В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера

В 1984 году, ясным, прохладным апрельским вечером, на закате, Аллен Розес, невролог из Университета Дьюка в Северной Каролине, стоял и нервничал у железнодорожного переезда, глядя, как мимо, постукивая колесами, не спеша проезжает товарный поезд. Поезда здесь показывались нечасто. Однако именно сегодня товарный состав появился особенно некстати. Дело в том, что рядом с доктором Розесом стоял коллега, а между ними на каталке лежало тело старушки, страдавшей болезнью Альцгеймера. Больная скончалась всего полчаса назад, и теперь доктора перевозили покойную на вскрытие из больницы, куда вела узкая бетонная дорога, в морг за железной дорогой, до которого оставалось всего метров сто.

Вообще-то доктору Розесу нечасто приходилось преодолевать на работе препятствия в виде городской инфраструктуры, в норме он с утра до вечера просиживал на стуле в лаборатории. Но в тот день все сложилось иначе. Начальник Розеса хотел, чтобы он возглавил новую программу по изучению болезни Альцгеймера, поэтому он подал заявку на грант в Национальный институт старения и тут же получил отказ. В Национальном институте старения сказали, что если Розес хочет получить деньги, пусть докажет, что сумеет доставить ткани мозга больного из больницы в лабораторию меньше чем за час.

И вот поезд тащится себе по рельсам, а Розес с коллегой ничего не могут сделать, остается только ждать. Когда состав наконец прошел, доктора покатили каталку прямо-таки бегом. Толкнув двери в лабораторию, где проводились вскрытия, они разом посмотрели на часы: 41 минута. Получилось!

В течение следующих нескольких лет Розес участвовал в охоте на ген Альцгеймера и к 1990 году выявил генетический вариант болезни Альцгеймера с поздним дебютом5. (Вариант – это не то же самое, что мутация: мутация зачастую прямо вызывает болезнь, а вариант просто повышает риск заболеть. Варианты генов принято называть генетическими факторами риска.)

Тем временем один из коллег Розеса, невролог Уоррен Стриттматтер, ломал голову над сложной технической стороной своих экспериментов. Стриттматтер, как и его предшественник Джордж Гленнер, был специалистом по амилоиду. Однако каждый раз, когда он добывал амилоид из тканей мозга больных, оказывалось, что к бляшкам пристал другой белок. Он подумал было, что это просто загрязнение. Но Розес в этом усомнился и попросил посмотреть, что это за вещество и откуда оно берется. Через четыре месяца Стриттматтер обнаружил, что это аполипопротеин Е – очень интересный белок печени, который переносит жир и холестерин в крови и встречается во всем организме. Вероятно, он не имел никакого отношения к болезни Альцгеймера. Но в этот момент у Розеса случилось озарение. Он знал, что ген, ответственный за аполипопротеин Е, расположен в 19-й хромосоме, в той самой, в которой, по результатам последних исследований Розеса, обнаружился новый ген Альцгеймера. Неужели это просто совпадение? Розес так не считал. А вот его команда склонялась к этой мысли. Они отказались продолжать эксперименты, убежденные, как потом выразился Розес, что «у шефа просто очередная бредовая идея»6.

Но Розес продолжал копать. Он узнал, что у гена аполипопротеина Е три разновидности – APOE2, APOE3 и APOE4, – и ему пришло в голову, что, вероятно, одна из этих разновидностей повышает риск болезни Альцгеймера с поздним дебютом. Чтобы выделить эту разновидность, прекрасно подходила не так давно появившаяся перспективная технология под названием «полимеразная цепная реакция» (ПЦР). Этот метод придумал в 1983 году американский биохимик Кэри Миллис. В сущности, ПЦР – это фотокопия ДНК. Она позволяет ученым увеличивать крошечные фрагменты ДНК в малых концентрациях для самых разных целей – например, при установлении отцовства, судебно-медицинской экспертизе или медицинской диагностике.

Метод ПЦР очень прост, но нужно, чтобы у исследователя была рука набита. Поэтому Розес, столкнувшись с сопротивлением подчиненных, обратился к своей жене Энн Сондерс: она была генетиком, изучала мышей и обладала большим опытом в ПЦР. К весне 1992 года супруги сделали крайне неожиданное открытие. Носители APOE4, как выяснилось, имеют высокий риск заболеть обоими вариантами болезни Альцгеймера, и с ранним, и с поздним дебютом, – в четыре раза больше среднего, если унаследована одна копия гена, и в 12 раз больше, если две. Ген имеется у 30 % населения – и, что поразительно, у 50 % больных болезнью Альцгеймера. Как видно, это ее главный генетический фактор риска7.

Но каким образом белок печени участвует в возникновении болезни Альцгеймера? На научных конференциях, где страсти накаляются не на шутку, Розеса критиковали, не стесняясь, – по его словам, замечания «варьировались от едких до убийственных». Но несмотря на скептицизм коллег, Розес выстоял.

Четырнадцатого ноября 1995 года во время дебатов в духе «А у нас все считают, что болезнь Альцгеймера вызывается отложениями бета-амилоида» Розес нанес ответный удар. Он показал три слайда – три фотографии. На первой была японская синтоистская гробница, сложное, изысканное произведение искусства, на второй – старое надгробие с какого-то католического кладбища, на третьем – могила отца Розеса, бронзовая плита на еврейском кладбище. Розес показал на фотографии и сказал:

– Каждый из этих памятников позволяет однозначно диагностировать, что лежит под ним. Но никто не станет утверждать, будто надгробие – это причина смерти!

