Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза

Геном митохондрии очень мал по сравнению с ядерным геномом, и потому было бы логичным предположить редкость митохондриальных наследственных заболеваний по сравнению с ядерными — но это не так. Они встречаются довольно часто, и причиной тому бактериальная природа митохондрий. Среди унаследованных от наших предков-позвоночных ядерных генов лишь малый процент участвует в кодировании белков, и потому мутации ядерной ДНК далеко не всегда приводят к заболеваниям. С другой стороны, большинство митохондриальных ДНК кодируют функционально важные белки, и потому мутации этих ДНК с гораздо большей вероятностью приводят к болезни. К этому следует добавить большую склонность бактериальных генов к мутациям — мутации в митохондриальных ДНК случаются в десять — двадцать раз чаще, чем в ядерных. А вдобавок митохондриальные заболевания могут возникать и в силу мутаций части митохондриального генома, оказавшейся в ядре. В дополнение ко всему этому митохондрии делятся куда чаще, чем сама клетка, а митохондрий в клетке много. Естественно, мутации возникают куда чаще, чем в таком же по размеру наборе ядерных генов. Поскольку митохондриальные мутации могут возникать и спустя много времени после рождения ребенка, налицо ситуация, когда в одних и тех же клетках ткани бывают и нормальные, и мутировавшие митохондрии. Не правда ли, яркий пример того, как разница в происхождении и эволюционном развитии — в нашем случае факт симбиоза с некогда свободно существовавшей бактерией — сказывается на возникновении и развитии болезни, несмотря на то что симбиоз продолжается уже колоссальное время — миллиард лет? Генетическую подоплеку митохондриальных заболеваний невозможно понять, не поняв симбиотической природы эволюции митохондрий.

Митохондриальные заболевания возникают в семьях из поколения в поколение, бывают всевозможных степеней тяжести — от легких до фатальных, — а проявление болезни зависит от пораженного органа и степени его потребности в кислороде. Надеюсь, теперь читатель поймет, отчего столь сложно такие заболевания диагностировать, в особенности у новорожденных детей и в младенчестве, несмотря на обилие митохондриальных заболеваний. Приблизительно один новорожденный ребенок из семи тысяч шестисот страдает от них. Они составляют значительную часть того, что доктора именуют «врожденными пороками метаболизма». Ведущие к тяжелым заболеваниям мутации были идентифицированы у тридцати из тридцати семи митохондриальных генов и более чем у трех десятков ядерных генов митохондриального происхождения. У больных детей развиваются и прогрессируют неврологические заболевания, сопровождаемые различными изменениями в органах и тканях с высоким потреблением кислорода: мозга, сердца, печени и скелетных мышц. Болезни эти включают смертельно опасную молочную ацидемию (болезнь Лейха), кардиомиопатию с катарактой (синдром Сенджерса) и другие серьезные расстройства метаболизма. Поражены могут быть печень, сердце, почки, кишечник, эндокринные железы и кровь. Из-за этих болезней происходит дегенерация мозга и нервной системы.

Широко известный пример митохондриального заболевания, вызванного мутациями содержащихся в ядре митохондриальных генов, — атаксия Фридрайха. Ее вызывает мутировавший ядерный ген FXN, кодирующий митохондриальный протеин фратаксин, который делает возможным удаление железа из митохондрии; потому в случае отсутствия фратаксина либо его дефектности митохондрия накапливает железо, из-за чего сильно повреждается свободными радикалами и прекращает функционировать. По мере накопления клинических данных доктора заподозрили: дефекты митохондрий могут играть значительную роль в происхождении многих болезней — таких, как сахарный диабет, рак, инфаркт, остеопороз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инсульт — и, возможно, в самом процессе старения. Генетики уже тестируют генную терапию наследственной атрофии зрительного нерва (болезни Лебера). Несомненно, со временем будут разработаны новые эффективные виды генной терапии митохондриальных заболеваний, и для разработки их потребуется учитывать симбиотическое эволюционное происхождение митохондрий, а также сложную генетическую и молекулярную динамику, возникающую как следствие такого происхождения митохондрий.

Ранее я вкратце описал роль HERV, их продуктов и зависящих от них элементов в человеческой эволюции, генетике, эмбриологии и поддержании нормального метаболизма. Теперь же, полагаясь на эти знания, приступим к изучению связи эндогенных ретровирусов с наследственными заболеваниями.

Как было показано ранее в это книге, эндогенные ретро-вирусы, несомненно, внесли важнейший вклад в человеческую эволюцию. Однако и после включения в наш геном они остаются потенциально вредоносными. Что сулит нам сосуществование с множеством уже развитых, функциональных чужеродных генов и вирусных LTR, этих мощных регуляторов генной активности? Конечно, мы не выбирали наших сожителей. Вирусы едва ли дожидаются, пока естественный отбор помашет им ручкой и скажет: «Включись в геном, ты полезен». Симбиоз с вирусами происходит по их инициативе, диктуется их стратегией выживания.

Во время недавнего моего выступления перед группой биотехнологов слушатель спросил меня: «Какая часть из всех этих угнездившихся в геноме вирусов активна?»

Я затруднился с ответом. Прежде всего потому, что наши знания о вкладе HERV в нормальное функционирование человеческого генома весьма ограничены. Но есть и другие, не менее весомые причины. Особенности бактериального в своей сущности митохондриального генома наталкивают на мысль, что и вирусные части человеческого ядерного генома могут вести себя вовсе не так, как части, доставшиеся нам от предков-позвоночных. Они ведь и структурно отличаются: вирусные гены не состоят из разделенных интронами экзонов, что свойственно генам позвоночных. Имеются и другие отличия. Мутация — стоп-кодон — в ключевой последовательности гена позвоночных делает ген неактивным. То же самое случается и в случае мутации в ключевой последовательности вирусных генов, но, как показали упоминавшиеся выше исследования Вайса, вирусный ген либо целая область env вирусного генома могут быть реактивированы при взаимодействии с другим вирусом.

Подобное взаимодействие, приводящее к созданию нового голобионтического вирусного генома вследствие рекомбинации нескольких отдельных вирусных геномов, по сути, проявление симбиоза между вирусами. Свойство вирусов объединяться важно для медицины — обычно так и возникают новые штаммы гриппа, вызывающие пандемии. Например, анализ, проведенный Канадской национальной микробиологической лабораторией в Виннипеге и Центром по контролю и профилактике заболеваний США в Атланте, показал: вызвавший эпидемию апреля 2009 года вирус свиного гриппа — это сборная солянка из частей генома вирусов гриппа человека, птиц и свиней. Причем эти исходные вирусы встречаются в разных частях света: в Северной Америке, Европе и Азии. Хотя в точности происхождение вируса свиного гриппа не выяснено, вполне возможно, что он развился в геноме свиней посредством голобионтического слияния геномов трех разных вирусов гриппа. Слияния такого рода — мощнейший из известных симбиогенетических механизмов, способный за очень короткое время произвести новую смертоносную заразу. Потому и не слишком удивительно мнение экспертов, считающих, что новому вирусу присуща «такая сложность, какой до сих пор мы понять не можем».

Вирусы и их последовательности обладают и другими характерными особенностями. Например, несмотря на наличие стоп-кодона, оборванная им генная последовательность может сохранить способность кодировать белки, хотя и не такие, как раньше. Я хочу особо подчеркнуть и прошу запомнить: длительное время после интеграции вируса в геном носителя вирусные гены и последовательности сохраняют принципиально вирусный характер. Например, они способны к рекомбинации с вирусными компонентами в других хромосомах. А некоторые производные вирусов и зависящие от них структуры сохраняют вирусную способность воспроизводить себя в геноме носителя. Потому-то на теперешней стадии изучения вирусной составляющей генома разумно просто сознаться: мы не знаем, какая именно часть огромного вирусного наследия нашего организма активна. Несомненно, значительная часть — ведь, как мы уже знаем, вирусные компоненты принципиально важны для человеческого развития и нормального метаболизма.

