В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера

– Господи боже мой, да он как ребенок, – признался он. – С чайником у нас вышла целая эпопея: я же отобрал у Арнольда обычный чайник и купил электрический. У него чуть ум за разум не зашел! Не желал им пользоваться, и все тут. И чайник подевался куда-то, и я купил другой – уже несколько чайников ушло. Я купил Арнольду новую настольную лампу – а через месяц и она исчезла. Будто это какие-то захватчики, которые вторгаются в его жизнь. На выходных я купил ему тостер, поставил в кухне и сам начал им пользоваться, потому что, если завести с Арнольдом разговор об этом, я в конце концов и его задушу, и сам повешусь. Мне же и самому хорошо бы не спятить.

Дэни совсем не улыбалась мысль отправить Арнольда в дом престарелых, но все разваливалось на глазах. Чтобы разведать обстановку, он свозил Арнольда посмотреть один дом престарелых, который посоветовали друзья. Это было частное заведение, к тому же недалеко от дома Арнольда. Там было два отделения для больных деменцией, оборудованных для средней и последней стадии болезни Альцгеймера.

– Потрясающе, – сказал Арнольд, когда им провели экскурсию. В отделении для средней стадии Арнольд был, как всегда, бодр и весел. Пожимал руки тамошним обитателям, обменивался с ними любезностями, восторженно осматривался, будто турист в зоопарке, – так рассказывал Дэни, которого, наоборот, увиденное привело в ужас.

– Мне там было тошно, – признался он. – Персонал и правда очень милый, но обитатели – в основном старушки – были с виду как под кайфом. Я подумал: «Нет, ты-то явно не на этой стадии. Я не могу отправить тебя сюда».

А потом Дэни и Арнольд перешли в крыло для больных на последней стадии. Палаты были просторные, красиво отделанные, а атмосфера мирная и успокоительная. Но настроение пациентов тоже приходилось учитывать. Когда я слушал рассказ Дэни об этом этапе экскурсии, то невольно вспомнил деда. Ближе к концу он почти все время сидел, обмякнув, в кресле и молчал – лишь иногда испускал горестный вопль, оплакивая давно покойную жену. От него осталась одна оболочка. Последнюю стадию болезни Альцгеймера называют «смертью прежде смерти». К этому времени болезнь систематически уничтожает огромные участки мозговой ткани, стирая, в сущности, способность говорить, есть, глотать, даже улыбаться. Больной на последней стадии нуждается в круглосуточном уходе, он не может ни одеться, ни сходить в туалет. Больные во всем зависят от окружающих; если оставить их одних, они будут целыми днями глядеть в пустоту, пока не погибнут от голода или инфекции.

Арнольд прочувствовал эту трагедию в полной мере. Когда они очутились в отделении для таких больных, жизнерадостность покинула его.

– О боже! – простонал он в ужасе от увиденного. – Нет, я не хочу, чтобы такое случилось со мной!

Дэни поблагодарил персонал за то, что им уделили время, и поспешил отвезти старого друга домой.

Раньше он иногда подумывал, что поместить Арнольда в какой-нибудь дом престарелых было бы верным решением, но после этого визита дал себе зарок посвятить себя уходу за Арнольдом. Он сделает все, чтобы Арнольд оставался дома, пока болезнь это позволяет.

– Это трудно. Очень трудно. Надо заранее подготовить ответы на все вопросы, а я их не знаю. Иногда я вынужден засиживаться на работе до восьми, а потом несусь проверить, как там Арнольд. В результате домой я попадаю к десяти и только тогда могу поужинать. Но это лишь моменты слабости, вообще-то я только рад ему помогать.

Мне уже давно было непонятно, как быть больному, у которого нет родственников. Ведь родные не просто поддерживают больного эмоционально, но и следят за всеми мелочами повседневной жизни. В некоторой степени это могут и наемные сиделки, но они, конечно, не смогли бы заменить трех дочерей моего дедушки, которые остались в Иране, когда мой отец и дядя уехали изучать английский и получать хорошее образование. В последние годы жизни деда тетушки кормили и мыли его, покупали ему продукты, управляли его имуществом и часы напролет – пусть и без особых результатов – показывали ему фотоальбомы, рассказывали про каждый снимок, напоминали, какая у него семья и какой раньше была его жизнь. Такова сила семейных уз. Они все связывают, помогают держаться на плаву.

Подобной опеки у Арнольда не было, но все равно Дэни был ему поразительно верным другом. Я сделал себе заметку навестить Арнольда еще раз через несколько месяцев. Современные методы лечения не помогали ему, зато этот обаятельный старик на девятом десятке показал врачам, специалистам по памяти и ученым, что такое деменция в реальной жизни. В романах и популярных документальных фильмах много говорится о ранней болезни Альцгеймера, но ведь на самом деле большинство больных – старики вроде Арнольда. Его история – одна из миллионов, финал которых мы обязаны переписать. А для этого, убеждены ученые, нужно досконально изучить природу болезни, иначе невозможно подобрать действенное лечение. И это нам даст лишь новая, бурно развивающаяся отрасль медицинской науки – медицинская генетика.