Однако эта аналогия не разубедила недоверчивых коллег. Впрочем, Розес хотел не столько отвлечь исследователей от бета-амилоида, сколько заставить их признать роль APOE4.

– Конечно, я не сомневаюсь, что при болезни Альцгеймера образуются бляшки! – уверял он меня. – Просто я не считаю, что они причина болезни. Но все в нашей области исследований решили, что APOE4 – это шутка такая. И слышать об этом не хотели. Мне не удалось даже получить грант на дальнейшие исследования.

Я слушал Розеса, сочувствовал его беде, но при этом прекрасно понимал, что этого стоило ожидать. Дух товарищества и взаимовыручки в ученой среде совсем не так силен, как нам мечтается; мы далеко не всегда объединяемся под общими знаменами ради поиска истины. Ученые тоже люди. Чем выше интеллект, тем сильнее самолюбие, что отчасти объясняет, почему столько коллег отнеслись к Розесу пренебрежительно. Хотя целый ряд европейских исследований вскоре подтвердил открытие Розеса, к 1997 году научное сообщество в целом сосредоточилось на гипотезе амилоидного каскада. Розес не смог найти финансирование для дальнейших исследований по APOE4, был вынужден оставить науку и ушел в фармацевтическую индустрию. Там он и выработал новую теорию причин болезни Альцгеймера, главную роль в которой играл APOE4. Эта гипотеза получила название «гипотеза митохондриальных нарушений». Иначе говоря, «диабет третьего типа».

При диабете первого типа проблемы возникают из-за гибели клеток, вырабатывающих инсулин, в поджелудочной железе: организму не хватает инсулина. С другой стороны, при диабете второго типа инсулин не усваивается, поскольку клетки перестают реагировать на него из-за переизбытка в рационе глюкозы (хотя считается, что свою роль играют и генетические факторы, и образ жизни). А при диабете третьего типа, как гласит эта теория, ген APOE4 каким-то образом препятствует нормальному усвоению сахара в мозге и тем самым лишает мозг энергии, необходимой для клеточной активности. В конце двухтысячных было получено и экспериментальное доказательство: психиатры Эрик Риман из Университета штата Аризона в Тусоне и Гэри Смолл из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе при помощи сканирования мозга показали, что носители гена APOE4 перерабатывают глюкозу медленнее, чем носители вариантов APOE2 и APOE38. Прозвища у последователей Розеса нет, но условимся называть их «E-четверистами».

Давайте разберемся, о чем говорит гипотеза Розеса. С течением времени мозг, не получая достаточно энергии, заставляет свои нейроны прекращать функционирование, и в нем, словно в городе после экономического краха, выходит из строя сфера услуг, то есть белки (и поэтому появляются клубки и бляшки). В итоге нейрон сдается и самоуничтожается. Однако нейроны, в отличие от других клеток, не восстанавливаются. Поэтому каждый раз при утрате энергии возрастает нагрузка на соседние нейроны. А поскольку мозг составляет всего 2 % массы тела, но потребляет 25 % всей энергии, для него это очень плохо. Нейроны не выдерживают нагрузки и все чаще самоуничтожаются, и запускается патологический каскад – наступает болезнь Альцгеймера.

С точки зрения поисков действенного лечения болезни Альцгеймера обе теории имеют свои преимущества и недостатки. Теория Харди проводит жесткую параллель между болезнью и амилоидом, что дает фармацевтическим гигантам легкую мишень. Однако бросается в глаза, что эта картина грешит упрощенчеством. «Как бы ни была соблазнительна эта теория, – писал недавно один критик, – патологическая деменция, которую мы зовем болезнью Альцгеймера, связана со сложной биологией и биохимией, а также с особой последовательностью распада мозга, которую нельзя объяснить простой линейной моделью болезни»9.

Если же винить во всем APOE4, это отчасти поможет починить генетическую поломку, вызывающую старческую деменцию, и, вероятно, объяснит, почему, собственно, формируются амилоидные бляшки. Но ген, который просто повышает вероятность заболеть, ничего не дает с точки зрения разработки лекарств. Как сказал мне один фармацевтический магнат, «Конечно, APOE4 – самый заметный и важный генетический маркер. Но это ничего не значит! Носителю APOE4 невозможно назначить терапию»10. Но есть и третий вариант: а вдруг на самом деле обе теории ошибочны?

Добросовестная наука исходит из фундаментального принципа, что в ней нет места слепой вере. Вот почему молодым ученым постоянно напоминают, что нельзя говорить «я уверен» – надо говорить «я думаю». Познакомьтесь с нашей третьей группой – тауистами.

