Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза

Эпидемия ретровируса коалы весьма наглядно демонстрирует, как быстро могут распространяться передаваемые половым путем болезни — и как быстро экзогенный вирус может превратиться в эндогенный, соединившись с геномом носителя. Эта стремительность подталкивает к выводу, что эндогенизация — свойство адаптивной стратегии вирусов. А этот вывод, в свою очередь, указывает: ретровирусы, как и бактериофаги, — настоящие «чемпионы» среди природных симбионтов. Как всегда в беседе с высококвалифицированным, опытным ученым, я узнавал много нового — и это способствовало развитию моих собственных идей. По заверениям Рэйчел, коалам вымирание не грозит, они даже и близко не подойдут к вымиранию — но заразится почти каждое животное. И я не думаю, что эндогенизируется в конце концов некая «более слабая» версия вируса — попросту те носители, кто не смог выдержать агрессивного симбиоза с вирусом, вымрут. Тут уместно упомянуть еще одно — и очень важное — обстоятельство.

До недавнего времени вирусологи полагали: подгруппа ретровирусов, известная как «лентивирусы» (включающая ВИЧ-1 и ВИЧ-2), — не подвержена эндогенизации, поскольку не было найдено ни единого примера эндогенизации лентивирусов. Но в 2007 году были опубликованы результаты совместного исследования ученых из Оксфордского и Стэндфордского университетов: у европейского кролика, Oryctolagus cuniculus, был обнаружен эндогенный лентивирус[32]. Затем в декабре 2008 года тот же коллектив сообщил об обнаружении первого случая эндогенизации лентивируса у примата, серого мышиного лемура Microcebus murinus, обитающего на Мадагаскаре[33].

В свете таких находок, а также учитывая пандемичность СПИДа и обилие вирусных остатков в человеческом геноме, напрашивается вывод о весьма важной роли ретровирусов в человеческой эволюции — причем роли, играемой прямо здесь и сейчас.

Изучая стремительно растущий корпус работ по эндогенным вирусам человека, я наткнулся на чрезвычайно оригинальные идеи Луиса Вильярреала, профессора Центра исследования вирусов и факультета молекулярной биологии и биохимии Калифорнийского университета. К моему удивлению и радости, я обнаружил: он был соавтором главы по эволюции вирусов в «Вирусологии» Филдса — настольной книги всех вирусологов. Более того, его исследовательские интересы были сосредоточены на явлениях самого глубинного уровня — молекулярной биологии и генетике вирусов, то есть там, где происходят интимнейшие явления генетического симбиоза. Но была еще одна, и даже более важная, причина, по какой я стал искать встречи с Луисом Вильярреалом. Вся его научная работа была посвящена детальному анализу эволюционного взаимодействия вирусов с их носителями, и, в частности, тому, как вирусы меняют эволюцию носителей. Несомненно, именно в этом направлении следует искать ключ к парадоксальной загадке, откуда столько вирусов в человеческом геноме. Я уверен, что ответ нельзя найти, рассматривая человечество само по себе, — его следует рассматривать исключительно как органичную часть всего живого на Земле.

Наш первый разговор мы начали с самых основ: когда и откуда явились вирусы?

— Тут есть, по мнению некоторых людей, дилемма, — заметил Вильярреал. — Вирус — паразит клетки. Следовательно, по их мнению, пока не образовались клетки, вирусов быть не могло. Но на самом деле вирусы могут паразитировать на любой способной к репликации системе, включая другие вирусы. В общих чертах, как только у вас появилось нечто способное к размножению, его может заразить вирус. В истории живого нет фиксированного момента, о котором можно сказать: «До него вирусов не было, а после — были». И в пребиотическом мире наверняка были генетические паразиты, паразиты всего, способного воспроизводить себя.

Мне стало любопытно, что же думает Вильярреал о распространенном убеждении многих генетиков и биологов о заимствовании современными вирусами генетического материала у носителей?

Вильярреал сказал, что придерживающиеся такого взгляда люди не понимают самой сути вирусов. Большинство вирусных генов не найдено ни у бактерий, ни у животных, ни у растений — да и ни в каком другом носителе. А это значит: вирусы способны сами по себе производить сложные гены. Большей частью их геномы — это коллекция разнородных частей, заимствованных у других вирусов. Океаны кишат подобными вирусами. По сути, прямо перед нашими глазами непрерывно происходит генетическое творение, причем в гигантских масштабах, — нечто вроде биологического «Большого взрыва».

Я спросил Луиса, что именно побудило его заподозрить возможную важность роли вирусов в эволюции их носителя.

— Я начал подозревать это, хотя довольно-таки смутно, еще в бытность мою студентом. Я тогда начал работать над персистентностью[34] вирусов.

Тридцатилетняя работа Вильярреала привела к убеждению: в тех случаях, когда персистентная стратегия доминировала в поведении вирусов, это радикально изменяло динамику взаимодействия вируса с носителем. Причем изменения были настолько сильными, что классическая модель взаимодействия хищник — жертва, известная как «модель Лотки-Вольтерра», оказывается неприменима. Мне идеи Вильярреала открыли новый взгляд на происхождение ретровирусов, составляющих столь значительную часть человеческого генома. Чтобы понять суть этих идей, нужно внимательно проанализировать, что значит дарвиновская концепция естественного отбора в применении к персистентным вирусам.

— Когда говорят о естественном отборе среди вирусов при их взаимодействии с носителями, почти всегда упускают из виду временной фактор, — сказал Вильярреал. — Что можно сказать об эволюционной приспособленности вируса, заселившего целый биологический вид, но сделавшего это через передачу по наследству? Традиционное понимание «приспособленности» тут не годится. Традиционное понимание опирается на представление об успешном размножении, репликации, но это представление никак не включает время. Следует задать себе вопрос: «Что значит „приспособленность“ для существа, ставшего практически бессмертным?»

Надо сказать, идея такого бессмертия показалась мне неоднозначной — хотя и заманчивой. В самом деле, это радикально новое объяснение поведения более чем двух сотен различных групп вирусов, вторгшихся в наш геном и геномы наших предков, — предположить, что эти вирусы обменяли возможность свободного горизонтального перехода между носителями на некий вид бессмертия. Геномы этих вирусов, их «эгоистичные» гены, их «бюрократы-контролеры» стали воспроизводить себя, только когда воспроизводил себя носитель, то есть когда воспроизводился голобионтический геном. Но ведь в таких экстраординарных условиях меняется и носитель. Невозможно полагать (как до сих пор делает большинство эволюционных биологов), что носитель до и после эндогенизации вируса — идентичен. Результат соединения вируса и носителя следует воспринимать с симбиотической точки зрения как новый голобионтический организм с новым генетическим кодом, рожденным объединением двух геномов: вируса и позвоночного. И это объединение — не просто механическая сумма. Объединение генома позвоночного с геномом вируса, приспособленного управлять геномом позвоночного, несомненно, в эволюционном смысле может быть куда плодотворнее, чем простая сумма двух геномов.

Поразмыслив, я пришел к мысли применить идеи Луиса Вильярреала к случаю с коалами. Прямо сейчас ретровирус коалы истребляет членов популяции, не могущих сосуществовать с ним. Репродуктивная стратегия этого вируса подразумевает вторжение в геном половых клеток коалы, причем осуществляемое разнообразными способами. Результатом этого становится эволюционная гибкость, недостижимая в случае раздельного развития и вируса, и носителя. Более того, эволюция симбиотического союза может быть подстегнута большой скоростью эволюционных изменений, присущей вирусам. В геноме нет антител, нет иммунной системы, нет препятствий для репликации вируса, хотя есть внутренние генетические и эпигенетические механизмы, способные, в принципе, препятствовать вирусному вторжению и репликации вируса. Сложное и агрессивное симбиотическое взаимодействие вируса с носителем происходит у сумчатых прямо сейчас и сопровождается жесткой селекцией, выбраковкой неспособных ужиться с вирусом. И кажется мне, результат здесь очевиден: за исключением изолированных популяций останутся лишь способные ужиться с вирусом, явится новое голобионтическое партнерство коалы и вируса.

