В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера

И еще немного о молекулах: главную роль в этой сюжетной линии играет белок под названием «нейротрофический фактор головного мозга». В декабре 2010 года исследователи из Питсбургского университета в Пенсильвании набрали 120 человек, средний возраст которых составлял 67 лет, и попросили их трижды в неделю проделывать несложную аэробную зарядку или просто упражнения на растяжку. Что поразительно, последующие МРТ показали, что у тех, кто делал зарядку, гиппокамп увеличился на 2 %4. Отличный результат, ведь в этом возрасте нормой считается сокращение на 1,5 %. А посредником в этой скромной победе, видимо, послужил нейротрофический фактор головного мозга, поскольку эта молекула, как известно, способствует появлению новых нейронов и синапсов во всей нервной системе. Нейротрофический фактор головного мозга так мощно воздействует на нейроны, что фармацевтические компании сегодня считают его верным кандидатом на разработку лекарств, и некоторые ученые даже дали ему немного обидное прозвище – «удобрение для мозгов».

Но, к сожалению, до таких чудес еще несколько десятков лет. А пока наш долг – не просто заниматься физическими упражнениями, а выяснять, какие именно упражнения и в каких количествах позволяют поддерживать мозг в форме. Самое подробное исследование на сегодняшний день – систематический обзор The effect of exercise interventions on cognitive outcome in Alzheimer’s disease («Влияние лечебной физкультуры на когнитивные результаты при болезни Альцгеймера»). Его проделали ученые из Сассекского университета в Англии в 2014 году, и им удалось выявить несколько упражнений, положительно влияющих на когнитивные навыки у больных5. Это и 30 минут ходьбы четыре раза в неделю на протяжении 24 недель, и час езды на велосипеде трижды в неделю в течение 15 недель, и полчаса активной аэробики ежедневно в течение 12 недель. А тем, кому в силу преклонного возраста трудно даже ходить, как выяснилось, достаточно даже плавных движений вроде китайской гимнастики тайцзи.

Как видно, помогают самые разные упражнения, и интенсивные, и очень легкие, и это о многом говорит. Нужны еще более масштабные исследования, чтобы однозначно доказать их влияние на риск болезни Альцгеймера, и отсюда, разумеется, не следует, что тем, кто много занимается физкультурой, этот недуг не грозит. Наука эпидемиология занимается миллионами, а не отдельными людьми. Мой дедушка ежедневно ходил по горам два часа, и ему это не помогло. Однако размяться никому не вредит.

Именно об этом говорил со мной по телефону Наджи Табет, главный автор исследования и один из ведущих специалистов по изучению образа жизни.

– Не надо бегать марафоны. Не надо ходить в тренажерный зал три-четыре раза в неделю. Достаточно быстро пройтись!

Табет решил изучать физкультуру как меру профилактики болезни Альцгеймера скорее от отчаяния.

– Когда видишь, как болезнь лишает человека личности, индивидуальности, рушит его жизнь и жизнь его близких, понимаешь, что ее нужно лечить любыми способами.

Табет изучал и тех, кто упорно занимается физкультурой и спортом в 70–80 лет (у меня в лаборатории был такой – ему было 82, он даже не думал о пенсии и недавно сходил в поход по Антарктике). Он сравнил группу таких «ультра-дедушек», у которых не было проблем с памятью, с группой испытуемых того же возраста, которые, как сказали бы мы с вами, двигались не меньше и не больше обычного, и не обнаружил между этими группами никакой разницы в когнитивных навыках.

– Получается, если слишком много заниматься, дело того не стоит. Лучше давать себе физическую нагрузку небольшой интенсивности. Слегка расшевелить сердце, мышцы, дыхательную систему. Защиту обеспечат даже две минуты в день.

Но я все равно не понимал, как такое возможно.

– Этого не знает никто, – признался Табет. – Мне думается, физическая нагрузка помогает иммунной системе бороться с образованием бляшек и клубков. И еще она повышает настроение. А мы знаем, что при депрессии риск болезни Альцгеймера повышается, поэтому, вероятно, упражнения влияют на него косвенно, потому что просто улучшают самочувствие и настроение.

А еще Табет полагает, что физкультура может быть не просто профилактикой, как бы невероятно это ни звучало. Он считает, что на поздней стадии болезни она способна замедлить ее течение. По его мнению, пользу приносят даже самые простые упражнения – бросать мячик, плавно двигать руками и ногами, потягиваться, – то есть, в сущности, все, что подпадает под определение «расшевелить».

Это пробудило во мне оптимизм, и я двинулся дальше – изучать упражнения совсем иного рода.

Глава двенадцатая

Тренировка мозга

Когда результаты текут рекой, исследование соблазнит кого угодно. Фокус в том, чтобы полюбить его и тогда, когда результатов нет и непонятно, по какой причине.

