Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

– Хорошо, – сказала она. – Расскажите мне, пожалуйста, подробно, чего ожидать, когда настанет конец.

Я так и поступила. Медленно и взвешенно. Через некоторое время Нахид пошла и легла рядом с Омаром. Так я и нашла их через несколько часов, когда зашла попрощаться. Еще через несколько часов, в половине шестого, она позвонила мне. И просто сказала, что Омар больше не дышит.

* * *

Я вспомнила, как Омар впервые пришел ко мне в гости в Нью-Йорке и проявил такое потрясающее самообладание, когда мы ели изысканные блюда, а он преспокойно пил безвкусный белковый коктейль. Когда жидкость текла по свежим язвам на слизистой у него во рту, ему было очень больно, но он лишь чуть-чуть поджимал губы. “Стиль есть достоинство”, как говорил Эдвард Саид, по словам Махмуда Дарвиша. В тот миг одно-единственное движение его губ, один невинный глоток за много месяцев до конца показали мне, что стиль никогда не покинет Омара.

* * *

Марк Антоний в “Антонии и Клеопатре”, акт первый, сцена первая, говорит: “Пусть Рим потонет в водах Тибра! Пусть / Обрушится широкий свод державы! / Здесь мое место. Что земные царства? / Грязь, глина. И животных, и людей / Навозная земля равно питает. / Нет, благородство жизни – только в этом / Объятии”[5]. И в самом деле, благородство жизни – в том, что делали Омар и Нахид в те подлые времена, которые им довелось пережить вместе. Я преклоняюсь перед ними обоими и считаю, что наше знакомство обогатило меня.

Maqam e shauq teray qudsiun kay bass ka naheenUnhee ka kaam hay yay jin kay hauslay hain ziyadСтремление к полному совершенству ангелам не даноНа него отваживаются лишь те, у кого огромный запас мужестваАЛЛАМА ИКБАЛ

Глава 2. Пер

Песчаные кучи и рак

В 2001 году я прочитала чудесную книгу Марка Бьюкенена “Вездесущность” (Ubiquity) и познакомилась с “игрой в песчаные кучи”, которую придумали физики Пер Бак, Чао Тань и Курт Визенфельд, и с понятием критических состояний. Бак, Тань и Визенфельд создали компьютерную модель кучи песка, на которую по одной падают песчинки; куча растет, становится нестабильной, и одна-единственная песчинка способна вызвать обвал. Песчинка, вызвавшая обвал, ничем не отличается от остальных, уже попавших в кучу. Изменилось другое: сама куча по мере падения песчинок становится все более чувствительной и нестабильной, и создается особая самоорганизованная система, которая легко выходит из равновесия и подвержена внезапным катастрофическим переменам. Это состояние называется критическим и, похоже, возникает в куче само по себе, безо всякой внешней организующей силы. Все это касается не только песчаных куч: самоорганизованные критические состояния, как выяснилось, лежат в основе самых разных явлений – и землетрясений, и лесных пожаров, и крахов фондовых рынков, и массового вымирания видов.

Вскоре после того, как я прочитала книгу, я задумалась о применении этих вселенских законов к раку, особенно о параллелях между самоорганизацией песчаных куч и возникновением лейкоза в результате самоорганизации клеток костного мозга; и в этот момент мне позвонил больной из Лондона и попросил о консультации. Звали его Пер Бак, и у него нашли МДС.

Поскольку он очень плохо себя чувствовал и перевозить его в США было невозможно, я направила его к своим лондонским коллегам, и ему сначала провели химиотерапию, а потом сделали пересадку костного мозга. Пер провел в больнице несколько бесконечных унылых недель, но наконец я получила хорошие новости: ему стало лучше.

Пер неоднократно звонил мне посоветоваться по поводу последних результатов анализов или попросить меня объяснить, что говорят ему гематологи. А после профессиональной консультации мы частенько увлекались обсуждением критических состояний и связанного с ними понятия степенной зависимости. Во время этих трансатлантических бесед с Пером мне многое стало понятно. Представим себе, что песчинки – это клетки, а куча – организм. Со временем в организме накапливается много изменений – побочных эффектов старения – и организм становится нестабильным и сильнее подверженным катастрофическим обвалам в результате самой обычной клеточной активности, которая в прошлом вовсе не тревожила всю кучу. Чтобы изучить с этой точки зрения все варианты возникновения, роста, распространения болезни и смерти от нее, мы должны уделить столько же внимания почве, на которой произрастает рак, что и семени, из которого он произрастает, – столько же или даже больше. А это для нас означает радикальный сдвиг с изучения свойств больных клеток на исследование здоровья всего организма. Мне не дает покоя статистический факт, выбивающий почву из-под ног: несмотря на то, что на исследования и лечение рака с 1971 года потрачено больше 500 миллиардов долларов, вплоть до 50 миллиардов долларов в год, или 20 000 долларов на каждого больного, умершего от рака за последние сорок лет, мы по-прежнему не можем сказать ничего определенного о причинах рака. Может быть, новые открытия в нашей области подарят нам блестящие умы вроде Пера Бака, ученого из принципиально иной области?

Что вызывает рак?

Уистен Хью Оден в своем стихотворении “Мисс Джи” резко критикует преобладавшее в тридцатые годы прошлого века представление, будто бы рак связан с несостоятельностью личности, с тем, что человек не сумел реализовать себя.

Доктор Томас пошел обедать,Так сказать, обновить жирок,И сказал он, крутя салфетку, —“Презабавная штука – рак.Неизвестна его причина,Но известен исход: умри!Вдруг какая-то чертовщинаРазрастается изнутри.Чаще всего – у бездетных женщинИли у отставных служак,Словно все, что пропало втуне,Нерадивым отмщает так”[6].

Нет, раком болеют отнюдь не только бездетные женщины и пенсионеры; сегодня он встречается у каждого второго мужчины и каждой третьей женщины. Многие больные, как и доктор Томас, не понимают, откуда взялся такой диагноз, причем критерием для них служит не то, удалось ли им самореализоваться в творчестве, а то, какой жизнью они жили – никогда не пили и не курили и регулярно занимались спортом. Вот, к примеру, Сукету Мехта, автор потрясающей книги “Максимальный город” (Maximum City). Мы с ним подружились вскоре после моего переезда в Нью-Йорк. Однажды вечером Сукету вдруг позвонил мне. Это было в 2009 году. Голос у него был потрясенный.

– Азра, мне только что сообщили, что у меня рак легких. Как такое может быть? Мне всего сорок пять лет, и я даже не пробовал курить.

Сукету провел вечер за чили со своей подругой и их родными, а ночью проснулся от странного трепета в груди. Сукету вспомнил своего дядю, который умер от порока сердца в тридцать четыре года, и обратился к врачу. Врач сделала ЭКГ.

– Сердце у вас в порядке, – сказала она ему. – А этот трепет, скорее всего, просто изжога. Но давайте сделаем вам рентген грудной клетки – на всякий случай.

Там-то оно и нашлось – двухдюймовое пятно на легком, самая ранняя стадия злокачественной опухоли. Я никогда не курил, поэтому меня никогда и не проверяли. А если бы появились симптомы, было бы уже поздно: 85 % тех, у кого находят рак легких, умирают в течение полугода после диагноза.

Рак – это когда какая-то часть нашего тела хочет стать бессмертной. Тело – не единый организм, а скорее конфедерация клеток, договорившаяся действовать согласованно. Когда клетка отказывается умирать и передает упорную жажду жить своим соседкам, мы заболеваем раком: стремление к бессмертию рождает смерть.

Откуда же берется такое решение – стремление к бессмертию? Так ли уж связан рак с образом жизни, контактом с отравляющими веществами, рационом – или это событие случайное? Может быть, это следствие старения? Запоминающийся афоризм популяризатора науки Уайта Гиббса гласит, что всякий, кто решит найти “рабочую теорию рака, должен объяснить, во-первых, почему это в основном болезнь пожилых людей и, во-вторых, почему мы умираем не только от него. В семьдесят лет шанс узнать, что у тебя злокачественная опухоль, примерно в 100 раз больше, чем в девятнадцать. Однако большинство доживает до старости безо всякого рака”.