В силу изобилия вирусов и их производных в нашем геноме и несмотря на давность «приручения» естественным отбором этих вирусов, неудивительно, что иногда наши эндогенные вирусы все же вызывают заболевания. Чтобы понять, как это происходит, следует снова взглянуть на наследственные заболевания, вызываемые дефектами генома митохондрий. Как и митохондрии, HERV когда-то были независимо развивающимися паразитическими организмами. Но когда «эгоистический» экзогенный вирус вступил в долговременное голобионтическое партнерство с носителем, развиваться он уже стал по законам симбиоза. И законы эти должны были вступить в силу сразу после эндогенизации, ибо ведущий себя «эгоистически» вирус, передающийся по наследству, очень опасен для носителя. Поэтому сразу после внедрения вируса в геном половых клеток защитные средства клеток носителя делают неактивными вирусные гены и контрольные последовательности посредством таких эпигенетических механизмов, как метиляция, — об этом я расскажу чуть позднее. Но в случае митохондрий такая защита действенна далеко не всегда, и то же самое можно сказать о вирусах.

Генетический симбиоз зачастую приводит к эволюции более быстрой, чем при классическом процессе накопления мутаций и отбора. Я начал свою книгу «Слепое пятно Дарвина» с описания работ профессора Кванга Жеона, исследовавшего симбиоз амебы Amoeba proteus и хромогенной бактерии. Этот симбиоз начался с жесточайшего паразитизма, но за год превратился в генетический симбиоз. Результаты исследований профессора Кванга Жеона можно резюмировать так: во-первых, произошел такой же союз бактерии с протистом, какой произошел давным-давно с предками митохондрий; во-вторых, генетический симбиоз, включающий объединение геномов, может происходить с устрашающей быстротой. Появление в геноме мощных регуляторов генной активности, таких, как LTR, и соседство их с генами позвоночных, гибкость вирусных генов и их способность внедряться в самые разные места генома подвергают новообразовавшийся голобионтаческий организм проверке на прочность. И рано или поздно — причем по шкале времени вирусной эволюции, скорее всего, рано — общий геном и организм, кодируемый им, изменятся.

Изучая эндогенные вирусы, следует запомнить и учитывать несколько важных обстоятельств. Первое: рассматривая эндогенные вирусы, вирусные последовательности и зависящие от них элементы (такие, как Alu) в качестве возможного источника болезней, следует принимать во внимание возможное сильное отличие их поведения от поведения аналогичных элементов позвоночного происхождения. Второе: участие HERV в процессе болезни может происходить отнюдь не от «эгоистического» поведения HERV, но из-за вовлеченности HERV в работу тела — будь то формирование эмбриона либо нормальный метаболизм. Это может происходить из-за мутации позвоночных генов — но также из-за взаимодействия со свежеприбывшим экзогенным вирусом либо со связанной с другим HERV структурой, подобной LINE или Alu. Третье: вирусы всегда остаются в сущности своей вирусами. Как митохондрии сохранили отчетливо бактериальные особенности, так и вирусы остались верны себе. Это значит: как бы долго ни были инкорпорированы они в голобионтический геном, HERV и их производные могут причинять болезни иначе, чем гены позвоночных и их производные. И то, каким образом HERV это делают, можно понять и предсказать, опираясь на знание вирусов.

Генетическое отличие между мужчиной и женщиной в том, что у мужчины есть Y-хромосома, унаследованная от отца, и Х-хромосома, унаследованная от матери, — а у женщины две Х-хромосомы, по одной от отца и от матери. Для производства биологически активной спермы критически важен участок Y-хромосомы, называемый «фактором азооспермии», или AZF. Когда специалисты по мужскому бесплодию исследовали, что же случается с этим участком хромосомы у страдающих бесплодием мужчин, обнаружилось: в самых тяжелых случаях, когда сперма вообще не производилась, AZF отсутствовал. Генетикам хорошо известно, что Y-хромосома, мягко говоря, изобилует ретровирусными элементами. Одна из причин этого в том, что Y-хромосома, будучи всегда одиночной, не может найти при мейозе аналога от другого родителя и потому не может обмениваться частями с другой хромосомой, как это происходит со всеми остальными хромосомами. Здесь уже говорилось об этом процессе, половой рекомбинации, естественной части процесса образования новых половых клеток. Именно в силу половой рекомбинации разные дети одних и тех же родителей — конечно, если это не однояйцовые близнецы — отличаются друг от друга. Этот же процесс — один из способов, каким биологический вид может избавиться от ненужных генов и участков хромосом в процессе эволюции. Неспособность Y-хромосомы к участию в процессе половой рекомбинации — одна из причин накопления HERV в этой хромосоме. Из-за того логично ожидать, что большая часть связанных с HERV элементов Y-хромосомы — «мусорная» ДНК. Но было бы неразумным полагать, что все эти элементы — «мусорные».

Здесь уже упоминалась находка французскими учеными шестнадцати HERV генов и областей генома, способных участвовать в синтезе протеинов, причем экспрессия всех этих генов наблюдалась в тестикулах. Также упоминалось, что эндогенные ретровирусы весьма активно задействованы в работе мужской половой системы — причем для широчайшего диапазона видов, от насекомых до человека. Все шестнадцать контрольных последовательностей этих HERV — «бюрократов»-регуляторов, находящихся в LTR, — чрезвычайно активно участвуют в производстве спермы. Это подталкивает к выводу о важности с точки зрения физиологии HERV, находящихся в Y-хромосоме. Возможно, этим объясняется и наличие идентичных провирусов HERV15, окаймляющих с двух сторон последовательности AZF, будто часовые, охраняющие ценный объект? Пока не известно, несут ли эти провирусы регуляторные функции, — но у вируса справа уже обнаружена внедрившаяся LINE-последовательность. Также известно: если некая область хромосомы уже «созрела» для удаления из генома, по обе стороны этой области будут наблюдаться специфические «точки отрыва». Генетики нашли их в провирусах HERV15.

Находящиеся в Y-хромосоме позвоночные гены не могут меняться при половой рекомбинации, поскольку на каждой Y-хромосоме эти гены идентичны — ведь они клоны соответствующих генов отца. Но окаймляющие область AZF провирусы HERV сохраняют вирусную способность к рекомбинации: находящийся справа от AZF провирус одной хромосомы обменивается не с идентичным собратом, а с находящимся слева от AZF вирусом другой хромосомы. И поскольку каждый вирус несет присоединенную к нему часть хромосомы с собой, в результате область AZF удаляется.

Профессор Марк А. Джоблинг из Лестерского университета подтвердил своими исследованиями, что удаление AZF — результат рекомбинации HERV[63]. Важно отметить еще один вывод из результатов Джоблинга. Оказывается, возможен альтернативный исход, когда область AZF может удвоиться. Исследования не показали никаких отклонений в спермообразовании у индивидуумов с удвоенной областью AZF. На этом примере видно, насколько важную роль могут играть HERV с их типично вирусным механизмом рекомбинации — они могут удалять участки хромосом и удваивать их.

Недавний анализ семнадцатой человеческой хромосомы — наибольшей из всех и в особенности изобилующей генами, кодирующими белки, — обнаружил следы множества перестановок хромосомных участков, включая большое число удвоений. Данные указывают на прямую причастность к этому явлению эффектов рекомбинации, типичных для HERV и связанных с ними объектов[64]. Установлено, что эти перестановки тесно связаны с проявлениями многих заболеваний.

Сейчас полезно напомнить читателю, какие именно элементы человеческого генома связаны с HERV. Все области LINE и некоторые SINE — это остатки HERV, образовавшиеся в результате симбиоза наподобие того, как образовался редуцированный эволюцией геном митохондрии. Обилие LINE и SINE в геноме подталкивает к выводу об их очень важной эволюционной роли — и это все в большей степени признается генетиками-эволюционистами. LINE включают в себя область генов pol, включающую гены обратной транскриптазы и интегразы, поэтому LINE могут самостоятельно реплицироваться и внедряться в хромосомы; области же SINE и Alu, этих генов не имеющие, нуждаются в содействии HERV или LINE для репликации либо перемещения. Изучение LINE пока еще на ранней стадии, поэтому остается лишь догадываться, в силу каких причин (вполне возможно, эволюционных) они почти не встречаются в богатых кодирующими белки генами частях генома. В человеческом геноме девятьсот с лишним тысяч LINE, и представляется чрезвычайно удивительным то, что до сих пор известны лишь считанные случаи, когда внедрение этих элементов в гены причиняет болезнь. Случаи эти включают одну разновидность гемофилии, вызванной внедрением LINE в ген фактора свертывания крови VIII, и две разновидности мышечной дистрофии, вызванные внедрением LINE в ген «дистрофина», находящийся на Х-хромосоме и кодирующий белок, существенный для нормального функционирования мышц[65].