«Тау» (tau) – это сокращение от tubulin-associated unit, «белок, ассоциируемый с микротрубочками». Так называется белок, из которого состоят клубки при болезни Альцгеймера, те самые комья мусора, которые словно бы душат нейроны изнутри (волокна в виде двойной спирали, о которых годами говорили Кидд и Терри). Тау-белок был открыт в 1986 году тремя независимыми группами исследователей и в норме служит своего рода уплотнителем так называемым микротрубочкам – нитевидным структурам, которые тянутся между аксонами и образуют внутреннюю транспортную систему каждого нейрона. Ученые обнаружили, что тау-белок превращается в клубок, если смешивается с избытком фосфора внутри нейрона. Клубки избыточно фосфорилированного тау-белка разрушает микротрубочки. Это натолкнуло тауистов на собственную гипотезу причины болезни Альцгеймера, которая, естественно, получила название «тау-гипотеза».

Представьте себе канатную дорогу, по которой передают мешки с продовольствием между горными деревушками в тропиках (такие дороги строят крестьяне, например, в Боливии и других южноамериканских странах). Если канат порвется, мешки не попадут по назначению. Для нейрона продовольствие – это нейромедиаторы и биохимические питательные вещества, которые передаются по аксону по пути к синапсам и другим нейронам. При нарушении поставок происходит катастрофа. Миллионы синапсов, сокровищницы памяти, погибнут и исчезнут. Затем поражается сам аксон, он тоже отмирает – и клетка остается безруким и безногим инвалидом. Она полностью лишается всех линий транспорта и коммуникации, в ней наступает внутренний хаос, и отмирания клетки не избежать. Когда нейрон гибнет, остаются лишь жуткие комья тау-белка: неврологи называют их «призрачными клубками».

Таким образом, с точки зрения тауистов, неправы и Харди, и Розес. Более того, они неправильно понимают саму природу болезни Альцгеймера. Нет никакого «пускового механизма». Амилоид и APOE4 – это просто два триггера, а на самом деле их, вероятно, гораздо больше. Главная мысль гипотезы состояла в том, что у болезни могут быть любые триггеры, но все они сводятся к одному – к тау-белку. В отличие от остальных гипотез, которые говорили, почему гибнут нейроны, тау-гипотеза объясняла, как именно это происходит. А ведь главное – именно как, а не почему.

У этой гипотезы было много сторонников. Сам Алоис Альцгеймер, скорее всего, примкнул бы не к «баптистам», а к тауистам. В 1911 году он писал: «Мы вынуждены заключить, что бляшки – не причина [старческой] деменции, а лишь сопровождающая ее особенность»11. И к середине 1990-х выяснилось, что патологии тау-белка вызывают более двадцати заболеваний мозга, получивших общее название «таупатии». Тауисты считали, что теперь-то к тау-белку начнут относиться с должным уважением.

На научных конференциях того времени разгорались бурные дискуссии. «Баптисты» не сдавали позиций. «Клубки особой роли не играют», – сказал Харди в интервью корреспонденту New York Times Джине Колата. Он и сейчас убежден, что клубки – лишь последствия бляшек, а потому недостойны нашего внимания. А мы задаемся неизбежным вопросом: как все эти диспуты помогают больным? Но без научных споров нам не обойтись, и так было всегда, поскольку они прокладывают различные теоретические пути к созданию эффективного лекарства. В спорах рождается истина – и если бы мы их прекратили, то поиск наилучшего пути занял бы еще больше времени.

Сам я склоняюсь к гипотезе амилоидного каскада по той простой причине, что болезнь Альцгеймера, похоже, начинается именно с амилоида. Но при этом мне кажется неразумным предполагать, что это каким-то образом принижает роль APOE4 и тау-клубков, поскольку наше понимание причинно-следственных связей остается достаточно упрощенным. Например, мы до сих пор не знаем, можно ли считать, что эти биологические причины необходимы и достаточны: нам никуда не деться от того, что у многих людей появляются бляшки, но при этом полностью сохраняются когнитивные способности. Таким образом, у болезни Альцгеймера едва ли есть одна конкретная причина, скорее всего, их несколько.

Самый подозрительный пробел в логике тауистов – недостаток генетических данных. В отличие от амилоида, никаких мутаций, связанных с тау-белком, при болезни Альцгеймера не обнаружено, а без генетики как путеводной звезды выдвинуть обвинение против тау-белка – все равно что просить детективов найти убийцу, задавая вопросы случайным прохожим. Иначе говоря, так себе зацепка. И на заре нового столетия «баптисты» явно одерживали верх, а сторонники тауистов быстро превратились в маргиналов.

Тем временем на заднем плане неумолчно тикал метроном: полным ходом шла работа над самым крупным и многообещающим биологическим проектом – расшифровкой генома человека. Проект «Геном человека» был запущен в 1990 году американским конгрессом. Его целью было описать все до единого гены, делающие человека человеком. Программа стоила три миллиарда долларов, в ней участвовали ученые примерно из двадцати разных стран, и это стало крупнейшим совместным исследованием по биологии за всю историю науки.

Четырнадцатого апреля 2003 года, когда был обнародован окончательный вариант, его назвали самой ценной информацией, какую только знало человечество. «Это важнее, чем расщепить атом и высадиться на Луну, – объявил Френсис Коллинз, руководитель проекта со стороны США. «Самая чудесная карта за всю историю человечества», – провозгласил президент США Билл Клинтон. «Основа для биологических исследований на ближайшие десятилетия, столетия, тысячелетия», – сказал руководитель проекта со стороны Великобритании Джон Салстон, получивший впоследствии за свои труды Нобелевскую премию.