Рак начинается с генов. Гены составляют ДНК, которая кодирует белки, при митозе сворачиваясь и упаковываясь в хромосомы. Сначала ДНК копируется в РНК, которая служит лекалом для синтеза белков в клетке. Белки выполняют в клетке различные функции. Когда клетка делится, она должна точно повторить свою ДНК и раздать копии двум дочерним клеткам. Поскольку нужно быстро повторить три миллиарда пар оснований, неизбежны ошибки – мутации. Мутации постоянно редактируются, исправляются и корректируются встроенными клеточными механизмами. Если восстановление невозможно, а мутация произошла в жизненно важном гене, клетка вынуждена покончить с собой. Если мутировал ген, который для этой клетки не жизненно важен, мутация может сохраниться и передаться следующему поколению. Большинство мутаций ДНК не приводят ни к каким последствиям: белки, вырабатываемые в результате таких мутаций, либо остаются неизменными, либо меняются лишь незначительно. Но если ошибка затрагивает гены, чья функция – либо способствовать росту, либо останавливать его, клетка рискует ступить на неуправляемый путь неукротимого разрастания и превратиться в раковую.

В сущности, события, инициирующие рак, могут быть спровоцированы как внешним фактором – например возрастом или генетической предрасположенностью, так и внутренним – например токсинами из окружающей среды, которые повреждают ДНК, курением, алкоголем, ультрафиолетовым излучением или патогенами. Роль патогенов как этиологических агентов злокачественной опухоли может показаться неожиданной, но примерно 20 % рака во всем мире вызывается вирусами или бактериями. В частности, в 1977 году была описана Т-клеточная лимфома у взрослых японцев, а затем в лаборатории Роберта Галло был открыт Т-лимфотропный вирус человека первого типа (HTLV-1), который, как доказали ученые, вызывает эту болезнь. Вирус HTLV-1 вызывает много незлокачественных заболеваний, в том числе тяжелых и смертельных – например, увеит и миелопатию, – но его онкогенный потенциал, то есть способность вызывать рак, просто поражает. В число вирусов, считающихся возбудителями рака, входят и вирусы папилломы человека (их связывают с несколькими видами рака, главное место среди которых занимает рак шейки матки), вирус Эпштейна – Барр (лимфома Беркитта, некоторые виды рака носоглотки и желудка) и вирус герпеса человека восьмого типа (HHV-8 связывают с саркомой Капоши). Первая и единственная бактерия, которую связывают с раком, – Helicobacter pylori (рак желудка, лимфома желудка).

Вышеперечисленные патогены вызывают рак примерно так же, как курение вызывает рак легких. И те и другие запускают на уровне клетки изменения, позволяющие ей начать бесконечный цикл деления, не сдерживаемый нормальными сигналами, препятствующими росту, и тогда клетка начинает самостоятельную жизнь, развивается и превращается в машину для убийств, обретает преступную, мятежную, разбойную независимость. Рак легких не излечивается сам собой, если больной бросает курить, поскольку вред, нанесенный курением, – это лишь провоцирующий фактор. Каким бы ни был триггер – курение, вирус, контакт с токсином, – в наши дни принято считать, что в конечном итоге, чтобы возник рак, в клетке должно произойти генетическое изменение.

Какое именно генетическое изменение? В раковых клетках можно найти мутации, которые отключают гены, защищающие от рака, и включают гены, его вызывающие. Обнаруживается в них и так называемая анеуплоидия – изменения хромосомного состава клеток. Одних хромосом недостает или они повреждены, у других появляются лишние копии. Коротко говоря, причины либо в генетике – составе генов в клетке, либо в цитогенетике – составе хромосом, либо и в том и в другом. И тогда на первый план выходят вопросы, которые я обсуждала с Пером Баком: можно ли считать каждое изменение песчинкой, а возникновение рака – моментом, когда песчаная куча внезапно осыпается. Может ли анархическое восстание под предводительством рака, нигилистическая власть толпы, стать результатом воздействия внешних факторов, подталкивающих клетки к мятежу?

* * *

Пейтон Раус, родившийся в Балтиморе в 1879 году, с ранних лет живо интересовался биологией. В 1905 году он получил медицинскую степень в Университете Джонса Хопкинса и с 1909 года до самой смерти – а скончался он в 1970 году в девяносто лет – работал в Рокфеллеровском институте в Нью-Йорке. В 1910 году, когда Раус работал патологоанатомом, один фермер принес ему рябую курицу породы плимутрок с опухолью в груди. Раус установил, что это саркома, и начал изучать ее в лаборатории. Он пересадил другим животным злокачественные клетки из первичной опухоли. Когда он пересаживал их неродственным животным, ничего не происходило. Но когда он пересаживал их родственным птицам, у тех не просто появлялись новые опухоли – с каждой дальнейшей пересадкой болезнь становилась все более агрессивной и инвазивной. “Это веретеноклеточная саркома у курицы, – писал Раус в отчете об эксперименте, – которая на сегодня распространилась на четвертое поколение. Были задействованы чистопородные птицы из небольшой близкородственной стаи, в которой и возникло новообразование. Приобретенные на рынке курицы той же породы оказались невосприимчивыми, как и курицы смешанных пород, голуби и морские свинки”.

Итак, было установлено, что рак можно передать от одного животного к другому, однако вопрос о возбудителе остался открытым. Сначала Раус измельчал опухоль в соляном растворе и пропускал сквозь такой тонкий фильтр, что на нем оставались клетки и любые другие частицы размером с бактерию. Получившийся отфильтрованный экстракт он вводил шприцем здоровой курице, состоявшей в родстве с больной. Появлялись новые опухоли. Поскольку из экстракта были отфильтрованы и раковые клетки, и бактерии, Раус предположил, что причина саркомы – что-то, что меньше бактерии, то есть вирус. С этого наблюдения началась онковирусология. Вирус саркомы Рауса (RSV) в дальнейшем был классифицирован как РНК-содержащий вирус, поскольку его геном представлен РНК, а затем – как ретровирус, после открытия обратной транскрипции РНК в ДНК. Вирус саркомы Рауса стал первым известным вирусом, вызывающим рак.

Первоначально открытие Рауса, за которое он полвека спустя удостоился Нобелевской премии, осталось незамеченным и неизученным – его просто проигнорировали. В то время, когда Раус рассказал о своих находках, рак еще не вошел в число широко исследуемых, популярных тем, как, впрочем, и вирусы. Более того, ученым того времени трудно было понять, какое отношение опухоль у курицы может иметь к людям. Раус и сам засомневался в значимости своих результатов и отказался от исследований рака. Но в 1939 году был обнаружен второй вирус, вызывающий рак: Ричард Торп доказал, что вирус папилломы вызывает у кроликов опухоли (бородавки). Теперь игнорировать открытия Рауса стало трудно, и открытие второго вируса, связанного с раком, возродило интерес к вирусу саркомы Рауса. Вспыхнувший интерес заставил Пейтона Рауса поверить в свои силы, и он вернулся к изучению рака. Впоследствии онкогенные вирусы были открыты и у многих других животных – в том числе у мышей, кошек и приматов. В 1964 году ученые доказали, что вирус Эпштейна – Барр вызывает у людей одну из разновидностей лимфомы. Началась охота на новые онкогенные вирусы и на механизм, при помощи которого они вызывают “онкологическое” поведение клеток. Было надежно показано, что вирус саркомы Рауса передает саркому у животных, выведенных в результате инбридинга. Как только стали доступны молекулярные методики, исследования вируса саркомы Рауса пошли полным ходом. В его геном вносились искусственные мутации, был получен штамм, который продолжал делиться, но уже не вызывал рак. Когда Питер Дюсберг и Петер Фогт сравнили два штамма вируса саркомы Рауса – тот, что вызывал рак, и тот, что не вызывал, – оказалось, что у первого есть две части РНК, одна большая, другая маленькая, а у второго – только маленькая. Большая часть РНК и была главной движущей силой, стоявшей за злокачественным фенотипом. Был выявлен первый онкоген – ген, вызывающий рак. Его назвали src, поскольку он вызывал саркому. Как только было показано, что деятельность вируса, направленная на перерождение клетки, зависит от онкогена, который он несет, удалось быстро выявить целый ряд новых онкогенов при раке у птиц и млекопитающих. В восьмидесятые годы в шутку предлагали назвать хотя бы одно светило в исследованиях рака, кто не открыл бы свой онкоген.