Выходит, мы наблюдаем рождение нового вида не посредством линейного вертикального ветвления, как полагает неодарвинизм, а через соединение раздельных геномов, участвующих в симбиогенезе. По сути, возможность именно такого горизонтального видообразования долгое время исследовалась многими исследователями — например, Линн Маргулис, изучавшей симбиоз с бактериями-носителями. Трудно вообразить более жесткий и эффективный отбор, чем выбраковка посредством активного симбиотического вируса, передающегося через самый процесс размножения носителя?

В то время, когда состоялся наш первый разговор с Вильярреалом, мы оба были заняты написанием книг по материалам наших исследований. В том же году была опубликована моя книга «Слепое пятно Дарвина»[35]. В ней я сравнивал симбиотическую эволюцию с воззрениями современного дарвинизма, основанного на синтезе эволюционных идей тридцатых годов. В книгу я включил и две главы о вирусах. В одной я рассуждал о симбиозе «с точки зрения вирусов» и строго определил такой симбиоз, а в другой описал известные на то время примеры симбиоза с вирусами. Вильярреал же свою книгу «Вирусы и эволюция жизни» опубликовал несколькими годами позже. В ней он описал роль вирусов в эволюции живого от самого начала жизни до нынешнего ее разнообразия[36].

Вильярреал признался мне: у него есть трудности с формулировкой понятия симбиоза, когда речь заходит о вирусах. Я не слишком удивился. Моя предыдущая книга «Вирус X» заинтересовала некоторых вирусологов, но не убедила их в симбиотической природе вирусов. Среди же симбиологов книга вовсе не вызвала интереса. Так что, в сущности, трудности Вильярреала был следствием известного скептицизма, присущего и вирусологам, и симбиологам. Никто ранее не брался за разработку достаточно строгого и формального определения симбиоза с вирусами одновременно с симбиологической и вирусологической точек зрения, причем такого определения, чтобы оно было понятно и приемлемо для ученых из обеих этих областей. Тогда я объяснил Вильярреалу, что работаю над такой формулировкой, в частности, стараюсь определить вирусный симбиогенез с точки зрения генетики. Когда «Слепое пятно Дарвина» было опубликовано, я послал экземпляр Вильярреалу. Объяснение симбиоза с точки зрения вирусологии показалось ему полезным для исследователей, в особенности концепция «агрессивного симбиоза». Еще большее удовольствие доставило мне его приглашение провести серию семинаров на эту тему в его институте. Это было первым формальным признанием концепции вирусов как симбионтов в сообществе вирусологов.

С моей стороны я всецело приветствовал возможности, открывшиеся для меня вследствие редкого в научном мире плодотворного сотрудничества, основанного на взаимной симпатии, энтузиазме и бескорыстном интересе. Кроме того, мне многому можно было научиться у старшего — и выдающегося — коллеги.

Вильярреал обладает поразительно обширными и подробными знаниями о взаимодействии вирусов с их носителями. Одним из предметов его исследований были ретровирусы. Он предположил, что ретровирусы описали очень длинную эволюционную траекторию: от вирусов, селившихся в морских беспозвоночных, до вирусов морских предков позвоночных и, в конце концов, нынешнего человека. Исследования привели его к замечательному и многое объясняющему открытию: при каждом крупном эволюционном изменении — при возникновении хордовых, затем млекопитающих и приматов — возникало и множество новых видов ретровирусов. Это важная подсказка для задачи объяснения парадоксальной структуры человеческого генома. Вильярреал получил и еще один важный и позволяющий многое понять результат. Прежнее поколение генетиков-эволюционистов изучало странные элементы генома, известные как LINE и SINE, согласно принципам современного дарвинизма рассматривая их как отдельные, наличествующие у многих форм жизни сущности, произошедшие из генома и затем развивавшиеся в геноме. Но Вильярреал сопоставил и сравнил эти развивающиеся сущности с параллельной эволюцией ретровирусов, заразивших этих же носителей, и обнаружил значительную общность между тем и другим. Его данные и сделанные на их основе выводы позволили существенно углубить понимание того, как естественный отбор действует на ретровирусы в симбиозе с геномом, и понимание эволюционных истоков элементов LINE и SINE.

Линн Маргулис назвала внезапные и кардинальные изменения, происходящие вследствие симбиотического объединения геномов вируса и носителя, «эволюционным эквивалентом удара молнии». Но чтобы понять, каков будет эффект этого «удара молнии» в долгосрочной перспективе, и в особенности чтобы понять, каким образом это сыграло ключевую роль в формировании человеческого генома, нам следует изучить подробнее работу естественного отбора для ряда голобионтических партнерств вируса и носителя.

Можно узнать многое о механике подобного генетического союза на примере важнейшего симбиотического партнерства, способствовавшего созданию человеческого генома, — древнего эволюционного переворота, давшего нашим клеткам митохондрии, а нам — возможность дышать кислородом.

Цитируя Льюиса Томаса: «Нас сдают внаем, нас разделили и заняли. Внутри наших клеток живут, даруя энергию, позволяющую нам радоваться солнечному дню и стремиться к совершенству, сотни и тысячи созданий, в строгом смысле нам не принадлежащих, обитающих в цитоплазме — части клетки, лежащей между ядром и оболочкой»[37]. Большинство биологов принимают эволюционное объяснение их существования, впервые выдвинутое Маргулис в конце шестидесятых годов двадцатого века: более миллиарда лет назад дышащие кислородом бактерии вступили в голобионтическое партнерство с одноклеточным протистом (раньше их называли «протозоа»), который и стал предком всех животных, растений, грибов и дышащих кислородом протистов, населяющих сегодня Землю. Снова цитируя Томаса: «Они настолько же симбионты, насколько и ризобиальные бактерии, живущие в корневой системе бобовых и позволяющие накапливать азот. Без митохондрий мы бы не могли двинуть ни единым мускулом, не могли бы согнуть палец и думать не могли бы».

Чем же можно доказать подобное утверждение?

Доказательств известно несколько. Геном митохондрий составлен из типичных бактериальных генов, и они, в отличие от наших ядерных генов, соединены в кольцо, что характерно для бактерий. Размножаются митохондрии независимо от ядра, типичным для бактерий процессом почкования. Геномы митохондрий всех современных имеющих митохондрии форм жизни настолько генетически схожи, что они, несомненно, произошли от общего предка. Как ни удивительно, генетический анализ показывает: ближайший из современных родственников предка всех митохондрий — это бактерия Rickettsia prowazeki, возбудитель печально известного заболевания — разносимого вшами эпидемического тифа. Теперь нам известно: этот возбудитель тифа не может существовать самостоятельно, он чрезвычайно интенсивно (и зачастую агрессивно) взаимодействует с клетками носителя, геном его естественным отбором редуцирован и рудиментарен и не позволяет бактерии жить вне клеток-носителей.