Глава пятая

Ген Альцгеймера

Я не могу думать. Но я все чувствую. И почти все время мне страшно. Страшно, потому что это так скоро. А мне еще столько нужно сделать.

Никола Уилсон. Бляшки и клубки

Три тети, один дядя и теперь еще и отец. 30-летней учительнице Кэрол Дженнингс из Ноттингема было о чем задуматься. 11 апреля 1986 года она села за стол, достала лист плотной голубой бумаги для писем и начала писать.

«Уважаемый сэр! – вывела она твердым учительским почерком синими чернилами. – Я с большим интересом прочитала о вашем исследовании в “Вестнике Альцгеймеровского общества” и думаю, что история моей семьи может быть вам полезной». На отдельном листе Кэрол набросала генеалогическое древо, где указала родственников из поколений отца и деда. «Я дочь Уолтера, – продолжала она, – которому, как видно из генеалогического древа, 63 года, и у него болезнь Альцгеймера, как и у его сестры Одри. Возможно, эта же болезнь и у его брата Артура… Если вы считаете, что мы можем быть вам полезны, пожалуйста, напишите по приведенному адресу».

Письмо было адресовано в больницу Святой Марии в Лондоне, где группа исследователей искала ответ на вопрос, который многим казался чересчур смелым: может быть, болезнь Альцгеймера – генетическая?

Эта радикальная идея завладела умами медицинского сообщества, когда Леонард Хестон, врач из Миннесоты, опубликовал в октябре 1981 года неожиданные наблюдения1. Он собрал образцы мозговой ткани, взятые при двух с лишним тысячах вскрытий в государственных больницах Миннесоты, и обнаружил, что у родственников больных ранней формой болезни Альцгеймера, то есть людей средних лет, с большей вероятностью обнаруживается болезнь Альцгеймера, когда они сами достигают зрелого возраста. Признаки наследственности находились и у тех, кто утверждал, что ничего не знает о своей генетике, так что Хестон выдвинул это предположение не первым: еще в пятидесятые врачи из Швеции и Швейцарии отметили подобную тенденцию, когда изучали медицинские карты семей, в которых была история деменции. Однако в то время считалось, что гены отвечают лишь за основные аспекты человеческой биологии – рост, телосложение, цвет глаз. И никому и в голову не приходило, что они имеют какое бы то ни было отношение к причудам разума. Тем более что молекулярная структура генов была еще не изучена, поэтому врачей больше интересовала химическая основа болезни.

Но к восьмидесятым годам уже многое было известно о двойной спирали ДНК и полным ходом разрабатывались технологии генетического секвенирования. Джордж Гленнер, специалист по молекулярной патологии в Национальном институте старения США, тут же заинтересовался результатами Хестона.

Гленнер – спокойный, собранный, с несколько холодной и официальной манерой держаться, копной снежно-седых волос и застенчивым взглядом, начал изучать болезнь Альцгеймера в 1983 году. Тогда он еще не очень много знал о работе мозга. Многие нейрофизиологи считали его непрофессиональным. Гленнер учился в Университете Джонса Хопкинса и сразу заинтересовался развитием болезней на клеточном уровне, а поэтому решил специализироваться по патологии. В частности, Гленнера очень занимал амилоид, который он называл «дьявольски мерзкой субстанцией»2. Вскоре доктор Гленнер преисполнился не менее дьявольской решимости выяснить, что же это такое на самом деле.

История Гленнера – наглядный пример уверенности в том, что главная надежда медицины – изучение бляшек. На самом деле никто не знал, вызывают ли они болезнь и когда именно формируются – до или после того момента, когда нейроны начинают гибнуть. И никто не знал, в какой степени они повинны в образовании клубков, которые находят внутри нейронов. Тем не менее бляшки в тканях наличествовали, и это требовало объяснений, и доказать, что они не играют важной роли, было не менее важно, чем доказать, что они и есть главная причина болезни. Получив в свое распоряжение морозильные камеры, набитые образцами донорских мозговых тканей – это был один из первых «банков мозга» для изучения болезни Альцгеймера, – Гленнер принялся за работу. Он механически нарезал и измельчал каждый образец, извлекал кровеносные сосуды, отсеивал соединительную ткань, а все прочее химически распылял, пока не оставалось ничего, кроме амилоида. Через год, в мае 1984 года, Гленнер сумел наконец выделить белок, из которого состоят ядра бляшек. Он назвал его бета-амилоидом – и этот термин не сходит с языка нейрофизиологов вот уже 30 лет3.

А затем Гленнер осуществил квантовый скачок. В исследовании Хестона отмечалось, что в семьях, где есть болезнь Альцгеймера, часто встречался и синдром Дауна. Более того, врачи приходили к убеждению, что практически каждый человек с синдромом Дауна, доживший до средних лет, погибал от деменции, до жути, напоминавшей болезнь Альцгеймера. Связь налицо – но какая именно?