Элементы же Alu ведут себя диаметрально противоположным образом, активно внедряясь в области, в особенности богатые кодирующими белки генами, что открывает возможности как для эволюционных изменений, так и для опасных повреждений генома. Последнее весьма вероятно, если Alu вставляют себя в важную контрольную последовательность или ген, что равносильно мутации. Странные соединения, известные как Alu-повторы, наблюдаются лишь у приматов и весьма коротки — не более трехсот нуклеотидов. Зато они поразительно эффективны в умножении себя — в человеческом геноме больше миллиона их копий. Большинство этих вставок-репликаций мы унаследовали от предков-приматов, но около 200 Alu-повторов характерно лишь для людей. Более того, количество их увеличивается со скоростью один повтор в среднем на двести рождений (поколений), так что наиболее поздние вставки можно использовать для исследования эволюции Гомо сапиенса. Из всех связанных с вирусами элементов человеческого генома Alu-повторы наиболее склонны внедряться поблизости от активно производящих генов.

Хотя сами Alu не вирусного происхождения, их зависимость от HERV и LINE влечет за собой типично вирусное поведение. Потому они причисляются к ретротранспозонам вирусного типа. Огромное их число в человеческом геноме дает возможность для частых рекомбинаций вирусного типа, приводя к удалению генов либо их удвоению, и может вызывать генетически обусловленные заболевания. Alu способны повреждать целые сегменты хромосом и значительно изменять геном. Такие Alu-обусловленные мутации ответственны за большое число наследственных заболеваний, включая гипокальциурическую гиперкальциемию, гиперпаратиреоидизм новорожденных, нейрофиброматоз, Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, гемофилию, синдром Аперта, дефицит холинэстеразы, наследственную дисмоидную фиброму, х-сцепленную агаммаглобулинемию, наследственную ангиоэдему, дефицит глицеролкиназы, некоторые разновидности сахарного диабета второго типа, а также многие врожденные пороки новорожденных. Надо думать, что по мере исследований количество обнаруженных заболеваний, связанных с Alu, будет только увеличиваться[66].

За миллионы лет эволюции огромная армия HERV и связанных с ними объектов вступила в симбиоз и внедрилась в геном наших далеких и близких предков, участвуя во всех сложностях эволюционного процесса, включая мутации и развитие симбиоза. Естественному отбору хватило времени для конструирования составного голобионтического генома, отключая либо выбрасывая нежелательные части и настраивая оставшиеся для долговременного партнерства. Но мы уже видели на примере генов и последовательностей вирусного происхождения, что даже отлаженный голобионтический геном продолжает оставаться под угрозой внедренных в него вирусов и после интеграции. Некоторые генетики-эволюционисты полагают, что привнесенная вирусами «пластичность» генома не ослабла и по сей день, хотя и в нормальной повседневной деятельности человеческого организма, и при развитии эмбриона экспрессия вирусных частей генома, вирусных генов и «бюрократов» чаще всего отражает их симбиотическую, а не «эгоистическую» роль. Говоря проще, подавляющее большинство наблюдаемой деятельности эндогенных вирусов, их протеинов и контрольных последовательностей отвечает потребностям нормального человеческого метаболизма.

Однако именно это обстоятельство и создает затруднение для медицины. Как же отличить «нормальное» от «ненормального», если и в том, и в другом участвуют вирусы?

Ранее я писал, что HERV-антигены синтицин 1 и 2 весьма интенсивно производятся в тканях мозга. Хотя их роль там пока не ясна, несомненно, они важны для построения либо функционирования мозга. Получаемые в последнее время данные указывают на то, что HERV, а в особенности семейство HERV-W, могут быть связанными с заболеваниями мозга и душевными расстройствами. Это семейство ретровирусов широко разбросано по нашему геному — по меньшей мере 654 вставки, и многие из них содержат остатки вирусных геномов. Семейство HERV-W включает также вирусы, кодирующие синтицин-1. Это обстоятельство побудило исследователей заняться выяснением возможного участия HERV в развитии таких болезней, как шизофрения.

Шизофрения — сложное заболевание. Изучение близнецов и случаев шизофрении в разных поколениях одной и той же семьи указывает: в развитии этой болезни вносят вклад и наследственные факторы, и влияние окружающей среды. Возможно, шизофрения на самом деле — это несколько различных заболеваний, вызываемых разными причинами. Инфекции, и вирусные инфекции в частности, уже давно рассматриваются как возможные инициаторы этой болезни. Когда три группы исследователей взялись обследовать тридцать пять человек с недавно обнаруженной шизофренией, то обнаружили генетические последовательности, идентичные pol-генам HERV-W в жидкости, омывающей головной и спинной мозг (цереброспинальной жидкости). Ретровирусные последовательности находят у пяти процентов страдающих хронической шизофренией, но их нет у здоровых людей либо тех, кто страдает от нервных заболеваний невоспалительной природы. Экспрессия РНК типа HERV-W в лобных долях мозга у страдающих шизофренией увеличена по сравнению со здоровыми людьми. Все это может подтолкнуть к выводу о HERV как главной причине шизофрении. А когда пять лет назад те самые исследователи изучали экспрессию HERV в культурах клеток человеческих тканей, то открыли: если заразить культуру обычными, часто встречающимися вирусами (такими, например, как простой герпес или вирус гриппа), то активируются и прежде латентные элементы HERV.

Иными словами, внешнее воздействие (в данном случае — заражение экзогенным вирусом) может спровоцировать экспрессию HERV. Потому следует быть в особенности осторожными в анализе деятельности HERV и связанных с ними структур. В 2005 году подобный анализ предприняли Франк с коллегами, детально изучив активность HERV в двухстах пятнадцати пробах, взятых у нормальных пациентов и пациентов с шизофренией и биполярными расстройствами. Исследователи обнаружили целый ряд семейств HERV, вовлеченных в деятельность мозга нормальных индивидуумов, включая семейства HERV-E, HERVF, HERV9 и HERV-К. Лишь подсемейство HERV-K10 оказалось связанным, причем довольно слабо, с шизофренией и биполярными расстройствами. Хотя это и согласуется с результатами предыдущих исследований по экспрессии HERV при шизофрении, данные говорят, скорее, в пользу нормальности такой экспрессии для функционирования мозга, а не о роли HERV как источника болезней. HERV могут быть частью нашей иммунной системы и помогать нам справляться с болезнями и вовсе не быть их причиной.

Ясно, что нам нужно узнать больше о роли эндогенных вирусов в человеческой эволюции, эмбриогенезе и в нашем нормальном повседневном метаболизме, прежде чем делать выводы об их возможной роли как источника болезней.

8. Аутоиммунные заболевания

Всего превыше: верен будь себе[67].

Уильям Шекспир, Гамлет

В развитых странах от аутоиммунных заболеваний страдает приблизительно каждый двадцатый. Это значит, что у большинства есть родственник, друг либо знакомый, страдающий таким заболеванием.

Различные в проявлениях и в том, какие органы и ткани поражают, эти болезни имеют общие черты. При них наблюдаются симптомы, типичные для воспалительных процессов, но без какого-либо внедрения чужеродного объекта в тело. Едины они и в своем патологическом характере, весьма странном и устрашающем: иммунные клетки и антитела начинают атаковать ткани их носителя, будто иммунная система человека, весьма гибкая и отлично приспособленная бороться с инфекциями и вторжениями чужеродных объектов, вдруг потеряла способность различать «своих» и «чужих». Это удивительное состояние предсказал в начале двадцатого столетия великий немецкий исследователь и новатор Пауль Эрлих, назвавший его «horror autotoxicus»[68]. Разгадка тайны его возникновения, несомненно, позволит узнать истинную причину аутоиммунных заболеваний. Вскоре мы приступим к обсуждению этой загадки, а пока полезно взглянуть на несколько примеров наиболее частых случаев таких заболеваний.