Один мудрый человек когда-то заметил, что после каждого важного научного открытия следует ставить не восклицательный знак, а точку с запятой, поскольку наука – процесс непрерывный. И в самом деле, история онкогенов стала еще интереснее, когда Майк Бишоп и Харолд Вармус показали, что онкоген src с небольшими вариациями присутствует и в человеческих клетках. Вероятно, ретровирус саркомы Рауса получил этот ген из человеческих клеток в ходе своего естественного жизненного цикла. Итак, есть два онкогена с минимальными различиями – вирусный вариант гена саркомы Рауса, v-src, и вариант гена из человеческих клеток, c-src. Белки, вырабатываемые v-src и c-src, контролируют фундаментальные функции размножения и смерти клеток. Поскольку c-src в человеческих клетках не связан непосредственно с существованием рака, его считают протоонкогеном. В норме протоонкогены обеспечивают деление клеток. Их функции нарушаются одним из двух способов: либо в результате мутации, которая меняет поведение гена и заставляет его обеспечивать деление клетки в отсутствие нормальных сигналов для роста, либо потому, что регуляция протоонкогена становится аномальной, что приводит к созданию лишних копий гена, а следовательно, к избыточной выработке его регуляторных белков. Так или иначе, ткани начинают в результате стремительно разрастаться, что характерно для рака.

Кроме того, рак может возникать при недостаточности сигналов, останавливающих рост. Гены, отвечающие за остановку роста тканей, называются генами-онкосупрессорами. Главный в этом классе – ген-онкосупрессор p53. Его функция – постоянно обследовать клетку на предмет любых признаков повреждения ДНК. Как только p53 обнаруживает невосстановленный участок ДНК или аномальный сигнал роста, он заставляет клетку либо срочно восстановиться, либо покончить с собой, тем самым предотвращая ее раковое разрастание. Ген-онкосупрессор p53 называют стражем генома. Он активирует белки, которые тормозят деление клетки. Это наш главнейший внутриклеточный защитник от рака. Чтобы обмануть этого полицейского, надзирающего над жизненным циклом клетки, раковым клеткам нужно подавить обычные сторожевые функции p53. Мутации этого гена приводят к выработке аномального белка p53, неспособного обеспечивать жизненно необходимый надзор надо всем, что происходит в клетке, и запускать механизм программируемой клеточной смерти. Это бессилие и приводит к неконтролируемому росту клетки. Более того, мутации гена p53 особенно распространены при многих видах рака.

Мутации генов-онкосупрессоров в зародышевой линии клеток тоже приводят к риску рака. Есть, например, синдром Ли – Фраумени – наследственная болезнь, при которой у 100 % больных рано или поздно развивается рак. До тридцати лет злокачественные опухоли возникают у половины больных, а к семидесяти годам – у всех. Чаще всего это рак крови, мозга, груди, костей, яичек или яичников, надпочечников, ЖКТ. В 70 % случаев синдрома Ли – Фраумени наблюдаются мутации p53, а у оставшихся 30 % больных находят мутации другого гена-онкосупрессора, который называется CHEK2.

Аруна и Санджив Сэм Гамбир узнали о синдроме Ли – Фраумени из-за кошмарной личной трагедии. Их четырнадцатилетний сын Майлан, красавец и умница, катался по озеру на “ватрушке”, прицепленной к катеру, ударился головой, и у него случилось сотрясение мозга. Лечащий врач назначил КТ, чтобы исключить внутричерепное кровотечение, однако никто не мог и представить себе, что эта простая диагностическая процедура может повредить какую-то клетку настолько, что это вызовет рак мозга. Майлан умер в шестнадцать лет от одной из самых агрессивных, безжалостных болезней-убийц, известных человечеству, – от мультиформной глиобластомы, при которой пятилетняя выживаемость составляет менее 5 %. Вся профессиональная жизнь Сэма Гамбира была посвящена поискам способов раннего выявления рака. Более того, за год до трагедии он сумел получить десятимиллионный грант на выявление ранних признаков рака. Майлан и сам работал с исследователями в Канарском центре при Стэнфордском университете, помогал в создании ультразвукового браслета для ранней диагностики рецидивов рака при помощи сложной технологии микропузырьков. Какой страшный удар, какая горькая издевка судьбы: когда Майлана привезли в отделение скорой помощи с судорогами, Сэм, глава радиологического отделения Стэнфордского университета, сам смотрел первые пленки, на которых было видно массивное внутричерепное образование.

Аруна Гамбир уже пережила две атаки рака молочной железы. Майлан задумался о браслете именно потому, что понимал: ранняя диагностика рака груди спасла жизнь его матери. Когда Майлану поставили диагноз, им с матерью сделали генетическое обследование, и у обоих оказалась наследственная мутация p53. “Не исключено, что опухоль появилась у него из-за облучения при КТ, – говорит Сэм Гамбир. – При такой мутации p53 восприимчивость к радиации резко повышается. У нормального человека КТ не дает никаких осложнений. Но если у пациента такая мутация, радиация, вероятно, повышает шансы заболеть раком. Сказать точно мы не сможем никогда”.

Сохранность функций p53 связывают и с прогнозом при раке. Например, при МДС, когда у пациентов повреждено сразу несколько хромосом, раковый геном считается очень нестабильным, а это приводит к плохому прогнозу для больных. Исследования показали, что, если сложные цитогенетические нарушения сопровождаются мутацией p53, прогноз совсем неутешителен, но, если мутации p53 нет, больные могут прожить много лет и заболевание у них не будет прогрессировать, даже если повреждено много хромосом. Главный фактор – не поврежденные хромосомы, а именно p53. С другой стороны, полагают, что у больных МДС, у которых наблюдается изолированная делеция участка длинного плеча пятой хромосомы (делеция 5q), хороший прогноз: стабильное медленное прогрессирование болезни и высокая продолжительность жизни. Но у одного из пяти таких больных с якобы низким риском есть мутация p53 – и тогда у них быстро развивается острый лейкоз. Вот почему до выяснения мутационного статуса p53 любая информация о плохом прогнозе у больных со сложными цитогенетическими нарушениями и о хорошем прогнозе у больных с делецией участка длинного плеча пятой хромосомы неполна. Генетика сильнее цитогенетики.

У гена p53 есть и еще одна любопытная особенность, о которой стало известно недавно. Вероятность спонтанных мутаций возрастает каждый раз, когда клетка делится. Поскольку у крупных животных больше клеток, разумно предположить, что и мутаций у них будет больше, а следовательно, больше рака. Но на самом деле верно обратное: рак у людей встречается реже, чем у мышей, и чаще, чем у китов. У слонов рака почти не бывает. Эта загадка называется парадоксом Пето в честь эпидемиолога Ричарда Пето. Она заставляет задаться вопросом, почему заболеваемость раком не увеличивается с увеличением числа клеток в организме. Пето предположил, что в клетках растущего и стареющего животного действуют врожденные механизмы, которые защищают его от рака. Похоже, так и есть.

Здесь важную роль играют большие размеры тела, поскольку они способствуют хорошей физической форме и обеспечивают долгую жизнь, так как оберегают от хищников. В царстве животных одиннадцать отрядов плацентарных млекопитающих, и у десяти из них крупные тела, а также множество разных способов уберечься от рака. Один из механизмов, недавно открытый, состоит в том, что у слонов двадцать копий p53. Подобно тому как протоонкогены могут стать онкогенами, если их копий станет больше, повышение количества копий p53 может предотвратить рак полностью. Это открытие вызвало много волнений: может, пустить слонов в нашу посудную лавку и начать последнюю главу саги о раке с того, чтобы ввести в свои собственные геномы много копий p53? Такой избыток означал бы, что у нас стало бы больше транскриптов и, следовательно, больше защиты на случай, если какая-то копия гена выйдет из строя из-за случайных мутаций. Когда ученые попытались воплотить эту идею в лаборатории, у них получились мыши с гиперактивным p53 в клетках. Если этих мышей подвергали воздействию факторов, повреждающих ДНК, которые обычно вызывали злокачественные новообразования, рака у них не возникало. Открытие стало настоящей сенсацией. Увы, обратная сторона медали вызвала уже меньше восторга. Мыши с гиперактивным p53 стремительно старели, уже через несколько месяцев выглядели совсем дряхлыми, а продолжительность жизни у них сократилась на 30 %. Оказалось, что механизм такого стремительного старения – стимуляция гормона, отвечающего за размножение клеток, так называемого инсулин-подобного фактора роста I, ИПФР-I, который, в свою очередь, контролируется геном p53. Усиление сигнала ИПФР-I означало, что клетки быстрее стареют. А массированное старение клеток, как мы уже знаем, тесно связано со старением организма в целом. Короче говоря, если гена p53 нет, клетка становится раковой, если ген p53 слишком активен, клетка стареет и умирает раньше срока.