Для исследователей болезни Альцгеймера это открыло новое направление, поставило новую цель. Технология совершенствовалась, больные все чаще заказывали расшифровку своих геномов, что и положило начало полигеномному поиску ассоциаций, в ходе которого выявлялись мелкие и ранее незаметные генетические варианты. На сегодня выявлено более двадцати генетических вариантов, и список постоянно пополняется.

Глава седьмая

Второй мозг

Но человек не для того создан, чтобы терпеть поражения.

Эрнест Хемингуэй. Старик и море (пер. Е. Голышевой и Б. Изакова)

Называют их по-разному – «паукообразные клетки», «мешочки с ядом», «другой мозг»1. А официальное их название – нейроглия, или глиальные клетки. О нейроглии знал сам Алоис Альцгеймер, под микроскопом она выглядела будто шрамы, окружающие бляшки и мертвые нейроны. Однако Альцгеймер, как и другие ученые его поколения, считал глиальные клетки просто структурным наполнителем, поэтому почти сто лет на них не обращали особого внимания. Однако лет 30 назад ученые все же решили присмотреться к ним, поскольку установили, что они составляют больше половины человеческого мозга.

Глиальные клетки бывают трех типов.

Астроциты. Они получили греческое название «звездные клетки» за свою форму, и это самые крупные и многочисленные клетки нейроглии. Астроциты контролируют функции мозга, так как служат посредниками в «беседах» нейронов друг с другом. Например, в гиппокампе один-единственный астроцит может контактировать со 140 000 нейронных синапсов. Специалист по астроцитам Дуглас Филдс в своей книге «Другой мозг» (Douglas Fields, The Other Brain) утверждает, что это поведение сложнее нейротрансмиссии, имея в виду, что, вероятно, астроциты управляют высшей ментальной деятельностью – сознанием, мыслями и чувствами. Они делятся и отмирают, подобно всем другим клеткам, и бесконтрольно разрастаются при самом смертоносном типе рака мозга – глиобластоме.

Олигодендроциты. По-гречески это слово означает «клетки с небольшим количеством отростков». Это клеточные фабрики миелина, жироподобного вещества, которое изолирует нейроны, поскольку окружает аксоны, подобно пластиковой изоляции медных проводов. Миелин белый, поэтому его называют «белым веществом» в противоположность «серому веществу» – самим нейронам. Зачем человеку олигодендроциты, видно на мрачном примере рассеянного склероза – это тяжелейшее и довольно часто встречающееся неврологическое заболевание, вызванное масштабным разрушением миелина. Без миелина нарушается нервная проводимость, что приводит к хронической усталости, мышечной слабости, расстройствам зрения и когнитивной дисфункции.

И, наконец, микроглиальные (буквально «маленькие глиальные») клетки, третий и самый важный для нашей темы тип. Это иммунные клетки мозга. Эти относительно мелкие клеточки роятся вокруг нейронов, надзирают над ними, постоянно проверяют, не появились ли тревожные признаки, при помощи длинных отростков, похожих на антенны. Когда они в таком состоянии, их называют микроглиальными клетками «в покое». Но если обнаружена угроза, они из армии обороны превращаются в армию нападения. «Активированные» микроглиальные клетки исторгают токсические химикаты, чтобы избавить мозг от незваных гостей вроде малярии и менингита.

Все это важно для нас, поскольку в конце восьмидесятых исследования посмертных образцов тканей показали, что при болезни Альцгеймера бляшки зачастую полностью окружены микроглиальными клетками2. В то время никто не понимал, что из этого следует. Но к 2001 году удалось достигнуть такого прогресса в сканировании мозга, что стало возможным увидеть активированные микроглиальные клетки в живом мозге. У здоровых людей активность проявлялась в виде тусклого свечения по всему мозгу. Однако при болезни Альцгеймера мозг сиял, будто рождественская елка.

На первый взгляд это было похоже на классический иммунный ответ, как будто микроглиальные клетки атаковали бляшки, чтобы очистить от них мозг. Из самой мысли, что таким образом могла быть задействована иммунная система, следовали радикальные и противоречивые выводы. С одной стороны, получалось, что мозг пытается преодолеть болезнь изнутри, то есть у нас, в сущности, есть союзник в самом организме. Из этого следовало, что, возможно, надо просто немного помочь микроглиальным клеткам, то есть искусственно подхлестнуть их целительную силу, и тогда для лечения болезни Альцгеймера будет задействована иммунная система мозга. Однако розовые очки пришлось снять из-за куда менее оптимистичных соображений. Исследования клеточных культур все чаще показывали, что если активность микроглиальных клеток не обуздывать, они убивают нейроны3. Я сам проделывал такой эксперимент: оставлял микроглиальные клетки в чашке Петри с нейронами и небольшой дозой иммуностимулятора – эту роль играют, например, фрагменты бактерий или мертвые клетки, – и микроглиальные клетки рано или поздно набрасывались на соседние нейроны4. Под микроскопом нейроны напоминают спутниковые снимки ночного города: скопления круглых телец медленно поглощают огни, и они тускнеют.