Одно из наиболее известных и распространенных — это системная красная волчанка, или болезнь Либмана-Сакса, зачастую называемая «СКВ» или просто «волчанкой». У женщин она встречается вдесятеро чаще, чем у мужчин, причем у людей африканского происхождения чаще, чем у европейцев, и проявляется чаще всего в возрасте от двадцати до пятидесяти лет. Волчанка — одна из рекордсменок по количеству и разнообразию поражаемых органов и тканей. При ней на лице может появляться красная чешуйчатая сыпь в форме бабочки, захватывающая нос и щеки, что обычно и служит причиной для обследования на волчанку. Но чаще и больше всего она поражает суставы, приводя к артриту пальцев на руках, а иногда поражает и большие суставы, такие, как лучезапястный и коленный суставы, хотя поражение это не столь тяжелое и обширное, как при ревматоидном артрите. Болезнь может приводить и к опасной для жизни ситуации, когда тромб закупоривает сосуды в важном органе. Однажды ко мне поступила пациентка с сердечным приступом. Каково же было мое удивление, когда рутинный анализ крови показал присутствие нейтрофильных лейкоцитов (так называемых «клеток красной волчанки») и повышенный уровень лейкоцитов, характерный для воспалительных процессов, — что и позволило мне поставить правильный диагноз. Волчанка поражает мышцы сердца, легкие, почки и мозг, причем симптомы и степень поражения могут сильно различаться — от почти незаметных до угрожающих жизни.

В последнее время волчанку зачастую пытаются диагностировать, отыскивая в крови антитела, нацеленные на ядра клеток поражаемых тканей, — хотя эти же самые антитела иногда встречаются и при других аутоиммунных заболеваниях, и у совершенно здоровых людей. Более разумным было бы исследование крови на наличие враждебных ДНК антител. Как это ни поразительно, при волчанке иммунная система тела атакует собственный генетический код! При ревматоидном артрите аутоиммунной атаке подвергаются большие и малые суставы, и поражаются суставы на удивление сходным, симметричным образом. Болезнь сопровождается воспалением синовиальных сумок, а иногда и других органов, например кровеносных сосудов кожи, легких, почек, сердца и белков глаз. Типичное для ревматоидного артрита аутоантитело «ревматоидный фактор», найденное приблизительно у восьмидесяти пяти процентов больных, направлено против важнейшего протеина нашей иммунной системы, обеспечивающего его нормальное функционирование, — против иммуноглобулина IgG.

Некоторых читателей, наверное, удивит тот факт, что диабет первого типа — недостаточность инсулина, зачастую присутствующая у молодых людей, — также числится среди аутоиммунных заболеваний. Люди склонны считать диабет попросту нехваткой гормона инсулина. В сущности, это справедливо, но причина нехватки инсулина как раз и кроется в том, что иммунные клетки и антитела нашего тела атакуют бета-клетки островков Лангерганса — крошечных скоплений производящих инсулин клеток, находящихся преимущественно в хвосте поджелудочной железы. Инсулин многофункционален в нашем метаболизме, и одна из важнейших функций инсулина — это способствовать переносу глюкозы из крови в клетки. Стандартным тестом на диабет первого типа является анализ крови на наличие антител, нацеленных против декарбоксилазы глютаминовой кислоты (ГКД65) — соединения, необходимого для нормального функционирования островков Лангерганса.

Мой последний пример — это рассеянный, или множественный, склероз (PC), многими, хотя и не всеми, рассматриваемый как аутоиммунное заболевание. При нем поражаются миелиновые оболочки нервных волокон головного и спинного мозга. Нервные клетки сообщаются друг с другом через длинные нервные волокна аксоны, напоминающие сверхтонкие электрические провода. Их оболочки, аналогичные пластиковой или резиновой изоляции проводов, образует вещество миелин. При развитии рассеянного склероза происходит аутоиммунная атака на миелин во множестве рассеянных по центральной нервной системе мест, где образуются характерные бляшки, очаги разрушения миелина белого вещества головного и спинного мозга. Такая «демиелинизация» приводит к такому же эффекту, какой бывает при повреждении изоляции проводов. Качество передачи сигналов по аксонам ухудшается. Болезнь имеет осциллирующий характер, приступы сменяются ремиссией. Как и при всех аутоиммунных заболеваниях, приступ можно смягчить иммунодепрессантами. Недавно долговременного улучшения у многих пациентов стали добиваться, вводя бета-интерферон и другие сходные по действию препараты.

Аутоиммунных болезней слишком много, чтобы здесь описать их все хотя бы вкратце. Для нас важно подчеркнуть их общую черту: все они вызваны тем, что наша мощная, быстро реагирующая и адаптирующаяся иммунная система перестает воспринимать определенные части тела как «свои». Эти заболевания настолько распространены, проблема их лечения настолько важна, что огромные деньги и усилия тратятся на изучение иммунологических реакций, патологии, молекулярной химии внутритканевого воспаления — а также генетической подоплеки развития этих заболеваний и предрасположенности человека к ним.

В конце семидесятых и в восьмидесятых годах прошлого века мне посчастливилось внести небольшой вклад в изучение аутоиммунных заболеваний. В то время я работал под руководством гастроэнтеролога Дерека Хольдсворта и гематолога Эрика Престона и изучал неспецифический язвенный колит — аутоиммунное заболевание, при котором поражается слизистая оболочка толстой кишки. Мы впервые обнаружили, что неспецифический язвенный колит иногда сопровождается понижением функций селезенки (гипоспленизмом). Некоторые пациенты нуждались в резекции толстой кишки, сложной и тяжелой операции, при которой удаляются вся толстая кишка и прямая кишка и временами возникает опасное, угрожающее жизни осложнение: рассеянная интраваскулярная коагуляция. Я заметил, что это осложнение чаще возникает у пациентов с пораженной селезенкой, и предположил, что, возможно, оно связано с бактериальными антигенами, переносимыми кровью. Потому с согласия пациентов я повторил эксперименты с бактериофагами, которые раньше проводил с кроликами, проверяя способность иммунной системы пациентов реагировать на безвредный для них вирус. Эксперимент подтвердил мои опасения: тела пациентов с гипоспленизмом вовсе не вырабатывали антител в ответ на присутствие вируса в крови.

Мы тогда заключили, что повреждение селезенки — это лишь часть общего поражения иммунной системы, возможно тесно связанного с аутоиммунностью. Наши догадки были подтверждены коллегами, проведшими аналогичные исследования и обнаружившими, что гипоспленизм проявляется также при ревматоидном артрите и волчанке. Я же продолжил свой эксперимент, исследуя кровь больных язвенным колитом на предмет наличия аутоантител, характерных для широкого спектра аутоиммунных заболеваний. Оказалось, у многих эти антитела присутствовали, хотя признаков заболеваний не наблюдалось. Но затем я в течение длительного периода времени — десять — двенадцать лет — наблюдал за этими пациентами, и у некоторых из них развились заболевания, соответствующие обнаруженным антителам. Это подтвердило разделяемое многими убеждение: у аутоиммунных заболеваний имеется общая причина, и, скорее всего, — причина генетического характера.

В 2005 году журнал «Нейчур» посвятил серию обзорных статей о состоянии исследований аутоиммунных заболеваний, включая обзоры исследований по генетике, патологии, терапии, а также анализ возможностей будущих исследований. Статьи эти в основном уделяли внимание классической генетике заболеваний и изучению воспалительных процессов при них — двух важнейших аспектов аутоиммунности. Но при этом даже не предпринималось попыток осветить роль человеческих эндогенных ретровирусов в аутоиммунных заболеваниях. Я же сейчас покажу, что HERV могут играть в этих заболеваниях весьма важную роль.

В 1990 году Артур М. Криг и Альфред Д. Штейнберг из Иммунологического отделения Национального института здоровья США опубликовали обзорную статью под названием «Ретровирусы и аутоиммунность». Изложенные там результаты экспериментов на животных позволяли утверждать: экспрессия ретровирусов тесно связана с аутоиммунностью. Артур М. Криг и Альфред Д. Штейнберг заключили: хотя изучение человеческих ретровирусов и находится на ранней стадии, есть косвенные свидетельства в пользу их соучастия в развитии аутоиммунных заболеваний[69].