На этом история не кончается, и сагу ждет очередной примечательный поворот сюжета: у гена p53 есть свой сдерживающий фактор, свой контролер – так называемый Mdm2. Как только p53 включается, он активирует Mdm2, чтобы обеспечить их одновременный расход и тем самым не допустить своего накопления и гиперактивности. Логично предположить, что искусственное подавление активности Mdm2, в свою очередь, должно усилить активность p53. Чтобы изучить этот эффект, были созданы мыши с отключенным геном Mdm2, у которых этот сдерживающий фактор отсутствовал. Когда этим мышам ввели лекарство, стимулирующее p53, результаты оказались, прямо скажем, катастрофическими. Мыши, в сущности, таяли из-за массированного неконтролируемого самоубийства клеток по всему организму. Обо всех непредвиденных последствиях вмешательства в ген p53 блестяще рассказано в увлекательной книге Сью Армстронг “P53: ген, взломавший код рака” (P53: The Gene That Cracked the Cancer Code).

Однако сюжет с p53 оказался еще сложнее: в 2002 году другая группа ученых сообщила, что ей удалось вывести поколение мышей с дополнительными копиями p53. Эти “супер-p53-мыши” были защищены от рака и не старели прежде времени, что, вероятно, отражало тот факт, что ген p53 у них нормально регулировался.

Но если речь идет о раке у крупных животных, дело не только в p53. Киты не болеют раком, но, в отличие от слонов, не обладают лишними копиями гена-онкосупрессора p53 – даже гигантский гренландский кит, живущий более двухсот лет. Чтобы предотвратить рак у крупных животных, можно, в частности, замедлить метаболизм и снизить выработку активных форм кислорода, повреждающих ДНК. Другой механизм, наблюдаемый у голых землекопов, – это активация другого сигнального пути, подавляющего рост опухоли, через гиалуроновую кислоту.

Все это мало говорит нам о том, как предотвращать рак у людей. Однако сравнительные биологические исследования, несомненно, вносят огромный вклад в корпус знаний, которые рано или поздно окажутся невероятно полезными для всех живых существ на планете, и такие исследования необходимо продолжать.

* * *

Берт Фогельштейн и Кристиан Томазетти провели статистический анализ, который показал, что, как бы ни действовала мутация – запускала активность онкогенов или меняла функцию генов-супрессоров, – число делений у стволовых клеток органа показывает, насколько этот орган подвержен раку. При исследовании 32 разных типов рака оказалось, что 66 % мутаций, запускающих злокачественный процесс, так называемых мутаций-основательниц, вызваны ошибками при репликации ДНК.

Исследования рабочей группы Фогельштейна по колоректальному раку также показали, с какой частотой возникают разные мутации и какие из них могут столкнуть клетку в раковое состояние. Колоректальный рак развивается медленно, проходит три отдельные фазы зарождения, разрастания и метастазирования и зачастую достигает полномасштабной формы, которую мы наблюдаем в запущенных случаях, за двадцать-тридцать лет. Чаще всего клетка становится бессмертной, получив соматические мутации в ДНК. Такие мутации могут быть и наследственными, а могут вызываться факторами окружающей среды (примерно как мутации, вызванные бензолом, которые ведут к вторичным МДС и ОМЛ). Однако подавляющее большинство мутаций ДНК возникают из-за внутренних процессов в клетке. При каждой репликации ДНК происходит в среднем три ошибки. Кроме того, мутации возникают из-за квантовых эффектов при создании пар оснований между двумя цепями ДНК в хромосоме, из-за ошибок, вызванных ДНК-полимеразой, ферментом, который обеспечивает молекулам ДНК возможность копироваться, из-за метаболических повреждений ДНК активными формами кислорода, из-за гидролитического дезаминирования, которое приводит к нарушениям оснований ДНК. Все это вносит существенный вклад в повреждение ДНК. Обычно достаточно одной или всего нескольких драйверных мутаций в жизненно важных генах, чтобы столкнуть клетку в злокачественное состояние. Существует приблизительно 140 так называемых драйверных генов, ответственных за раковый фенотип, которые затрагивают лишь около десятка важнейших сигнальных путей, задействованных при размножении, дифференцировке и нормальном функционировании клетки. Из них около 90 % составляют гены, определяющие судьбу и выживание клетки, а 5–10 % контролируют темп мутаций во всех генах. Самые известные из последней группы – гены BRCA1 и BRCA2, наследственная мутация которых приводит к резкому повышению риска разных видов рака, особенно молочной железы и яичников.

Может показаться, что подобные драйверные мутации – очевидная мишень для таргетной терапии, и так и есть у детей, поскольку злокачественные клетки при раке у детей избавлены от “мутаций-пассажиров”, которые клетки накапливают с течением десятилетий. В целом у раковых клеток одна-две мутации-основательницы, но они порождают огромное множество дочерних клеток, у каждой из которых свой набор мутаций-пассажиров. Мутация-пассажир не затрагивает непосредственно функцию пролиферации клеток, но может воздействовать на распространение клонов, если проедет, так сказать, автостопом вместе с мутацией-основательницей. Рак по мере роста эволюционирует, постоянно добирает дополнительные мутации, обретает генетическое разнообразие, и таким образом создается экосистема клонов-носителей первоначальной мутации-основательницы и целого ряда дополнительных мутаций-пассажиров. Распространение клона зависит от пригодности ландшафта, складывающегося из генетической архитектуры клона и микроокружения. Первичная опухоль в желудке имеет дело с совсем иной почвой, нежели одна из ее дочерних клеток, поселившаяся в печени в виде метастаза. Мутации-основательницы у клонов клеток, живущих в желудке и в печени, будут одинаковыми, но их поведение и реакция на терапию зависят от совокупности мутаций-пассажиров и локальных сигналов в почве. Таргетное лекарство, нацеленное на мутацию-основательницу, истребит доминирующий клон клеток и даже, возможно, вызовет резкое сокращение опухоли, но затаившиеся субклоны с другим генетическим профилем неизбежно получат преимущества для роста и развития и вызовут рецидив. Хуже того, они не просто вызовут рецидив, они бросятся мстить, поскольку по определению это те самые клоны, которые прошли естественный отбор и выжили именно потому, что были невосприимчивы к терапии.

Этот вывод наталкивает на несколько вопросов. Первый касается профилактики. Если рак – это всегда результат ошибок в работе генов внутри клетки и не имеет никакого отношения к факторам вне клетки, в том числе к окружающей среде, то, сколько ни меняй образ жизни, это не поможет. Однако это не так: мы видим, что правильный образ жизни снижает заболеваемость раком. Например, при раке легких ошибки в копировании ДНК ответственны лишь за 35 % мутаций, а в 65 % виновны факторы среды. Второй вопрос: если мутация может произойти в любой момент, когда клетка готовится разделиться, почему рак чаще встречается в пожилом возрасте? И здесь на передний план снова выходит жизнь и труды Пера Бака. МДС, которым болел Пер, – результат воздействия как внутренних факторов клетки, так и ее микроокружения, где, по всей видимости, происходит множество воспалительных изменений. Вероятно, единственное семя, способное выжить в таком токсичном окружении, – это клетка с генетической мутацией, заставившей ее уклоняться от нормальных сигналов, контролирующих рост. Какие же изменения в микроокружении человеческого организма повышают вероятность, что клетка, несущая мутацию, выживет за счет нормальных клеток? Прочитав о явлении самоорганизованных критических состояний, я задумалась, какие события предшествуют внутриклеточной генно-хромосомной катастрофе, приводящей к злокачественной трансформации. Система к этому моменту уже утрачивает стабильность и становится беззащитной перед обвалом или по крайней мере перед патологическим отклонением.