Синдром Дауна – генетическое нарушение, возникающее при возникновении аномальной дополнительной копии двадцать первой хромосомы. Кроме болезни Альцгеймера, это единственная известная болезнь, при которой в мозге накапливается большое количество амилоида. А когда Гленнер стал изучать амилоид в мозге больных с синдромом Дауна, он обнаружил, что он состоит из того же белка, что и в пробах мозговых тканей при болезни Альцгеймера4. Напрашивался совершенно неожиданный вывод. Вероятно, у некоторых людей есть «ген Альцгеймера», и таится он где-то в двадцать первой хромосоме.

Поэтому, как только стали известны результаты Гленнера, ученые начали собирать пробы ДНК в семьях, где, вероятно, наблюдалась наследственная форма болезни Альцгеймера, которую так и назвали – «семейной» болезнью Альцгеймера. Обширный материал предоставила большая семья канадцев британского происхождения, предки которых эмигрировали в Канаду в 1837 году; всего за восемь поколений болезнь Альцгеймера была зарегистрирована у 54 человек! В одном немецком семействе было 20 случаев за 6 поколений. В одном русском – 23 случая за 6 поколений. В огромной итальянской семье, члены которой перебрались и во Францию, и в США, за восемь поколений было 48 случаев.

Семейная форма болезни Альцгеймера проявляется точно так же, как и более распространенная ненаследственная форма, во всем, кроме возраста дебюта: при ней симптомы возникают гораздо раньше, обычно на шестом, пятом, а иногда и в конце четвертого десятка. Открытие семейной формы болезни Альцгеймера стало революционным не только потому, что доказало, что болезнь может иметь генетическую природу, но и потому, что ее генетическая природа стала первой настоящей подсказкой для ученых, как проявляется обычная форма болезни с поздним дебютом. Отталкиваясь от определенного гена, ученые получили бы возможность выяснить, с какими еще молекулами он взаимодействует, и тем самым мало-помалу составить биохимическую причинно-следственную сеть. Словно детективы, которые, пришпилив на доску фото какого-нибудь мафиозо, понемногу составляют схему целого преступного синдиката.

К 1986 году на основании находок Гленнера несколько групп американских исследователей успешно расшифровали последовательность ДНК, отвечающую за бета-амилоид5. Этот ген окрестили предшественником бета-амилоида. Теперь у ученых, они же «детективы», появился «подозреваемый». Но самого по себе предшественника бета-амилоида недостаточно. Ученым предстояло выяснить, виновен ли ген, а для этого установить, есть ли в нем необратимые отличия от нормы. То есть выявить мутацию.

Кэрол Дженнингс – высокая, темноволосая, с тонкими, немного птичьими чертами лица и узкими проницательными глазами, – была женщиной чрезвычайно ответственной и сразу понимала, когда сталкивается с настоящей проблемой. Ее отец Уолтер был старшим из пятнадцати детей, родившихся в протестантской семье из рабочего класса. По профессии Уолтер был молочником, а во время войны служил на флоте; честный и порядочный, он души не чаял в Кэрол. Уолтер отличался добродушием и разговорчивостью, а также дотошным вниманием к семейным финансам: он скрупулезно записывал расходы и доходы и прилежно собирал ежемесячные взносы у членов жилищного кооператива в Ноттингеме.

Однако к 58 годам Уолтера словно подменили: он стал тихим, замкнутым и, как ни странно, утратил способность управлять деньгами. Иногда он пасовал перед самыми обычными задачами: в магазине то и дело брал с полок ненужные товары и складывал их в чужую тележку. Родные показали его врачу, а тот сказал, что у Уолтера деменция, а возможно, болезнь Альцгеймера. И не стал обсуждать ни возможные причины, ни совершенно не соответствующий диагнозу возраст больного.

Но Уолтер был не один такой: четверо из его младших братьев и сестер, достигнув возраста под 60 лет, стали жаловаться на такие же симптомы. Как ни парадоксально, многие из них не видели в этом ничего необычного, ведь в семье было много таких ранних случаев болезни Альцгеймера. Однако Кэрол так не считала. Вскоре ее письмо благополучно дошло в больницу Святой Марии. А там в лаборатории работала Элисон Гоути, молекулярный генетик двадцати восьми лет.

Гоути входила в большую рабочую группу, изучавшую мутации, сопровождающие болезнь Альцгеймера.

– Все понимали, что иногда в семьях наблюдается разновидность болезни Альцгеймера, очевидно, имеющая генетическую природу, – рассказывает мне Элисон со своим мелодичным заокеанским акцентом. Я позвонил ей в Нью-Йорк, где теперь она работает директором Исследовательского центра болезни Альцгеймера при больнице Маунт-Синай. – Но такие семьи встречаются очень редко, поэтому в те времена никто особенно не задумывался о роли генетики в болезни Альцгеймера.

История Кэрол произвела сильное впечатление на сотрудников больницы Святой Марии, и они сразу ответили, что хотят узнать больше. Созвали консилиум, чтобы расспросить родственников Кэрол и взять анализы крови. Тогда Кэрол обзвонила всех родных и пригласила к себе, чтобы сдать кровь и рассказать врачам все, что они знают.

– Я сразу зауважала Кэрол, – сказала Элисон Гоути. – Прямо капитан команды – всех уговорила участвовать.