Когда-то это было для меня настоящим проклятием. Я два года проверял, сможет ли экспериментальное лекарство удержать микроглиальные клетки и обеспечить нейронам процветание. Каждое утро, в том числе и по выходным, я приходил в университет, надевал белый халат и голубые резиновые перчатки, обливался этиловым спиртом для обеззараживания и смотрел, как там мои клеточки. Как правило, передо мной представало зрелище мертвых нейронов, после чего, кратко выругавшись (типичная реакция молодого ученого), я звонил и отменял все планы на вечер. Работа над лекарством продолжалась, но до сих пор непонятно, почему микроглиальные клетки так обращаются с нейронами, преднамеренно ли они их истребляют или это лишь случайные жертвы.

Так или иначе, все указывало на то, что появление бляшек и клубков и хаос, который они сеют внутри нейронов, вызывают патологическую гиперактивность у микроглиальных клеток. И тогда эти клетки превращаются в сущих диверсантов и запускают смертоносный замкнутый круг токсического воспаления, берут мозг в осаду, и болезнь раскручивается по спирали. Если все дело в этом, ученым требовалось ответить на следующий вопрос: не поможет ли при болезни Альцгеймера отключение иммунной системы?

Разумеется, оба сценария были чисто теоретическими и грешили упрощенчеством. Микроглиальные клетки могут приносить мозгу и пользу, и вред. Ответ зависел от нескольких неизвестных, в том числе от того, в каком состоянии были микроглиальные клетки в момент начала болезни, сколько времени они пробыли в активированном состоянии, какова роль генетики и внешних воздействий. Однако, к несчастью, все это наталкивало на мысль, что дело обстоит еще хуже. Такую точку зрения подтверждают и два других типа деменции.

Первая – нейроСПИД. В 1983 году, через год после того, как Центр по контролю и профилактике заболеваний США ввел термин «синдром приобретенного иммунодефицита» для описания инфекции условно-патогенными организмами у молодых гомосексуальных мужчин, было отмечено, что у некоторых больных СПИДом возникают и неврологические расстройства, похожие на симптомы болезни Альцгеймера. У больных резко ухудшается память, снижается концентрация внимания, утрачиваются речевые навыки, в конце концов они теряют способность контролировать физиологические отправления, оказываются прикованными к кровати и через три-шесть месяцев, как правило, умирают. Зачастую это первые проявления ВИЧ, а иногда и единственные. К 1987 году ученые ввели в обращение термин «комплексная СПИД-деменция», чтобы подчеркнуть влияние вируса на когнитивные способности, однако сейчас это состояние принято называть просто «нейроСПИД». Хотя разработанные в 1990-е методы терапии антиретровирусными препаратами, видимо, смягчают симптомы нейроСПИДа у некоторых больных, оставалось неясным, какое именно сочетание препаратов лучше всего служит этой цели. По нынешним оценкам, подобная деменция развивается у 10–25 % всех ВИЧ-инфицированных больных5.

Однако с чисто научной точки зрения нейроСПИД дает возможность изучить, какие именно изменения в мозге приводят к необратимым симптомам болезни Альцгеймера. НейроСПИД – заболевание, у которого известна первичная причина, вирус, и это дает ученым прекрасную стартовую площадку, поскольку вирусы вещественны, они существуют в пространстве и времени и в пределах хорошо известных параметров. Ученые принялись это исследовать и вскоре выяснили, что когда ВИЧ попадает в мозг, то первым делом инфицирует именно микроглиальные клетки, а нейроны затрагивает лишь на гораздо более поздней стадии. Это наталкивает на мысль, что за симптомы деменции отвечают именно микроглиальные клетки, а не нейроны.

Вторая разновидность деменции, позволяющая делать выводы относительно болезни Альцгеймера, – это болезнь Насу – Хакола, названная в честь японского патолога и финского врача, которые первыми описали ее в начале семидесятых. Это заболевание по сей день остается загадкой. Первый симптом – тяжелые переломы костей стоп, кистей рук и коленей, обычно во время полового созревания. Не помогает даже трансплантация костей. А дальше начинается самое странное: у юного больного начинается медленно прогрессирующая деменция, в том числе потеря памяти, изменения личности, безразличное, апатическое отношение к близким, затруднения речи, дезориентация. Все это поразительно напоминает болезнь Альцгеймера. К середине восьмидесятых ученые отметили, что чаще всего эта болезнь наблюдается либо у японцев, либо у финнов, что говорило о генетической природе недуга. А к началу двухтысячных генетики нашли в ДНК две мутации, отвечающие за болезнь Насу – Хакола: это гены DAP12 и TREM2. Оба они, как вы уже догадались, кодируют рецепторы микроглиальных клеток.

Микроглиальные клетки внезапно вышли на передний план. Были придуманы эксперименты, позволяющие выяснить, каковы их нормальные функции и как на них влияют мутации. Сравнивались микроглиальные клетки при болезни Насу – Хакола и болезни Альцгеймера. Обсуждались терапевтические стратегии, позволяющие обуздать излишнее рвение этих клеток. Ученые до сих пор не были уверены, кто они, микроглиальные клетки, – союзники или диверсанты, – и многие называли их Джекилом и Хайдом головного мозга, что наталкивало на неприятные мысли.

Поэтому, когда Дейл Шенк из новой сан-францисской компании Athena Neurosciences предложил подхлестнуть микроглии в рамках иммунотерапии болезни Альцгеймера, это был, мягко говоря, смелый шаг.