Лайза Дженова. Все еще Элис

В 2001 году японский врач Рюта Кавасима, которому был тогда 41 год, начал изучать воздействие видеоигр на мозг. В прошлом он занимался нейрофизиологическими исследованиями в Каролинском университете в Швеции, а затем вернулся в Японию, в Университет Тохоку. К тому времени он уже понимал, что его призвание – сканирование функциональной активности мозга. Его буквально гипнотизировали зримые мысли, мелькающие на экране: ведь это была живая карта разума, откликавшаяся на мысли наблюдателя, будто в зеркале. Через два года Кавасима опубликовал книгу со смешными картинками, изображавшими людей за повседневными делами, а рядом – миниатюрные сканы мозга, где высвечивались соответствующие зоны. В книгу вошла простая ментальная арифметика и разные задачи и головоломки, и все это, как прямо говорилось в книге, должно было «омолодить мозг и вывести его функции на новый уровень». Автор мечтал сделать охрану здоровья мозга «общественным приоритетом». А в 2005 году его мечта стала сенсацией всемирного масштаба: появилась знаменитая игра Brain Training («Тренировка мозга») компании Nintendo.

Я никогда не был особенно силен в легендарной игре Кавасимы. И меня несколько удивило, когда я узнал, что ее широко рекламируют как средство профилактики болезни Альцгеймера: и здоровые-то едва ли воспринимают ее серьезно, думал я, что уж говорить о больных? Но хотите верьте, хотите нет, более десяти с лишним лет эту игру применяли в тысячах домов престарелых по всей Японии именно как средство предотвращения болезни Альцгеймера – точнее, как отчаянную попытку ее предотвратить.

Почему, становится понятно даже после беглого взгляда на демографические данные. Население этой островной восточноазиатской страны вот-вот выйдет на первое место по темпу старения на планете. Почти треть жителей Японии старше 65 лет, а к 2055 году эта величина достигнет 40 %1. А если учесть, что за это же время население Японии, по прогнозам, снизится со 127 миллионов до 90 миллионов из-за печально известного падения уровня рождаемости, не приходится удивляться, что страна на грани эпидемии деменции. Сложившиеся непростые обстоятельства вынудили министра здравоохранения Японии для предотвращения демографической катастрофы к 2025 году выписать в страну из-за границы свыше миллиона медсестер и сиделок.

Помогает ли игра? Кавасима полагает, что определенно да.

– Я считаю, что мозг есть мозг, и у детей, и у стариков! – Кавасима сидел напротив меня в своем кабинете в Университете Тохоку, который расположен в городе Сендай на севере Японии. Я так увлекся идеей, что болезнь Альцгеймера можно лечить компьютерной игрой, что не упустил возможности встретиться с ним лично. – Я знаю, что в процессе старения мозг изнашивается, и это нормально, но думаю, что при помощи Brain Training нам удастся поддержать когнитивные функции на определенном уровне.

– Даже при болезни Альцгеймера? – спросил я.

– Конечно! – Похоже, мой вопрос удивил Кавасиму. Он сказал мне, что в Brain Training играет более 30 000 человек, и благодаря ей состояние пациентов в домах престарелых резко улучшилось.

– Меня часто приглашают в дома престарелых. Говорят, налицо невероятные перемены. Я сам поначалу не верил, думал, они преувеличивают. Но потом приезжал и видел, что так и есть. Больные, которые раньше только и делали, что спали или сидели в инвалидном кресле, решали простые арифметические задачи.

А на меня сильное впечатление произвел сам Кавасима. Он был в безупречном черном костюме и выглядел лет на 20 моложе своих 56 лет. Манера говорить у него мягкая, спокойная, и я быстро понял, что за ней скрывается непоколебимая уверенность в своих силах. К изобретению Кавасимы часто относятся скептически, да и коллеги нет-нет да и назовут его шарлатаном, но он словно бы выше этого. Он не пытался никого лечить от болезни Альцгеймера. Он просто хотел попробовать что-то неслыханное и новаторское и помочь больным выиграть немного времени.

Но больше всего меня поразило, пожалуй, то, что у него на полках игр Nintendo было не меньше, чем книг. Он показал мне одну из них.

– Это игра Concentration Training – «Тренировка внимания». Очень сложная. В Японии ее прозвали «дьявольской тренировкой». – И показал обложку – там была знакомая анимированная голова самого Кавасимы. – Видите, меня рисуют в виде дьявола! – рассмеялся он. – При деменции она, конечно, слишком трудная, но я же занимаюсь профилактикой деменции. А бета-амилоид и тау-белки, как вам известно, накапливаются в мозге уже в 40–50 лет, поэтому я уверен, что все мы должны заниматься регулярными тренировками мозга еще до 40.

Перед встречей с Кавасимой я выяснил, что пишут в научной литературе о действенности тренировки когнитивных навыков. Некоторые исследователи считают, что ее положительное воздействие вызвано так называемым эффектом Хоторна (эффектом наблюдателя): поведение человека меняется, если он знает, что за ним наблюдают, и он, например, старательнее решает задачи, проговаривая их про себя, что повышает оценку за тест, но не отражает реального улучшения когнитивных навыков. Но есть и такие, кто утверждает, что мозг сохраняет пластичность в любом возрасте и мы просто еще не придумали инструментарий, позволяющий следить, как на него влияет повседневная жизнь.