Чтобы прояснить этот вопрос, нужно закрыть три объемных пробела в наших знаниях по данной теме. Прежде всего нужно детально изучить роль ретровирусов в эволюции очень важной области человеческого генома, известной как главный комплекс гистосовместимости (МНС) — он находится в шестой хромосоме. Затем следует понять молекулярную химию иммунных и воспалительных процессов, вовлеченных в аутоиммунность. И третье: опираясь на эти знания, нужно определить возможный вклад эндогенных ретровирусов в аутоиммунность, в развитие воспалительных процессов, вызванных аутоиммунным откликом организма.

Как уже говорилось, развитие иммунной системы, способной распознавать «своих» и «чужих», — важнейшее условие успешной борьбы организма с чужеродными пришельцами, подобными бактериям и вирусам. Эта же система отторгает имплантированные органы и ткани. По необходимости она должна быть гибкой и быстро реагировать на новые виды агрессивных микроорганизмов, а в особенности вирусов, поскольку они способны мутировать с ужасающей скоростью даже внутри наших тел. В отличие от беспозвоночных, чьи иммунные системы ригидны, наша иммунная система способна адаптироваться и откликаться на атаки даже быстро меняющихся агрессоров. Это единственная система нашего тела, которая откликается на изменение окружающей среды быстрыми эволюционными изменениями, — потому мы и зовем ее «системой адаптивного иммунитета». Она и определяет нашу биологическую сущность. И тут встает вопрос: как же такая сложная система, столь отличающаяся быстротой эволюции от прочих частей тела своих носителей-позвоночных, могла у этих позвоночных развиться?

Нам хорошо известно, когда именно это произошло — причем произошло фактически внезапно, с зарождением позвоночных. У нынешних костных рыб такая же иммунная система, как и у нас. Но ничто не возникает из ничего. Поэтому настоящий вопрос таков: когда же именно среди морских беспозвоночных — а возможно, и в более раннюю эпоху, когда существовали только одноклеточные, — возникло хотя бы отдаленное подобие иммунной системы и как из этой первой искры развилась сложнейшая и быстро реагирующая иммунная система человека?

В 2009 году Луис Вильярреал опубликовал большую обзорную статью об истоках адаптивного иммунитета, в которой представил данные изучения взаимодействия между вирусами и носителями, начиная с бактерий и переходя от беспозвоночных с их негибкой, но довольно эффективной иммунной системой к зарождению адаптивной иммунной системы у позвоночных и далее к иммунной системе млекопитающих, а затем приматов, включая человека. Называлась статья так: «Источник „самости“: генетические паразиты и происхождение адаптивного иммунитета». В ней Вильярреал убедительно доказывает, что первичные формы иммунной системы — а значит, первое утверждение биологической «самости» — произошли от сложного эволюционного взаимодействия между вирусами-фагами и их бактериями-носителями[70].

Ученым давно известно, что вирусы-фаги временами вступают в симбиотическое партнерство с бактерией-носителем, когда вирус присутствует в бактерии, но не размножается нормальным образом — ведь это привело бы к разрушению бактерии и выходу большого числа вирусов-потомков. Вирусологи теперь понимают: такое сосуществование вируса с бактерией — жестокая и коварная, вполне в духе Макиавелли сделка, осуществляемая при помощи механизма, известного как «модуль аддикции». Стоит посвятить несколько минут описанию работы этого механизма.

Если вкратце, то вирус помещает полную копию своего генома в бактерию, но геном остается изолированным от бактерии, обернутым в оболочку и представляет собой плазмид. Геном остается полностью дееспособным, способным производить агрессивные экзогенные вирусы, и потому назван «профаг». Профаг кодирует особые метаболические продукты. Первый — с долговременным эффектом, и, если нет противоядия, он является летальным для носителя токсином. Второй же как раз и есть это противоядие, и он — короткоживущий. Для бактерии, конечно же, лучше избавиться от потенциально смертельного вируса, и бактерии вполне способны избавляться от плазмид через процесс полового размножения, открытый Джошуа Ледербергом и Эдвардом Татумом. Но если бактерия выбросит плазмид, действие противоядия быстро кончится, и долгоживущий токсин убьет бактерию. Но смертью лишь этой бактерии дело не ограничится: этот же свирепый вирус распространится и убьет все бактерии, не обладающие «модулем аддикции», то есть плазмидом. Другими словами, вирус убивает все бактерии, не являющиеся носителями ему подобных вирусов.

Здесь мы видим яркий пример агрессивного симбиоза. Некоторые читатели, возможно, возразят: мол, здесь всего лишь пример «эгоистического» поведения вируса. Но если поразмыслить, прикинуть долговременные эволюционные последствия, то ясно: «модуль аддикции» делит вид бактерий надвое — на тех, у кого есть опасный, но и способный защитить модуль, и на тех, у кого нет. С иммунологической точки зрения «модуль аддикции» создал первичную биологическую «самость».

Это пример того, как сложное взаимодействие между вирусом и бактерией развилось от «эгоизма» до мутуализма. А это, в свою очередь, подразумевает, что естественный отбор уже работает на уровне партнерства. Потому неудивительно обнаружить, что со временем вирусы-фаги становятся «дефективными», теряют заразность и становятся частью целого, бактериально-вирусного голобионта, развивающегося симбиотически. Здесь картина аналогична наблюдаемой при симбиотической эволюции митохондрий либо эндогенизации ретровирусов, превращающихся в HERV либо родственные им структуры. Содержащая «защитный» вирус бактерия защищена от инфицирования сходными вирусами, как это происходит временами с эндогенными вирусами. Начиная с этого первичного «иммунитета», подробно объясняя и анализируя каждый последующий шаг, Вильярреал описывает, как принцип «модуля аддикции» работает на каждой стадии эволюции иммунной системы, от простых и неадаптивных начальных версий ее до сложной высокоадаптивной системы, какая защищает сегодня людей. Процитирую Вильярреала: «Вся адаптивная иммунная система, которая на ранних стадиях развития должна „самообучиться“ различению своего и чужого, установить биологическую самоидентичность и не допускать саморазрушения (аутоиммунности), ведет себя как один огромный модуль аддикции».

Чтобы связать этот факт с уже известными данными о генетической подоплеке аутоиммунных заболеваний, нужно обсудить подробнее человеческий главный комплекс гистосовместимости (МНС) — а вернее, его совместно с прилегающими областями. Сейчас этот комплекс генов обозначается как хМНС. Выше уже писалось: он тесно связан и с аутоиммунностью, и с откликом на инфекцию. Приблизительно каждый пятый из четырехсот двадцати одного гена хМНС играет важную роль в работе нашей иммунной системы. В 1999 году Роджер Докинз с коллегами из Университета Западной Австралии провели глубокое и детальное изучение областей генома, соседствующих с МНС и включающих его, и установили: эти области произошли посредством дублирования простых древних генных структур, развившихся впоследствии в пять различаемых теперь классов МНС[71]. При дальнейших исследованиях австралийские ученые выяснили, что, например, блок генома, содержащий ген HLA-A — тот самый, который участвует в коэволюциии с ВИЧ-1, — содержит десять идентичных генных блоков и в каждом есть последовательности МНС первого класса, тесно ассоциированные с HERV-16.

Австралийские ученые предложили модель эволюции МНС, в которой важнейшую роль играют ретровирусы, — и это вполне согласуется с гипотезой Вильярреала о роли вирусов в эволюции биологической самости. Они также упомянули возможность полезной и даже защитной роли HERV для нашей иммунной системы и сделали вывод: если последовательности HERV в самом деле могут защищать организм, то открываются богатые возможности для терапии с их использованием.