Тем временем в Лондоне полным ходом шла охота на мутацию. Был задействован основной принцип генетики: гены, расположенные в хромосоме по соседству, обычно и наследуются вместе – говорят, что они генетически связаны. Это означает, что если определенные участки ДНК всегда наблюдаются в семьях, у которых есть история деменции, можно сделать вывод, что мутация прячется где-то в этом отрезке ДНК. Если бы здесь сработала пресловутая «поисковая машина ДНК», это положило бы начало новой эре персонализированной медицины. Было бы разработано лечение генетических дефектов, что, вероятно, искоренило бы главную причину проблемы, и необходимость в препаратах вроде такрина отпала бы.

– Ацетилхолиновые лекарства одобрены, потому что больше ничего нет, – сказала Гоути. – Конечно, для некоторых больных и это лучше, чем ничего, но они лечат не причину, а симптомы. Однако генетическая предрасположенность подсказывает, какие лекарства принимать.

Однако выявить мутацию оказалось нелегко. Хотя ДНК – простая молекула из четырех повторяющихся химических групп – аденина (А), тимина (Т), цитозина (Ц) и гуанина (Г), – полный генетический код человека состоит из 3 миллиардов таких «букв». Если его записать, получится 200 томов по 1000 страниц каждый; чтобы его перепечатать, у машинистки ушло бы полвека работы по восемь часов в день. И как тут прикажете найти опечатку?! К счастью, связь с синдромом Дауна и расположение гена-предшественника бета-амилоида обеспечивали надежную отправную точку – двадцать первую хромосому.

Гоути обнаружила мутацию всего через четыре года, в феврале девяносто первого6. Одна-единственная буква генетического кода: Т вместо Ц. Три миллиарда букв – а этого оказалось достаточно, чтобы погубить семью Кэрол. Генетика особенно наглядно показывает, что все мы живем под дамокловым мечом.

Открытие стало настоящей сенсацией в прессе. «Наследственность дает надежду найти лекарство от болезни Альцгеймера», объявила «Таймс». «Обнаружена генная мутация, вызывающая болезнь Альцгеймера», возвестила «Нью-Йорк Таймс».

Сразу после открытия Гоути с коллегами пришли в гости к Кэрол и ее семейству. Все собрались в гостиной Кэрол в Ноттингеме. Родные Кэрол не могли дождаться, когда им расскажут, что обнаружили ученые и что это значит для них. Гоути объяснила, что у этой мутации, как говорят генетики, полная пенетрантность, то есть у всех, у кого она есть, неизбежно будет ранняя форма болезни Альцгеймера. А еще она доминантная, а значит, с вероятностью 50 % есть у всех присутствующих. А теперь главное: существует анализ. Сделать его могут все желающие, в том числе Кэрол. Свои плюсы и минусы есть у любого решения. Если точно знаешь, есть ли у тебя мутация, то в случае отрицательного ответа беспокоиться не о чем, а в случае положительного можно соответствующим образом планировать оставшуюся жизнь. А если не знаешь, можно жить дальше без того бремени, которое возложит на тебя положительный результат.

У подобных дилемм есть особое название – «выбор Хобсона». Легенда гласит, что в XVII веке жил один конезаводчик, у которого в конюшнях стояли 40 лошадей, но клиентам он разрешал брать только ту, которая стояла ближе всего к двери. То есть выбор на самом деле иллюзорен: есть только один вариант, хочешь – соглашайся, не хочешь – отказывайся. Ну как, хотите знать точно?

Когда я работал над диссертацией, мне как-то раз предложили точно узнать, заболею ли я хореей Геттингтона. Одна моя приятельница писала диссертацию об этой болезни и интересовалась, меняется ли при этом состав крови. Для этого ей нужна была кровь здоровых добровольцев, и я сдал анализ, не задумываясь, что на самом деле моей приятельнице, очевидно, нужно будет удостовериться, что я и в самом деле здоровый доброволец. Когда лаборант взял у меня кровь, мне вручили бланк с вопросом, хочу ли я, чтобы меня поставили в известность, если результат окажется положительным. Следует учесть, что мои шансы заболеть близки к нулю: болезнь наследственная, а в моей семье ни у кого ее не было.

Но я все равно подписал отказ. Хорея Гентингтона, как и болезнь Альцгеймера, – страшный, беспощадный недуг. Он вызывает неконтролируемые хаотичные движения и нарушает когнитивные функции, а затем больной скатывается в кошмарную деменцию. Лечения нет, даже симптоматического. Вот я и подумал, что хуже болезни могут стать только долгие годы под бременем знания, что рано или поздно она меня настигнет.

Кэрол тоже сказала нет. Она не видела смысла знать, есть ли у нее мутация, раз все равно ничего невозможно сделать. В августе 2012 года Кэрол, совершенно здоровая, но приближающаяся к возрасту, когда у ее родных наблюдался дебют болезни, сказала в интервью:

– Никогда не хотела этого знать. Сделать анализ можно всегда, хоть сейчас. Но я думаю, что если я узнаю, что «вот оно», то просто сломаюсь7.