В сентябре 2009 года Альцгеймеровское общество запустило масштабные испытания с участием более 13 000 человек. Они обнаружили, что когнитивные тренировки никак не сказываются на тех, кому меньше пятидесяти, зато людям старше шестидесяти помогают с повседневными делами – делать покупки, запоминать списки, распоряжаться финансами, – если играть по десять минут пять раз в неделю в течение полугода2. По словам некоторых исследователей, эффект держится до пяти лет. Что касается материй более приземленных, то доказано, что у семидесятилетних когнитивные тренировки усиливают приток крови к префронтальной коре (эта зона мозга так тесно связана с мышлением человека, что ее принято называть «орган цивилизации») и укрепляют нервные связи между полушариями мозга3.

Но отпугивают ли эти тренировки болезнь Альцгеймера? Ответ прост: мы по-прежнему не знаем. Есть несколько исследований, которые говорят, что, возможно, это помогает. Например, в 2012 году группа американских ученых в течение пяти лет наблюдала 700 человек старше 65 лет и обнаружила, что у тех, кто часто решал кроссворды и головоломки или играл в шашки и карты, болезнь Альцгеймера начиналась на 47 % реже4. Однако это исследование раскритиковали за скромный размер выборки, и многих оно не убедило.

Задумаемся над словами нейрофизиолога, специалиста по когнитивным функциям Андре Алемана, который в 2014 году писал: «Когнитивные тренировки – не более чем упражнения на ментальные способности: память, внимание, навыки мышления… к тому же они часто очень специфичны, а упадок идет по всем фронтам. Поэтому, если вы много решаете судоку, то становитесь мастером судоку, но из этого не следует, что у вас развиваются другие зоны мозга»5.

Кавасима и сам подчеркивает, что исследования Brain Training еще только начались, однако не исключает, что его игра оказывает на мозг мощнейшее воздействие.

– Мы знаем, что тренировка мозга активирует префронтальную кору, – говорит он, – а префронтальная кора играет множество ролей в высших когнитивных функциях – памяти, внимании и принятии решений. Поэтому, если нам удается как-то стимулировать префронтальную кору, ее базовые функции должны улучшаться. Такова моя гипотеза.

Мне это показалось логичным – причем до того логичным, что даже захотелось достать старую игровую приставку и поиграть немного, пока мне не стукнуло 40 лет. Было ясно, что даже здесь, в Японии – настоящей Мекке видеоигр, – эта игра не просто развлечение, а особая технология, которая служит определенной цели и постоянно развивается. Более того, Кавасима пытался точно определить неврологическое воздействие при помощи эксперимента, который он называет неврологической обратной связью: испытуемый во время игры видит активность своего мозга на экране компьютера и должен в той или иной степени сосредотачиваться на определенных игровых задачах, чтобы контролировать определенные виды активности. Компания Nintendo постоянно следит за исследованиями Кавасимы, и это понятно. Но Кавасима определенно не шарлатан. Он отказался от 15 миллионов иен за свое изобретение и не взял ни гроша из 30 миллионов долларов роялти.

– Жена этим очень недовольна, – усмехнулся он.

– А почему вы не берете деньги? – удивился я.

Он пожал плечами.

– Мне кажется, они не мои. Я просто работал в университете и делал свое дело. А зарплату мне начисляли из средств налогоплательщиков, поэтому я считаю, что вся прибыль принадлежит университету.

Все доходы от игры Кавасима отдает на исследования в Университете Тохоку, где возглавляет группу из 40 молодых нейрофизиологов. Двое из них, Сусуму и Акира, предложили показать мне лабораторию. В белоснежной комнате в здании напротив кабинета Кавасимы испытывают Brain Training на мышах. Ну, не совсем. Но эксперимент, который придумали сотрудники Кавасимы, – хорошая симуляция. Сначала мыши живут в пустых голых клетках, где нет никаких стимулов для мозга. Потом их перемещают в «обогащенную» клетку, где есть игрушки, туннели, несколько этажей и лабиринт, который Акира меняет три раза в неделю, чтобы зверьки не расслаблялись. А потом Акира при помощи особого миниатюрного магнитно-резонансного томографа смотрит, что делается у них в мозге.

– Ищу признаки пластичности, – рассказал он мне. – Изменения в структуре мозга и нервных связях.

И вот что поразительно: каждый раз, когда Акира тренирует мышей в обогащенной обстановке, их мозг становится больше. А главное – это происходит и с престарелыми мышами, и с генномодифицированными альцгеймеровскими мышами!

Акира считает, что это имеет отношение еще к одной важной для нашей темы теории – теории когнитивного резерва. Ее выдвинул американский геронтолог Джеймс Мортимер. Суть в том, что мозг каждого из нас имеет некоторый запас прочности на случай упадка когнитивных способностей, независимо от масштабов повреждения структуры. Мортимер полагал, что когнитивный запас прямо связан с тем, сколько ментальной стимуляции человек получал в течение жизни: чем больше стимуляции, тем значительнее резерв. Он был уверен, что именно поэтому у некоторых людей нет деменции, хотя в мозге есть бляшки.

