Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего

Мы с лечащими онкологами Омара знали, что ни химиотерапия, ни экспериментальные препараты, которые он получал после первой неудачной операции, его не вылечат, шансы на это равны нулю. Если все, что мы могли предложить после операции, сводилось к паллиативному лечению, какой вариант был лучше – лечить или не лечить? Если все уже было предрешено и на стене пламенели письмена, не было ли жестоко по отношению к Омару и его семье постоянно предлагать новые лекарства, которые могли дать ему в лучшем случае несколько недель? Мне до сих пор непонятно, отдавали ли родные и близкие Омара себе отчет в том, какими краткосрочными будут любые положительные результаты. Они всей душой верили, что раз тот или иной препарат одобрен Управлением по контролю качества продуктов и лекарств или по крайней мере проходит испытания, одобренные Управлением, он может спасти жизнь – и ради этого стоит потерпеть мучительные побочные эффекты. Понимали ли они на самом деле, что увеличение продолжительности жизни в любом случае измеряется неделями?

Ожидания пациентов зачастую ошибочны, и процедура проведения испытаний только усугубляет положение. Чтобы вывести на рынок новое лекарство от рака, требуется десять-двенадцать лет и чудовищная, ни с чем не соразмерная сумма от 500 миллионов до 2,6 миллиарда долларов. На доклинические исследования, выявляющие потенциальные новые лекарства от рака, расходуются колоссальные интеллектуальные и финансовые ресурсы, а также время, но все это редко воплощается в реальную пользу для пациентов. В экспериментальных испытаниях участвует лишь 3–5 % онкологических пациентов, и лишь 3,8 % участников первой фазы испытаний в период с 1991 по 2002 год получили объективный клинический результат. Итоги второй и третьей фазы испытаний немногим лучше.

Поскольку Управление по контролю качества продуктов и лекарств понимает, что в онкологии есть неудовлетворенные потребности, и подвергается давлению со стороны общественных движений и самих пациентов, оно готово одобрить действующее вещество, даже если оно повышает ожидаемую продолжительность жизни всего на 2,5 месяца по сравнению с уже существующими методами лечения. Даже при таких низких стандартах одобрения до рынка доходит лишь 5 % лекарств. Из двадцати одной группы заболеваний, в соответствии с МКБ-10, рак имеет самый низкий показатель успеха лекарственного лечения. Немногочисленные лекарства, которые проходят испытания, с тем же успехом могли и провалиться: как только их начинают применять вне испытаний, результаты оказываются не лучше, чем у неодобренных. Отчасти это связано с тем, как именно проводят испытания. Испытуемых для экспериментальных протоколов тщательно отбирают, причем обычно они находятся в относительно приличной физической форме. Они обязаны соответствовать строгим критериям включения, в числе которых – хорошие общие показатели, нормальные функции сердца, легких, печени и почек и отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний. А большинство онкологических пациентов истощены и обессилены и имеют сопутствующие заболевания. И те скромные достижения по увеличению продолжительности жизни, которых удается достигнуть в ходе строго регулируемых клинических испытаний с их выверенной организацией, теряются, как только препарат получает одобрение и его начинают свободно применять практикующие онкологи для лечения всех пациентов, а не только прошедших отбор.

За двенадцать лет, с 2002 по 2014 год, одобрение Управления по контролю получили 72 новых противораковых лекарства; они увеличивают продолжительность жизни на 2,1 месяца. У 86 лекарств от рака для солидных опухолей, одобренных с 2006 по 2017 год, среднее увеличение продолжительности жизни составило 2,45 месяца. Из лекарств от рака, одобренных в последние двадцать лет, 70 % были в лучшем случае бесполезными – они не давали измеримого увеличения продолжительности жизни. От 30 до 70 % лекарств, вероятно, причиняли пациентам вред. В статье, опубликованной в British Medical Journal, показано, что 39 из 68 лекарств от рака, одобренных европейскими регуляторами за период с 2009 по 2013 год, не дали никакого улучшения с точки зрения продолжительности и качества жизни по сравнению с уже существующими методами лечения, плацебо или в сочетании с другими действующими веществами. Наглядный пример – моя специализация, МДС. Существует две одобренные стратегии лечения МДС. Одно лекарство, леналидомид (“Ревлимид”, Revlimid), применяется ограниченно, лишь для тех пациентов – примерно 10 %, – у которых для клеток МДС характерна делеция участка длинного плеча пятой хромосомы. Остальным 90 % рекомендовано применение одного из двух одобренных препаратов – это азацитидин (“Вайдаза”, Vidaza) либо децитабин (“Дакоген”, Dacogen). Оба лекарства позволяют преодолеть анемию при МДС с низким риском до такой степени, чтобы отпала необходимость в переливаниях крови, с вероятностью примерно 20 %. Отобрать заранее те 20 % больных, которые, скорее всего, положительно ответят на терапию, в настоящее время невозможно – таких методов не существует. Это значит, что 80 % больных будут получать химиотерапию на протяжении пяти-семи дней ежемесячно как минимум в течение полугода без особой пользы, но со всеми сопутствующими побочными эффектами и за колоссальные деньги. У тех пациентов, кто ответит на терапию, лекарство нужно применять, пока болезнь не прогрессирует. Если лекарство подействовало, это не значит, что больной вылечился: средняя продолжительность реакции – десять месяцев, но иногда пациент выходит в ремиссию на много лет.

Что же должен посоветовать онколог пациенту, перед которым стоит такой выбор? Вообще говоря, выбор, который мы делаем за своих пациентов, уже сделан людьми, которых мы в глаза не видели. Даже если я считаю иначе, я не могу принять по-настоящему независимое решение. Другие специалисты разработали формальные критерии стандартного лечения, и если я проявляю нонконформизм, это считается отклонением от предписаний и может преследоваться по закону. И мы, движимые внутренними побуждениями, ищем прибежища в подражании. Всю ответственность берет на себя группа ведущих экспертов в той или иной области. Эта группа учитывает всю имеющуюся научную литературу и независимые итоги бесчисленных клинических испытаний и в конце концов выдает сухой остаток – рекомендации в виде набора общих принципов. Эти рекомендации и лежат в основе доказательной медицины, и онкологическое сообщество впоследствии применяет их для классификации заболеваний, определения их стадии и лечения своих онкологических пациентов, а также для оценки результатов лечения на общем и всем понятном языке.

Это хорошо. Более того, без доказательной медицины нам не обойтись. Но для лечения отдельных больных с их индивидуальными особенностями этого мало. Какими бы обширными и статистически значимыми ни были данные, из которых выводятся общие правила, применение представлений о популяции в целом к одному больному – дело весьма рискованное. Типичные экспериментальные испытания с долей положительной реакции в 30 % на самом деле говорят нам, что, если взять сто больных с похожими клиническими и биологическими проявлениями и лечить их этим лекарством, у тридцати, скорее всего, будет положительная динамика. А когда мы сегодня имеем дело с конкретным пациентом, у нас нет способа определить, попадет ли он в эти 30 % или окажется среди тех 70 %, кому лечение не поможет. Да и что, собственно, означает эта положительная динамика? Если средняя продолжительность ответа на лечение составляет, скажем, десять месяцев, то из тридцати пациентов с положительной динамикой у пятнадцати она пропадет до истечения десяти месяцев, а у пятнадцати сохранится дольше этого срока. Несколько из них выйдут в ремиссию надолго. Но потом болезнь вернется. Это правило относится даже к самым действенным методам таргетной терапии с единичными исключениями. Они дают увеличение продолжительности жизни на несколько месяцев по сравнению с поддерживающей терапией. Тем не менее, когда ко мне обращается немолодой больной с МДС низкого риска без делеции участка длинного плеча пятой хромосомы, которому каждые две-три недели переливают две единицы крови, ведущие эксперты рекомендуют мне назначить терапию, одобренную Управлением по контролю качества продуктов и лекарств, несмотря на двадцатипроцентные шансы положительной динамики на ограниченное время. А когда ко мне обращается больной вроде Омара, должна ли я предлагать ему участие в экспериментальных испытаниях, если терапия не даст никакого улучшения с точки зрения продолжительности жизни? Ведущие эксперты снова говорят “да”.