После смерти Уолтера Кэрол посвятила 30 лет исследованиям по болезни Альцгеймера и распространению знаний о ней. Фармацевтические компании возили ее по всему миру с лекциями о том, что такое болезнь Альцгеймера и как она сказалась на ее семье. К тому же Кэрол ежегодно добровольно делала сканирование мозга, что позволило ученым собрать бесценный массив данных. Поскольку все исследования были двойными слепыми, даже исследователи не подозревали о генетическом роке, преследовавшем Кэрол.

– У моей бабушки было пятнадцать детей. Это же представить себе невозможно, правда? – Кэрол негромко рассмеялась и покачала головой. Дело было 18 сентября 2015 года, после полудня. Я сидел в гостиной ее скромного домика на узкой тенистой улочке в Ковентри и разговаривал с Кэрол и ее мужем Стюартом.

– Я вот вспоминаю, кто еще болел, – сказал Стюарт, протягивая мне чашку чаю. Ему было 59, он был историк и университетский капеллан. Пухлое ангелоподобное лицо, глубоко посаженные глаза. – Давай подумаем, Кэрол. Твоя тетя Одри. Дядя. Еще, конечно, Кэт, но у нее, наверное, обычная старческая форма болезни Альцгеймера.

– Да-да, конечно, – ответила Кэрол мягко, с глубоким чувством. – А знаете, у моей бабушки было пятнадцать детей! Это же представить себе невозможно!..

Болезнь диагностировали у Кэрол в декабре 2012 года. Ей было 58 – тот же самый возраст, в котором появились первые симптомы у ее отца Уолтера. Но, по словам Стюарта, первые провалы в памяти и когнитивные нарушения появились у нее еще в 2008 году:

– Невозможно прожить с человеком 30 лет и не заметить перемен, даже самых мелких.

Кэрол часто забывала, зачем пришла в комнату, сказал Стюарт. Потом непонятно зачем стала накапливать под подушкой одежду. Поначалу казалось, что это не особенно серьезно.

– Кэрол твердила, мол, беда в том, что я везде высматриваю ошибки и оплошности, – рассказывал Стюарт. – Но с ней было нехорошо.

Раньше Кэрол была очень организованной и ответственной, а теперь стала постоянно ошибаться и на работе, забывала оформлять документы, пропускала сроки. Опять же мелочи и пустяки. Но это было только начало – и симптомы исподволь нарастали, постепенно лишали ее рассудка, вели к неизбежной тяжелой болезни, постигшей ее отца.

Во время нашего разговора Кэрол показала на черно-белую фотографию Уолтера на деревянном столике поблизости. Лицо у Уолтера было узкое, с резкими чертами, он носил прямоугольные очки в массивной оправе, для фото он нарядился в опрятный костюм в белую полоску и повязал галстук. Я спросил, помнит ли Кэрол, зачем она много лет назад написала письмо в больницу Святой Марии.

– Что-то такое было… – Кэрол нахмурила брови. – Что-то происходило уже давно… какое-то грушевидное, что ли… точно что-то было, я уверена… какое-то… немного… странное.

Я сидел и внимательно слушал – и видел, как мельчайшая ошибка всего в одном гене терзает и разрушает личность. Меня поразило, что теперь Кэрол не имела ни малейшего представления о болезни Альцгеймера. Передо мной сидела женщина, перевернувшая наши представления об этой болезни, женщина, почти всю жизнь посвятившая распространению знаний о ней. А теперь она и название-то выговорить не могла. А потом засмеялась:

– У моей бабушки была очень большая семья – сколько детей, и не припомню. Пятнадцать, кажется?

– У бабушки? Да-да, пятнадцать, – отозвался Стюарт. Он говорил спокойно, бесстрастно, – ни терпения, ни нетерпения в его голосе не прозвучало, просто он говорил с женой, как всегда. И не позволял болезни ничего менять.

Мы допили чай, а через некоторое время сели пообедать. Ели мы в уютной гостиной, рассказывали забавные истории, шутили, и Кэрол улыбалась, хотя от природы была довольно неразговорчивой. Потом она пошла наверх повидать свою девяностолетнюю маму Джойс, которая теперь, по иронии судьбы, помогала ухаживать за Кэрол. Для своего возраста Джойс отличалась отменным здоровьем, по словам Стюарта, и, разумеется, знала все о болезни Альцгеймера, ведь три десятка лет назад ей пришлось ухаживать за Уолтером.

Когда мы остались со Стюартом наедине, я прямо спросил его, как он справляется. Он признался, что его бросает из стоицизма в отчаяние. Сказал, что когда-то знал женщину, которая летала в Берн, Барселону, Буэнос-Айрес, женщину, которая объехала весь мир, выступала на конференциях нейрофизиологов и перед широкой публикой. А теперь, сказал он, «я не отпущу ее даже в продуктовый магазин по соседству». Стюарт борется за Кэрол, раз в несколько месяцев они вместе ездят в Лондон, проходят ультрасовременные экспериментальные процедуры. Но Кэрол угасает, и Стюарт знает это.

– Я думаю, для Кэрол уже поздно, – проговорил Стюарт. – Теперь мы бьемся за детей.