Если изучить, как естественный отбор влиял на геном наших митохондрий в течение длящегося миллиард лет голобионтического симбиоза с ядерными клетками, обнаружится, что геном предка митохондрий претерпел радикальные изменения — был разрушен, упрощен. Большое число изначально присутствовавших генов исчезло, было выброшено за ненадобностью, а около трехсот генов переместились от митохондрии в ядро, где, в подобии уже обсуждавшегося здесь сожительства Elysia chlorotica с чужими хлоропластами, эти перенесенные гены продолжают работать согласованно с остатком генов митохондрии. Но не может не удивлять то, что за миллиард лет симбиоза геном митохондрии сохранил отчетливо бактериальный характер. Как мы увидим далее, понимание симбиотического происхождения человеческих митохондрий важно для изучения заболеваний, обусловленных нарушениями митохондриального генома.

Приведенный выше рисунок иллюстрирует структуру генома типичного ретровируса — такого, как вызывающий СПИД ВИЧ-1, или KoRV, вызывающий лейкемию у коал, или любой из 30–50 семейств HERV, входящих в обширную коллекцию вирусных компонентов человеческого генома.

При взгляде на этот рисунок видно: геном начинается и кончается с областей, обозначенных как «LTR» — это сокращение английского выражения «длинный концевой повтор» (long terminal repeat), и эти области — не гены как таковые, но «бюрократы» с чрезвычайно мощными «управленческими» способностями. Такие «бюрократы» встречаются только у вирусов, именно они несут способность манипулировать генетическим аппаратом носителя. Собственно вирусные гены, управляющие жизненным циклом ретровируса, содержатся в трех областях, обозначенных как gag, pol и env (эти обозначения принято писать курсивом). В области gag содержатся гены, кодирующие белки матрицы вируса (специфичные антигены), область pol кодирует важнейший для ретровируса энзим, обратную транскриптазу, и другие важные энзимы, включая «интегразу», позволяющую вирусной ДНК залезть в хозяйскую хромосому, область же env кодирует белки оболочки вируса.

С традиционной дарвиновской точки зрения, любое вторжение вируса в геном хозяина можно интерпретировать как «эгоистическое» действие с целью выживания этого вируса, и, вполне возможно, естественный отбор будет действовать во многом индивидуально для вируса и носителя. Однако, как мы уже видели на примере СПИДа, даже в разгар жесточайшей эпидемии можно наблюдать и отбор, работающий в значительной мере на уровне симбиоза. Во время активного распространения эпидемии логично ожидать неприятных последствий агрессивного симбиоза и «выбраковки» значительной части вида-носителя. Но, судя по эпидемии у коал, эта стадия может длиться не так уж много времени. «Выбраковка» приводит к созданию нового партнерства между вирусом и носителем, остатки вида размножаются снова, и эти остатки, активно взаимодействующие с вирусом, будут иметь эволюционное преимущество. Если экзогенная инфекция летальна для носителя, то совокупление носителя эндогенного вируса с теми, кто не носит эндогенный вирус, приведет к их гибели. А носители эндогенного вируса останутся заразными в течение очень долгого времени. Вирусные же элементы в геноме размножатся, внедрив себя в хромосомы, предоставив геному носителя уже готовые гены и мощные средства управления ими, — и это способно радикально изменить эволюционную траекторию новой сущности, нового голобионтического организма.

Вполне логично ожидать, что за сотню миллионов лет голобионтического партнерства млекопитающих и вирусов естественный отбор сделает с эндогенными вирусами то же, что и с митохондриями: выбросит ненужные вирусные гены и «бюрократические» управляющие элементы — но вирусов в геноме так много, что некое активное меньшинство будет присутствовать всегда. Оно всегда будет играть важную роль в голобионтической эволюции. Следует также ожидать, что вирусы даже после внедрения в наш геном и превращения в его часть по-прежнему останутся в сути своей вирусами. Если принять во внимание, что такое голобионтическое партнерство и естественный отбор у человека и его предков происходили с сотнями вирусов (в процессе чего и был создан человеческий геном), то понятной становится структура произошедших от вирусов частей человеческого генома.

Вильярреал полагает, что LINE и SINE, вместе составляющие тридцать четыре процента человеческого генома, либо являются производными ретровирусов, либо контролируются ими. Вывод обескураживающий и поразительный. Это значит: вирусы вместе с их производными и тесно связанными структурами составляют как минимум сорок три процента человеческого генома — и со временем, по мере дальнейшего исследования еще не расшифрованных частей генома, этот процент, скорее всего, увеличится. Скептики вполне резонно могут потребовать доказательств. И как же доказать столь созидательную роль симбиоза с вирусами в происхождении нашего генома? Для этого нужно искать доказательства естественного отбора на голобионтическом уровне при взаимодействии вируса с носителем. Более того, нужно продемонстрировать и важность геномных ретровирусов и их производных в человеческой генетике, развитии эмбриона, физиологии — и, конечно же, в возникновении человеческих заболеваний.

6. Как вирусы помогли нам стать людьми

Лишь на огне кузнец чекан дарит Куску железа, мудрый труд свершая; И, золота огнем не расплавляя, Высоких форм художник не творит[38]. Микеланджело

Вирусы долгое время рассматривали как чистейший пример эволюции путем естественного отбора. Я же утверждаю: вирусы являются также мощнейшей эволюционной силой, действующей посредством симбиогенеза. Вы спросите: отчего же потребовалось столько времени, чтобы прийти к пониманию этого? Ответ на этот вопрос сложен и во многом коренится в истории нашего знакомства с вирусами. Мы познакомились с ними, распознав в них возбудителей болезней, в том числе ужаснейших эпидемий, какие только знала человеческая история, — и смотрели на них лишь как на агрессивных и эгоистичных паразитов. Есть и другие, менее явные причины, и не в последней степени — распространенные заблуждения насчет сложности устройства вирусов, их эволюции и поведения. Многие из больших вирусов — например, вирусы оспы, вызывающие целый ряд болезней, от ветрянки у людей до бородавок у моллюсков, — на генетическом уровне гораздо сложнее, чем представляет большинство биологов. Еще более удивительна и сложна генетическая структура недавно найденного в океане гиганта среди вирусов, известного как вирус «Мими», — по сложности она не уступает малым бактериям. Но даже в этом случае вирус с бактерией не спутаешь, даже самые большие вирусы по строению очень отличаются от бактерий. Вирусы заключены в белковую оболочку, сильно отличающуюся от клеточной, их гены, как у нас, линейны, а не замкнуты в кольцо, как у бактерий. Все без исключений вирусы — клеточные паразиты, а бактерии (хотя и не все) способны жить самостоятельно. Если вы, читатель, еще не можете принять самую возможность рассматривать вирус как симбионта, позвольте мне помочь вам, предложив весьма иллюстративную аналогию.

Философы многих обществ древности, включая досократовских греков, японцев, индусов, полагали: все в мире состоит из четырех основных элементов, земли, воды, огня и воздуха. И если включение в состав основных элементов воды, земли и воздуха понятно — это же составляющие видимой материи, то огонь — исключение. Огонь принципиально враждебен материи, он — уничтожитель ее, он несет бедствие, он — следствие войн и стихийных бедствий, он вырывается из жерл вулканов, фантастически мощных и страшных. Он — насилие и гибель. Так почему же древние люди столь различных культур включали его в число основных элементов природы? Возможно, из-за его алхимической роли в сотворении нового. Ведь огнем извлекается металл из руды, добываются медь, железо и золото. Свойства огня дуалистичны, он может разрушать, но может и созидать.

С эволюционной точки зрения вирусы обладают такой же дуальностью.