А теперь представьте себе, что вы, располагая всеми этими данными, сидите за столом в своем кабинете, а напротив вас Омар. Невозможно принимать решения о том, как лечить его, конкретного человека, на основании даже лучших достижений доказательной медицины, полученных при исследованиях больших выборок. Сведений, позволяющих предсказать, каким будет самый вероятный исход для Омара, крайне мало. Если он войдет в число счастливчиков, можно надеяться, что он станет тем, кто выйдет в длительную ремиссию. Надо попытаться. Кто не рискует, тот не пьет шампанское.

Онкологи полагали, что, если лечить Омара экспериментальными лекарствами и химиорадиационной терапией, это по крайней мере даст ему шанс на положительную динамику при любом раскладе сил. Но беда не только в том, что лекарства, которые ему назначали, в конечном итоге не помогли: беда в том, что ему не помогли и советы, которые он получал. Очень может быть, что советы, которые мы ему давали, не были ни достаточно реалистичными, ни достаточно понятными; очень может быть, нам лучше было бы посоветовать ему провести оставшееся время, сколько бы его ни было, наслаждаясь жизнью, а не мучаясь неукротимой рвотой после каждого сеанса химиотерапии и не питаясь отвратительными безвкусными жидкостями из-за нарывов в горле. Он мог бы еще успеть попутешествовать с молодой женой, навестить друзей в Англии и родных в Пакистане и Бангладеш. А в итоге Омар попал в пожизненный плен – он либо пробовал то или иное лечение, либо страдал от побочных эффектов, в число которых, помимо рвоты и язв во рту, входил крайне низкий гемоглобин и разрушенная иммунная система, из-за чего он постоянно попадал в больницу с инфекциями.

Может быть, и в самом деле лучшим решением было бы не делать ничего? Но если бы мы не стали лечить Омара, опухоли стали бы быстро расти и тоже причинять невыносимые страдания. Какой вариант принес бы меньше мучений? Заставлять пациентов страдать от токсических эффектов бесполезных лекарств, требующих к тому же колоссальных сопутствующих физических, финансовых, эмоциональных и психологических затрат, – сомнительное предприятие. Но если бы мы ограничились паллиативным лечением – обезболиванием и местным контролем над ростом опухолевых масс, – причинило бы это меньше мучений? Оставили ли мы Омару вариант вообще не лечиться? И нужно ли было его предлагать? Отчасти подсказка таится в прошлом. Токсические эффекты химиотерапии и облучения в наши дни всем известны, а вот наблюдать нелеченый рак со всеми разрушениями, которые он причиняет, приходится нечасто. Вот как описывает последние стадии саркомы высокой степени злокачественности у юной девушки в XIX веке Стивен Холл в своей превосходной книге “Столпотворение в крови” (A Commotion in the Blood):

Финал игры при раке никогда не выглядит изящно, тем более в ту эпоху, когда врачи скорее гонялись даже за не самыми страшными симптомами, нежели контролировали их. Опухоли в груди достигали размеров гусиных яиц, опухоль в брюшной полости была даже больше, все тело с головы до ног было покрыто мелкими опухолями, которые Коли уподоблял картечи или дробленому гороху. Последним симптомом была рвота по нескольку раз в день, хотя больная не принимала твердой пищи; вскоре она стала извергать обильную кровь. “Приступы случались почти каждый час, – отмечал Коли, – и были крайне изнурительны для больной, которая и так была очень слаба”. Элизабет Дашелл осознавала, какие ужасы творит с ней ее восемнадцатилетнее тело, почти до самого конца; смерть смилостивилась над ней, и она умерла у себя дома в Нью-Джерси в семь утра 23 января 1891 года.

Страшна не только подобная неконтролируемая смерть – страшно и крушение надежд при безуспешном поиске целительных средств. Но ведь случается, что какое-то лечение неожиданно приносит пользу – даже через десять лет постоянных безуспешных попыток вдруг удается подобрать нужное лекарство. Вопрос в том, как же найти верное совпадение лекарства и пациента с самого начала.

Филипп и Марша. С разрешения Джо Крейга, Black Label Photo Co.

Один мой пациент по имени Филипп Колман страдал МДС с низким риском и, в сущности, опустил руки и приготовился к смерти. Вот как рассказывает об этом он сам:

“В начале 2017 года мой лечащий врач во Флориде сказал, что ему больше нечего мне предложить. Переливания крови приходилось делать очень часто, две-три единицы крови в неделю. Он посоветовал обратиться ко всем, кого я знаю, и попросить, чтобы для меня нашли какой-нибудь протокол клинического исследования”.

Колман повел себя совсем не так, как Омар и его брат и сестра: “Я выслушал эти новости, понял, что дни мои сочтены, и начал приводить дела в порядок”.

В частности, он написал письмо мне.

Филипп был готов лечь и умереть, но я и мысли такой не допускала и велела ему лететь в Нью-Йорк и пройти обследование для нового протокола клинического исследования. Он подошел по критериям, и потребность в переливаниях крови быстро снизилась с раза в неделю до раза в четыре-пять недель; затем его состояние несколько ухудшилось и в конце концов стабилизировалось на уровне переливаний крови раз в две-три недели. “Теперь я жду, не появится ли новое лекарство, которое даст мне новую надежду”.

* * *

За несколько недель до смерти я навестила Омара у него дома в день его сорокалетия. Омар всегда был денди и в тот вечер тоже старательно нарядился. На нем был строгий черный пиджак и элегантные брюки. Омар с присущей ему невероятной наивностью отвел меня в сторону. Он хотел показать мне кое-что – твердое, как камень, красное новообразование, которое появилось у него на руке словно бы из ниоткуда двое суток назад. Все-таки этот молодой человек, необычайно умный и образованный, обладал неукротимой жаждой жизни: глядя на свою руку, он спросил меня, как я считаю, не означает ли это, что саркома вернулась. Конечно, он надеялся, что я скажу – нет, это инфекция. Это был единственный случай за все время нашего общения с Омаром, когда мне стало физически дурно, а ведь я была ему даже не родственница. Мне было больно представить себе, как воспримут новость о возвращении рака Мурси и Камаль, Сара и Фарид, а главное – Нахид. Я не нашла в себе сил остаться на праздник. Как ни уговаривала меня Нахид, я ушла через несколько минут и не успела даже спуститься в метро: меня вырвало прямо на тротуар.