Месяца через полтора я познакомился с Джоном Дженнингсом, 30-летним сыном Кэрол и Стюарта. Мы встретились в его квартире в Эдинбурге, в очаровательном доме из темного камня. Джон высок и строен, с темно-карими глазами, и очень похож на Кэрол. Это человек очень глубокий, спокойный, серьезный и целеустремленный; когда его мать начала сдавать, он продолжил ее дело по распространению знаний о болезни Альцгеймера. Он прекрасно понимает, как трудно ей жилось, ведь теперь перед ним стоит точно такой же страшный выбор.

– Это с самого начала сильно влияло на меня как на человека, – сказал Джон, вспоминая, какое внимание прессы и пристальный интерес ученых вызвала его семья в начале девяностых. В детстве он и не думал, что с его дедушкой что-то не так. С точки зрения Джона, Уолтер был просто старенький; мало ли как называется его немощь, просто он так умирает.

– Помню, как навещал его в больнице. Он сидел себе и сидел в большом мягком кресле. – Джон рассказывает, как мама, у которой всегда были плохие отношения со шприцами, лежала в обмороке на диване, после того, как доктора из больницы Святой Марии взяли анализы крови у всех, в том числе и у самого Джона. Лишь повзрослев, Джон в полной мере осознал, какая беда постигла его семью и какие трудные решения ему придется принимать.

Хочет ли он сдать генетический анализ?

– Я решил не интересоваться результатом, – философски произнес Джон. – Мама часто говорит: «Ведь можно и под автобус попасть», а человек отчасти потому и человек, что строит планы, как будто собирается жить вечно. Дело в том, что я, можно сказать, убедил себя, что у меня есть эта мутация, ведь так очень часто бывает с людьми из таких семей, как наша: мы уверены, что ген у нас есть, а когда оказывается, что нет, это своего рода бонус. А поскольку у меня много времени, чтобы подумать, как с этим быть, у меня нет такого всепоглощающего ужаса, как у многих. Хотя мама, когда ей впервые намекнули на диагноз, была очень расстроена, сейчас она вполне довольна жизнью. То есть, с ее точки зрения, это вроде бы и… нормально.

Джону, как и любому другому на его месте, очень интересно, откуда взялась мутация. Первым известным ее носителем, как говорит Джон, была прапрабабушка Кэрол, родившаяся в 1861 году, почти ровесница самого Альцгеймера. Но больше всего Джону хочется выяснить, как жили его предки. Его изумляет, с какой сверхъестественной точностью повторяются симптомы у родных: вот, например, на свадьбе Кэрол Уолтер утратил нить и всем говорил, что его дочка скоро выйдет замуж, и точно так же повела себя сама Кэрол на свадьбе собственной дочери. Уолтер постоянно ходил за Джойс по дому, и, по словам Стюарта, точно так же сейчас ведет себя Кэрол.

Затем Джон включил ноутбук и показал мне группу в Facebook для людей, тоже столкнувшихся с ранней формой деменции. В одном обсуждении шла речь о матери-одиночке, которая недавно сдала анализ и получила положительный ответ, а теперь не знала, говорить ли об этом своему пятнадцатилетнему сыну. Еще кто-то рассказал о троих братьях, совсем молодых людях, двое из которых унаследовали мутацию, обрекающую их на дебют болезни еще до 40 лет. Джон всем отвечал, что обязательно обо всем этом нужно говорить.

Когда спросил Джона, много ли он говорит об этом со своими родными и что это за разговоры, он лукаво улыбнулся и рассмеялся:

– У нас типичная проблема для англичан среднего класса: мы никогда не говорим ни о чем эмоционально значимом. Это до сих пор так, мы всячески уклоняемся от темы. Даже если в новостях попадается что-то про деменцию, мы молча смотрим, а потом обсуждаем не эту новость, а следующую. Правда, один раз мы с родителями поговорили о том, каково это. – Джону вспомнился один вечер, когда они с родителями несколько лет назад вместе поехали отдохнуть и немного перебрали вина. – Мы тогда сказали, что это как будто смотришь телевизор, а на экран постепенно наползает статическая рябь.

Итак, у Джона 50-процентные шансы, что эта аналогия когда-нибудь станет реальностью. Часто ли он об этом думает?

– Практически каждый день, – признался Джон. – Иногда просыпаюсь среди ночи и думаю об этом. Но потом я думаю, что сейчас мы теряем маму, а это очень странная разновидность горя – когда прощаешься с человеком долго-долго. И мне становится стыдно: с ней это происходит сейчас, а я этого всего лишь боюсь. Так что эта мысль просачивается в сознание самыми разными путями.

В самолете по дороге домой, в Лондон, я попытался сделать выводы из истории Кэрол. Как бы я себя чувствовал, если бы болезнь Альцгеймера у моего дедушки была семейной? Тоже отказался бы делать анализ? Что было бы, если бы Джон передумал и узнал, что у него положительный анализ, до того, как Кэрол заболела? Был бы он обязан хранить это в тайне, поскольку Кэрол имеет право ничего не знать? Можно ли вообще скрыть такое от отца и матери? И что говорит эта разновидность болезни Альцгеймера о человеческом бытии? Неужели мы заложники собственных генов? Тут я вспомнил, что сказал мне Стюарт на прощание.