В 1990 году Мортимер объединил усилия с эпидемиологом Дэвидом Сноудоном для изучения когнитивного резерва у группы высокообразованных столетних монахинь, живших при Женской школе монастыря Нотр-Дам в Манкато в штате Миннесота. Сноудон считал, что монахини станут идеальными испытуемыми. Они жили в совершенно одинаковых кельях, у них был идеально упорядоченный рацион и режим физической нагрузки, что помогало исключить конфликтующие переменные и позволило подробно изучить роль образования. Кроме того, сестры прилежно вели всю документацию, поэтому ученые получили в свое распоряжение все медицинские и исторические данные вплоть до конца XIX века. В числе прочих документов было собрание автобиографических сочинений, которые монахини писали при поступлении в монастырь, когда им было едва за 20. Сноудон изучил «плотность идей» этих сочинений, то есть грамматическое и лексическое богатство языка, и обнаружил четкие параллели с болезнью Альцгеймера.

Например, если монахиня писала о своих братьях и сестрах примерно так: «В семье было десять детей, шесть мальчиков и четыре девочки. Два мальчика уже умерли», то вероятность болезни Альцгеймера у нее была больше, чем у монахини, чье сочинение начиналось иначе: «Когда я появилась на свет, в семье уже было двое детей, мои брат и сестра, а с течением лет нас стало восемь… Когда я училась в четвертом классе, нашу семью посетила смерть и унесла с собой моего любимого младшего брата Карла, которому было всего полтора года. Я очень горевала».

Оказалось, что болезнь Альцгеймера в старости началась у 90 % монахинь, в чьих юношеских сочинениях плотность идей была низкой, причем Сноудон смог предсказать, кто заболел, а кто нет, с точностью до 80 % исключительно на материалах сочинений, написанных лет 60 назад.

Поразительные результаты «Исследования монахинь» вызвали всплеск интереса в прессе. Одна из монахинь даже появилась на обложке журнала Time. Заголовок гласил: «Этой монахине 91 год, и она поможет победить болезнь Альцгеймера, хотите верьте, хотите нет». Сноудон в своей книге «Как стареть с достоинством» (Aging with Grace) писал:

Теперь мы знаем, что мозг способен расти и меняться на протяжении всей жизни, но нет никаких сомнений, что в основном этот рост происходит в ранние годы… Родители спрашивают меня, надо ли ставить младенцам Моцарта, покупать дорогие развивающие игрушки, запрещать телевизор или рано знакомить с компьютером. Я даю им один простой совет: […] Читайте детям вслух6.

Если когнитивный резерв действительно существует, его можно и нужно развивать. Зато мы обеспечим мозг защитой на всю жизнь.

Однако с точки зрения Кавасимы упражнять мозг в зрелые годы отнюдь не поздно. И поскольку Японии грозит эпидемия болезни Альцгеймера, его задача становится небывало актуальной.

– Мое будущее – это поиски действенной профилактики, – сказал он на прощание. – Это моя надежда, моя мечта.

Глава тринадцатая

Сон

Сон – роза, как говорят в Персии.

Владимир Набоков. Лолита

Почему мы спим, никто не знает. Очевидный ответ – потому что устаем. Но активность мозга во время сна составляет 95 % активности при бодрствовании. А если учесть наше эволюционное наследие – когда-то мы были добычей для более крупных хищников, – не говоря уже о том, сколько времени мы тратим на сон, вместо того чтобы размножаться и искать пищу, – причины сна становятся еще более загадочными.

Теории сна выдвигались десятилетиями, и гипотезы были самые разные – от залечивания ран и регуляции теплообмена до закрепления воспоминаний и необходимости сновидений, способствующих творческой мысли. Но недавние работы, опубликованные в ведущих научных журналах, наталкивают на мысль, что сон, в частности, оберегает мозг от болезни Альцгеймера.

Разговоры об этом начались в 2005 году, когда группа психиатров из больницы Святого Якова в Дублине продемонстрировала связь между нарушениями сна – прогрессирующей бессонницей и склонностью спать днем – и тяжестью деменции при болезни Альцгеймера1. Это никого не удивило, поскольку многие расстройства головного мозга сопряжены с нарушениями сна, поэтому этот результат сочли в основном практической информацией, которая помогает врачам, сиделкам и близким пациентов подбирать правильные препараты, чтобы помочь подопечным нормально спать.

Но некоторые ученые считали, что эта связь более глубокая, что здесь задействованы более сложные механизмы. И тогда исследователи решили проверить эти данные на альцгеймеровских мышах. Этот эксперимент провели и в Университете имени Джорджа Вашингтона в Сент-Луисе. Рабочую группу возглавил Дэвид Хольцман. Ученые показали, что уровень бета-амилоида меняется в зависимости от цикла сна – бодрствования: при депривации сна у мышей уровень бета-амилоида повышался, а при химической стимуляции сна снижался2. Это было в 2009 году, и вскоре это открытие подтвердилось противоположным наблюдением: в 2012 году та же группа установила, что вакцинация мышей против бета-амилоида восстанавливала нормальный режим сна3.

Еще через год Майкен Недергорд и ее сотрудники из Рочестерского университета в штате Нью-Йорк нашли данные в пользу того, что во сне мозг самоочищается4 – выводит бета-амилоид по сети микроскопических каналов, наполненных спинномозговой жидкостью. Этот своего рода водопровод из глиальных клеток, очищающий мозг от отходов, называется глимфатической системой. Майкен Недергорд сравнила спящий мозг с «посудомоечной машиной», смывающей молекулярную «грязь». Ее находки производили сильное впечатление. У них был только один неприятный недостаток (помимо того, что мыши – не люди): мыши – животные ночные, режим сна у них не такой, как у нас. Назрела насущная необходимость в исследованиях людей.