Моему мужу Харви Прейслеру было пятьдесят семь лет, когда у него нашли рак; в то время Харви был директором онкологического центра при Университете имени Раша в Чикаго. Он был моим наставником в онкологии. И в частности, всячески советовал мне не вступать в слишком близкие отношения с пациентами. Я не уверена, что следую этому правилу так неукоснительно, как ему хотелось бы. Поэтому я была совершенно потрясена, когда он сказал:

– Лечить меня будешь ты.

– Харви, ты же сам всю жизнь твердил мне, что я не смогу быть объективной, если стану принимать клинические решения в порыве чувств! – возразила я.

А он ответил:

– Что поделаешь. Кроме тебя, я никому не доверяю.

За следующие пять лет мы вместе пересмотрели бесчисленное множество анализов крови, снимков МРТ и КТ – вместе глядели на растущие массы в брюшной полости, на неукротимую грибковую инфекцию, грозно распространявшуюся в легких. Харви точно знал, что означают эти снимки. Он был не из тех, кто тешит себя пустыми надеждами. И не из тех, кого легко обмануть. Однако и он всегда поворачивался ко мне и спрашивал:

– Ну, Аз, что думаешь?

Ему нужно было воздержаться от собственных суждений и посмотреть на меня, чтобы решить, что ему следует чувствовать. И я принимала все предосторожности, лишь бы не сломить его дух.

Джули Йип-Уильямс, которая вела блог о своем раке кишечника и умерла 19 марта 2018 года в возрасте 42 лет, говорила: “Рак убивает надежду и оставляет выжженную пустошь из горя, депрессии, отчаяния и ощущения бесконечной тщетности всех усилий. Однако надежда – странная штука. Как будто она живет своей жизнью, которую я не могу контролировать просто силой воли. Ее невозможно подавить, само ее существование неразрывно связано с нашим духом, и ее огонек не гаснет никогда, каким бы он ни был слабым”.

Какие были варианты у Омара? Поддаться беспомощности и отчаянию, смотреть в испуганные лица жены и матери, которые следили за каждым его движением, или уповать на то, что онкологи выжмут все из того, что предлагает современная медицина? Рак редко сводится к “или-или”, к выбору между надеждой и отчаянием. Пациенты сталкиваются и с тем и с другим одновременно или попеременно. Так было и с Омаром, чья стоическая трезвость мысли сочеталась с неослабевающим оптимизмом и силой воли.

* * *

Опыт Омара и Филиппа вынуждает сделать крайне неутешительные выводы о состоянии современных исследований рака.

При описании неэффективной терапии мы склонны к семантическому искажению: мы говорим “больной не отреагировал на лекарство”, а не наоборот. Ведь это лекарства должны пройти клинические испытания на людях, когда уверенность в успехе составляет в лучшем случае 5 %, – а сам больной тут ничего не решает. Доклинические лабораторные данные, при помощи которых определяют потенциальную пользу препарата, не могут предсказать, что сработает в клинических условиях, а что нет. И в случае Омара, и в случае Филиппа мы были вынуждены действовать методом проб и ошибок, поскольку не имели возможности быстро определить, что подойдет и что не подойдет каждому из них, и это привело к колоссальным потерям, и финансовым, и личным. Что мы делаем неправильно? Почему нам не удается перевести научные достижения из публикаций в высококлассных журналах в улучшение перспектив у наших пациентов?

Давно пора усомниться в нынешней парадигме исследований. У нее, конечно, есть свои заслуги: многие группы пациентов, даже с агрессивными опухолями, успешно лечатся препаратами, при разработке которых применялись нынешние подходы, – это касается хронического миелоидного лейкоза, большинства злокачественных опухолей у детей, некоторых форм рака костного мозга и лимфоидной ткани у взрослых. Почему – мы вскоре увидим. Но еще мы увидим, что это единичные исключения в целой лавине неудач. Эти неудачи носят системный характер. Подавляющее большинство ученых исследуют болезни, которых никогда не видели своими глазами, на животных, у которых эти болезни возникают не естественным путем, или в чашках Петри, где “рак” создают и поддерживают искусственно. Добытые таким образом данные мало напоминают реальные опухоли, однако именно такие “модели” передают в промышленность для дальнейшей клинической разработки. Подобный подход к созданию лекарств показал себя полностью несостоятельным и бесполезным, даже если учитывать единичные исключения. Как мы такое допустили?

* * *

В январе 1912 года Алексис Каррель, которому вскоре предстояло стать нобелевским лауреатом за достижения в хирургии, извлек клетки из сердца эмбриона цыпленка, поместил их в чашку Петри в своей лаборатории и, к величайшему удивлению научного сообщества, поддерживал их жизнь и рост в течение трех следующих десятилетий. Клетки прекрасно себя чувствовали, пока их снабжали правильным коктейлем из питательных веществ, и чудесная культура Карреля натолкнула на мысль, что живые клетки потенциально бессмертны. Увы, повторить результаты Карреля никому не удалось: в целом поддерживать клетки в культуре удавалось, но никто не мог продемонстрировать их выживание в течение даже нескольких недель, не говоря уже о десятилетиях, и объяснить, что сохраняло их жизнь и здоровье в колбах Карреля.

Вопрос о потенциальном бессмертии клеток оставался открытым до 1960 года, когда Леонард Хейфлик дал на него ответ. Хейфлик провел сложный цикл экспериментов и научился выращивать клеточные культуры подолгу, но не вечно. Клетки не бессмертны. Они стареют и умирают. Хейфлик обнаружил, что если их не убивают внешние силы, то примерно через сорок пять делений – сегодня это число называют пределом Хейфлика – у клеток есть два пути. Либо они сворачивают деятельность до минимума, необходимого, чтобы просто жить, и вступают в период старения, либо кончают с собой. Хейфлик утверждал, что Каррель не мог поддерживать первоначальную культуру клеток столько лет. Скорее всего, питательный раствор, которым Каррель ежедневно подкармливал культуры, содержал жизнеспособные эмбриональные стволовые клетки, которые затем укоренялись и росли в культуре.

Предел Хейфлика, считающийся непреложным законом биологии, распространяется на все нормальные клетки, что подтвердили дальнейшие эксперименты. Однако раковые клетки ведут себя иначе. Одна зародившаяся в лаборатории опухоль достигла бессмертия. Восьмого февраля 1951 года у Генриетты Лакс взяли клетки рака шейки матки и передали в лабораторию Джорджа Отто Гая. Клетки HeLa, названные по первым слогам имени и фамилии пациентки, в культуре начали бурно делиться, что дало начало первой культуре “линии клеток” человеческой ткани. Они ведут себя прямо-таки как чудовищный суперорганизм, перекидываются из пробирки на животных, жадно заглатывают коктейли из питательных веществ, плавают в колбах и прокладывают зигзагообразные тропы в чашках Петри с метилцеллюлозой; они расползаются, рассеиваются, разлетаются и распространяются непрерывно в течение шестидесяти с лишним лет. За это время с ними произошли всевозможные метаморфозы: у нормальной человеческой клетки 46 хромосом, а у этих число хромосом колеблется от 70 до 164. Клетки HeLa обладают уникальной способностью выживать даже в самых сложных условиях и захватывают жизненное пространство с непревзойденной скоростью – что в неорганических пробирках, что в организмах мышей.