– Если бы нас попросили подобрать стихотворение, отражающее наши представления обо всем этом, это было бы «Не уходи безропотно во тьму» Дилана Томаса. Ведь мы не сдаемся. А ученые и пресса… Ну, просто так мы говорим болезни: «Пошла ты к черту, последнее слово за нами!»

Так и будет. Когда ученые обнаружили мутацию гена-предшественника бета-амилоида и поняли, что открыли первую причину болезни Альцгеймера, у них появились данные, которых так отчаянно не хватало. Теперь уже не нужно было строить догадки, при чем тут амилоид: у них появилось осязаемое доказательство. Но впереди была большая работа: научные открытия добираются до вершин клинического и коммерческого применения в среднем за двадцать лет. За это время появится множество разрозненных, обрывочных, но все равно важнейших гипотез, например, о том, какую роль во всем этом играют бляшки и поможет ли лекарство, основанное на знаниях о гене-предшественнике бета-амилоида, больным поздней, негенетической, формой болезни Альцгеймера. Однако в этой области, вне всяких сомнений, совершен колоссальный прорыв. В результате этого открытия опубликованы уже сотни научных статей, и в каждой из них рассказывается о каком-нибудь одном крошечном открытии, которое чуть-чуть приближает нас к методу лечения, и каждое такое открытие стало возможным благодаря тому, что когда-то одна любознательная дочь молочника села за стол и написала письмо.

Глава шестая

Громкие заголовки и строгая наука

Деменция и болезнь Альцгеймера – главная причина смерти в Англии и Уэльсе.

Заголовок в Guardian. Ноябрь 2016 года

И вот это случилось. Подтвердилось то, чего многие так боялись. Заголовок замелькал в новостях и – спасибо коллегам – то и дело появлялся у меня в электронной почте, будто сигнал тревоги, который никак не удается выключить. Болезнь Альцгеймера обошла сердечно-сосудистые заболевания как главную причину смерти и в нашей стране, и в соседней. Автор статьи цитировал отчет Национальной статистической службы Великобритании: в 2014 году болезнь Альцгеймера стала причиной 13,4 % всех зарегистрированных смертей, а в 2015 – уже 15,2 %1.

Когда я читал статью, меня обуревали противоречивые чувства. Ведь мой дедушка умер от болезни Альцгеймера, так что эта новость вызвала у меня не только огорчение, но и облегчение. «Какой ужас, – думал я. – Зато теперь, наверное, на борьбу с ней бросят больше сил». Но я был не только родственником больного, но и ученым, и как ученого меня обуревал гнев: «Нельзя было так запускать!» Сомнений не оставалось: надо срочно найти действенный метод лечения. Разумеется, сейчас и недели не проходит, чтобы где-нибудь не промелькнуло сообщение о революционном прорыве в лечении болезни Альцгеймера, о призрачных надеждах на чудодейственное средство. Но вот в чем парадокс: этот калейдоскоп заголовков говорит лишь о том, как мало мы знаем, а вовсе не о том, как много делаем.

Меня часто спрашивают, что такое болезнь Альцгеймера. В ответ я начинаю объяснять про бляшки и клубки, о гибели клеток и потере памяти. Но к концу ХХ века суть вопроса стала иной: откуда берется болезнь Альцгеймера? С чего она начинается?

По этому поводу есть три интересные теории, и у современной нейрофизиологии теперь новая мантра: болезнь Альцгеймера – это процесс.

Неудивительно, что первопроходцем в этой области стала генетика: ведь она как раз и занимается крошечными изменениями, накапливающимися за очень долгое время. На стыке дисциплин возник гибрид под названием нейрогенетика – это особое направление генетики, специализирующееся исключительно на мозге. Кроме того, появилась целая плеяда нейрогенетиков. Один из них – Джон Харди, самый цитируемый исследователь болезни Альцгеймера в Великобритании. Харди изучал деменцию еще со времен Кидда и Терри, когда этой болезнью занималась лишь горстка ученых на всей планете. Добродушный и простой в обращении, он стал настоящей звездой среди коллег. По коридорам своей лаборатории в Университетском колледже Лондона он разгуливает в шлепанцах и шортах, с кипой бумаг под мышкой, и вечно заглядывает через плечо молодым ученым: ему любопытно знать, что затевает новое поколение.

В 1992 году Харди выдвинул смелую гипотезу о причине болезни Альцгеймера. Его теория оказалась такой очевидной, такой соблазнительной и такой убедительной, что сразу породила множество исследований.

– Во всех случаях болезни Альцгеймера мы наблюдаем рассеянные по всему мозгу амилоидные бляшки, – рассказал мне Харди, когда мы встретились в его кабинете. Во всех случаях мы наблюдаем клубки внутри нейронов. Во всех случаях мы наблюдаем гибель клеток. И во всех случаях мы наблюдаем деменцию. Наша задача как ученых – понять, что тут причина, а что следствие. Надо расположить эти симптомы по порядку.