Коль скоро человеческая хМНС содержит множество существенных для нашей иммунной системы генов, то неудивительна ее связь с десятками и сотнями разнообразных заболеваний. Но лишь малое их число связано с определенными генами. Например, анкилозирующий спондилоартрит связан с геном HLA В27, диабет первого типа — с генами DRB1, DQA1 и DQB1, а целиакия, или глютеновая болезнь, — с генами HLA-DQ2 и HLA-DQ8. Генетическая подоплека многих других заболеваний — таких, например, как волчанка, — более сложна. Вероятно, многие аутоиммунные заболевания — например, диабет первого типа, аутоиммунная тиреоидная болезнь, болезнь Аддисона, волчанка и миастения тяжелая псевдопаралитическая — связаны не с определенным геном (или генами), но с определенными комбинациями генов в областях, окружающих МНС.

Уже известно: вирусы могут провоцировать аутоиммунность у животных. Некоторые исследователи полагают, что вирусы способны маскироваться под антигены животного, и потому, когда включается иммунная система, она повреждает и собственные ткани животного. В 1997 году ученые из Швейцарии и Италии, работающие над совместным проектом, сообщили: эндогенный ретровирус HERV-K10 кодирует суперантиген, могущий служить причиной диабета первого типа. Суперантигены — это токсины вирусного и бактериального происхождения, действующие на иммунную систему и провоцирующие ее преувеличенную и чрезмерную реакцию. Правда, оговоримся, что результаты этой группы были оспорены несколькими другими группами, сделавшими вывод о необходимости более тщательных экспериментов.

Другие ученые, исследовавшие проблему суперантигенов, обратили внимание на связанные с HERV-K последовательности, найденные в панкреатических островках диабетиков. Эти последовательности были недавно идентифицированы как env ген HERV-K18. Известно — этот ген кодирует суперантигены. Третьи ученые показали; производство суперантигенов HERV-K18 может быть спровоцировано химическим соединением интерфероном-альфа, тесно связанным с реакцией организма на воспалительные процессы. Это соединение вызывает быстрый рост числа Т-лимфоцитов того типа, который связан с вызванными инсулиновой недостаточностью диабетами. Интерфероны — главные регуляторы иммунного отклика на вирусную инфекцию. Потому корреляция между суперантигеном и интерфероном указывает на способ, которым прибывший извне чужеродный вирус может спровоцировать опосредованное HERV производство суперантигенов, приводя к чрезмерной реакции иммунной системы в определенных органах.

Мне хотелось бы сказать подробнее о двух распространенных болезнях — рассеянном склерозе и волчанке.

В 1997 году французский ученый Эрве Перро, в чью группу входили исследователи из Лондона и Гренобля, сообщил о молекулярной идентификации нового ретровируса, выделенного у больных, страдающих рассеянным склерозом[72]; его обозначили как «ретровирус, ассоциированный с рассеянным склерозом», или MSRV. Впоследствии этот вирус идентифицировали как эндогенный вирус, принадлежащий к семейству HERV-W — тому самому, что включает HERV, кодирующий синтицин 1 в плаценте. Простоты ради я буду называть его «MS-вирус». Четыре года спустя эта же группа авторов показала: env-ген этого вируса провоцирует мощный Т-лимфоцитный иммунный отклик, возможно весьма существенный для иммунопатологического действия MS-вируса. Тип отклика указывал на возможную роль env-гена как суперантигена. Год спустя эта же группа ввела найденный вирус в брюшную полость лабораторной мыши и спровоцировала обширный иммунный отклик. Мышь погибла от летального мозгового кровотечения. Но складывавшуюся ясную картину несколько затемнили результаты польских исследователей, показавших наличие MS-вирусов в крови пациентов с другими нервными заболеваниями и даже у здоровой контрольной группы. Картина еще более разупорядочилась, когда датские исследователи обнаружили связь между MS-вирусом и парой других эндогенных ретровирусов: HERV-H/RGH — одним из двух ретровирусов, еще способных производить вирусные частицы в тканях, и ERV-9.

По данным группы Перро, экспрессия MS-вируса гораздо выше в областях мозга, поврежденных склерозом, — так называемых «бляшках». В 2002 году группа итальянских исследователей подтвердила экспрессию генных транскриптов MS-вируса в здоровом мозге и показала усиленную в двадцать — двадцать пять раз экспрессию у пациентов с рассеянным склерозом вкупе с мощной иммунореактивностью к вирусу в поврежденных областях. Выяснилось, что экспрессия происходит не в самих нервных клетках, а в клетках воспомогательных, известных как «микроглии» и «астроциты». Наиболее интенсивное окрашивание было обнаружено у астроцитов в самом центре пораженных областей. Несомненно, это очень значимая находка — хотя и не окончательное доказательство того, что MS-вирус является причиной болезни[73].

Доказательная база весьма усилилась, когда Джозеф М. Энтони сообщил в 2004 году результаты совместного исследования канадских, американских, французских и британских исследователей, обнаруживших факт активной экспрессии синтицина-1, кодируемого env-геном MS-вируса, в микроглиях и астроцитах больных рассеянным склерозом[74]. Экспрессия синтицина-1 наблюдалась в областях активной демиелинизации. В роли синтицина-1 сомнений не было — именно он провоцировал выделение соединений, убивающих олигодендроциты — клетки, формирующие миелиновую оболочку. Подобные действия синтицина-1 озадачивают. С какой стати белку, вовлеченному в нормальный метаболизм мозга, провоцировать воспалительный процесс? Возник вопрос: быть может, существуют различные модификации синтицина-1? Или же его «сбивают с пути истинного» некие иные действующие лица?

В 2007 году группа итальянских исследователей сделала следующий шаг, показав: провоспалительные химические соединения цитокины, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа, активно участвуют в регуляции экспрессии синтицина-1 в астроцитах. Этих исследователей, как и многих других, накопленные доказательства подтолкнули к однозначному выводу: MS-вирус — в особенности его env-ген — играет одну из главных ролей в патологии рассеянного склероза. Энтони даже предложил MS-вирус в качестве «мишени для терапевтического вмешательства». Тем не менее нужны дальнейшие исследования — ведь многое остается непонятным. Почему синтицины вовлечены в настолько разные процессы? Они способствуют развитию плаценты, они участвуют в нормальной работе здорового мозга — и вдруг провоцируют воспалительный процесс.

Несомненно, в будущем нас ожидают новые интересные результаты исследования очевидной тесной связи между MS-вирусом и рассеянным склерозом. Я же пока оставлю эту тему и перейду к результатам исследований связи HERV и их производных с одним из наиболее известных и распространенных аутоиммунных заболеваний — системной красной волчанкой.

На сегодняшний день ученые детально исследовали воспалительные процессы, происходящие при этой часто встречающейся болезни, и ее симптомы. Известно: она поражает женщин гораздо чаще, чем мужчин, сопровождается значительными иммунными расстройствами, касающимися белых кровяных телец, и выработкой антигенов, атакующих ядра клеток, и, в частности, двойные спирали ДНК. С этой болезнью связаны мутации нескольких генов хМНС, но непосредственного гена-«виновника» пока не нашли. Правда, недавно направление поиска, возможно, было указано экспериментами на мышах, у которых отсутствует фермент панкреатическая дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), помогающий клетке избавиться от продуктов разрушения ДНК (гидролизирующий ДНК). У этих мышей наблюдались симптомы заболевания, весьма схожие с симптомами человеческой волчанки. Заметим: название энзима принято писать обычным прямым шрифтом, название же кодирующего энзим гена — курсивом. То есть кодирующий ДНКазу ген обозначается как «ДНКаза1». Полученные в экспериментах с мышами результаты побудили японских исследователей в поисках мутаций, возможно нарушающих нормальное функционирование гена, секвенировать[75] ген ДНКаза1 у двадцати страдающих волчанкой пациентов. Эти мутации были найдены у двух пациенток, тринадцати и семнадцати лет[76].

При более детальном обследовании этих пациенток выяснилось: уровень антиядерных антител в их крови в семь — восемь раз выше, чем у пациентов, не имеющих данной мутации, и в семьдесят — восемьдесят раз выше, чем у людей, не страдающих волчанкой. Уровень направленных против ДНК антител у этих пациенток был также намного выше. Ученые заключили: мутации гена ДНКаза1 мешали нормальному лизированию ДНК в клетках и это, в свою очередь, способствовало развитию болезни.

