клетки проходят естественный отбор, приспосабливаются и растут дальше. Именно поэтому даже самые удачные таргетные препараты обречены на провал: они убивают только клетки с особыми характеристиками, восприимчивые к лечению, и таким образом способствуют естественному отбору других клеток, обладающих биологическим разнообразием.

Каждый рак уникален, но все же есть несколько общих принципов. Во-первых, злокачественный процесс практически у всех известных видов рака начинается с одной клетки. В ключевых генах, ответственных за рост, деление и смерть клеток, накапливаются мутации, что в конце концов порождает клетку, имеющую преимущества для роста и размножения. Эта клетка быстро делится и порождает свои клоны. Все ее дочерние клетки обладают теми же основополагающими генетическими мутациями, но вдобавок к ним у некоторых дочерних клеток появляются дополнительные мутации, отчего их биологические характеристики отличаются от клетки-родительницы. Формирование подобных субклонов в опухоли происходит постоянно, но обычно одновременно доминируют несколько клонов, а остальные остаются на обочине и ждут следующего призыва. Разумеется, злокачественные клетки еще и покидают свои естественные места обитания и мигрируют, образуя метастазы. Присутствие огромного множества биологически разнообразных дочерних клеток с дополнительными мутациями, хромосомными изменениями, измененными потребностями в питательных веществах и метаболизмом – вот причина, по которой даже лучшие методы таргетной терапии приносят лишь мимолетную пользу. Терапия, к которой чувствителен один клон, приводит к отбору упорных, устойчивых субклонов и к повышению инвазивности болезни. Биологически новый рак приводит к совершенно иной естественной истории, новым законам роста, деления и дифференциации, новообретенному инвазивному потенциалу и непредсказуемой чувствительности к разным видам терапии. Эта страшная внезапная трансформация болезни – спектакль, который мы смотрим сквозь призму клинических проявлений: изменений в анализе крови, паранеопластических синдромов, иммунных реакций. Мы как врачи-клиницисты раз за разом становимся свидетелями этого повторяющегося калейдоскопического танца разношерстных популяций раковых клеток, которые разрастаются из других популяций, – и все это в реальном времени in vivo.

Конкурирующие группы клеток по очереди растут и сокращаются, меняются местами, строят соты, делятся, затихают и снова пробуждаются в результате новообретенных ошибок копирования в закручивающихся и самовоспроизводящихся цепочках ДНК, ищут тихую гавань в незаселенных местах, заключают союзы с соседями-коллаборационистами в нишах костного мозга и уютных уголках разных органов с благоприятной средой. Иногда лейкоз на фоне МДС разгорается с такой бешеной силой, что нам остается лишь наблюдать головокружительный обвал в хаос – мы беспомощно цепенеем под натиском такого безудержного анархизма.

Важнейшую роль в отборе и продвижении клонов играет микроокружение опухолей. Свойства почвы в разных областях организма разные. При изучении рака яичников – опухоли, которая распространяется путем непосредственной физической инвазии в брюшной полости, а не по кровотоку или лимфатической системе, – исследователи обнаружили, что рост и процветание разных подмножеств раковых клеток зависят от места. Свойства микроокружения в тех или иных органах благоприятствовали развитию определенных клонов в ущерб другим. Одно семя – одна почва; стоит свойствам семени измениться в результате мутации, и ему придется искать себе новый дом. Это важная причина, по которой доклинические платформы испытаний противораковых средств с задействованием линий клеток и ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, очевидно, так и будут несостоятельными как модели для разработки лекарств: в них отсутствует микроокружение in vivo.

…Всего больней,По-моему, неискреннюю слушать речь.ЭСХИЛ[12]

Ключ к успеху в жизни – умение строить отношения. Ключ к отношениям – доверие. Ключ к доверию – умение признать, как все есть на самом деле, сформулировать простую и ясную истину. Беда онкологии, как и жизни в целом, состоит в том, что истина редко бывает ясной и никогда – простой.