С 1994 года, когда рассказ Терри Йетса о совместной эволюции хантавируса и его носителей-грызунов подтолкнул меня к мысли о возможной симбиотической роли вирусов, идея симбиоза с вирусами стала фокусом моих исследований. Как говорят биологи, это стало моей экологической нишей в научном мире. Я сосредоточился на рассмотрении вклада вирусов в человеческий геном с симбиотической точки зрения. С ортодоксально дарвиновской точки зрения человеческие эндогенные вирусы — всего лишь интервенты-паразиты, преследующие лишь свои цели и эволюционирующие независимо. Не спорю, многие взаимодействия вирусов с носителями начинаются именно так. Также вполне логично предположить, что вирусы, пусть даже и включенные в человеческий геном, могут подвергаться индивидуальному, «эгоистическому» отбору. Я не собираюсь противоречить эволюционной механике современного дарвинизма — я считаю себя дарвинистом в той же степени, что и симбиологом. Однако настаиваю: невозможно понять столь обширное присутствие вирусных элементов в человеческом геноме, если не рассматривать сосуществование человека и вирусов одновременно как с ортодоксально дарвиновской, так и с симбиотической точек зрения. Конечно, поначалу, когда ретровирус заражает не знакомого дотоле с этим вирусом носителя, доминировать будет «эгоистическая» эволюционная динамика. Но она быстро изменится в сторону партнерства, в особенности когда вирус персистентный. Долговременное выживание вируса становится тесно связанным с выживанием части вида, сумевшей пережить агрессивную начальную стадию симбиоза. При этом начинается новая эволюционная динамика, начинается активный симбиоз вируса и носителя, и отбор происходит уже симбиотическим образом.

С точки зрения симбиоза пандемия СПИДа представляет собой все еще первую стадию симбиотической динамики, названной мною «агрессивным симбиозом». Вирусная же эпидемия среди коал, насчитывающая, должно быть, чуть более сотни лет, уже вступила во вторую стадию агрессивного симбиоза. Большая часть представителей вида заражена, вирус активно отсеивает не способные ужиться с ним генотипы, с устрашающей скоростью происходит эндогенизация. Чрезвычайное разнообразие способов внедрения вируса в геном коал вполне логично на ранней стадии голобионтической эволюции, когда отбор уже активно работает на уровне генетического взаимодействия вируса с носителем. В постигшем коал бедствии мы наблюдаем эволюционную динамику, которая, несомненно, происходила не раз и не два в истории позвоночных, в особенности млекопитающих, чьи геномы ныне изобилуют внедренными и передающимися по наследству ретровирусами.

Насколько мне известно, ни один геном млекопитающих не колонизирован ретровирусами столь обширно, как наш. Я допускаю, что интерпретация этого обширного присутствия в духе современного дарвинизма вполне возможна, но настаиваю на значительном влиянии симбиоза на образование вирусной части нашего генома. Принципиально важно то, что мы, люди, представляем собой голобионтическое единство вирусов и млекопитающих. Доказать это либо опровергнуть можно исследованиями вклада ретровирусов в наш геном и их роли в нем. На практике это значит — обнаружить активно действующие вирусные гены и контрольные последовательности, сохраненные в геноме на протяжении долгого времени естественным отбором, действующим на уровне партнерства между вирусами и позвоночными. Признаки действия этих генов и последовательностей должны обнаруживаться на каждом уровне нашего существования: и в работе генома, и в эмбриональном развитии, и в повседневной работе биохимии нашего тела.

Здесь логично вспомнить еще одного нобелевского лауреата — занимавшуюся цитогенетикой американку Барбару Мак-Клинток, которая изучала геном кукурузы[39]. В двадцатых годах двадцатого столетия она разработала технику слежения за хромосомами растений и изучения их изменения в процессе размножения растений. Ее работа стала революционной для нескольких отраслей генетики. Например, она открыла, что в процессе соединения мужских и женских половых клеток (деление на полы столь же характерно для растений, как и для животных) родительские хромосомы выстраиваются в так называемом «танце хромосом», или мейозе, и обмениваются частями. Теперь мы называем это явление «половой генетической рекомбинацией» — и это объясняет, почему отличаются разные дети одних и тех же родителей. В течение сороковых и пятидесятых годов прошлого столетия Мак-Клинток открыла транспозоны — гены, способные перепрыгивать из одной хромосомы в другую. Она обнаружила первых представителей огромной армии мобильных элементов генома, найденных с тех пор в геномах каждого из изученных когда-либо растений либо животных. Как это случается со многими, опередившими свое время, работы Мак-Клинток были встречены с изрядной долей скепсиса. Потому она прекратила публикацию своих результатов в 1953 году. Если бы она понимала принципы вирусного симбиоза, возможно, она бы нашла поддержку среди симбиологов своего времени. Понадобилось целых тридцать лет, чтобы научный мир принял и понял ее пионерские идеи — Нобелевскую премию ей дали всего лишь в 1983 году. Транспозоны, открытые Мак-Клинток, — это ДНК-транспозоны, которые, по нынешним представлениям, с ретровирусами не связаны. Насчет их происхождения существует несколько противоречащих друг другу теорий, но симбиотический подход подводит к заключению об их вирусном происхождении — или, по крайней мере, что они происходят от ДНК-содержащих вирусов.

ДНК-транспозоны составляют половину генома кукурузы. Их находят у всех живых существ, и их способность модифицировать хромосомы дает начало эволюционным изменениям, хотя и таит в себе опасность возникновения болезней. Аналогичные ДНК-транспозоны составляют три процента человеческого генома, и до недавнего времени их значение для эволюции человека оставалось непонятым. Недостаток этот был исправлен в 2007 году, когда Пэйс и Фешо проанализировали активность подобных человеческим ДНК-транспозон в процессе эволюции приматов. Результаты они получили в высшей степени интригующие — но и обескураживающие. По их оценке, человеческий геном содержит по меньшей мере сорок различных семейств ДНК-транспозон, включающих более девяноста восьми тысяч членов. И они должны были проявлять большую активность на ранней стадии эволюции приматов. Но их активность прекратилась около тридцати семи миллионов лет назад[40]. Цитирую Пэйса и Фешо: «Эти данные указывают на большую активность ДНК-транспозон в эволюции млекопитающих предков приматов и ранних приматов и на последующее почти полное прекращение их активности у антропоидного предка нынешних приматов».

Два других — и гораздо больших — транспозонных элемента человеческого генома — LINE и SINE — по происхождению отличаются от ДНК-транспозонов. Отличаются они и тем, как реплицируются и вставляют свои копии в хромосомы: им приходится транслировать свою ДНК назад в РНК, а та должна снова превратиться в ДНК, чтобы внедриться в геном. Это типичное для ретровирусов поведение, зависящее от ретровирусного энзима обратной транскриптазы; поэтому LINE и SINE и зависящие от них Alu-повторы объединены в одной группе, названной «ретротранспозоны».

Читая интригующие заключение работы Пэйса и Фешо, я вспомнил замечание Вильярреала о том, что массовое заселение человеческого генома ретровирусами пришлось как раз на то время, когда прекратилась активность ДНК-транспозон. Вильярреал назвал это явление «великой колонизацией человека эндогенными ретровирусами»[41]. В особенности массово заселило дочеловеческий геном семейство эндогенных ретровирусов, известное как «HERV-K». Ретровирусы этого семейства эндогенизировались позже прочих вирусов, присутствующих в нынешнем человеческом геноме, они специфичны именно для человека. Вильярреал также подозревал, что эти новые вирусы заменили старые, присутствовавшие в геноме ранее. Хотя это не более чем гипотеза, она заставляет задуматься: быть может, огромная транспозонная часть нашего генома, по числу ДНК вдвое превышающая часть генома, доставшуюся нам от позвоночных предков, — это кладбище древней генетической войны между вирусами, войну эту выиграли HERV-K.