Так он и поступил. Харди утверждает, что формирование бета-амилоидных бляшек в мозге – это первичный процесс в тканях мозга. А клубки, утрата нейромедиаторов, гибель клеток, потеря памяти и деменция, по его мнению, – процессы вторичные, это руины, оставшиеся после разрушительной амилоидной бури. Свою теорию Харди назвал «гипотезой амилоидного каскада»2 и уверен, что это «несомненно, самая лучшая идея». Харди и его последователи получили прозвище «баптисты» (от «бета-амилоидный протеин») – учитывая их рвение и убежденность в собственной правоте, прозвище очень подходящее.

Хотя мы до сих пор не знаем, каковы функции бета-амилоида, биохимики согласны, что, похоже, этот белок отвечает за что-то на клеточной поверхности. Белки клеточной поверхности зачастую служат пограничным кордоном и решают, какие молекулы пропустить в клетку, а какие нет. Либо они могут служить молекулярными антеннами для коммуникации с соседними клетками. Если такой белок функционирует неправильно – скажем, из-за генетической мутации, – то клетка иногда самоуничтожается, чтобы повреждение не распространилось на ее программное обеспечение, и тем самым уберегает нас от рака. На этом уровне жизнь склонна к сугубому тоталитаризму.

А тогда, в соответствии с теорией Харди, неисправные фрагменты бета-амилоида сначала дрейфуют от нейрона и накапливаются в виде бляшек. Со временем бляшки разрастаются до такой степени, что нормальная коммуникация между нейронами уже невозможна – словно острова плавучего мусора, препятствующие морской торговле. Нейрон лишается биохимической поддержки, и условия внутри него ухудшаются, что становится сигналом к возникновению клубков, и вскоре нейрон поступает так, как запрограммировала его эволюция. Он убивает себя.

А вот как именно бета-амилоид вызывает эту нейро-катастрофу, пока остается загадкой, признается Харди.

– Мы не знаем. То есть мы правда не знаем. И я бы сказал, что это главный недостаток нашей гипотезы. Мы не понимаем, как именно бляшки убивают нейроны.

У этой теории два главных преимущества. Во-первых, она задает хронологию болезни Альцгеймера. Если поставить ее в такие временные рамки, то ученые получат возможность делать проверяемые прогнозы течения и эволюции болезни. Во-вторых, она обеспечивает фармацевтическим компаниям новую цель в дополнение к ацетилхолину. Препараты на основе ацетилхолина дают достаточно скромный эффект, в результате чего возникла насущная необходимость создать нечто принципиально новое, а значит, у производителей лекарств появился огромный (и к тому же сулящий колоссальные прибыли) простор для разработки новых средств, нацеленных на борьбу с отложением амилоида и предотвращение формирования амилоидных бляшек.

Большую помощь в этом оказывают семьи, в которых болезнь Альцгеймера встречается очень часто, как в семье Дженнингс.

– Мы нашли семьи с амилоидными мутациями, – говорит Харди, – и это подсказало нам, что болезнь начинается именно с амилоида, по крайней мере в этих семьях. Так что самое простое – предположить, что болезнь всегда начинается с амилоида, что это всегда первый этап.

Доказательство теории Харди обеспечила группа исследователей из Athena Neurosciences – это биотехнологическая компания, базирующаяся в Сан-Франциско. Ученым удалось совершить невозможное. Девятого февраля 1995 года они ввели в эмбрионы мышей человеческий ген, отвечающий за предшественник бета-амилоида3. Сложно даже представить себе, чтобы у мыши была ДНК человека. Достаточно сказать, что это был прорыв на новую территорию: ученые получили возможность, в сущности, размножать болезнь до бесконечности.

И что же, заболели ли зверьки болезнью Альцгеймера? Да, у них появились бляшки в мозге и возникли когнитивные сложности – мышам стало трудно решать задачи, связанные с запоминанием, например, проходить лабиринты. Но, как ни странно, клубков у них не нашли, да и особенной гибели клеток не наблюдалось. Как будто болезнь Альцгеймера развивалась у них не полностью, а частично. Но симптомы у зверьков вызывала именно мутация Кэрол Дженнингс, мутация, вызывающая избыточную выработку бета-амилоида, и это было сильным доводом в пользу гипотезы Харди, гипотезы амилоидного каскада. Еще не доказательство, но можно и так считать, утверждали сторонники гипотезы. Ведь совершенных моделей не бывает. В том же году в редакционной статье в Nature Харди даже заявил, что возникновение амилоидных бляшек у этих мышей «вероятно, позволяет раз и навсегда закрыть этот вопрос»4.

Работать в лаборатории Харди – значит заразиться царящим здесь энтузиазмом. После того, как дедушке поставили диагноз, я годами читал научную литературу и тонул в море всевозможных «если», «но» и «может быть». Почти все, кому я рассказывал о дедушкиной болезни, и друзья, и родные, смотрели на меня с тихим состраданием. «Старость – не радость, вот и все», – говорили мне снова и снова. А когда я работал с Харди, то чувствовал, что уверенно двигаюсь к другим вариантам ответа, которые меня удовлетворят.

Однако убежденность Харди, что начало болезни Альцгеймера отмечено появлением бета-амилоида, разделяют не все.