На сегодня выросло около 40 тысяч фунтов (18 тонн) клеток HeLa; их изучают, молекулярно препарируют, генетически перепрограммируют, используют как наглядное пособие для студентов и аспирантов, делают основой для продуманных заявок на самые крупные гранты – словом, всеми силами пропагандируют в науке. Эта вакханалия неприлично обогатила исследователей, принесла им тысячи патентов, касающихся самых разных болезней – от полиомиелита до рака. По иронии судьбы этот нежданный дар, этот рог изобилия для исследователей переходил из рук в руки, из одной лаборатории в другую и пересекал океаны и континенты без ведома и согласия самой миссис Лакс, которая умерла через восемь месяцев после того, как из ее малого таза извлекли первоначальный фрагмент опухоли. (О скандалах и драмах, связанных с клетками HeLa, в том числе и о вопросах расовых исследований, алчности, бизнеса и этики биологического эксперимента прекрасно рассказала Ребекка Склут в своем бестселлере 2010 года “Бессмертная жизнь Генриетты Лакс”.)

Стабильный предсказуемый рост и поведение клеток HeLa обеспечили исследователям простор для экспериментов, в том числе и для испытаний воздействия различных действующих веществ на воспроизводимой модели in vitro. Успехи с HeLa привели к следующему, более общему открытию: терпение, ловкость и немного везения – и можно заставить непрерывно расти в лаборатории злокачественные клетки из самых разных опухолей. А это, в свою очередь, дало толчок созданию других линий клеток, и ученые в этой области организовали целую лавину экспериментов со всевозможными типами рака.

Во многих подобных экспериментах изучалось воздействие потенциальных противораковых агентов на эти культуры линий клеток из расчета разработать практические методы предсказания опухолевого ответа. Вопрос в том, насколько эти клетки верны своему наследию. Верны, но лишь отчасти. Успех опухоли в организме человека (или любого другого животного) зависит от многих факторов, в том числе и от того, насколько хорошо она подчиняет себе ткани, в которых существует, и заставляет их поддерживать свой рост за счет окружающих ее нормальных клеток. А создание линии клеток предполагает, что опухолевые клетки извлекают из естественной среды и заставляют адаптироваться к новому окружению – причем к окружению враждебному. Путь из органа в пластиковые контейнеры приводит к созданию практически нового вида клеток, которые до неузнаваемости отличаются от своих родительниц по морфологии, генотипу, фенотипу и биологическому поведению. Искусственно выращенные клетки могут повторять некоторые, но не все характеристики клеток, от которых они произошли. В частности, они, как правило, не растут вечно. Однако, чтобы сохраниться на тот или иной период времени, клетки претерпевают дополнительные радикальные изменения, которые затрагивают не только исходный геном, но и экспрессию генов, и довольно скоро клетки in vitro почти утрачивают сходство с родительскими клетками. Например, период деления у клеток в культуре гораздо меньше. В сущности, клетки отбираются для долгого пребывания в лаборатории именно за свою способность быстро делиться и расти. Кроме того, у культур раковых клеток совсем другие отношения с кислородом. В организме раковые клетки существуют при низком уровне кислорода, а клетки в лаборатории получают его значительно больше, чуть ли не в десять раз.

Помимо приобретенных генетических мутаций, клетки в культуре обладают и другой особенностью – речь идет об экспрессии генов посредством информационных РНК. Совокупность всех транскриптов, отражающих экспрессию на уровне РНК, называется “транскрипто́м”. Когда ученые исследовали профили экспрессии различных линий клеток, полученных из разных видов рака, оказалось, что транскриптомы линий клеток были похожи друг на друга больше, чем клетки органов, откуда они были взяты.

Все осложняется еще и открытием того, что некоторые особенно быстрорастущие клетки культур регулярно попадают в соседние чашки Петри, – даже при самых строгих лабораторных протоколах. Первые тревожные сигналы появились еще в начале семидесятых, когда хромосомные исследования клеточных линий, полученных из разных видов рака, показали, что все они “заражены” клетками HeLa – Матерью Всех Загрязнений.

Можно с уверенностью утверждать, что лекарства, испытанные на этих линиях клеток, вызовут реакцию у линий клеток. Однако испытания in vitro не имеют никакого прогностического значения у постели больного. Клетки HeLa точно предсказывают эффективность лекарств при воздействии на клетки HeLa. Не у людей. Несмотря на всю пользу для генетических и прочих научных экспериментов, на клетки, выращенные in vitro, при разработке лекарств опираться нельзя.

Здесь было бы логично отказаться от самой идеи разрабатывать лекарства на моделях in vitro. Но нет – в доклиническую модель привносили все больше и больше искусственного. Хотя может показаться, что линии клеток, выращенные у животных, а не в пластиковых чашках, больше похожи на раковые опухоли, растущие у людей, осталось неясным, какие именно условия in vivo обеспечивают этим клеткам благоприятную среду, а главное – сопоставимый рост. Бесконечная сложность человеческого организма непостижима и невоспроизводима. Тогда исследователи стали думать, как заставить организм суррогата выращивать линии опухолевых клеток. На сцену вышли лабораторные мыши.

* * *

Утром 3 мая 1998 года мой муж Харви, у которого в марте нашли рак, поднял глаза от чашки кофе и протянул мне газету New York Times. “Надежда из лаборатории, – гласил громкий заголовок. – Лекарства, уничтожающие опухоли у мышей, встречены с осторожным оптимизмом”. Первая строчка статьи должна была вызвать фурор: “Если все пойдет хорошо, уже в течение года появится первый онкологический больной, которому введут два новых препарата, способных уничтожить любой вид рака и не вызывающих ни явных побочных эффектов, ни резистентности – у мышей. Некоторые исследователи рака утверждают, что еще не видели такого восхитительного средства, как эти препараты”. Далее приводились слова Ричарда Клаузнера, директора Национального института рака: он назвал эту работу “самым перспективным открытием на горизонте”. Джим Уотсон, удостоившийся Нобелевской премии за открытие структуры ДНК, сказал: “Пройдет не больше двух лет, и Джуда вылечит рак”. Сам Джуда Фолкман, ученый, ставший главным героем этой истории, высказывался более осторожно; по словам Джины Колата, автора статьи, “доктор Фолкман говорит, что ему известно лишь следующее: «если ты мышь и у тебя рак, у нас есть для тебя хорошее лечение»”.

Нам с Харви в профессиональной жизни довелось стать свидетелями множества циклов подобных сенсаций, вызванных очередными победами лекарств в лабораториях, за которыми следовало полное крушение надежд у людей. Но теперь это было личное. Харви выразил скептицизм, но свойственное любому онкологическому больному тоскливое ожидание чуда заставило его спросить меня, что я об этом думаю. Основная идея стратегии сулила очень многое, данные исследований на животных были весьма убедительными. Механизм действия обоих лекарств состоял в перекрывании кровотока к опухоли, отчего клетки голодали, рост их прекращался и в конце концов опухоль регрессировала, не вызывая никакой интоксикации. Благодаря статье в New York Times сенсационная история мгновенно вышла за пределы исследовательской лаборатории в Бостоне и обернулась газетными заголовками и телерепортажами по всей стране. Онкологические пациенты умоляли своих врачей достать лекарства, уговаривали отобрать их для клинических испытаний, были готовы ехать куда угодно. Акции компании EntreMed, производившей лекарства, за одно утро подскочили в семь раз – с двенадцати долларов до восьмидесяти пяти. Я связалась с доктором Фолкманом, который оказался человеком необыкновенно добрым и отзывчивым. Он пригласил меня на однодневную конференцию в Бостоне, где должны были быть представлены все данные, а также планы клинических испытаний. Я записалась на конференцию и вернулась очень воодушевленная: все говорило о неминуемом успехе и появлении лекарств в протоколах. Однако вскоре стало известно, что при всех потрясающих результатах на мышах испытания на людях ждал такой же потрясающий провал.