Первые эндогенные вирусы были открыты в конце шестидесятых — начале семидесятых, и не в человеческом геноме. К их открытию привело изучение вызывающих лейкемию вирусов у кур и мышей. В то время открытие внедряющихся в геном вирусных генов было с трудом воспринято научной общественностью. По словам первооткрывателя эндогенных вирусов кур Робина А. Вайса, «менделевский перенос генома, интегрировавшего в себя вызывающий рак вирус, в половые клетки здоровых животных, был расценен как нечто противоестественное»[42]. Когда Вайс, в те времена работавший в Университетском колледже Лондона, послал в печать статью, где показывалось, как «нормальная» куриная клетка с эндогенизированным в геноме вирусом птичьей лейкемии может передать вирусный env-ген другому вирусу и тем самым сделать его активным и заразным, — статью отвергли с порога, рецензент объявил подобное невозможным.

В начале семидесятых годов прошлого века ученые были очень удивлены, обнаружив под электронным микроскопом, что ретровирусы присутствуют в плаценте бабуинов. Впоследствии аналогичные вирусы были обнаружены в плацентах здоровых кошек, мышей, морских свинок и человека. Это подвигло их на поиски вирусных генов в хромосомах приматов, и они в самом деле были найдены в конце семидесятых[43]. В 1981 году американцы Малколм А. Мартин, работавший в Национальном институте здравоохранения в Вифезде, и Морис Коэн, работавший в Национальном институте исследования рака во Фредерике, сообщили об обнаружении первых ретровирусных последовательностей в человеческом геноме[44]. Коэн обозначил находку как «ERV1» — это была единичная копия вируса, встроенная в восемнадцатую хромосому. Причем копия дефективная, не имеющая части 5’LTR, так что превратиться в полноценный вирус она не могла. Мартин с Коэном также обнаружили, что область ДНК рядом с фрагментом 3’LTR практически идентична аналогичной по расположению области ДНК у шимпанзе, что указывает на присутствие ERV1 в хромосоме на этом же месте у общего предка шимпанзе и человека.

В 1984 году группа Коэна открыла более интересный эндогенный вирус — полноценный вирусный геном, внедренный в седьмую хромосому. Находку назвали «ERV3»[45]. Как и в случае ERV1, изучение последовательностей показало, что интеграция вируса произошла на заре эволюции приматов, поскольку он присутствовал в геномах всех исследованных обезьян Старого Света, от мартышек до человекообразных. Сейчас полагают, что это голобионтическое партнерство установилось от сорока до тридцати миллионов лет назад. Группа Коэна обнаружила и еще один любопытный и важный факт: области gag и pol генома ERV3 содержали стоп-кодоны — мутации, предотвращавшие активацию генома. То есть хотя вирус и сохранился почти в целости, способность размножаться и заражать потерял. Исследователи также установили, что области, ответственные за регулирование деятельности вируса и способные контролировать работу генома носителя — env и две области LTR, — сохранились целиком. Сохранение таких деталей вирусного генома в процессе эволюции подтверждает работу эволюции именно на голобионтическом уровне, то есть симбиотическую ее динамику. Результаты указывают на возможную существенную роль ERV3 в эволюции приматов — причем как в прошлом, так и, возможно, в настоящем. Влияние ERV3 сможет сказываться на работе генетического аппарата человека.

После открытия эндогенных ретровирусов человека они получили общее обозначение «HERV». Новооткрытым HERV дают наименования по первой транспортной РНК.

Поясним, что такое «первая транспортная РНК». ДНК транслируется в белки при посредничестве РНК, и эта РНК создается как точная половинка ДНК, содержащая ту же генетическую информацию. Затем созданная РНК отделяется от ДНК и отправляется в рибосомы, синтезирующие белки органоиды в цитоплазме. После РНК другого типа, известная как «транспортная РНК», или «тРНК», подтаскивает нужные аминокислоты, чтобы в рибосоме синтезировался белок — по одной аминокислоте за раз. Для каждой из двадцати составляющих белки аминокислот есть своя РНК, обозначенная своей буквой алфавита. Первая аминокислота в собираемом белке приносится первой транспортной РНК.

В 1986 году японский исследователь Macao Оно, работающий в университете Китасато, обнаружил ретровирус человека в геноме клеток печени зародыша. Он определил: в его случае первой транспортной РНК была РНК для аминокислоты лизина. Лизин обозначается буквой «К»[46]. Поэтому Оно назвал открытый эндогенный вирус HERV-K — и этот вирус стал первым в ряду тех, которые, как мы сейчас знаем, наиболее тесно связаны с человеческой эволюцией.

Сходным образом вирус ERV3 теперь обозначается как «HERV-R», хотя для удобства изложения я буду и в дальнейшем упоминать о нем как о ERV3, поскольку в ранних работах по его исследованию он обозначается именно так. Открытия ERV3 и HERV-K стали предвестниками большого исследовательского интереса к эндогенным ретровирусам человека, поначалу растущего медленно, но резко усилившегося в начале нового тысячелетия.

Теперь мы понимаем: ретровирусная часть нашего генома состоит из множества копий эндогенных ретро-вирусов, или HERV, подвергавшихся интенсивному эволюционному прессингу со времени их первого вторжения в человеческий геном. Эти вирусы и действующий на них естественный отбор, ранее привлекавшие лишь спорадический интерес, теперь — важнейший объект исследований в лабораториях всего мира. В зависимости от того, как определять семейства вирусов, все HERV можно распределить на 30–50 семейств, а семейства эти разделить на 200 с лишним групп и подгрупп, каждая из которых имеет свою четко определенную эволюционную траекторию. Такое изобилие вирусов в геноме указывает на то, что за сотню с лишним миллионов лет эволюции млекопитающих они много раз подвергались вирусному заражению и экспансии вирусов в геном. Поскольку у всех нас один и тот же набор HERV, это значит — все наши прямые предки были заражены. И хотя нельзя с уверенностью сказать, что каждая группа HERV прибывала в наш геном одинаковым образом, свидетельства пандемии СПИДа и в особенности эпидемии лейкемии у коал заставляют предположить: жестокая выбраковка вирусом не раз происходила и у предков человека и сопровождалась вымиранием значительной части популяции. Мы, современные люди, — наследники переживших безжалостный эволюционный процесс. Не слишком воодушевляющая мысль, правда?

Хотя большая часть этих «выбраковок» произошла более десяти миллионов лет назад, значительная доля их пришлась на прямых предков человека — восемь из десяти полноразмерных подгрупп HERV-K присущи только людям. Они — исключительно наши вирусные партнеры. Весьма примечательно и то, что одна из LTR этих подгрупп HERV-K кодирует последовательность ДНК, встречающуюся также и у ВИЧ-1, — что подталкивает к предположению об эволюционной связи между этими семействами вирусов.

И какие же из этого всего следуют выводы?

В 1996 году Рой Дж. Бриттен из Калифорнийского технологического института смог привести десять примеров того, как эндогенные вирусные последовательности в геноме помогают регулировать экспрессию полезных генов[47]. Семь из десяти примеров относились к человеку, два — к морскому ежу и один — к мыши. Относящиеся к человеку примеры включали ген, ответственный за производство кератина, важного компонента нашей кожи и глаз, гены, связанные с иммунитетом, гены, отвечающие за производство паратиреоидного гормона, ген BRCA-1, ответственный за возникновение рака молочной железы у людей, ген, ответственный за выработку энзима амилазы, позволяющего переваривать крахмал, и ген, связанный с возникновением аденомиосаркомы почки у детей (опухоли Вильмса). Цитирую Бриттена: «Эти примеры демонстрируют, что повторяющиеся сегменты ДНК или мобильные элементы генома, внедрившиеся в человеческий геном в прошлом, сохранившиеся либо модифицированные отбором, теперь контролируют процесс экспрессии соседних генов». Уместно подчеркнуть: выражение «сохранившиеся либо модифицированные отбором» есть фактическое признание симбиогенетического характера динамики естественного отбора, действующего на уровне голобионтического генома.