Эту работу взяли на себя ученые из Калифорнийского университета в Беркли во главе с нейрофизиологом Мэтью Уокером. Профессор Уокер – моложавый, улыбчивый англичанин. Он считает, что сон и память связаны теснее, чем принято думать. В начале своих лекций он всегда говорит слушателям, что во время доклада можно спать.

– С учетом всего, что я знаю об отношениях сна и памяти, мне только польстит, если я увижу, что вы не в силах удержать порыв закрепить все, что я вам говорю, здоровым сном, – сказал он недавно своей аудитории5.

В июле 2015 года Уокер с коллегами набрал 26 здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 75 лет, и поставил себе цель установить связь между сном, памятью и бета-амилоидом6. Сначала Уокер просканировал мозг испытуемых при помощи позитронно-эмиссионного томографа (ПЭТ) и PiB, чтобы оценить содержание амилоида. Затем попросил испытуемых запомнить несколько пар слов, а потом оставил на ночь в лаборатории сна, чтобы профессионально понаблюдать за циклами сна.

Каждый цикл сна длится приблизительно полтора часа и состоит из двух фаз – фазы быстрого движения глаз (быстрого сна) и фазы медленного движения глаз (медленного сна). Фаза быстрого сна длится всего минут десять, и именно тогда мы видим сны (хотя почему глаза при этом двигаются, не вполне ясно). Основную часть каждого цикла составляет глубокий медленный сон без сновидений, но в каждом следующем цикле на протяжении одной ночи быстрый сон занимает чуть больше времени. Считается, что воспоминания закрепляется в фазе так называемого медленноволнового сна – в период синхронизированных низкочастотных колебаний электрической активности мозга. Именно этот период и интересовал Уокера в ходе исследований сна у человека.

Наутро испытуемые Уокера снова прошли тест на запоминание пар слов, и при этом им делали функциональную МРТ. Оказалось, что участники исследования, у которых уровень бета-амилоида был выше всего, хуже всех прошли тест на запоминание. У них была снижена медленноволновая активность, особенно в префронтальной коре – зоне мозга, где в основном и накапливается бета-амилоид. При этом учитывались поправки на размеры мозга, возраст и пол. Более того, испытуемых попросили в течение двух дней перед экспериментом воздерживаться от стимуляторов вроде кофе и алкоголя. С математической точки зрения бета-амилоид линейно влияет на сон, а сон – на память. Так что сон сам по себе становится кандидатом на терапевтическое воздействие при болезни Альцгеймера. Свои результаты Уокер опубликовал в журнале Nature Neuroscience, и его статья вызвала ожидаемую сенсацию в прессе.

Однако у исследования Уокера есть два крупных недочета. Во-первых, его результаты показывают корреляцию, а не причинно-следственную связь: чтобы установить ее, потребовалось бы наблюдение над испытуемыми в течение нескольких лет. Во-вторых, не исключено, что результаты получились искаженными, поскольку испытуемым пришлось спать в незнакомой обстановке. Уокер просил их дома вести дневник сна и сказал, что в лаборатории можно спать точно так же, но все же, пока не удастся количественно измерить разницу между обстановкой дома и в лаборатории, результаты можно толковать по-разному.

Именно так и поступили Хольцман и его коллега – невролог Брендан Ласи. «Несмотря на все эти вопросы, – писали они в заметке, сопровождавшей статью Уокера, – значение исследования в том, что оно позволяет по-новому взглянуть на изменения сна и памяти в доклинической фазе болезни Альцгеймера, а также открывает потенциально новые направления исследований»7. Хольцман и Ласи предложили поискать альтернативные механизмы взаимодействия этой триады – бета-амилоида, сна и памяти. По их мнению, бета-амилоид, вероятно, воздействует одновременно и на сон, и на память, а возможно, расстройства сна, вызванные старением, влияют и на память, и на бета-амилоид, а тот, в свою очередь, нарушает сон, что запускает порочный круг. Как в этом участвуют клубки, остается неясным. Но несмотря на все сложности, никто не станет спорить, что крепко спать по ночам полезно для здоровья, а стремительно развивающаяся новая область исследований подтверждает это целиком и полностью.

Что же нам делать со всей этой неопределенностью? Если бы дедушка был жив, он, наверное, посоветовал бы прожигать жизнь, как рок-звезда, ведь аскетические привычки его явно не защитили. Но все же нельзя отрицать, что нелекарственная профилактика болезни Альцгеймера возможна, пусть с ней и не все ясно. Разумеется, я как ученый первым скажу, что просто наличия данных недостаточно, это должны быть хорошие данные – крупные выборки, неоднократное повторение результатов и так далее, – но поскольку мы знаем, что подобные коррективы образа жизни в принципе полезны, самый разумный подход – подстраховаться. А значит, будем придерживаться средиземноморской диеты. Постараемся больше двигаться. Научимся избегать стресса. Займемся тренировкой мозга. Будем хорошо спать. Терять нам нечего – а приобретем мы все.