Хотя геномы мышей и людей разошлись примерно 85 миллионов лет назад, люди делали выводы о своей физиологии из наблюдений над физиологией мышей еще на заре цивилизации. Систематические попытки понять человеческий онтогенез, изучая анатомию и физиологию животных, восходят еще к Древней Греции, а аристотелевская методология распространилась по древним торговым путям, и испытания на животных стали общепринятым исследовательским инструментом у арабских, а затем и у европейских врачей.

Одомашнивать разные виды мышей и держать их для забавы начали в XVIII веке в Китае и Японии, и это впоследствии позволило вывести современных лабораторных мышей. Викторианская Англия оживленно торговала “модными” мышами, и к началу XX века применение экспериментальных моделей на животных стало общепринятым методом биологических исследований. Скрещивание мышей помогло проверить менделевскую теорию наследования, и генетическое картирование шло полным ходом уже в 1915 году. При создании моделей на мышах для изучения рака применялись разные подходы, и о каждой модели можно сказать, что у нее есть свои плюсы и минусы. Например, около 97 % человеческих генов имеют свои гомологи в геноме мыши – понятно, почему мыши гораздо лучше других лабораторных организмов. Однако нуклеотидные последовательности геномов мыши и человека совпадают всего на 50 %.

Многие из этих различий прямо связаны с различиями в среде, в которой эволюционировали два наших вида. К тому же у мышей и людей принципиально разные жизненные циклы. Половой зрелости мышь достигает в шесть-восемь недель, вынашивает выводок из пяти-восьми мышат меньше трех недель, а живет всего года три. Скорость метаболизма у мыши втрое больше человеческой. Поскольку при испытаниях на мышах лекарства метаболизируются очень быстро, дозы для мышей и людей различаются очень сильно. При клинических испытаниях дозировка лекарств резко снижена. Иммунная система мышей эволюционировала, чтобы бороться с патогенами в почве, а почти все, что опасно для нас, переносится по воздуху. Это коренное отличие в иммунных системах отражается и в типах клеток, циркулирующих в крови наших видов. У людей в крови 70 % нейтрофилов и 30 % лимфоцитов, а у мышей – 10 % нейтрофилов и 90 % лимфоцитов. Помимо этих очевидных отличий, одна из главных трудностей работы с мышами как с носителями человеческих опухолевых клеток in vivo состоит в том, что в отличие от людей, больных раком, таргетные лабораторные мыши здоровы. Чтобы организм мыши принял пересаженные человеческие клетки и не отторг их как инородные тела, надо сначала уничтожить иммунную систему мыши-реципиента. Лишенные иммунитета мыши едва ли могут служить воплощением in vivo среды человеческого организма, в которой процветают раковые клетки. Однако ученые искренне убеждены, что поведение этих клеток поможет им найти полезные лекарства для людей.

Идея сделать из животного среду для роста опухолевых клеток привела к созданию самых часто используемых в наши дни ксенотрансплантатов, полученных из клеточных линий. Клетки культур тканей вводили мышам с целью создать более надежную модель для терапии рака. Применение экспериментальных моделей на животных в качестве доклинических платформ для разработки лекарств от рака всерьез началось в шестидесятые, когда мышам начали пересаживать опухоли от мышей. Такие модели, полученные трансплантацией определенной опухоли от мышей к мышам, позволили поначалу добиться некоторых успехов: было получено несколько цитотоксических препаратов для химиотерапии, в том числе прокарбазин (Procarbazine) и винкристин (Vincristine), которые оказались полезными при терапии целого ряда видов рака. Это не свидетельствует об эффективности модели клеточных ксенотрансплантатов как таковой, поскольку цитотоксические лекарства истребляют клетки без разбора: и раковые, и нормальные. Вот почему они так токсичны для больных. Те же результаты, скорее всего, были бы получены и при экспериментах на клеточных культурах, которые значительно проще устроены и дешевле обходятся. Тем не менее ксенотрансплантаты становятся моделью выбора при разработке всевозможных лекарств. Реакция на цитотоксические препараты составляет при разных типах рака от 25 до 70 %. Национальный институт рака щедро финансировал создание линий клеток из опухолей распространенных типов, по шесть-девять из каждой, в надежде охватить таким образом всю вариабельность в эффективности препаратов. Это привело к созданию панели NCI-60, которая состоит из 60 линий клеток, полученных из девяти видов раковых опухолей, и которую затем предоставили исследователям для развития моделей ксенотрансплантатов.

С точки зрения разработки лекарств все эти модели без исключения провалились.

В реальной жизни подобные модели разработки лекарств – это самое настоящее безответственное разбазаривание скудных исследовательских ресурсов, и не только в онкологии. Как модели для изучения воспалительных изменений исследовались сепсис, ожоги и травмы у животных. Никакой корреляции нет. Более того, все до единого из 150 методов лечения сепсиса, которые стали применять при лечении острых заболеваний у людей, поскольку они успешно работали на мышах, обернулись сокрушительной катастрофой. Испытания на животных приносят людям не пользу, а вред, особенно когда речь идет о предсказании эффективности таргетных методов терапии. В клинической практике доля успеха у моделей на основе ксенотрансплантатов оказалась чудовищно низкой – 5–7 %. Это относится и к действующим веществам, разработанным для таргетной терапии генетических мутаций вроде BRAF, EGFR, HER2 и некоторых других. И если в единичных случаях лекарства вроде бы работают и на людях, и в моделях in vitro, дело не в биологической схожести болезней, а в том, что эти лекарства оказывают общее цитотоксическое воздействие. В разгар шумихи вокруг работы Фолкмана врач Тимоти Джонсон сказал в интервью Boston Globe: “С моей профессиональной точки зрения, исследования рака у животных следует считать медицинским эквивалентом сплетен: у них примерно столько же шансов оказаться правдой, то есть подтвердить свою эффективность у людей. Случается, что сплетни оказываются правдой, но в большинстве случаев – нет… и сплетни причиняют много боли всем, кого они касаются, в данном случае – миллионам отчаявшихся онкологических пациентов во всем мире”. Он был прав.

Когда различные модели ксенотрансплантатов и in vitro провалились, фокус сместился к улучшению качества ракового семени, а не почвы, в которую его сажали. Ученые обратились от культур клеточных линий как основы для создания доклинической модели ксенотрансплантатов in vivo к пересадке животным свежих, только что полученных клеток человеческих опухолей – иногда даже в те же органы: раковые клетки человеческой поджелудочной железы в поджелудочную железу мыши. Такие ксенотрансплантаты, полученные от пациентов, служили “аватарами” конкретных больных и позволяли испытать действие разных лекарств на клетки именно их опухолей при росте у мышей. И снова Национальный институт рака вложил большие суммы в создание сотни ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, и передал их ученым для исследований.