В Австралии Рэйчел О’Нейл с коллегами обнаружили находящиеся в центральных областях хромосом (центромерах) ретровирусы, активно модифицирующие хромосомы межвидовых гибридов валлаби и тем способствующие быстрейшему появлению нового вида[48]. Русский генетик Евгений Свердлов предположил, что интегрированные HERV могли изменить характер экспрессии генов и тем сыграть важную роль в эволюции гоминидов и возникновении различных эволюционных ветвей гоминидов[49]. Дженнифер Ф. Хьюз и Джон Ф. Коффин из Медицинской школы университета Тафта в Бостоне доказали, что эндогенные ретровирусы человека могли приводить к удалению больших участков хромосом, дупликации их, изменению их места в хромосоме — то есть играли важную роль в человеческой эволюции[50]. Известно, что вирусы могут конкурировать друг с другом, и в настоящее время несколько экспертов-вирусологов — а среди них и Эрик Ларсен, профессор патологии университета Упсалы — высказали предположение о возможной полезной роли HERV в защите человеческого зародыша.

Профессор Ларсен внес существенный вклад в исследования HERV, начиная с самого открытия ERV3 и HERV-K, и напрямую связан с множеством новых находок в этой области в начале двухтысячных. Я знал о его работах задолго до того, как повстречался с ним на конференции Линнеевского общества в Лондоне в 2008 году. На этой конференции Ларсен представил резюме своих результатов, в том числе результаты по интенсивной экспрессии протеинов посредством HERV в человеческом мозге. Эти результаты показались столь необычными, что профессора прервали посреди выступления, прося подробных объяснений.

В начале семидесятых Ларсен окончил медицинский факультет университета Упсалы, одного из старейших и сильнейших университетов Скандинавии. Уже студентом Ларсен заинтересовался возможной ролью вирусов в возникновении рака. В особенности интересными казались ретровирусы — магистерская диссертация Ларсена была посвящена поискам ретровирусов в раковых клетках. Как он пишет: «Я начал работу над проектом, нацеленным на выделение экзогенных человеческих ретро-вирусов из пораженных тканей. Подобные исследования интенсивно велись во многих лабораториях по всему миру — как раз тогда президент Никсон объявил войну раку, и многие откликнулись с энтузиазмом. Но моей главной целью был поиск не экзогенных, а эндогенных человеческих вирусов. Под руководством вирусолога Микуласа Паповича, приехавшего из Братиславы и получившего место в нашей лаборатории, я исследовал многие типы человеческих раковых заболеваний, главным образом глиомы (опухоли мозга), рак крови (лимфомы), опухоли мышц и соединительных тканей (саркомы). Мы искали обратную транскриптазу, открытую несколькими годами ранее. Мы исследовали образцы сыворотки и тканей, а также сами вирусы под электронным микроскопом, использовали несколько разных интерференционных тестов для поиска новых вирусов. Мы довольно часто замечали активность обратной транскриптазы, хотя и на довольно низком уровне, и в особенности часто она отмечалась, когда клетки подвергались воздействию мутагенов — веществ, способных вызывать мутации ДНК».

В начале 2009 года Ларсен согласился дать мне интервью.

— Что вы исследуете сейчас? — спросил я.

— Я работаю главным образом над эндогенными вирусами в плацентарных тканях. В культурах клеток плацентарных тканей наблюдается просто поразительная экспрессия ERV3. Наше внимание сосредоточено преимущественно на трофобластах (это клетки внезародышевой оболочки, ответственные за формирование плаценты). К сожалению, методики тестирования еще несовершенны…

Замечу: несмотря на упомянутое профессором несовершенство, исследование эндогенных вирусов в плацентарных тканях может привести к революционным результатам. Чтобы понять почему — давайте совершим краткий экскурс в захватывающую область биологии — репродуктивную биологию.

После оплодотворения материнской яйцеклетки отцовским сперматозоидом каждое человеческое существо начинается свою жизнь крошечным зародышем, медленно путешествующим по фаллопиевой трубе до безопасного убежища в матке. В возрасте всего четырех дней, когда зародыш — лишь пустой клеточный мешок, он уже посылает гормональный сигнал, получив который матка начинает готовиться к имплантации. В возрасте шести дней зародыш глубоко внедряется во внутреннюю оболочку матки, и так создается удивительный орган, назначенный стать средством связи и взаимодействия между развивающимся зародышем и матерью. Этот орган называется «плацента». Важнейшей деталью устройства плаценты, необходимой для ее работы, является соединительная зона толщиной всего в один слой клеток, отделяющая кровь матери от крови плода. Ее не различить невооруженным глазом — но она позволяет питательным веществам поступать из крови матери в кровь зародыша и в то же время уносит из нее продукты метаболизма, выводимые из организма матери ее почками и печенью. Эта тончайшая мембрана выполняет и другую важнейшую функцию. Половина антигенов зародыша — от отца, то есть они враждебны иммунной системе матери. Если кровь матери вступит в прямой контакт с развивающимся зародышем, иммунная система матери отторгнет зародыш как чужеродное тело, попавшее в ткани. Включится такой же мощный механизм отторжения, какой включается при пересадке чужих органов. Оттого же возникают проблемы наподобие резус-несовместимости, которые приходится изучать — и находить пути их решения — современному акушерству.

Чтобы не допустить контакта антигенов зародыша с клетками материнской крови, клетки соединительной зоны спаяны в один непрерывный объект — подобно сплошному листу, а не мозаике из отдельных клеток. Соединительных стенок между этими клетками нет, их ядра рассыпаны по мембране. Такие мембраны называются «синтиций». И здесь нас снова встречает загадка. Клетки позвоночных не способны сливаться в синтиций. Но ретровирусы — такие, например, как ВИЧ-1, — способны сплавлять клетки позвоночных в многоядерные конгрегации без клеточных стенок.

В феврале 2000 года Джон М. Маккой с коллегами из Института генетики в Кембридже, штат Массачусетс, объявили об открытии доселе неизвестного протеина, позволяющего клеткам сплавляться в синтиций. Эти ученые подтвердили: данный протеин кодируется ответственным за формирование белковой вирусной оболочки геном env человеческого ретровируса HERV-W. Как и вирусы HERV-K, вирусы HERV-W содержат гены и последовательности, принципиально важные для работы человеческого генома. Это открытие было первым весомым и неоспоримым доказательством генетического симбиоза с ретро-вирусами в человеческой эволюции[51]. Через пару месяцев независимо работающая группа Малле из Франции подтвердила открытие[52]. Тремя годами позже было обнаружено, что второй человеческий эндогенный ретровирус, известный как HERV-FRD, кодирует другой синтициновый протеин, играющий важную роль в формировании плацентарной мембраны[53]. Эти протеины получили названия «синтицин 1» и «синтицин 2». У каждого своя особая роль в образовании плаценты. К тому же синтицин 2 (но не синтицин 1) важен для подавления иммунитета — еще одной функции плаценты.