Часть IV

Эксперименты

В октябре 2012 года, вскоре после кончины Аббаса, я поехал на конференцию Нейрофизиологического общества в Новый Орлеан, где собралось почти 30 000 моих коллег-нейрофизиологов. Ученые считают своим долгом побывать на этой конференции с момента ее основания в 1969 году. Здесь собираются самые увлеченные исследователи, чтобы представить свои результаты и обменяться соображениями. Я тогда только окончил второй курс и впервые ощутил вкус международного сотрудничества на высочайшем уровне. И не разочаровался. На протяжении пяти прекрасных дней я знакомился и разговаривал с людьми, проводящими самые передовые эксперименты в истории науки. Каждое утро мне вручали объемистый каталог с анонсами новых выступлений – надо было тщательно планировать день, иначе не успеешь послушать и посмотреть даже малую толику того, что тебе предлагают, – и каждое утро я сразу открывал раздел, посвященный болезни Альцгеймера.

Когда я шагал по бесконечной череде лекционных залов и коридоров со стендовыми докладами, то ощущал в основном гипнотическую смесь благоговения, увлеченности и досады. Столько революционных открытий, столько новых теорий, что мне хотелось создать армию своих клонов, чтобы везде успеть. Я уже сомневался, сохранила ли передовые позиции моя работа по изучению иммунных клеток мозга. Похоже, исследования в нашей области распространились сразу по всем направлениям, словно щупальца осьминога, и охватывали все новые и новые неведомые территории.

И вот однажды вечером, когда я вернулся в свой гостиничный номер, мне по скайпу позвонил отец. Как и другие мои родственники, он интересовался, не узнал ли я сегодня чего-то такого, что могло бы помочь Аббасу. Я ответил, что все исследования, о которых я слышал, экспериментальные и едва ли облегчили бы дедушкино состояние. И увидел разочарование на папином лице. Отец видел, как угасал Аббас, и, наверное, боялся, что его ждет такая же кончина. В последний год жизни у Аббаса стали особенно заметны перепады настроения, которые раньше не были ему свойственны: какие-то знаки из прошлого – знакомая мелодия, старая фотография – вызывали у него внезапные приступы радости, к нему возвращалась связность мышления, но все это сменялось длительными периодами замкнутости, когда его разум блуждал в лабиринте экзистенциальной тревоги и неизвестности.

Думаю, отец к этому времени был готов попробовать любой метод профилактики, и в глубине души мне было стыдно, словно я подвел его. На моей стороне были батальоны нейрофизиологов, а я ничего не мог предложить. С такой реальностью сталкиваются все ученые. Как бы мы ни старались, у всех передовых исследований есть одна общая черта, от которой впору прийти в ярость: они дают многообещающую наводку, которая зачастую внезапно оборачивается пшиком.

Но несмотря на это я сказал отцу, что есть пять направлений экспериментов, которые, возможно, позволяют заглянуть в ближайшее будущее. Нейрофизиологи копают везде, где только можно. Дедушка страдал не напрасно.

Глава четырнадцатая

Регенерация

…Грезы же принадлежали мне одной; я ни с кем не делилась ими, они были моим прибежищем в минуты огорчений, моей главной радостью в часы досуга.

Мэри Шелли. Франкенштейн (из предисловия)(пер. С. Антонова)

Молодой человек посмотрел в микроскоп. Изображение сфокусировалось, в поле зрения показались клетки, он навел резкость. Он потратил десять лет на попытки провести этот эксперимент и уже терял терпение. Более того, деньги на исследования кончались, и репутация ученого пошатнулась. А вдруг его коллеги правы? Вдруг это фантазии? Ведь он собирался переписать законы природы. И ученый собрался с духом, приготовившись к очередной неудаче.

Однако его ожидал сюрприз. Он по-прежнему не знал, что перед ним, но что-то изменилось. И он отошел от микроскопа с одной всепоглощающей мыслью: «А вдруг это оно и есть?!»

Синъя Яманака – настоящий щеголь с мягкими манерами, острой интуицией и лукавым юмором. Он сын фабриканта, вырос в японском городе Осака в шестидесятые и все детство обожал заводные игрушки, а потом решил изучать медицину. Яманака занимался регби и дзюдо, много раз ломал кости, поэтому заинтересовался спортивными травмами и стал хирургом-ортопедом. Два года он проработал в резидентуре в Государственной больнице Осаки: вправлял вывихи, лечил переломы, восстанавливал порванные сухожилия. Но вскоре он понял, что его подлинная страсть совсем иная. В середине восьмидесятых биологи начали вводить в мышиные эмбрионы новые гены, чтобы создавать трансгенных мышей. Изучение этих мышей позволяло выяснить, как один-единственный ген влияет на развитие, а поскольку наш геном на 99 % совпадает с мышиным, на их примере можно изучать, как отдельные гены влияют на развитие человека. Яманаку это зачаровало. Будучи хирургом, он не мог смириться с тем, что на свете так много неизлечимых болезней. А оказалось, что в новооткрытом мире молекулярной генетики можно искоренять болезни, узнав, какие механизмы за ними скрываются. Яманака стал искать докторантуру, где его научили бы основам планирования и проведения экспериментов, и нашел такое место со специализацией по фармакологии в Осакском университете.

Потом Яманака еще три года учился в Америке, а когда вернулся, основал собственную мышиную колонию. Через полгода у него было 200 мышей, через год – 1000. Кормить и чистить питомцев ему приходилось самому, и времени для опытов почти не оставалось.