Увы, этот прием не всегда работает. В одном случае лабораторная компания, проводившая исследования, сумела создать культуры опухолей только для половины из 1163 пациентов, обратившихся к ней за помощью. Исследователи в конце концов нашли только 92 человек, которые все-таки прошли лечение на основании тестирования на моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациентов; правда, оказалось, что предсказания этой модели точны в 87 % случаев. Насколько такой подход реализуем практически, вопрос открытый: на то, чтобы вырастить опухоль у мыши и подготовить ее к соответствующей проверке несколькими препаратами, может уйти шесть недель, а иногда и больше.

Но при всем вышесказанном есть признаки того, что в целом метод ксенотрансплантатов, полученных от больных, не позволит делать точные предсказания – и это опять же связано с адаптацией имплантированной опухоли к новой среде. Чтобы понять, как меняется геном опухоли в результате нескольких раундов трансплантации у мышей, было изучено более тысячи ксенотрансплантатов, полученных от пациентов и соответствующих 24 типам рака. Имплантированные опухоли развивались иначе, чем родительские. Глиобластомы у людей получают дополнительные копии седьмой хромосомы, но в модели ксенотрансплантата дополнительная копия со временем утрачивалась. Национальный институт рака проверил 12 противораковых лекарств, которые уже успешно применялись для лечения людей, на мышах с ксенотрансплантатами 48 различных видов человеческого рака. В 63 % случаев лекарства не подействовали. Хуже того, согласно статье об этом исследовании в журнале Nature, исследователи из Национального института рака сделали вывод, что есть и такие химические соединения, которые могли бы лечить людей, но никогда не испытывались из-за ложной убежденности, что раз они не действуют на мышей с ксенотрансплантатами, то и людям не помогут. Но с моей точки зрения, даже если бы модели оправдывали наши надежды, фундаментальная проблема никуда не исчезла бы: существует очень мало эффективных противораковых лекарств, поэтому предсказания, полученные на таких моделях, указывали бы, каких лекарств следует избегать, а не что поможет больному. Не устаю подчеркивать: если ученые хотят разрабатывать лекарства от рака, им надо перестать создавать все новые и новые искусственные модели на мышах и культурах клеток. Этим ресурсам можно и нужно найти более рациональное применение.

Однако никто по своей воле не бросит любимый проект, даже если он ушел очень далеко от первоначальной цели, ведь главное – сохранить за собой гранты и власть. Для научной культуры характерен повторяющийся трехчастный цикл – вроде “киклоса”, цикла развития государства, о котором писали греки: демократия, аристократия, монархия и их вырожденные формы – охлократия, олигархия и тирания. Все начинается с совершенно разумного демократического уклада, но превращается в олигархию, когда всю территорию захватывает маленькая группа привилегированных лиц, которая контролирует институты и организации и распределяет льготы. Сдвиг от демократии к олигархии со временем порождает “наследственную аристократию”: новоиспеченные авторитеты с благословения своих научных наставников наследуют исключительную власть устанавливать правила, монополизируют распределение денег по грантам и награждают друг друга всеми привилегиями, которые может предоставить их поле. И будто всего этого мало, эти маленькие зарвавшиеся клики умудряются перевернуть с ног на голову все парадигмы на своей территории.

Недавно я познакомилась с молодым ученым, который явно придавал своей персоне столько весу, что вокруг него изгибался свет. Он провел в Колумбийском университете семинар, где описал модели на мышах, имеющих мутантный ген, который связывают с МДС. Кроме того, он предоставил данные о том, что лекарство, которое подавляет активность немутировавшего белка, лечит ту болезнь, которую ученый вызывал у мышей (она определенно не имела ничего общего с человеческим МДС). Когда я спросила его, почему он так уверен, что результаты лекарственной терапии, которые он показывает на мышах, чем-то ценны для людей, он только усмехнулся: “Увы, Азра, модели на мышах никуда не денутся”. Прошло уже два года. Не сомневаюсь, с тех пор он исцелил еще много мышей. И, не сомневаюсь, получил гранты на продолжение работы. Его коллега-исследователь из того же института недавно начал лекцию со слайда, на котором сопоставлялись кривые выживаемости у больных ОМЛ по десятилетиям с 1970 года до настоящего времени. График показал, в сущности, что улучшение равно нулю. Затем докладчик произнес слова, которые я слышу уже сорок лет: он рассказал, как собирается выяснить, какие сложные молекулярные механизмы действуют в клетках при ОМЛ, а затем придумать способ не убивать их, а модифицировать их поведение, чтобы они перестали быть злокачественными. В этом-то и беда. Как будто не было последних сорока лет. Новоиспеченные блестящие молодые ученые прибывают волнами и самоуверенно объявляют о своих планах превратить рак в хроническую болезнь, с которой пациенты будут жить и от которой не будут умирать. На каком основании? Безусловно, появились новые технологии, которых несколько десятков лет назад еще не было, – это действительность, а не фантазия, однако рак настолько сложен, что эти технологии перед ним бессильны. Думать иначе нереалистично: нельзя позволять надежде брать верх над опытом.

Клинические исследователи не покладая рук трудятся над организацией новых экспериментальных испытаний, ученые заботятся о заявках на очередные гранты, которые надо написать. Единственный способ разоблачить всю эту дикость – найти новый, более совершенный способ разрабатывать лекарства, улучшить положение дел не чуть-чуть, а принципиально: нужен квантовый скачок, и не один. Именно это требуется сегодня онкологии. Если бы мы до сих пор занимались усовершенствованием пишущей машинки, мы никогда не изобрели бы компьютер. Играть со старыми моделями лечения рака, ставить на них заплатки – способ разве что слегка улучшить ситуацию. Проблема рака нуждается в принципиально новом подходе. Нашей целью должно быть не увеличение продолжительности жизни на несколько недель с чуть более высоким качеством жизни. Нам надо метить выше. А общество должно видеть, как далеко мы как онкологи и исследователи ушли от первоначальных целей и во что это обходится пациенту.

Всем и каждому нужно остановиться и подумать, что он делает и зачем. Молодые ученые и все онкологи должны начать думать иначе, сомневаться в догмах, отвергать глубоко укоренившиеся архаические традиции, отказываться от уже существующих бессмысленных моделей исследований и смело внедрять новые технологии, чтобы изучать перспективные новые подходы к решению проблемы рака. Только новый образ мыслей и действий сдвинет парадигму и заставит практикующих врачей и исследователей отказаться от старых методов. Все ученые должны обратить внимание на технологические аспекты, возникающие не только в рамках их дисциплин, но и за их пределами, и разрабатывать более общую стратегию изучения рака во всей его сложности при помощи инклюзивных междисциплинарных подходов, а не опираться исключительно на редукционистские методы. Молодым ученым необходимо налаживать сотрудничество, учиться и работать вместе со специалистами из разных сфер, чтобы преодолевать сложные биологические и технологические препятствия. Традиционная стратегия лечения рака исчерпала свой потенциал несколько десятков лет назад. Британская общественная организация Dying for a Cure (“Умереть за лекарство”) сокрушается, что “при нынешних темпах прогресса, чтобы стать свидетелями увеличения продолжительности жизни на 20 лет для всех 200 видов рака, нам понадобится еще по меньшей мере 1778 лет!”