Далее исследования развивались столь стремительно, что за год оказалось возможным прийти к полноценной модели формирования плаценты, описывающей согласованные действия двух производящих синтицины HERV, связанных к тому же и с коэновской находкой ERV-3. Вся троица работает согласованным образом для создания структур, необходимых для защиты и питания зародыша в утробе. Но исследование выявило и весьма любопытную деталь: обнаружилось присутствие приблизительно у одного процента кавказоидов мутации, не позволявшей ERV-3 осуществлять подавление иммунитета и способствовать слиянию клеток — но при этом беременность по-прежнему оставалась возможной. С чем это связано, до сих пор не выяснили, но можно предположить: хотя ERV-3, очевидно, играет важную роль в формировании плаценты в большинстве беременностей, незаменимым он не является. Возможно, другой вирус подключается вместо него.

Как же совместить такую необходимость HERV для организма с эволюционной теорией, а в особенности с естественным отбором? Ранее полагали, что они интегрируются в геном раз и навсегда, — но было показано, что HERV могут покидать хромосомы либо вследствие случайного удаления их частей (известно, что это случается с ходом эволюции), либо когда хромосомы обмениваются частями (что происходит при формировании спермиев и яйцеклеток и называется «половая гомологическая рекомбинация»). Но когда группа французских ученых исследовала эволюционную траекторию ретровирусного гена, кодирующего синтицин 1, ERVWE1, то обнаружила «поразительное сохранение» не только этого гена, но и LTR в течение огромного промежутка времени[54]. Едва ли нужно повторять, что это — прекрасное подтверждение симбиотического характера эволюционной динамики, убедительное свидетельство того, что ген env и LTR вируса HERV-W были сохранены естественным отбором в процессе эволюции приматов. Этот ген присутствует у шимпанзе, горилл, орангутангов, гиббонов и людей.

Отбором на уровне партнерства можно объяснить и другие наблюдаемые свойства HERV, из-за потери генов или мутации лишившихся изначальной экзогенной независимости.

Одни специалисты полагают, что плацента млекопитающих развилась без симбиотического участия вирусов, но другие, включая Вильярреала, считают вирусы причастными к образованию плаценты с самого начала существования плацентарных млекопитающих. По-видимому, оба сценария имеют право на существование, поскольку у каждой большой группы млекопитающих, исследованных на сегодняшний день — а это грызуны, жвачные (включая овец и коров) и приматы, — в образовании плаценты участвуют совершенно разные вирусы. Тут, вероятно, нам помогут сумчатые — млекопитающие, у которых плаценты нет. Их геномы при этом изобилуют ретровирусами, а у некоторых сумчатых, таких, как жирнохвостая сумчатая мышь, возникает подобие плаценты, исчезающей по мере развития зародыша. Напрашивается вывод: именно изучение сумчатых поможет понять, как возникла плацента у млекопитающих. К сожалению, исследования по этой теме были свернуты из-за недостатка финансирования, несмотря на первые многообещающие результаты.

Сейчас мы узнаем все больше о роли, играемой HERV в тканях человеческого тела. Например, LTR содержат «бюрократические» элементы, способствующие экспрессии генов как вирусного, так и позвоночного происхождения и влияющие разными способами на производство клетками белков. Но важнее всего роль HERV в развитии человеческого эмбриона. В середине девяностых годов прошлого века Ларсен с коллегами из университета Упсалы объединился с Патриком Венаблем из Хаммерсмитского госпиталя в Лондоне и Коэном, перешедшим на работу в лабораторию «Эбботт» в Чикаго, где исследовал экспрессии генов ERV3 в человеческих тканях. Совместно они выяснили, что экспрессия ERV3 далеко не ограничивается плацентой и наблюдается во многих тканях, например в сальных железах кожи, буром жире, яичниках, адреналиновых железах, производящих стероиды и впрыскивающих их в кровь, а также в культурах человеческих клеток, подвергнутых стрессу путем понижения содержания кислорода в окружающей среде[55]. Экспрессия ERV3 в производящих гормоны железах — таких, как яичники и адреналиновые железы, — указывает: экспрессия ERV3 может быть зависимой от гормонов.

Шестью годами позже эта же группа в сотрудничестве с другими группами из Великобритании и Германии продолжила изучение экспрессии ERV3 (уже переименованного в HERV-R), а также HERV-К в развивающемся человеческом зародыше[56].

Работа с человеческими зародышами неизбежно влечет за собой проблемы морального свойства, потому следует пояснить: для исследований использовались не зародыши от прерванных беременностей, но от женщин, нуждающихся в удалении зародыша из-за внематочной беременности — опасной для жизни ситуации, когда оплодотворенная яйцеклетка внедряется не в стенку матки, но в стенку фаллопиевой трубы. Было обнаружено, что HERV-R (ERV-3) весьма активен во многих тканях зародыша, включая адреналиновые железы, почки, печень, язык, сердце и центральную нервную систему. Столь высокая экспрессия HERV-R в упомянутых тканях и органах указывает на важность ее для нормального развития клеток этих тканей и органов. Несомненно, настолько нужным и важным для человека HERV-R мог сделаться лишь в результате симбиотической интеграции в процессе эволюции.

В 2003 году французские ученые продолжили эти изыскания, исследуя человеческий геном на предмет env-генов HERV, прямо участвующих в синтезе протеинов в здоровых тканях, и нашли шестнадцать таких генов[57]. Как уже указывалось, активная экспрессия этих генов подразумевает сохранение их естественным отбором по причине выполнения ими важных функций. Три из них участвуют в образовании плаценты, два активно работают в щитовидной и адреналиновых железах — и, возможно, связаны с производством гормонов. Все шестнадцать генов весьма активны в тестикулах, что подтверждает хорошо известный факт активной экспрессии эндогенных ретро-вирусов в половых органах самцов — от мухи дрозофилы до человека. Французские ученые выяснили: хотя некоторые из этих генов не столь активно участвуют в синтезе белков, как остальные, все без исключения их контрольные последовательности, их «бюрократы», задействованы в создании спермы.

Что примечательнее всего, Ларсен с соавторами обнаружили очень активную экспрессию вирусных генов env и gag в важнейших структурах и тканях головного мозга — а это подразумевает важность этих генов для физиологии и анатомии человека. Среди синтезируемых вирусом белков присутствуют синтицины 1 и 2 — те самые, играющие важнейшую роль в образовании плаценты. Поразительно, но экспрессия вирусных генов в мозге интенсивнее, чем даже в плаценте, и, по-видимому, интенсивнее, чем где-либо еще в организме. Никто пока не знает, что эти протеины делают в мозге и различаются ли они неким образом от протеинов плаценты, но, вероятно, они играют важную роль.

Сейчас многие лаборатории занимаются исследованиями по этой теме, и, надо думать, в скором времени эта роль прояснится. Например, недавно обнаружили 533 случая присутствия транспозируемых элементов в кодирующих белки генах человеческого генома[58]. Другое исследование открыло широкую распространенность «транспозируемых элементов» в областях человеческого и мышиного геномов, вовлеченных в работу иммунной системы и реакции на внешние стимулы[59]. Немецкие исследователи подтвердили большую активность HERV в здоровых человеческих тканях и заключили: «HERV активны в человеческих клетках, причем их активность зависит от типа этих клеток». Среди тканей и органов с наибольшей активностью HERV — кожа, щитовидная железа, плацента, репродуктивные органы. По сути, нет ни единой ткани либо органа, где бы HERV были вообще неактивны, что подтверждает «перманентное и активное присутствие эндогенных ретровирусов в человеческом транскриптоме»[60]. Свидетельства в пользу обширного участия вирусной компоненты генома в построении и функционировании человеческого тела столь весомы, что генетики призывают организовать масштабный проект по изучению транскриптома HERV[61].