– И тогда я подумал: что я делаю – наукой занимаюсь или мышек развожу?!1

Целью Яманаки было изучать генетику на основе стволовых клеток мышиных эмбрионов. Стволовые клетки лучше эмбрионов по двум причинам: во-первых, они быстро растут и делятся, обеспечивая неисчерпаемый источник образцов для исследования, во-вторых, они плюрипотентны, то есть в потенциале могут стать клеткой любого типа. Манипулируя с их генами, Яманака мог понять, какие гены необходимы для создания определенных типов клеток.

Однако его коллеги, работавшие на той же кафедре, не понимали, зачем это нужно.

– Коллеги часто говорили мне: «Синъя, вам, наверное, очень интересно изучать эти странные мышиные клетки, но, может быть, стоит заняться чем-то ближе к медицине?»

Яманака выбился из сил, впал в депрессию и подумывал вовсе уйти из науки. Но его спас счастливый случай.

В 1998 году Джеймс Томсон, специалист по биологии развития из Университета штата Миннесота в Мэдисоне, впервые в истории изолировал стволовые клетки человеческого эмбриона, первичный материал, из которого возникает человеческое существо2. Это знаменовало рождение новой отрасли медицины – регенеративной медицины. Вдруг появился совершенно новый подход к лечению практически любых болезней, при которых поражаются клетки и ткани. Ученые всего мира увлеклись идеей, что можно вырастить в чашке Петри готовые человеческие клетки для любого трансплантата: мышечные клетки сердца при сердечной недостаточности, двигательные нейроны при травмах спинного мозга, инсулоциты при диабете, фоторецепторы при слепоте и кортикальные нейроны при болезни Альцгеймера. А для этого было необходимо узнать, как стволовые клетки выбирают свою дальнейшую клеточную судьбу, так что работа Яманаки была насущно необходима. Он твердо решил не оставлять стараний, и через год ему выделили собственную лабораторию.

Яманака стал доцентом в Институте науки и технологии префектуры Нара в Икоме и смог целиком посвятить себя научной карьере. Главная сложность при работе со стволовыми эмбриональными клетками, как вскоре выяснил Яманака, состоит в том, что иммунная система больного распознает их как чужеродные и запускает смертоносную биологическую защиту, чтобы избавить от них организм. Кроме того, вокруг стволовых эмбриональных клеток тут же вспыхнули жаркие споры, поскольку для их сбора нужно было разрушать человеческие эмбрионы, а это многие считали аморальным. Однако у Яманаки была и другая проблема, куда более приземленная: ему срочно требовались сотрудники, чтобы лаборатория заработала в полную силу.

Каждый год в апреле сто студентов из Института префектуры Нара должны выбирать одну из двадцати научных лабораторий для практики, и некоторые лаборатории остаются вообще без практикантов. Студенты предпочитают старых уважаемых профессоров, чья карьера зиждется на публикациях в престижных журналах вроде Nature и Science. А Яманаке было всего 36 лет – и ни одной статьи. Как же ему приманить студентов? Ответом на этот вопрос стала блестящая инновация.

Яманака решил посмотреть, можно ли превратить зрелые клетки человека обратно в стволовые, например, взять кожу с руки человека и перепрограммировать ее так, чтобы она вернулась в эмбрионоподобное состояние. Тогда можно будет бесконечно клонировать человеческие ткани. Более того, клетки можно брать у самого больного, и они не просто обойдут барьер иммунологического отторжения – у них будет уникальная генетическая сигнатура, благодаря которой они станут мощным инструментом исследования проявлений болезни у конкретного пациента. И брать их можно у взрослых, что избавляет от этически неоднозначной процедуры забора эмбриональных клеток. Большинство коллег сочло Яманаку мечтателем, и неудивительно. Самому Яманаке было боязно подступаться к такой задаче.

– Я понимал, как трудно мне будет. Это может занять сколько угодно времени – и 20 лет, и 30. Но студентам я этого не говорил. Я просто сказал, какое это будет чудо!

Вдохновенная идея Яманаки привлекла в лабораторию троих студентов.

Работа закипела. Исследования уже показали, что стволовым клеткам, чтобы оставаться стволовыми, нужно 24 гена. Если искусственно ввести эти 24 гена в зрелые клетки, можно перепрограммировать их и превратить в стволовые, подумал Яманака. Но когда он применил все 24 гена, ничего не получилось. Он решил сократить это количество. Снова неудача. Яманака годами пробовал разные сочетания генов, выявлял необходимые и достаточные.

– Как будто размахивал бейсбольной битой в полной темноте, – вспоминал он.

Из выпускников в лаборатории остался только один – Кадзутоси Такахаси. Чтобы у молодого сотрудника не угас интерес к работе, Яманака пообещал, что, пока он жив, Такахаси не уволят, лишь бы он тоже «размахивал битой».

И в конце концов все получилось. Как выяснилось, достаточно всего четырех генов. В 2006 году ученые показали, что зрелые клетки поддаются перепрограммированию у мышей3, а к 2007 году стало ясно, что это возможно и у людей4. Эти клетки Синъя Яманака назвал «индуцированные стволовые клетки» и в 2012 году получил за свое открытие Нобелевскую премию.