* * *

Отклонение в нестабильной системе на грани катастрофы может возникнуть в результате анеуплоидии – биологической реальности, которая заставляет усомниться в верности представлений современных исследователей рака, сосредоточенных в первую очередь на генах. Люди наследуют два набора из 23 хромосом, по одному от каждого из родителей. Анеуплоидия клетки – это ситуация, когда в клетке меньше или больше 46 хромосом. Она возникает при делении клетки, если хромосомы распределяются неравномерно и одна дочерняя клетка получает больше, а другая меньше сорока шести. Какова причина анеуплоидии? Нестабильность хромосом и дальнейшую анеуплоидию могут вызвать мутации генов, особенно тех, которые регулируют восстановление поврежденной ДНК в клетке. Еще в 1902 году немецкий ученый Теодор Бовери заметил, что если в яйцах морского ежа имеется анеуплоидия, то развитие эмбрионов идет аномально. Он предположил, что неправильное количество хромосом предрасполагает клетку к раку. Анеуплоидные клетки вырабатывают аномальное количество белков из-за измененного числа функционирующих генов, а это препятствует жизненно важным сигналам роста и гибели. Анеуплоидия выявляется примерно у 90 % солидных опухолей и в 75 % гемобластозов.

Генетические мутации и анеуплоидия – характерные признаки злокачественности, однако относительная важность каждого из этих факторов как первопричины рака вот уже десятки лет служит предметом споров. Одна сторона утверждает, что все начинается с анеуплоидии, а генетические мутации возникают из-за хромосомных поломок, а другая стоит за главную роль генетических мутаций, а анеуплоидию считает их следствием.

В 2017 году ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор провели эксперимент, в ходе которого вырастили культуры двух групп клеток параллельно. В одной клетки имели нормальный набор хромосом, а в другой у них была одна лишняя. Анеуплоидные клетки сначала росли медленно, но потом произошел внезапный рывок роста – и они начали стремительно делиться, причем перемена случилась почти мгновенно. При делении клеток число их хромосом все больше и больше отличалось от нормы. В чашке Петри словно бы повторялись события, происходящие в организме, когда первичная опухоль некоторое время медленно растет, а потом становится агрессивной и метастазирует. Анеуплоидные клетки выживали лучше клеток с нормальным числом хромосом. Кроме того, по мере усугубления анеуплоидии в дочерних клетках они проявляли генетическую нестабильность: у одних хромосом было больше, а у других меньше, чем у родительских клеток.

Может быть, первоначальная стадия медленного роста отражает фазу самоорганизации, когда система неуклонно наращивает энтропию, популяция становится все нестабильнее – совсем как в песчаной куче – и в конце концов возникает самоорганизованное критическое состояние, когда любое событие способно вывести систему из равновесия? Подобно тому как последняя песчинка, вызывающая обвал, ничем не отличается от остальных песчинок, клетка, вызывающая катастрофическую перемену, вероятно, ничем не отличается от своих соседок в чашке Петри. Вся культура в целом становится гиперчувствительной и нестабильной и склонна к катаклизмам. В таких условиях даже минимальная ошибка при копировании ДНК, мутация-пассажир, подхваченная при делении клетки, словом, мелочь, при других обстоятельствах не имевшая бы особых последствий, способна обрушить всю систему.

* * *

Прекрасным погожим утром в начале 2000 года мы с Харви и Шехерезадой наблюдали особенно эффектный восход над озером Мичиган из окна своей гостиной. Наша чикагская квартира выходила на Лейкшор-драйв и зоопарк в Линкольн-парке, и оттуда открывалась панорама города от центра Джона Хэнкока до небоскреба Сирс-тауэр. Харви был в превосходном настроении. У нас выдалось счастливое утро, и Шехерезада бегала по квартире в полном восторге, что ее родители для разнообразия перестали нервничать. Харви спросил, не хочу ли я развлечься. Вид у него был свежий и отдохнувший, и я попросила о невозможном: не согласится ли он побегать со мной по берегу озера? Раньше мы любили бегать вместе, но Харви уже несколько месяцев не отваживался на эту авантюру. Глаза его вспыхнули, и он сказал:

– А давай!

Мы успели добежать только до Естественно-научного музея Пегги Ноутберт за два квартала от дома, когда Харви замедлил бег.

– Что случилось? – спросила я.

– Сам не понимаю, но у меня такое ощущение, что я не могу нормально дышать, – ответил он.

Мы остановились, отдохнули немного и попробовали снова. Еще квартал – и все началось опять. Мы вернулись домой. Ближе к полудню одышка у Харви усилилась. Я предложила поехать в больницу, но он отказался. Я дала ему ингалятор Шехерезады, это ненадолго помогло. Весь день мы провели дома, нам было тревожно. Харви пошел в спальню прилечь и посмотреть “Гражданскую войну” Кена Барнса. И так увлекся, что его раздражало, когда я то и дело заглядывала проверить, как он там. Я постаралась оставить его в покое.

Шехерезада уже привыкла, что даже самые продуманные планы у нас постоянно отменяются, и даже глазом не моргнула, когда я сказала, что ужинать мы будем дома. Мы легли спать пораньше. В четыре часа утра Харви разбудил меня и сказал, что ему нужна помощь. Он был весь в поту и, казалось, вот-вот потеряет сознание, каждый вздох давался ему с трудом. Я хотела вызвать скорую, но он попросил меня отвезти его, поскольку скорая помощь отвезла бы нас в ближайшую больницу, а он хотел попасть в больницу при Университете имени Раша. Наша домработница помогла мне одеть его и усадить в машину. Я заранее позвонила в приемный покой, и когда мы подъехали, у двери нас уже ждала бригада с инвалидным креслом. Не прошло и нескольких минут, как Харви интубировали и подключили к аппарату искусственной вентиляции легких.

Отключить его удалось лишь через несколько дней. Всестороннее обследование, в которое входила и бронхоскопия, не выявило никаких пульмонологических отклонений. Наконец ему поставили диагноз – астма с дебютом в зрелом возрасте – и выписали, прописав стероиды и бронхолитики в больших дозах. Был ли внезапный сильный астматический приступ, первый в жизни Харви, как-то связан с лимфомой? В анамнезе у него не было никаких легочных заболеваний, поэтому такую возможность следовало рассмотреть, но точно сказать было невозможно. Лишь через год астму у него задним числом диагностировали как паранеопластическое проявление первичного рака.

Свирепость тяжелых симптомов у Харви была результатом битвы между лимфомой и иммунной системой, избравшей себе не ту цель; они сражались в его измученном теле, выжигая все на своем пути, и такие эпизоды затягивались на несколько дней, а иногда и недель, после чего наступало жутковатое затишье, а Харви чувствовал себя вымотанным и обессиленным – настолько, что такого состояния не дали бы никакие физические нагрузки. В ноябре 1999 года мы были на Манхэттене на короткой конференции. Мы остановились в отеле “Плаза”, и Харви был очень рад сводить Шехерезаду в зоопарк в Центральном парке. Назавтра утром он начал одеваться и вдруг сел и схватился за левую икру.

– Наверное, судорога, – сказал он.

К тому времени я уже привыкла приписывать лимфоме все, что с ним происходит, а он сердился на меня, потому что не хотел, чтобы ему постоянно напоминали о диагнозе. Когда мы приземлились в Чикаго, он заметно хромал. Я заставила его показаться терапевту. На УЗИ выявился тромбоз глубоких вен в икре. Онколог, пульмонолог, ревматолог и эндокринолог были единодушны: тромбоз глубоких вен, ночной пот, блуждающий полиартрит, даже астма, которую диагностировали годом раньше, – все это взаимосвязано. Вероятно, симптомы у Харви проявлялись, поскольку лимфома блуждала по всему организму и вызывала местные реакции везде, от кожи до легких. Но те же симптомы наблюдаются и при солидных опухолях, не выходящих за пределы органов, где они возникли. Как это объяснить?