Интервью с Эриком Ларсеном, одним из организаторов этого проекта, я завершил вопросом:

— Как вы думаете, не есть ли открытое на сегодняшний день — лишь верхушка айсберга?

— Несомненно! — ответил он.

Принимая во внимание обширность присутствия вирусов в нашем геноме, неизбежен вопрос о роли этих вирусов в заболеваниях. В трех последующих главах мы подробно обсудим этот вопрос. Мы обсудим роль их в возникновении и развитии болезней в целом и общем и уделим особое внимание раку и аутоиммунным заболеваниям. А попутно бросим более пристальный взгляд на странные образования, названные LINES, SINES и Alu, составляющие более тридцати четырех процентов человеческого генома.

7. Выводы для медицины

Заблуждение считать, будто наша Земля хрупка и уязвима. Несомненно, это прочнейшая во Вселенной оболочка, устойчивая к всевозможным случайностям, не поддающаяся смерти. Уязвимы и хрупки на ней, нежны и беззащитны как реснички бактерий — именно мы.

Льюис Томас[62]

Джерри А. Койн — выдающийся ученый, профессор факультета экологии и эволюции Чикагского университета. Весной 2006 года после лекции в Ассоциации юристов Аляски об эволюции и «разумном творении» к нему подошел скептически настроенный молодой юрист.

— Профессор Койн, — сказал он, — я не верю в ваши слова об эволюции, но даже если они и верны, то какая с этого выгода?

Койн спросил, что молодой человек имеет в виду.

— Какая практическая ценность? — пояснил тот. — К чему это можно приложить?

В заданном вопросе, конечно, можно усмотреть критику дарвинизма, но, вероятно, молодой человек имел в виду иное — его интересовала осязаемая польза, какую понимание эволюции может принести человечеству.

Ответ на этот вопрос не так уж прост. Отчасти польза в том, что понимание эволюционной биологии дает нам понимание происхождения жизни и принципов функционирования живых организмов. Несомненно, такое знание очень важно в век массированного вторжения людей в места, прежде человека почти не знавшие, в тропические леса и глубины океана — а это вторжение провоцирует ущемление и даже полное вымирание многих видов живых существ. Но тут я хочу рассказать о пользе, которую может принести понимание эволюционной биологии в исследовании генетической подоплеки заболеваний. В прошлом люди смотрели на эволюционную биологию лишь с точки зрения эволюции путем естественного отбора — а естественный отбор, честно говоря, почти не имеет прямого отношения к медицине. Я уже писал здесь, что генетические факторы эволюции — те силы, которые, выражаясь классическим дарвиновским языком, дают начало передаваемым по наследству изменениям, — ответственны и за возникновение болезней. И понимание этих факторов принципиально важно для лечения многих наследственных заболеваний, калечащих людей, причиняющих страдания и боль, не дающих полноценно жить и ведущих к преждевременной смерти.

Здесь уже говорилось о важности понимания мутаций — случайных ошибок при копировании ДНК в процессе деления клетки. Мы уже узнали, как возникли человеческие митохондрии посредством симбиотического соединения свободной дышащей кислородом бактерии и древнего протиста в отдаленнейшем прошлом. Для совершенствования получившегося голобионтического генома естественный отбор имел больше миллиарда лет.

Геном человеческих митохондрий — наиболее компактный из всех митохондриальных геномов; он состоит из тридцати семи бактериальных генов, в отличие от генов нашего ядра организованных в типичную для бактериальных органелл кольцевую структуру. Эти гены кодируют очень важные транспортные РНК и протеины, определяющие возможность дышать кислородом и извлекать энергию из этого процесса. Из более чем двух тысяч генов, наличествовавших у бактерии — предка митохондрии, около трехсот перекочевало в ядро; многие из них обеспечивают генетическую связь между ядром и митохондриями, необходимую для усвоения кислорода клеткой. Каждая человеческая клетка содержит много митохондрий — от сотен до тысяч. Митохондрии размножаются независимо от ядра, на манер бактерий — почкованием. Получаем мы митохондрии исключительно от матерей, митохондрии содержатся в цитоплазме яйцеклетки — и это весьма существенно сказывается на характере передачи наследственных заболеваний, обусловленных изменениями в митохондриях. И в самом деле, сейчас не вызывает сомнений: генетика митохондриальных заболеваний сильно отличается от генетики заболеваний, вызванных изменениями генов ядра. Генетика митохондриальных болезней гораздо сложнее.

Но что же это за болезни и как же их генетическая подоплека связана с симбиозом митохондрий и клеток?

Когда мы вдыхаем кислород, он проникает в каждую клетку нашего тела и быстро достигает митохондрий, где и осуществляется самое таинство процесса дыхания. Там с помощью кислорода сахара превращаются в пригодную для хранения и переноски форму, аденозинтрифосфат, или АТФ, — универсальный источник энергии для живых клеток. Процесс этот известен под названием «окислительное фосфорилирование». Потому митохондрии — поставщик энергии для каждой живой клетки нашего тела. Парадоксальным образом кислород является опаснейшим для живых тканей ядом и потому требует тщательнейшего обхождения. Биологи считают, что именно в силу токсичности кислорода митохондрии не слились с ядром, несмотря на колоссальное время существования симбиоза клетка — митохондрии. И сейчас при химических реакциях в митохондрии и вблизи нее создаются весьма ядовитые кислородные соединения, известные как «токсичные свободные радикалы», — и они способны вызывать заболевания.

Митохондрии весьма важны и для поддержания здоровья тканей и клеток. Например, нормальное функционирование органов и тканей во многом зависит от своевременного возобновления клеток, а это подразумевает запрограммированную смерть старых клеток, так называемый «апоптоз». Митохондрии напрямую вовлечены в этот процесс. Потому едва ли окажется удивительным обнаружить прямую связь между нарушениями митохондриальных генов и тяжелыми наследственными болезнями.

Одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний зрения — болезнь Лебера, или наследственная атрофия зрительного нерва. Мужчин она поражает в четыре раза чаще, чем женщин. У пораженных ею людей в детстве зрение нормальное, но в подростковом возрасте либо чуть позже вдруг возникает странное замутнение посреди поля зрения. Обычно такое начинается на одном глазу, но быстро распространяется и на второй. Вскоре зрение больного серьезно ухудшается, вплоть до фактической слепоты, а при обследовании врачи замечают странное просветление диска — области в центре глазного яблока, где к нему подсоединяется глазной нерв. Подоплека этого заболевания долго оставалось загадкой, пока в 1988 году не обнаружили: болезнь вызвана мутациями митохондриальных генов. Хотя около двух десятков мутаций связаны с этой болезнью, за 85–90 процентов случаев ответственны всего лишь три мутации. Почему эти мутации воздействуют именно на зрительный нерв, в точности не известно. Возможно, митохондрии неверно программируют апоптоз клеток в зрительном нерве, и это вызывает его дегенерацию.

Поскольку болезнь Лебера наследуется только от матери и генетическая подоплека ее сложна, иногда считали, что эта болезнь связана с дефектами Х-хромосомы, то есть что дефектный ген переносится материнской Х-хромосомой, — но генетика заболевания вовсе не следует законам Менделя. Она определяется передачей цитоплазмы материнской яйцеклетки, что и влечет иной характер наследования. Чтобы понять его, а также то, каким образом дефекты митохондриального генома вызывают заболевания, рассмотрим подробнее происходящее на генетическом уровне.