– У меня появилась простая мысль, – рассказал мне Шенк под звон чайных ложечек и тихие разговоры за соседними столиками. Встречи ученых редко происходят среди мраморных колонн и золоченых канделябров, но мне удалось перехватить Шенка на биотехнологической конференции в роскошном нью-йоркском отеле «Уолдорф-Астория». «Простая мысль» ученого состояла в новаторском подходе, который, по словам его коллег, никогда не приходил им в голову. Шенк предложил разработать вакцину от болезни Альцгеймера.

Как правило, слово «вакцина» ассоциируется у нас с вирусами и бактериями. Вспышки птичьего гриппа, лихорадки Эбола, а теперь и лихорадки Зика привели к гонке за вакцинами, о которой много говорили в прессе. Однако с чисто биологической точки зрения вакцина – любое вещество, стимулирующее в организме выработку иммунитета. Это могут быть мертвые или ослабленные вредоносные вирусы или бактерии, как в вакцине против полиомиелита Джонаса Солка или вакцине против ветряной оспы компании GlaxoSmithKline, а могут быть антитела – белки клеток крови, маркирующие патогенные организмы или вещества для их дальнейшего уничтожения.

Вакцина Шенка от болезни Альцгеймера получила название AN-1792 и состоит из синтетического бета-амилоида. Шенк хотел обмануть мозг, заставить его считать бляшки инородными телами, захватчиками, и тем самым запустить мощный иммунный ответ.

– Я подумал: если мы вакцинируем мышей бета-амилоидом, – говорил Шенк, поправляя очки, – они выработают антитела против бета-амилоида, и эти антитела будут циркулировать у них в крови, верно? И небольшое количество антител попадет в мозг. Со временем они начнут разрушать бета-амилоид и растворять бляшки.

Дейлу Шенку 58 лет. Он вырос в Калифорнии, в Пасадене, в семье начальника пожарной бригады и журналистки-колумнистки, и пошел в науку просто потому, что «решил, что это хорошая мысль». После защиты диссертации он поступил на работу в компанию California Biotech и исследовал ишемическую болезнь сердца. Но вот в один прекрасный день в середине 1990-х, когда Шенк понял, что устал заниматься сердцем и ему откровенно скучно, он поговорил с коллегой, который работал над амилоидной гипотезой Джона Харди.

Шенк вспоминает, как спросил коллегу:

– Так что же делает этот бета-амилоид?

– Ох, не знаю, – развел руками коллега.

– Как это не знаете? – удивился Шенк.

– Никто не знает, что он делает, просто считается, что, возможно, в нем причина болезни Альцгеймера.

– Глупости какие-то. Он только и делает, что слипается, а больше ничего. Как он может вызывать болезнь Альцгеймера?

Беседа продолжалась в том же духе, пока Шенк не убедился наконец в правдоподобии гипотезы и не принял решение присоединиться к коллеге и поступить на работу в Athena Neurosciences, где и работает вот уже 28 лет.

Компания Athena Neurosciences расположена на самом берегу залива Сан-Франциско между коричневыми, выжженными солнцем склонами парка Сан-Бруно и Суини-Ридж. Это был совершенно новый игрок на арене исследований болезни Альцгеймера, и все думали, что именно она перехитрит недуг. Там работали самые блестящие ученые из этой области, в том числе Дора Геймс, изобретательница альцгеймеровских мышей, благодаря которым были получены данные в пользу амилоидной гипотезы Харди. Опираясь на амилоидную гипотезу, компания составила список методов лечения, которые намеревалась испытать на мышах.

Идея Шенка оказалась чуть ли не в самом низу.

– Никто не хотел этим заниматься. Никто! – смеялся Шенк. – У нас был список из 33 методов лечения, которые мы хотели опробовать на мышах, и мой пункт был под номером 32. Мне не удавалось даже достать мышей для опытов.

Один из коллег счел идею Шенка до того нелепой, что внес ее в список плохих идей, который вывесил в лаборатории на всеобщее обозрение. На этом шутки не кончились – он дал Шенку премию «Сломанные часы» (даже сломанные часы дважды в день показывают точное время), на что Шенк проворчал: «Зато два раза в день они идеально точные».

Однако Шенк заручился терпением и нечеловеческим упорством – и его час все-таки настал. Он забрал себе мышей, оставшихся после чьих-то экспериментов, и провел иммунизацию, после чего принес мышей в жертву науке и отправил их мозговые ткани на анализ. И стал ждать. Он ждал и ждал – его запрос едва ли сочли неотложным, – и вот через несколько месяцев ему позвонила сама Дора Геймс.

– Вы не поверите, но мы… – начала она.

– Не нашли у вакцинированных мышей никаких бляшек, да?

Как же подействовала вакцина? Я много лет выращивал культуры микроглиальных клеток и могу честно сказать, что мы не знаем. Чем больше мы узнаем о микроглиальных клетках, тем сложнее оказывается их характер. Тем не менее у микроглиальных клеток в целом две тактики. Они либо вырабатывают химические вещества, которые убивают паразитов, разрушая их ДНК, либо физически окружают незваных гостей в процессе так называемого фагоцитоза (от греческого «пожирать клетки»). Разумеется, нейрофизиологи из Athena не интересовались тем, как именно микроглиальные клетки больного предпочитают потрошить бляшки, лишь бы они делали это без опасных побочных эффектов и в результате останавливали течение болезни Альцгеймера.