Иногда паранеопластические синдромы становятся первыми симптомами злокачественного заболевания, о котором никто и не подозревал. Они могут затронуть любую систему и орган. Происхождение тканей им безразлично. Дэвид Анзари описал историю наших представлений об этих синдромах на примере удивительной связи между раком поджелудочной железы и тромбозами.

В 1784 году манчестерский хирург Чарльз Уайт показал, что белая болевая флегмазия вызвана не застоем молока или лохий, а тромбами, которые закупоривают вены. В 1847 году немец Рудольф Вирхов (1821–1902) заметил, что венозные тромбы часто перемещаются в легкие. В 1865 году французский врач Арман Труссо (1801–1867) описал блуждающие венозные тромбозы у самого себя при раке поджелудочной железы. После этого долго считалось непреложной истиной, что рак поджелудочной железы сопровождается предрасположенностью к повышенной свертываемости крови, которая приводит к клинически значимому тромбозу. Однако впоследствии возникли сомнения – и зазвучали голоса, утверждающие, что отношения между раком поджелудочной железы и тромбоэмболическими расстройствами нужно пересмотреть, поскольку эти расстройства и не уникальны, и не находятся в какой-то особой связи с карциномой поджелудочной железы, а также поскольку они примерно так же часто встречаются и при других злокачественных заболеваниях внутренних органов.

Опыт Харви был одним из множества напоминаний, что рак, какой бы ни была его причина, – это отнюдь не просто опухоль, заключенная в каком-то одном органе. Если не сама первичная опухоль, то иммунные реакции на нее способны поразить любую систему, причем проявления этого неожиданны, непостижимы и иногда причиняют больше страданий, чем сама опухоль. Единственный метод, который даст стойкий терапевтический эффект, – полное уничтожение рака, вызывающего эти симптомы. Все прочие попытки – не более чем симптоматические и паллиативные меры, которые снижают воспаление и боль.

Ночной пот напоминает проявления инфекций и наталкивает на мысль о заинтересованности иммунной системы и выработке цитокинов, разновидности белков, необходимых для реакции организма на рак и борьбы с ним. Организм понимает, что с ним что-то неладно. И запускает яростную иммунную реакцию. Чтобы уберечься от ее гнева, раковые клетки либо размещают у себя на поверхности сигнал “Не ешь меня”, либо стараются завуалировать сигнал “Съешь меня”. В результате иммунный ответ лишь причиняет больше вреда, разрушая нормальные ткани, а не уничтожая раковые клетки. Иммунная система при раке не всегда подавлена, наоборот, зачастую она излишне бурно реагирует, а иногда ее активность одновременно и повышена, и понижена.

Смертельно опасные симптомы у Харви были результатом ослабленной реакции иммунной системы на повторные атаки инфекций, из-за которых он в последний год жизни попадал в больницу по несколько раз в месяц. Для поддержания иммунитета ему регулярно вводили иммуноглобулины внутривенно. При этом неприятные ночные приступы потливости и полиартрит, причинявший сильнейшие боли, были явными признаками излишне активного беспорядочного иммунного ответа на лимфому. Понять, как иммунный ответ может быть одновременно недостаточным и избыточным, не так-то просто. Возможно, рак маскируется, притворяется другом, обманывает иммунную систему, но это верно лишь отчасти. Другая гипотеза состоит в том, что эти синдромы – результат воздействия химических веществ и белков, которые вырабатываются опухолями и разносятся по организму вместе с кровью, запуская реакции в восприимчивых тканях. Возможно и обратное: рак как таковой возникает из-за перебоев в работе иммунной системы. И если рак – это следствие, то какие системные изменения в организме сделали организм более благоприятной средой для выживания мутировавшей, переродившейся злокачественной клетки? Что это – воспалительная реакция или избыточный ответ иммунной системы?

Редукционизм – движущая сила прогресса в биомедицинских науках, но прогресс достигается за счет обесценивания индивидуального опыта. Рак в отдельных случаях может поражать несколько органов сразу, даже если злокачественные клетки остаются в пределах одного органа. Он определяется свойствами своих отдельных компонентов и сводится к ним лишь в самых ранних своих проявлениях. Причина отдаленных и охватывающих весь организм симптомов рака не может сводиться к дисфункции отдельных злокачественных клеток. Нет, это сложное и непредсказуемое коллективное поведение самых разных объектов, взаимодействующих друг с другом и с защитными механизмами хозяина. По всей видимости, иммунные клетки не распознают рак как нечто чужеродное и не могут его уничтожить. Однако полностью игнорировать его им тоже не удается, по крайней мере, у некоторых больных. Возбужденная, активная иммунная система промахивается мимо подлинной цели и атакует не рак, а хозяина. В зависимости от того, что становится мишенью иммунной атаки, у пациентов возникает множество самых необычных паранеопластических синдромов. Это больше похоже на проявления эмерджентных свойств у разных состояний воды. Замерзая, вода превращается в лед. Молекулы никак не меняются, у твердой и жидкой воды они одинаковы, так чем же объясняется скользкость льда? Сложность целого невозможно объяснить суммой отдельных частей. Видимо, паранеопластические синдромы – это эмерджентное свойство рака.

Для полного исследования этих сложных вопросов нужно не просто секвенировать геномы опухолей, чтобы выявить вызвавшие их мутации. Искусственно пересаживать рак можно только здоровым животным с уничтоженной иммунной системой. В результате все сопровождающие реакции тела, все ответные удары дезориентированной иммунной системы, поведение организма в целом при появлении злокачественной опухоли и весь диапазон паранеопластических синдромов при моделировании на животных отсутствуют. Кто регистрировал В-симптомы – боль в суставах и ночной пот – у мышей?

* * *

Заболеваемость раком с возрастом повышается, хотя эти процессы – старение и рак – с биологической точки зрения практически противоположны. Когда клетки стареют, они либо умирают, либо входят в состояние приостановленной жизнедеятельности: перестают делиться, минимизируют метаболическую активность и потребление энергии и уже не исполняют никаких полезных функций, а только производят отходы, поскольку это естественно, когда живешь.

Когда клетки достигают предела Хейфлика, то либо впадают в это состояние, либо погибают. Часами, следящими за количеством делений, служат отрезки ДНК на концах каждой хромосомы – так называемые теломеры, которые сокращаются каждый раз, когда клетка делится. Большинство видов рака не стареют и не умирают, поскольку вырабатывают фермент теломеразу, которая восстанавливает укороченные отрезки ДНК. В 2009 году трое ученых – Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак – получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за открытие того, как хромосомы защищаются теломерами и как теломерная ДНК восстанавливается теломеразой.

Старение связывают с укорочением теломер и накоплением стареющих клеток. Проблема со стареющими клетками состоит в том, что, хотя они поддерживают лишь минимальную биологическую активность, чтобы не умереть, отходы они производят по-прежнему. Система вывода отходов в организме работает сверхурочно, чтобы удалить отбросы не только после функционирующих, делящихся клеток, необходимых для организма, но и после этих иждивенцев. К тому же стареющие клетки вырабатывают белки, вызывающие хроническое воспаление. Возникающая в итоге токсичная среда идеально подходит для укоренения и роста мутировавших клеток и вносит значительный вклад в возникновение как рака, так и других возрастных болезней. Мутировавшее зерно находит в стареющем теле благоприятную почву.

Старение вызывает воспаление. Раковые клетки прекрасно растут на почве воспаления. И разумеется, как мы уже видели, старение приносит с собой целую коллекцию мутаций в молекуле ДНК, и их число с возрастом увеличивается экспоненциально.