В 2003 году Секигава с коллегами из Токио опубликовал очень интересные результаты, касающиеся связи с волчанкой вируса HERV клон 4–1, который принадлежит к семейству HERV-E[77]. Это целиком сохранившийся эндогенный ретровирус, способный к экспрессии протеинов, с целыми и невредимыми генными областями gag, env и pol. Этот вирус размножился до такой степени, что по нашим хромосомам разбросано восемьдесят пять его копий. Секигава, во-первых, показал, что количество несущих gag-последовательности транспортных РНК — то есть РНК, переносящих код из ядра к производящим белки частям клетки, — в лимфоцитах больных волчанкой существенно увеличивается по сравнению с лимфоцитами здоровых людей. И во-вторых, что лекарства, используемые для лечения болезненных проявлений волчанки, стероиды и иммунодепрессанты, подавляют экспрессию этого вируса. Результаты очень интересные — но и они, как мне кажется, не могут служить доказательством безусловной виновности HERV в развитии аутоиммунных заболеваний.

В 2008 году Д. Стетсон от имени целой группы коллег из Йеля в США и Вильжю во Франции доложил об открытии нового механизма, посредством которого эндогенные ретровирусы могут способствовать развитию аутоиммунности[78]. Читатели уже знают о способности клеток крови реагировать на присутствие вируса. Но и в клетках тканей есть структуры, способные обнаруживать чужеродную ДНК. Эта внутриклеточная сигнальная система также способна включить мощный антивирусный отклик. Хотя механизм его функционирования пока не очень понят, известно, что он координируется особыми интерферонами. Они регулируют выполнение многосторонней реакции отклика на вирус: ограничивают его размножение в пораженных клетках, сигнализируют соседним клеткам о присутствии инфекции и дают сигнал к увеличению популяции лимфоцитов, предназначенных защитить клетки от агрессора. К сожалению, эта внутриклеточная система не всегда способна различить человеческую и вирусную ДНК либо РНК — чаще всего сбой происходит тогда, когда клетку заполняют неубираемые продукты распада своих ДНК и РНК. Таким образом провоцируется мощная, опосредованная интерферонами аутоиммунность.

Изучая иммунную систему тканевых клеток, Стетсон с коллегами идентифицировали принципиально важный энзим Trex 1, удалявший продукты распада ДНК из клеток. Известно, что мутации гена Trex 1 приводят к синдрому Айкарди, который влечет за собой задержки в умственном и физическом развитии. Другие мутации гена Trex 1 приводят к разновидности волчанки — волчанке Хатчинсона. Стетсон с соавторами в экспериментах на мышах выяснили: неадекватное функционирование Trex 1 ведет к накоплению продуктов распад ДНК внутри клетки, что провоцирует аутоиммунный отклик и летальное поражение сердца.

Следующая находка оказалась еще более интригующей. При анализе накопления продуктов распада ДНК в клетке выяснилось: большая их часть происходит из областей LINE-1, LTR и SINE. То есть из эндогенных ретровирусов. В полной мере значение этой находки до конца не осознано. Больше похоже на то, что разрушение и последующее удаление ретровирусных ДНК — часть нормального метаболизма клетки. В нормальных условиях энзим Trex 1 удаляет эти продукты распада из клетки. Но при дефиците Trex 1 продукты накапливаются и провоцируют опосредованный интерферонами отклик, ведущий к аутоиммунности.

Обобщая полученные результаты, Стетсон и его коллеги сделали вывод, что, учитывая активное участие эндогенных ретровирусов и их последовательностей в нормальном метаболизме, возможно, Trex 1 был создан эволюцией как защитный механизм против аутоиммунности и, вероятно, он связан с широким спектром аутоиммунных заболеваний. Таким образом, мы подходим к мысли, что при исследованиях адаптивного иммунитета и аутоиммунных заболеваний нельзя не учитывать возможное влияние человеческих эндогенных ретровирусов.

9. Рак

Развертывание событий в жизненном цикле организма обнаруживает удивительную регулярность и упорядоченность, не имеющих себе равных среди всего, наблюдаемого в неживой природе. Организм контролируется великолепно упорядоченной группой атомов…

Эрвин Шрёдингер

Это цитата из знаменитой книги Эрвина Шрёдингера «Что такое жизнь?». Именно она вдохновила Крика и Уотсона и многих их современников на поиск структуры ДНК. Шрёдингер удивляется тому, что произошедшее от мутации перемещение всего нескольких атомов из группы упорядоченных управляющих атомов половых клеток может привести к крупномасштабным изменениям наследственности организма. Увы, мутации, в особенности действующие на онкогены либо гены, подавляющие развитие опухолей, могут привести к изменениям в тканях и органах и сделать человека предрасположенным к развитию рака этих тканей и органов. Но «перемещение всего нескольких атомов» из их прежде упорядоченного состояния хотя и очень важный, но далеко не единственный механизм генетических и геномных изменений и не единственный двигатель эволюции — равно как и не единственная причина рака.

Причина рака коренится в нас самих, ведь рак фундаментально отличается от бактериальных заболеваний, таких, как туберкулез, и от вирусных, таких, как СПИД. При раке наши собственные клетки вдруг начинают себя вести самым ужасающим образом. Вдруг группа клеток перестает взаимодействовать с остальными клетками тела и начинает агрессивно и «эгоистично» делиться, будто подчиняясь внутреннему приказу обессмертить себя. Пониманию происходящего может помочь то, что многие простейшие формы жизни, не знающие полового размножения, ведут себя подобным же образом. В некотором роде они бессмертны. Рак словно обращает вспять один из главнейших шагов эволюции живого — шаг, после которого простейшие организмы вроде амеб развились в более сложные живые образования: в животных, растения и грибы со сложным половым размножением, со специализированными органами, такими, как листья, или плодовые тела грибов, или головной мозг животных, и эти органы работают согласованно друг с другом, обеспечивая жизнь существа.

Принимая во внимание способность вирусов внедряться в геном животных и их способность вносить в этот геном изменения, неудивительно, что вирусы могу быть причиной рака. По крайней мере двадцать процентов раковых заболеваний человека вызываются вирусами, и еще многие виды рака, по мнению вирусолога и специалиста по раку Робина А. Вайса, могут оказаться связанными с вирусами[79]. Типичный пример — вирус человеческой папилломы, или HPV. В 2008 году немецкий патолог Харальд цур Хаузен был награжден Нобелевской премией в области медицины за открытие того факта, что именно вирус человеческой папилломы вызывает рак шейки матки — второй по частоте рак, встречающийся у женщин[80]. Понимание значения этого открытия пришло с запозданием, и лишь в последнее время были развернуты программы вакцинирования молодых женщин, нацеленные на предотвращение инфицирования вирусом папилломы. Этот вирус также увеличивает риск заболевания анального отверстия, пениса, рта и горла, что указывает на возможность в будущем более широкого применения вакцины. Заражение другими вирусами также может быть связано с раком. Например, вирусы гепатита В и С повышают риск рака печени, а вирус Эпштейна-Барр, причиняющий мультигландулярный аденоз, бывает связан с раком крови и носовых проходов.

Вызывающие рак вирусы называются «онковирусами». Ретровирусы также способны вызывать рак, хотя происходящие при этом процессы весьма отличаются от тех, посредством каких, например, причиняет рак вирус HPV. Надо сказать, экспериментальное изучение ретровирусов человека и животных весьма способствовало пониманию рака как явления в целом, а в частности — пониманию роли вирусов в возникновении рака.

Типичная картина жизни вируса такова: он проникает в геном клетки-носителя, добивается контроля над ним и заставляет производить вирусы. Как и прочие вирусы, ретровирусы вторгаются в хромосомы некоторых клеток, внедряя в геном провирусы, служащие для производства дочерних ретровирусов. Иногда при проникновении в геном вирус внедряется слишком близко от ключевых участков генома, контролирующих процесс нормального деления и размножения клеток. Эти влиятельные гены обычно под строжайшим генетическим и эпигенетическим контролем, но вирус перехватывает контроль, и гены эти становятся «протоонкогенами». Они могут быть «включены» контролирующей вирусной LTR и заставить клетку делиться и размножаться неконтролируемым бесконечным образом. Это самый частый случай причинения ретровирусом рака у животных. Другой подобный механизм срабатывает, когда провирус подхватывает группу генов клетки, контролирующих процесс ее деления, и вставляет в геном самого вируса. Провирус при этом повреждается, поскольку целостность его генома нарушена, но тем не менее он остается способным включать онкогены и вызывать неконтролируемое деление клетки. Есть и третий механизм причинения ретровирусом рака. У клетки есть гены, называемые «генами-супрессорами», в нормальной ситуации не допускающие чрезмерного деления клетки, но, если провирус внедрился близко к гену-супрессору, вирусная LTR может взять контроль над ним и отключить его в то время, когда ему следовало бы включиться.