Появилась надежда, что эта цель достижима. С 1997 по 2000 год проводилась вакцинация кроликов, морских свинок и обезьян, и все опыты подтверждали открытие Шенка6. Появились данные, что вакцинация даже повышает когнитивные способности у животных. И тогда фармацевтические компании Élan и Wyeth начали испытания на людях.

Испытания на людях, они же клинические испытания, как правило, проводятся в четыре этапа. Первый и второй этапы целиком и полностью посвящены проверке безопасности препарата. На первом этапе лекарство дают небольшой группе из 20–80 человек, чтобы определить безопасный диапазон дозировки. Если не отмечается никаких побочных эффектов, лекарство переходит на второй этап, где задействовано уже несколько сотен испытуемых и ученые проверяют, дает ли препарат какой-то биологический эффект. К сожалению, дальше второго этапа большинство препаратов не идут7. Если же им удается преодолеть этот барьер, кульминация наступает на третьем и четвертом этапе. На третьем этапе препарат дают нескольким тысячам испытуемых на протяжении нескольких лет, отслеживают побочные эффекты, и если оказывается, что лекарство действенно, его выпускают на рынок после одобрения учреждений вроде Управления по контролю над продуктами и лекарствами или Европейского агентства лекарственных средств. Четвертый этап – это послепродажные исследования, проверка поведения препарата в популяции в целом и поиск отложенных и незамеченных побочных эффектов.

На камерном первом этапе клинических испытаний, в котором участвовали 24 больных, введение одной дозы вакцины Шенка показалось безопасным. Затем более 70 испытуемых получили несколько доз. Побочных эффектов не было выявлено. Компании Élan и Wyeth перешли ко второму этапу, на котором вакцину получили 300 больных.

Ученые всего мира затаили дыхание. Гипотеза амилоидного каскада впервые проходила проверку реальностью.

Дело кончилось катастрофой. У 17 больных начался энцефалит, вызывающий нарушение сознания, сильный жар, а без лечения – судороги, инсульт и смерть. В январе 2002 года испытания вакцины AN-1792 были прерваны. После такого многообещающего начала это был страшный удар. И жестокий урок.

Шенк был потрясен.

– На животных ничего такого не наблюдалось, – жаловался он мне тихим печальным голосом. – Впрочем, мы могли и не заметить.

Ученые решили, что трагедия не должна быть напрасной, и во всем мире запустили программу полного обследования всех участников испытаний. Результаты одновременно обнадеживали, огорчали и попросту ошеломляли. Обнадеживали – поскольку первое же вскрытие показало, что бляшек в мозге практически нет. Огорчали, поскольку Сид Джилман, специалист из компании Élan, избранный председателем комитета по надзору за безопасностью испытаний, доложил, что иммунный ответ возник лишь у 59 из 300 испытуемых. А ошеломляли, поскольку у некоторых испытуемых, похоже, и вправду улучшилась память, хотя последующие МРТ показали, что мозг у них даже уменьшился.

Улучшение когнитивных навыков при сокращении размеров мозга? Как такое может быть?!

– Мы до сих пор не знаем, – сказал Шенк. – И, вероятно, так никогда и не узнаем.

Ясно было одно: за каждым вакцинированным больным надо следить в оба.

Прошло четыре года, и оказалось, что у 159 больных когнитивные способности несколько улучшились. Об идее Шенка вспомнили снова, и возродилась надежда на эффективное лечение при условии, что ученые сумеют побороть побочные эффекты. К счастью, один ученый уже нашел возможный выход из положения. Вскоре после окончания испытаний швейцарский психолог Христофор Хок обнаружил, что у больных, у которых выработались антитела к бета-амилоиду, были более высокие оценки по тестам речевых навыков, внимания, памяти и навыков самообслуживания, чем у тех, чья иммунная система не вырабатывала антител8. Тогда Шенк решил сменить тактику и разработал вакцину на основе антител под названием «бапинейзумаб» (для своих просто «бапи»), содержащую антитела мышей, приспособленные для человека. Гениальность этой стратегии состояла в том, что больным не приходилось давать полномасштабный иммунный ответ, поскольку они получали готовые антитела к бляшкам. Вакцина была менее агрессивной, а следовательно, риск энцефалита снижался.

В 2006 году шли клинические испытания, и единственным побочным эффектом оказался легкий отек мозга, что без труда снималось коррекцией дозы. К декабрю 2007 года препарат перешел на третий этап, и в испытания было вовлечено более 2000 больных по всей Европе и Северной Америке в возрасте от 50 до 85 лет.

Это была самая серьезная, самая отважная попытка одолеть деменцию. Алоис Альцгеймер лишь описывал, что видел, Уильям Саммерс сумел притормозить проявление симптомов, а Дейл Шенк претендовал на то, чтобы вовсе избавить человечество от этой болезни. Испытания шли полным ходом, и тут в игру вступили американские фармацевтические гиганты Pfizer и Johnson & Johnson: они вложили в «бапи» сотни миллионов долларов – ведь это была серебряная пуля, чудодейственный бальзам, который положит конец эпидемии.