Вспоминается исторический случай, о котором я читала еще подростком в Карачи и не забываю до сих пор. Речь о Мухаммаде Али Джинне, основателе Пакистана. В начале сороковых годов он был в Индии и выступал перед толпой примерно в десять тысяч человек на митинге в Агре – это было за много лет до того, как Индийский субконтинент разделился на Индию и Пакистан. В этой толпе тысяч пять имели какое-то представление об английском языке, а хорошо понимала его только элита, человек пятьдесят. А господин Джинна в прошлом был адвокатом в Линкольнс-Инн в Лондоне и сорок минут говорил на рафинированном английском с британским акцентом – и лишь в последние пять минут обратился к простым людям на ломаной смеси урду, хинди и английского. Как ни поразительно, толпа зачарованно слушала его, хотя не понимала ни слова. Когда потом очевидцев спрашивали, чем покорила их речь, один из них ответил: “Знаете, я и правда не понял ничего, что господин Джинна сказал по-английски, но верил всей душой, что все это говорится ради моего блага и безопасности”.

Оправданно ли было слепое доверие этого человека? Доверие – не просто способ подсластить пилюлю: без него невозможно жить, его нечем заменить, оно в основе всего. И готовность слепо доверять – это наивно, такая вера часто наталкивается на обман. Однако, если человек доказал, что ему можно всецело доверять, слепое доверие может быть оправданным. Доверие этого слушателя было основано на разумной эмпирической оценке прежних действий господина Джинны, на его профессионализме, надежности, честности и многократных проявлениях доброжелательности и сочувствия к простому человеку. Доверие – не незыблемая сущность, его нужно непрерывно завоевывать.

Пациенты имеют право доверять своим врачам точно так же, как люди доверяли господину Джинне за его последовательность. Но заслуживаем ли мы такого доверия?

В 1986 году я ненадолго ездила в Пакистан. На семейном обеде одна из наших пожилых родственниц, радуясь, что видит меня после стольких лет, задала интересный вопрос:

– Мне все равно, сколько у врача ученых степеней; даже если врач умеет лечить рак, но не обладает репутацией шифа, я его за километр обойду. Скажи мне, даровало ли тебе небо шифа?

Шифа – это слово на урду, которое можно приблизительно перевести как “целительная сила”. Это синоним слепого доверия врачу – несокрушимая, но ни на чем не основанная уверенность, что даже при самой опасной болезни, а особенно в случаях, когда классических медицинских познаний не хватает, только этот врач обладает мудростью, позволяющей сохранять чуткость, заботливость и сострадание и всегда и во всем отстаивать интересы больного.

Леди Н. считала, что я обладаю шифа. Она говорила, как верит в меня, по меньшей мере полдесятка раз за каждый клинический визит. Она доверяла мне свою жизнь. А я, как одержимая, подсчитываю про себя, сколько раз я предала ее, эту запуганную, доверчивую, беззащитную женщину, когда она сидела передо мной в кабинете и недуг атаковал ее разум и тело изнутри и снаружи – а она отчаянно стремилась прожить столько, сколько я не могла ей обеспечить никакими силами: это было просто не в моей власти. Мы с леди Н. обе понимали, что у нее смертельная болезнь и ей вот-вот предстоит погрузиться в безумную круговерть вопросов, связанных с концом жизни, – это лишь дело времени. Было ясно, что мне нечего ей предложить – никакого лечения, никакой волшебной таблетки, которая отменит надвигающийся лейкоз, и каждый раз, когда она намекала на свое доверие к моей силе шифа, я мягко напоминала ей, чего надо ожидать. Она смеялась надо мной, она беззаботно отмахивалась от моих слов, меняла тему, а иногда сердилась и уходила, хлопнув дверью. Я заговорила о том, чтобы задействовать бригаду паллиативной помощи, но леди Н. и слышать о таком не желала. Может быть, обратиться к психиатру?

– Я почти всю жизнь на антидепрессантах. Мама решила, что у меня гиперактивность, когда мне было два года! Хватит с меня таблеток, спасибочки!