Теперь известно: вирусы — весьма частая причина рака во всем царстве животных. Они вызывают рак и у моллюсков церастодерм, и у бирманских питонов (вероятно), и у лососей, домашних кур, мышей, коал, кошек, крупного рогатого скота, лошадей, овец, мартышек, человекообразных обезьян и, конечно, у человека. Вирусы действуют жестоким и беспощадным образом, вызывая эпидемии и эндемии, со всеми ужасающими последствиями, какие влечет за собой уже обсуждавшийся в этой книге агрессивный симбиоз.

Чрезвычайно интересный вирус с уникальными и необычными свойствами был изучен профессором Массимо Пальмарини из Института сравнительной медицины при университете в Глазго. Я давно знал о выдающихся исследованиях Пальмарини в области ретровирусологии, а узнав, насколько удивителен исследуемый им вирус и коэволюция этого вируса со своими носителями овцами[81], я нанес визит в лабораторию профессора.

Вирус этот, известный под названием «джакзикте», или JSRV, вызывает бронхиально-альвеолярную аденокарциному у овец. На африкаанас «джакзикте» (Jaagsietke) означает «болезнь погони», поскольку при аденокарциноме овцы дышат так, будто их только что загнала собака. Существуют две почти идентичные разновидности вируса (их так и подмывает назвать «эго» и «альтер эго» разновидностями). «Эго»-разновидность — это эндогенный, одомашненный вирус, обозначаемый как enJSRV, а «альтер эго»-разновидность — это собственно JSRV, свирепый заразный экзогенный вирус, вызывающий рак легких у овец и распространенный во всех странах с развитым овцеводством. В особенности большие проблемы с ним в Великобритании[82].

«Эго» и «альтер эго» очень схожи, более девяноста процентов их генетических последовательностей совпадают. В далеком прошлом экзогенная форма вируса заражала общего предка нынешних овец и коз. Заражение происходило через половой контакт, как это обычно для ретровирусов, после чего вирус эндогенизировался в геноме. Дальнейшая его эволюция чрезвычайно интересна и сложна.

Во время моего визита в марте 2009 года среди сотрудников профессора Пальмарини царило здоровое оживление. Результаты их работ были приняты в печать в престижнейший американский журнал «Сайнс». Они выяснили, каким образом эндогенный вирус внедрялся в хромосомы, картографировали эти включения и использовали их в качестве генетического маркера, позволяющего получить информацию о том, как распространялись по миру домашние овцы в процессе истории. Люди первыми одомашнили именно овец и коз, поначалу — лишь как источник мяса. Приблизительно в пятом тысячелетии до нашей эры их стали использовать и как источник шерсти. Исследование Пальмарини с коллегами оказалось первым, в котором эндогенные ретровирусы использовались для получения исторических сведений и изучения культуры скотоводческих обществ древности.

Результаты оказались замечательными во многих отношениях. Но меня в особенности заинтересовал временной фактор, и я спросил профессора, когда же «джакзикте» впервые заразил овец.

— Думаю, до эволюционного расхождения овец и коз, что случилось от семи до пяти миллионов лет назад, — ответил профессор.

— Так вы находите эти вирусы и у коз?

— Только старейшие провирусы. Только они общие у овец и коз. И овцы, и козы носят сейчас различные вирусы.

— Но это похожие вирусы?

— Да, они очень схожи.

— Но они принадлежат к разным семействам вирусов?

— Нет, они просто по-разному интегрировались в геном.

В опубликованной работе профессор уделил большое внимание тому, как именно интегрировался вирус в хромосомы, и объединил определенные виды интеграции в кластеры, разделив места интеграции по областям генома. Мне захотелось узнать, почему это важно.

— Я думаю, — сказал Пальмарини, — что интерес тут отчасти практического свойства, поскольку оказывается, что эндогенные вирусы могут со временем служить генетическими маркерами. Зная, когда и куда они интегрировались, и соотнося это с резкими изменениями численности овец, можно узнать много любопытного.

Лишь после этих слов до меня кое-что дошло! Каждый случай интеграции в разное место на хромосоме, пусть даже внедренные последовательности были идентичными, соответствовал своему предку, отдельной овце, чей геном по-своему интегрировал вирус. И каждая из этих овец дала начало своей линии овец-потомков, сохранивших интегрированный вирус на прежнем месте. Я вдруг понял, насколько ошибался в предыдущих моих суждениях, полагая, что эндогенные ретровирусы могут размножаться уже после интеграции в геном носителя. До меня дошло: размножаться могут производные вируса, LINE и SINE, — но не полноценный эндогенный ретровирус. Полноценные эндогенные ретровирусы наподобие JSRV остаются там, где и произошла интеграция вируса с геномом у предка нынешних носителей. Потому внедрение вируса в хромосому, попадание его в определенный кластер может служить генетическим маркером и дает возможность исторических выводов. Я вдруг осознал: это же может дать нам мощнейший инструмент для понимания эволюции человеческого генома! Но я хотел удостовериться, что правильно понимаю результаты Пальмарини и его коллег. Я спросил, приложимы ли полученные результаты к другим ретровирусам — например, к разнообразным включениям ретровируса в геном коалы. Станет ли каждый индивидуальный случай внедрения ретровируса в геном коалы историческим генетическим маркером наподобие того, как это произошло с овцами?

— Я уверен в этом, — ответил профессор.

Пальмарини исследовал лишь одно семейство овечьих ретровирусов. А я задумался над тем, что же значат его выводы для людей, с их десятками семейств и двумястами подсемействами эндогенных ретровирусов, интегрировавшимися в самых разных местах. Один только вирус HERV клон 4–1, принадлежащий к семейству HERV-E (он изучался Секигавой с коллегами в связи с исследованиями волчанки), дублирован в геноме восемьдесят пять раз, причем в разных местах на разных хромосомах. Я полагал, что эти копии возникли из-за свойства вирусных последовательностей дублировать себя. Но по-видимому, каждая копия может соответствовать отдельной особи, в геном которой внедрился вирус. То есть, изучая распределение вирусов по местам интеграции, можно изучать историю человека и его предков. А как насчет недавно эндогенизировавшегося HERV-K113? Что, если посмотреть на распределение мест его интеграции по геномам людей разных народов? Открытие Пальмарини можно использовать, чтобы приоткрыть темнейшие страницы человеческой истории, отобразить миграции и демографические изменения, заглянуть в невероятное прошлое. Посмотреть далеко вниз, на предков-приматов, и на млекопитающих, и на существовавших до них позвоночных… моя голова закружилась от открывающихся перспектив.

Позднее, когда профессор показывал мне свою лабораторию, половина которой занималась изучением рака и где была сделана предварительная работа по созданию вакцины против вируса человеческой папилломы, я перевел разговор на рак. Пальмарини обладает обширными знаниями о ретровирусах и раке, и мне хорошо было известно, что исследования профессора показали уникальность ретровируса «джакзикте» в его прямой связи с раком. Когда мы пошли в центр Глазго пообедать в итальянском ресторане, весьма уместно называвшемся «Массимо», я заметил:

— Если не ошибаюсь, вы особо подчеркнули: вирус «джакзикте» — единственный, обладающий непосредственным онкогенным действием.

— Это единственный ретровирус, онкогенный в силу кодирования им особого протеина.

— Не могли бы вы пояснить?

— Большинство обладающих непосредственным онкогенным действием вирусов — это ДНК-вирусы, но не ретровирусы. Эти ДНК-вирусы содержат онкогены, внедряемые вирусом прямо в ДНК носителя. При экспрессии вирусных генов клетка становится раковой.