Но и здесь ученых ждала неудача. В августе 2012 года появились результаты всех испытаний третьего этапа, и оказалось, что терапевтической пользы «бапи» не приносит и улучшает память не лучше плацебо. Поскольку цена неудачи оказалась космически огромной, Johnson & Johnson и Pfizer поспешили прекратить работу над препаратом.

Амилоидная гипотеза вызывала все больше сомнений. Подозрения появились даже у первых и самых авторитетных сторонников этой теории. В их числе был и Завен Хачатурян, директор Национального альцгеймеровского общества, принявший на работу Джорджа Гленнера, главного разработчика амилоидной теории.

– Амилоидная гипотеза укоренилась в умах научного сообщества так прочно, что доказательства уступили место слепой вере9, – сказал он в интервью, а затем добавил: – Никто не задался вопросом, верны ли наши представления о главной причине болезни.

Свои сомнения были и у Шенка, однако в самой организации испытаний было три очевидных недочета. Во-первых, как определить, что у человека именно болезнь Альцгеймера? Точный диагноз можно поставить лишь посмертно, а ведь, может статься, у больного какая-то другая деменция. Во-вторых, не было четких критериев разграничения ранней и средней стадии заболевания, а это, вероятно, исказило общие результаты. А в-третьих, Джон Харди и многие другие «баптисты» единодушно считали, что доза была слишком низкой: риск риском, но церемониться в этой битве не следует.

– Мы не могли определить, кто болен, а кто нет. Не различали слабую и среднюю степень. «И были вынуждены придерживаться малых доз», – сказал Шенк.

К тому же испытаниям недоставало критериев успеха, а это тоже мешало делу. Повседневная жизнь у всех разная, пояснил Шенк. Кто-то любит решать кроссворды, кто-то читает или шьет, а между тем Агентство по контролю за лекарствами и продуктами питания требовало, чтобы кандидаты в испытуемые получили высокие оценки по двум разным наборам тестов на когнитивные навыки, а не по одному, как обычно. Поэтому планка успеха была поднята очень высоко.

– На самом деле некоторым это лекарство и правда могло бы помочь, и это очень грустно, – сказал Шенк.

Вскоре критические замечания Шенка получили отклик: ученые пересмотрели действие препарата при помощи мощных новых технологий. В Питсбургском университете в штате Пенсильвания разработали радиоактивный краситель, который связывается с бета-амилоидом у живых испытуемых. Он получил название PiB (Pittsburgh compound B, «Питсбургский состав В») и в сочетании с привычным сканированием мозга показывает распространение амилоида в мозге10. Это был мощный диагностический инструмент. У носителей APOE4 сигнал PiB был ярче, как и у носителей мутаций предшественника бета-амилоида. Однако, к изумлению всех участников испытаний «бапи», у 30 % получивших вакцину результат исследований при помощи PiB оказался отрицательным. Болезни Альцгеймера у них не было. Им поставили неверный диагноз.

Так что недочеты испытаний и неоднозначные результаты дали ученым достаточно оснований для дальнейших исследований вакцинной терапии. Они работают над ней и сегодня.

Тут я был вынужден спросить Шенка, что он сам считает причиной болезни Альцгеймера. Он умолк и тяжело вздохнул.

– Я думаю, причин у нее несколько. По-моему, она как ишемическая болезнь сердца, и если у человека есть бляшки и клубки, это все равно что сказать, что у него атеросклероз. Бывает, что атеросклероз у человека есть, а ишемической болезни сердца нет. И хотя все считают меня «баптистом», дело в том, что амилоид – самая легкая мишень для разработки терапии. Потому-то мы на нем и сосредоточились.

Я рассказал ему, как беседовал с Джоном Харди и Алленом Розесом и как Розес обижен на недостаток внимания к своему открытию APOE4. Шенк понимающе улыбнулся:

– Ну так Джон Харди – генетик. А Аллен Розес – философ. И обижается, скорее всего, потому, что считает, что мы ошиблись с целью. Вероятно, он прав. Но я Богом клянусь, что мы старались выявить ее как только могли. Программа исследований APOE4 есть у всех. Мы занимались ими восемь лет. Ничего не вышло. Это не значит, что APOE4 и клубки – неправильная цель. Просто найти препарат против них оказалось сложнее.

Каким же должен быть метод лечения с учетом всего этого?

– Честно говоря, я предпочитаю говорить не об излечении, а об обуздании болезни Альцгеймера. Понимаете, это все равно что спрашивать, как лечить сердечную недостаточность. Да и то – сердце пересадить можно, а мозг нельзя. Поэтому, наверное, в конце концов найдут метод профилактики болезни Альцгеймера или научатся оттягивать дебют на много лет. Так мы ее и обуздаем.

Этот ответ вызвал у меня противоречивые чувства. Как и многие больные и их родственники, я питал надежду, что найдется средство, позволяющее полностью избавить человека от симптомов, вернуть все как было, а не просто притормозить болезнь, – какое-то лекарство, которое позволит переплыть мрачное море мертвых нейронов и снова вывести память на свет. Возможно, это не такие уж и фантазии (о чем мы поговорим в главах четырнадцатой и пятнадцатой), но до этого явно еще далеко, гораздо дальше, чем до метода «обуздания» недуга по Шенку.