Для следующего квантового скачка нужно разработать фундаментально иные стратегии. Два первых шага на этом пути – переход от изучения животных к изучению людей и переход от погони за последней раковой клеткой к выявлению первой раковой клетки. Развивайте технологии, изобретайте, творите, сотрудничайте, наводите междисциплинарные мосты, задействуйте все свои интеллектуальные и эмоциональные ресурсы и постоянно напоминайте себе, что ваш первый и последний долг – служить онкологическим пациентам.

Ученые продолжают плодить всевозможные варианты моделей на мышах – меняют то одно, то другое, копаются в иммунной системе, включают и выключают гены, чтобы повысить у мыши способность повторить человеческую болезнь, – и делают все это по той же самой причине, по которой онкологи не могут перестать пробовать на больных всевозможные лекарства сомнительной эффективности. И те и другие – пленники системы, которая требует внимания к мелочам в ущерб верности основному принципу. Ученые заняты вопросами о размере контрольной группы или о дозировке в ходе эксперимента, вместо того чтобы разобраться, почему у лекарств, разработанных на их доклинической платформе, эффективность всего 5 %. Онкологи тратят массу времени на то, чтобы сбалансировать электролиты, а лучше бы старались сбалансировать нереалистичные ожидания пациента. И те и другие отвергают здравый смысл, поскольку сталкиваются с системой, которая навязывает алгоритмы и требует алгоритмов; ученые не могут рассчитывать на гранты, если в плане их экспериментов отсутствует модель на животных, а онкологи следуют руководствам, составленным ведущими экспертами, потому что иначе рискуют попасть под суд. Онкологи предоставляют ведущим экспертам решать, как им лечить больных, а ученые предоставляют своим наставникам ставить задачи. Онкологи не могут предложить своим пациентам ничего лучше, а у ученых нет никакой альтернативы для экспериментов, которые они должны проводить, чтобы достичь сколько-нибудь глубокого понимания биологических явлений, – только модели на мышах. И те и другие не подвергают сомнению исходную предпосылку – ни ученые, опирающиеся на глубоко ошибочную модель при разработке лекарств, у которых пренебрежимо мало шансов принести пользу, ни онкологи, назначающие больным дорогие и всегда токсичные препараты, ожидая продлить им жизнь максимум на несколько недель. И те и другие так поступают, поскольку больше им ничего не позволено. И те и другие ищут ключи от машины не там, где обронили их в темноте, а под фонарем, потому что там светлее.

Когда я недавно читала лекцию с разбором клинических случаев в Колумбийском университете, где указала на некоторые из этих вопросов, Эд Гелманн, мой коллега и в прошлом руководитель отделения, сказал: “Азра, пожалуйста, расскажите молодежи в аудитории, что им делать со своей карьерой, пока не найден более удачный метод лечения рака, а то они сейчас себе вены вскроют”.

И вот что я хочу сказать молодым онкологам: пока не найдете лекарство, соблюдайте фундаментальный закон медицины – primum non nocere, “главное – не навреди”. Каждый врач вырабатывает неповторимый клинический стиль работы с пациентами, но умение проводить с ними больше времени никого еще не подводило. Как кто-то когда-то сказал, просто поразительно, каких успехов можно добиться, если всего-навсего заглянуть на огонек, а известный афоризм Йоги Берры гласит: “Если просто смотреть, много увидишь”. Медицина – самая общественная из наук, и она требует особых навыков коммуникации. Пациентам страшно, они не могут сосредоточиться, поскольку знают, что время на беседу с врачом строго ограничено. Болезнь, боль и страх сбивают с толку. Зачастую пациенты не могут выразить словами свои глубинные тревоги, их нужно к этому подтолкнуть. А когда они сталкиваются с доктором “вполоборота”, который всегда держит одну руку на дверной ручке, им некогда рассказать о своих тревогах и надеждах, о своих предпочтениях. Они очень восприимчивы к позам и жестам врачей, но их собственные тела куда красноречивее. Врачам следует рыться не в учебниках по медицине, а в книгах, написанных на этом языке тела. Им нужно обращаться за справками в свои личные библиотеки, где великая художественная литература научит их связывать семиотическое с естественно-научным, толковать человеческий опыт болезни – ту его часть, которая связана со страданиями, – написанный в знаковой системе невербальной коммуникации больного, со своим особым синтаксисом, семантикой и прагматикой.

Разумеется, находить новые молекулярные сигнальные пути в раковой клетке – это прекрасно; такое занятие принесет вам награды и премии, признание в своей области и уважение коллег. А попытки лечить больных, когда они умирают от недостатка лечения, не принесут золотых медалей, не украсят резюме, зато сделают вас лучше и тоньше как врача и как человека, помогут обрести внутренний покой и смириться со своими невзгодами, которые жизнь неизбежно на вас обрушит. Присоединиться к нарративу смирения, с эмпатией расшифровать знаки и симптомы болезни, понять, что у каждого из нас, в какой бы стране мы ни жили, лишь один неповторимый дом – наше тело, – значит обогатить взаимодействия и помочь обеим сторонам смириться с неуловимой, парадоксальной, разрушительной болезнью и работать с ней. Общепринятый вариант клятвы Гиппократа, созданный в 1964 году, говорит о такой практике сухо и лаконично: “Я приму все необходимые меры для пользы больного, избегая двойной ловушки избыточного лечения и терапевтического нигилизма. Я буду помнить, что медицина – не только наука, но и искусство и что теплота, симпатия и понимание зачастую действеннее и хирургического скальпеля, и химического лекарства”.

Великий поэт Галиб, писавший на урду, оставил нам прекрасное двустишие-шер:

Taufeeq ha andaza e himmat hay azal seAankhoun main hay wu qatra jo gauhar na hua thaС точки зрения бесконечности достижения определяются стойкостьюТриумф дождя – стать слезой, а не жемчужиной

В поэзии урду есть распространенный миф: первые несколько капель самого первого дождя в сезоне могут превратиться в жемчужины, если попадут в ракушки. В этом двустишии Галиб утешает те капли, которые не сумели стать первыми в сезоне и потому не станут жемчужинами. Он напоминает им, что, пусть они не могут превратиться в жемчуг, у них есть возможность стать слезой на глазах влюбленного. Жемчужина – это лечение; слеза – это исцеление. Вам по силам и то и другое.

Когда Филипп Колман написал мне, одновременно я получила письмо и от его жены Марши, которая щедро осыпала меня комплиментами как незаурядного врача. Хотелось бы мне считать себя незаурядным онкологом. Обычно мне кажется, что я никудышный врач. Однако в письме Марши ясно говорится, что нужно от врачей пациентам и их родным. “За годы болезни Филиппа я побывала в кабинетах многих врачей. И могу вспомнить только вас и еще одного доктора, который не заставлял меня чувствовать себя невидимой при обсуждении медицинских вопросов, – писала она. – Самое сильное впечатление – отсутствие ощущения, что вам как врачу надо непременно быть отстраненной, бесстрастной. Вы можете говорить и вести себя строго профессионально и при этом показывать свою эмоциональную, человеческую сторону”.

Письмо Марши заставило меня задуматься, как же так получилось, что эволюция нашей культуры пошла настолько аномально и для пациента неожиданность найти врача, проявляющего сочувствие. Это должно быть правилом, а не исключением. Мне вспомнилось, как один наш знакомый, очень известный врач, за ужином в довольно странных выражениях похвалил мою дочь, которая тогда училась на подготовительных медицинских курсах:

– Я так рад, Шехерезада, что ты решила пойти в медицину. Отличный выбор! Как врач ты никогда не останешься без работы, что бы ни случилось. В какой бы уголок земли ты ни приехала, тебя все встретят с уважением, даже незнакомые, и к тому же ты сможешь зарабатывать столько, сколько захочешь.