Как ни странно, встречаются в остальном здоровые люди, как правило, старше шестидесяти, без малейших признаков какой бы то ни было болезни, у которых от 2 до 20 % клеток крови произошли от клона, несущего мутации в генах, связанных с крайне злокачественными болезнями вроде МДС и ОМЛ. Ситуация, когда нет ни клинических отклонений показателей крови, ни опознаваемых болезней костного мозга, но в клетках крови и костного мозга наличествуют мутации, характерные для болезни, называется “клональный гемопоэз неопределенного потенциала”. Это длинное название указывает, что существует группа или клон клеток, являющихся носителями мутации, которые в других условиях вызывают тяжелую патологию, однако в отсутствие сниженных показателей крови их потенциальная способность вызвать болезнь не определена. С каждым десятилетием жизни заболеваемость клональным гемопоэзом неопределенного потенциала повышается. Он есть у почти 20 % людей старше 60 лет и у 50 % людей старше 80 лет. Как выяснилось, клональный гемопоэз неопределенного потенциала переходит в ОМЛ очень редко (примерно в 1 % случаев), однако его связывают с другими болезнями – сердечно-сосудистыми заболеваниями и инсультами, особенно в тех случаях, когда не удается легко выявить очевидные факторы риска нарушений мозгового кровообращения. У долгожителей старше 100 лет клональный гемопоэз неопределенного потенциала встречается редко. Если вы мечтаете отметить столетний юбилей, узнайте, нет ли у вас клонального гемопоэза неопределенного потенциала.

Нарушения нормальной, физиологически регулируемой передачи сигнала между клетками могут вызывать не только стареющие клетки, накопление мутировавших сегментов ДНК, завалы отходов и воспалительная среда в организме пожилых людей, но и пространственная реорганизация костного мозга с возрастом. Деятельность клеток, по крайней мере отчасти, контролируется микроокружением, или стромальными клетками, при помощи химических и нервных сигналов. Главную роль играет мощность сигнала, а она в некоторой степени зависит от физического расстояния между клетками. С возрастом много ткани теряется, поскольку клетки достигают предела размножения и отмирают. У здорового взрослого примерно половина костного мозга – это кроветворные клетки, а остальная половина – пустое пространство, заполненное жиром. С возрастом это соотношение между клетками и жиром пятьдесят на пятьдесят меняется, и у семидесятилетних нередко можно наблюдать, что жиром заполнено уже 70 % костного мозга. Этот жир увеличивает расстояние между эффекторной клеткой и клеткой-мишенью. Даже небольшое снижение мощности сигнала, препятствующего разрастанию, даст преимущество в размножении клетке-мишени, находящейся на расстоянии от контролирующей стромальной клетки. Если такая клетка-мишень тоже накопила мутации, это постепенно приведет к бесконтрольному разрастанию клона. Если подобная ненормальная ситуация не будет исправлена, костный мозг впоследствии может стать в основном “моноклональным”, то есть заселиться дочерними клетками одной клетки. Для моноклональной популяции также могут быть характерны специфические выявляемые генетические мутации: с клональным гемопоэзом неопределенного потенциала чаще всего связаны мутации генов TET2, DNMT3A и ASXL1.

Однако моноклональность не означает, что одна из дочерних клеток неизбежно переродится в злокачественную. Скорее моноклональность означает предрасположенность клеток к злокачественности. При стремительном разрастании клона количество моноклональных клеток растет, и система может начать двигаться от равновесия к самоорганизации и критическому состоянию. Может быть, реорганизация клеток при ненормальной архитектуре костного мозга подчиняется тем же законам, что и самоорганизация в песчаных кучах? Достигнув критического состояния, система становится склонна к стремительным катастрофическим изменениям. Это подтверждают разносторонние наблюдения. Например, практически в каждой злокачественной клетке у больных хроническим миелоидным лейкозом отмечается транслокация между девятой и двадцать второй хромосомами – так называемая филадельфийская хромосома, в честь города, где ее открыли. Несколько лет назад было показано, что появлению филадельфийской хромосомы предшествует клональная экспансия и моноклональное состояние.

Частота моноклональности повышается прямо пропорционально возрасту: моноклональная работа костного мозга наблюдается не менее чем у 40 % женщин старше 60 лет. Моноклональны не только все виды рака – моноклонально и предшествующее им состояние, так называемая дисплазия. Нормальные клетки в аномальной среде начинают выглядеть диспластическими. То есть все диспластические состояния, поражающие костный мозг, шейку матки, печень, пищевод и желудок, моноклональны, и диспластическая морфология говорит об аномальной почве, или микроокружении. Если система следует универсальному закону критических состояний, невозможно предсказать, какое направление она изберет.

* * *

Возраст – самый сильный канцероген, поскольку он обеспечивает встречу всех явлений, вызывающих рак. Нора Эфрон со своим лукавым остроумием и лазерно-точной наблюдательностью, как известно, советовала женщинам после сорока трех прятать шею: “Лицо – обман, а шея – истина. Чтобы узнать возраст секвойи, нужно ее спилить, но это потому, что у нее нет шеи”. В последнее время, глядя в зеркало, я часто задаюсь вопросом: если таковы внешние перемены, какие разрушения творит старость внутри моего организма? Как видно, огромные. В старом теле есть как минимум четыре крупные области глубоких биологических изменений, которые превращают его в настоящий рассадник злокачественных клеток. Я называю это аббревиатурой MIST – “туман”, так сказать, сумрак старения. Во-первых, это М – мутации. Помимо наследственности и влияния токсических веществ из окружающей среды, каждая репликация ДНК при делении клетки дает новые ошибки копирования. Повреждения ДНК вызывает и клеточный метаболизм. Со временем мутации из этих источников накапливаются. Во-вторых, это I – иммунная система. Все органические процессы с возрастом становятся вялыми, отчего иммунная система спотыкается, не замечает раковую клетку в момент возникновения и не успевает ее уничтожить. В-третьих, с возрастом повышается количество стареющих клеток; отсюда и S. Само по себе старение – это антирак, поскольку стареющие клетки перестают делиться. Однако стареющая клетка – это канцероген для других клеток, поскольку она сохраняет метаболическую активность и вырабатывает отходы, которые накапливаются, отчего естественная среда обитания клеток становится токсичной. Воспалительная микросреда – идеальная почва для аномального ракового семени. Наконец, в-четвертых, Т – проблема потери тканей с возрастом, что особенно заметно на лице и шее, но так же уродует нас изнутри. Истощение тканей приводит к реорганизации органов, в частности костного мозга, что, в свою очередь, приводит к пространственной перестановке клеток, чья активность зависит от точных физиологических градаций химических сигналов. Эти четыре фактора окутывают стариков сумрачной пеленой предрасположенности к раку. В модели Пера достаточно одной песчинки, чтобы вывести всю систему из равновесия и вызвать обвал, а тела стариков пронизаны целым роем таких песчинок.

Любой канцероген: и наследственная генетическая предрасположенность, и перемены, вызванные старением, и воздействие токсических веществ и патогенов – все это приводит к мутациям в онкогенах и генах-онкосупрессорах. Теоретически это должно упростить поиск таргетных методов работы с генетическими мутациями. Но беда в том, что эти изменения не статичны по своей природе. С каждым циклом деления раковые клетки приобретают новые мутации. Рак у взрослых внезапно становится таким сложным именно потому, что сотни булавочных уколов начинают действовать вместе – и именно поэтому рак у пожилых лечить труднее, чем у детей. У пожилых ассортимент мутаций меняется с каждым делением клеток – нечего и говорить о том, насколько разными наборами мутаций обладают два разных человека. У молодых не было времени накапливать ошибки репликации ДНК; рак возникает при поломке важного гена или основного сигнального пути, что делает клетку бессмертной и вводит ее в бесконечный цикл роста в ущерб созреванию. Атака на одну мишень имеет больше шансов на успех, чем попытки преодолеть кумулятивную дисфункцию множества белков, действующих в токсической воспалительной микросреде. Это произошло в случае хронического миелоидного лейкоза, но даже там лекарства оказались эффективными только на стабильной хронической фазе болезни, а не после развития острой, бластной стадии. Наконец, взаимодействие раковых клеток с иммунной системой приводит к целому фейерверку разрозненных, мучительных, смертельно опасных симптомов и признаков, объединенных общим термином “паранеопластические синдромы”. Биологические исследования, длившиеся полвека, – достаточное доказательство неразрешимости онкогенеза, причем нет надежды, что это изменится в обозримом будущем. В следующей главе мы подробно рассмотрим, как эти знания применяются для разработки индивидуализированных подходов к терапии и какими были результаты подобных инициатив по внедрению персонализированной медицины.