На это Шехерезада с милой улыбкой ответила:

– А родители говорили мне, что единственная причина пойти в медицину – это стремление облегчить страдания своих собратьев.

Мы выстроили систему здравоохранения, прекрасно умеющую лечить, но не исцелять, систему, которая великолепно работает с острыми состояниями и чрезвычайными ситуациями, но при этом не способна на простые акты эмпатической коммуникации – настолько, что это пугает. Сегодня врачи, лечащие пациентов в больницах, тратят на прямое взаимодействие с ними меньше 20 % времени, а 80 % и больше уходит на всякого рода бюрократические кошмары – работу с электронными историями болезни и документацией, – на консилиумы, изучение рентгеновских снимков, сканов и результатов анализов, а еще – на пустые административные обязанности. Там, где ведется амбулаторный прием, от врачей настоятельно требуют успеть принять за отведенное время как можно больше пациентов. Неподъемное бремя немедицинской работы, втиснутое в узкие временные рамки, заставляет врачей – издерганных, эмоционально вымотанных, физически изнуренных – превращаться в тех самых ремесленников, которых они сами презирают. Большинство современных врачей недовольны почти всем, что делают, и мечтают о возможности проводить с пациентами больше времени. Счастье, согласно строжайшему аристотелевскому определению, есть стремление к совершенству или полная реализация своего потенциала. Наша задача как учителей и наставников – обеспечить взаимопонимание между молодыми врачами и теми, кого вверили их заботе, побуждать юных коллег постоянно размышлять над драмой человеческих страданий и скорби, разворачивающейся у них на глазах. Однако действительность от этого очень далека: одно дело, как должно быть, и совсем другое – как есть. Молодые врачи настолько увязли в трясине деморализующих, монотонных, унизительных, утомительных рутинных обязанностей, что уже не мечтают ни о чем, кроме как выспаться. Прежде чем тыкать в них пальцем, нам надо спросить себя как общество, создали мы условия, в которых у них появится возможность возвыситься над собой, – или нет?

* * *

Около 90 % пациентов, умирающих от рака, умирают потому, что их болезнь зашла далеко и дала метастазы. За последние полвека ситуация мало изменилась, поскольку новые стратегии не могут помочь больным при метастазах. Когда новые лекарства испытывают на однородных популяциях биологически одинаковых клеток, где бы они ни выращивались – в виде культур в чашках Петри или в организмах подопытных мышей, регулярно удается получить впечатляющую реакцию. И так же впечатляет крах всех этих методов у постели больного, поскольку рак в человеческом организме необычайно гетерогенен, бесконечно развивается, постоянно мутирует. Чем же объясняется такой сокрушительный провал? Прежде всего тем, что мы упорно отрицаем глубочайшую, всеобъемлющую сложность противника и настаиваем на возможности редукционистского подхода, разрешаем себе разбивать проблему на части и обвинять во всем какой-то один ген, какой-то сигнальный путь, для которого легко подобрать таргетную терапию. Из этой главы мы узнали, что такой подход годится для любых лабораторных экспериментов, но у живых пациентов не работает. Из следующей главы мы узнаем почему: мы исследуем глубинную причину рака.

* * *

Препарат “Дазатиниб”, который Омар так страстно хотел получить, был одобрен для него в виде исключения в рекордные сроки. Но я не успела передать лекарство, когда раздался роковой звонок от Нахид. Это было вечером во вторник, 20 января 2009 года; я была дома, ко мне на ужин пришла моя подруга Мона Халиди.

– Омару трудно дышать, я подумала, надо вам сообщить.

Я больше не смогла проглотить ни кусочка. Мое состояние очень встревожило Мону.

– Что случилось? Что-то плохое?

Еще бы. Мать смотрит, как умирает ее дитя, – что может быть хуже?

– В арабском мире, когда с тобой здоровается кто-то моложе тебя, принято отвечать “Желаю тебе дожить до моих похорон”, – проговорила Мона.

Увы, у моей подруги Нахид все произошло иначе.

Я приехала к Омару домой и обнаружила, что он полусидит в постели и мучается от тяжелой одышки. Камаль, его обожаемый отец, сидел в гостиной, бледный как простыня, а Нахид и Нур, лучший друг Омара, суетились вокруг больного; тем временем Мурси, которая всегда была самой любящей женой на свете и к тому же отличной сиделкой, получала от патронажной медсестры за обеденным столом подробные указания, как давать морфин под язык.

Несмотря на одышку, Омар был верен себе: на нем была розовая рубашка-поло “Лакост”. Чувство стиля никогда ему не изменяло. Увидев меня, он сразу же спросил о дазатинибе. Я сказала, что мы получили лекарство, и он ответил солнечной улыбкой, осветившей всю комнату. И принялся рассказывать, как интересно ему было смотреть церемонию инаугурации президента Обамы. А потом попросил меня:

– Расскажите что-нибудь смешное.

Я тут же вспомнила апокрифическую историю, которая ходила в те дни. Миссис Клинтон, задетая каким-то обидным замечанием о правлении своего мужа, с ледяной усмешкой спрашивает у журналиста: “Прошу вас, напомните, что именно вам не понравилось за те восемь лет, которые мой муж пробыл в должности? Мир или процветание?”

На это Омар от души посмеялся, а потом попросил, чтобы позвали Мурси: он хотел переодеться в пижаму. Мурси уговаривала его лежать, но он потребовал, чтобы ему дали встать и самому сходить в ванную. Это был последний раз, когда он встал с постели. После этого он принял еще несколько таблеток, затем морфин под язык – и постепенно погрузился во что-то вроде сна. Его дыхание становилось все более затрудненным.

Я считала, что ему необходимо дать морфин внутривенно, но для этого надо было ехать в больницу, а Мурси сказала, что он хотел умереть дома. Тогда я попросила привезти ему помпу с морфином, но медсестра ответила, что это можно устроить только завтра, поскольку оформлять разрешение сложно и долго. И тут я впервые за шестнадцать месяцев увидела, как Нахид вышла из себя.

– Азра, да что же это за система?! Мы с самого начала платили за все и готовы отдать сколько угодно денег, пусть только скажут! Почему нельзя купить Омару морфин в аптеке прямо сейчас, они же работают круглосуточно? Ведь в Америке считают, что деньги – это главное! Азра, ну скажите им! Скажите, пусть привезут морфин прямо сейчас!

– Нахид, пойдемте прогуляемся, – предложила я. Заставила ее выйти на улицу, и мы морозной январской ночью остановились у дома на Риверсайд-драйв; Нахид закурила, лицо ее было бесстрастно. Потом она повернулась ко мне, посмотрела прямо в глаза и спросила, долго ли теперь осталось. Я не выдержала ее взгляда.

– Вы хотите, чтобы я была с вами откровенна до жестокости?

– Да, – ответила она и уставилась не мигая на тротуар.

– Возможно, несколько дней, но я думаю, он не протянет до утра.

Она отвернулась и затянулась еще раз.

Мы молча поднялись наверх. Через полчаса Нахид попросила меня посидеть с ней на диване в гостиной.