* * *

Трагическая история Пера Бака разворачивалась вдалеке от меня, на другом материке, и я узнавала подробности лишь по телефону и электронной почте. И все же она имела для меня огромное значение. Я давала Перу советы по поводу тех же самых вопросов, которые вставали передо мной и Харви, когда нужно было принимать решения о последнем этапе жизни. От параллелей веяло мистикой: два блестящих, энергичных, целеустремленных, преданных своему делу человека в пору творческого расцвета, с дерзкими планами на грядущие десятилетия – и вдруг им показывают финишную черту. И у Харви, и у Пера были маленькие дети, но оба понимали, что не доживут до того, как дети станут взрослыми, окончат колледжи, создадут семью и подарят им внуков.

Как часто я просыпалась ночью и видела, что Харви сидит совершенно неподвижно на краю постели спиной ко мне, погруженный в раздумья, – наверное, он сидел так часами напролет. Что означает время для того, у кого оно на исходе? Необъяснимая интуитивная сдержанность не позволяла мне вмешиваться в хитросплетение его мыслей. Как человек, слышащий шаги смерти, с каждым днем все ближе, обдумывает темы умирания, утраты, боли, скорби, как он переживает изнурительное ощущение тщетности всего сущего, невыносимую гнетущую печаль из-за всего, что останется несделанным? Как он думает о том, что могло быть иначе? Рак неустанно разрушает тело медленными, мерными, мучительными ударами, а ясный, острый, логический ум вынужден обретаться в этом ноющем полутрупе и документировать каждый шаг к отступлению со всей точностью обостренных чувств. Этими темными чикагскими ночами мы были словно две души, мучимые каждая в своем личном аду, застывшие в статичных позах – его вертикальная неподвижность отражала мое горизонтальное оцепенение. Каждый из нас боялся признать, что второй не спит, поскольку тогда в эту тишину вторглись бы слова. А выразить даже долю наших мук, воплотить боль в слова, даже в самые лаконичные, значило бы принизить едкую, головокружительную, слепящую мощь этого страдания, физического – у Харви, эмоционального – у меня. Вот скоро я буду разговаривать в комнатах, навеки лишенных его голоса, буду дышать воздухом, в котором уже не будет его дыхания. Но пока я старалась унять гулкое биение сердца в груди, мой разум, заложник рациональности, которая проникала в него сквозь тайные лазейки, холодно проводил микроскопический анализ, как бы мне точно определить свои чувства, определить, горюю я по Харви или боюсь, как мы с Шехерезадой будем жить без него. Мысли и чувства, противоречивые, спутанные, наваливались одновременно и пробивались сквозь руины моих защитных механизмов надежды, напоминали о неизбежности горя, о том, что моя жизнь скоро станет пустой, что мне предстоит коротать дни в одиночестве, – напоминали с такой жестокой, яростной остротой, что пронзали меня физически, беспощадно сдавливали пересохшее горло, нагоняли волны тошноты.

Знакомы ли вариации этих тем другим онкологическим больным, ощущают ли они этот головокружительный вихрь непрерывно сменяющих друг друга, неутолимых и гибельных для души страданий? Проводят ли они усталыми пальцами по зубчатым краям тоски, произносят ли слова прощания в тишине бессонных ночей на безмолвном, неслыханном языке?

* * *

Один из самых печальных разговоров у нас с Пером произошел через несколько месяцев после того, как ему сделали пересадку костного мозга. Казалось, все стабилизируется – и тут у него возникло осложнение после процедуры пересадки, широко известное и страшное: тяжелая легочная недостаточность. После долгих месяцев лечения, иногда на грани подвига, Пер понял наконец, что не победит болезнь.

* * *

Харви и Пер умерли с разницей в несколько месяцев. Две жизни, прожитые с сумасшедшей скоростью, окончились взрывом. И под конец их влияние на окружающих становилось все сильнее, все мощнее, оно удивительным образом крепло именно потому, что их отняли у нас до срока. А я впала в какое-то затуманенное состояние, механически совершала положенные движения, но все время ощущала, что меня словно бы разбили на мелкие осколки. Я пыталась подбадривать и защищать дочь, ходила на работу, принимала больных, руководила лабораторией, заканчивала и сворачивала научную программу Харви, находила работу десятку ученых, которых судьба бесцеремонно уволила. Улаживала имущественные дела, разбиралась со страховыми компаниями, счетами из больниц, социальными службами, скорбящими родственниками и друзьями, преисполнившимися благих намерений. И при этом мне приходилось иметь дело со своей внутренней вселенской катастрофой, с заполонившей меня меланхолией.

Я чувствую в моем мозгуРазрыв – истлела нить.И вот пытаюсь, шов за швом,Края соединить.Прилаживаю к мысли мысль —Нижу их на иглу —Но разбегаются они,Как бисер на полу.ЭМИЛИ ДИКИНСОН[7]

Глава 3. Леди Н.

Заряженное ружье

Марсель Пруст писал, что подлинный путь к открытиям – не поиск новых пейзажей, а обретение новых глаз. Я на практике сталкиваюсь с версией этой максимы каждый день, поскольку постоянно делаю открытия, глядя на мир глазами пациентов. И ни у кого не было такого острого зрения, такой проницательности и наблюдательности, как у леди Н. Она была жизнерадостной, шумной, с буйным, неукротимым нравом, блестяще остроумной и к тому же обладала поистине сверхъестественной способностью проводить параллели между не связанными, на первый взгляд, вещами – в этом ей помогали здравый смысл, колоссальный ум, неподражаемый юмор и попросту интуиция. А главное – ее обуревала жаркая, ослепительная жажда жизни, и об этом кричало все ее крупное, под метр восемьдесят, тело.

Впервые леди Н. появилась в нашей клинике в 2008 году, когда ей было шестьдесят два, – она ворвалась в мой кабинет с нелепым, смешным заявлением:

– К вашему сведению, тяжелая анемия у меня уже лет двадцать пять – тридцать, а то и больше. Кроме того, я убеждена, что в моем случае миелодиспластический синдром имеет генетический компонент. Как вам известно, первый ребенок сестры моего отца родился без костного мозга.

Несмотря на такую длительную анемию, миелодиспластический синдром (МДС) у леди Н. был диагностирован лишь незадолго до нашей встречи. Первые несколько лет болезнь протекала не слишком тяжело, поскольку для пораженных клеток у леди Н. была характерна делеция участка длинного плеча пятой хромосомы. Это особый подтип МДС, который развивается относительно медленно, и у таких больных больше ожидаемая продолжительность жизни, а кроме того, они особенно хорошо реагируют на “Ревлимид” – препарат, производный от когда-то печально знаменитого талидомида.

* * *

Еще в 1999 году я лично прописала талидомид Харви, одному из первых больных лимфомой, получивших этот препарат в порядке исключения.

Когда рак у Харви стал проявляться в виде череды внезапных, тревожных и болезненных паранеопластических синдромов, мы поняли, что необходимо подобрать ту или иную терапию. Примерно тогда же я услышала на национальной конференции онкологов доклад коллеги, который применял талидомид для больных лимфомой и наблюдал единичные улучшения. Я сразу же подумала, что это относительно щадящая альтернатива для Харви, который пока не спешил начинать химиотерапию. И сказала Харви, что, по-моему, стоит попробовать. Что мы, собственно, теряем – несколько недель? Харви выслушал меня и решил последовать моему совету. Поскольку нам нужно было обосновать экспериментальное применение препарата, мы посетили лечащего онколога Харви в Чикаго, Стива Розена. Это обаятельный, добрый, заботливый и чуткий врач, мой добрый друг и директор онкологического центра при Северо-Западном университете. Вместе мы рассмотрели разные варианты терапии для Харви. Химиотерапия. Другой вид химиотерапии. Стив выслушал мои доводы в пользу талидомида. Согласился выписать этот препарат. Заручившись поддержкой Стива, а также Оуэна О’Коннора, заведующего отделением лимфом в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна и Кеттеринга, я смогла получить для Харви талидомид в фирме-производителе “Селджен” как лекарственное средство для сострадательного применения[8] по индивидуальному протоколу.

Мы начали лечение Харви талидомидом с половины рекомендованной дозы, поскольку у других больных МДС я наблюдала токсические побочные действия этого препарата. Но даже при сниженной дозе результаты были потрясающие. В первые же 48 часов после начала лечения отек на лице Харви заметно спал. К концу первой недели неровные, уродливые припухлости полностью исчезли, и мы снова увидели его точеные черты.