В последние годы было опубликовано несколько фундаментальных исследований, показавших, что индуцированные стволовые клетки можно превратить в самые разные ткани человеческого организма – в том числе в ткани печени и кишечника, сердца и поджелудочной железы, глаза и мозга, – а это открыло человечеству путь к выращиванию биологических запчастей и позволило ученым симулировать сложные человеческие недуги в чашке Петри. Эту методику так и называют – «болезни в чашке Петри».

Открытие индуцированных стволовых клеток очень обрадовало исследователей болезни Альцгеймера, и на то были веские причины. Ведь стволовые клетки – первый шаг к созданию принципиально нового метода лечения деменции. Мозг – едва ли не самый недоступный орган, однако теперь появилась возможность выращивать и подробно изучать культуры клеток, взятых у конкретного больного болезнью Альцгеймера со всеми его индивидуальными особенностями. Появились технологии редактирования генов, позволявшие изучать, что будет, если добавить или убрать отдельные гены. Были разработаны флуоресцентные красители, выявлявшие первые признаки бляшек и клубков. Вот-вот должны были появиться способы подхлестнуть когнитивные способности человека на клеточном уровне, выйти за рамки ограничений, которые наложила на нас природа.

С точки зрения терапии главным преимуществом этих клеток было, конечно, их происхождение. Ведь симулировать деменцию на мышах в принципе получается не очень хорошо, к тому же исследования показали, что и испытания лекарств на мышах далеко не идеальны. В 2010 году было показано, что, по оценкам ученых, если лекарство смоделировано на мышах, то в 90 % случаев его клинические испытания на людях заканчиваются неудачей5. Причина в том, что лабораторных мышей, в отличие от диких, специально разводят, поэтому они лишены генетического разнообразия, наблюдаемого среди людей. И хотя их геном очень похож на наш, они применяют его – то есть включают и выключают те или иные гены – совсем иначе. По выражению гарвардского врача Х. Шоу Уоррена, «если изучать устройство автомобиля на примере мотоцикла, и вправду много узнаешь о колесах и свечах зажигания, но даже не догадаешься о рулевом колесе, подушках безопасности, потолочном люке, а главное – упустишь общую картину»6. Одно исследование даже показало, что лишь 12 % генетических изменений, наблюдаемых при изучении воспалительных заболеваний на мышах, повторяют изменения у людей7: как писал редактор из Nature Methods, это «лишь напоминает о том, что уже известно самым вдумчивым биологам: в биологии выводы не могут быть лучше, чем методы, при помощи которых они получены. Это должно остужать горячие головы»8.

Однако и у моделирования индуцированных стволовых клеток есть несколько неприятных недостатков. В процессе перепрограммирования у клеток зачастую появляются непредсказуемые странности. У некоторых сохраняется «память» об их зрелых предшественницах (в виде химической модификации ДНК), и они не желают превращаться в однородную культуру клонов. Кроме того, ученые не спешат верить данным, полученным при изучении нейронов из стволовых клеток, ведь нейроны у больных болезнью Альцгеймера гораздо старше. А при пересадке возникают куда более серьезные опасения – клетки иногда начинают бесконтрольно размножаться и порождать опухоли. К тому же терапия с их помощью – это не всегда практично, ведь на выращивание культуры уходит примерно пять месяцев, а из этого следует еще один недостаток – такое лечение очень дорого обходится. А поскольку при болезни Альцгеймера отмирает очень много нейронов, ученые задались вопросом, насколько при ней помогает пересадка индуцированных стволовых клеток – какой в них толк, если они так долго растут, что не успеют заменить достаточно нейронов? Да и удастся ли вырастить их в достаточном количестве? Одно дело – совершить революционное открытие в лаборатории, и совсем другое – найти ему практическое применение в реальной жизни. К счастью, многие ученые считали, что бояться препятствий не стоит, и все больше исследовательских групп предлагали больным сдавать клетки кожи.

– Да-да, давайте! Сделайте мне реимплантацию! – воскликнула Виктория Хантли и расхохоталась, да так оглушительно, что хватило бы на небольшой концертный зал. Виктория – профессиональная сиделка, мать двоих детей. Ей было 35 лет, когда она узнала, что в ее семье передается по наследству болезнь Альцгеймера с ранним дебютом. Через год она сделала анализ. Результат был положительным.

Виктория родилась в небогатой семье в Уолтемстоу на восточной окраине Лондона в 1968 году. У нее трое братьев и сестер. Когда Виктория еще училась в школе, стало заметно, что с ее матерью Сьюзен творится что-то неладное: она стала забывчивой, рассеянной, разучилась делать самые простые домашние дела, даже заваривать чай. Вскоре Сьюзен бросила работу в парикмахерской. Она больше не могла работать – постоянно ошибалась, например, красила клиенткам волосы не в тот цвет. Но ей еще не исполнилось и 40 лет. Отец Сьюзен умер от какой-то болезни мозга, он почти все зрелые годы провел в психиатрической больнице, и Сьюзен, похоже, ждала та же участь. Она не хотела расстраивать детей, пыталась скрыть симптомы и делать вид, что все нормально.

– Я ее понимаю, ведь мы были еще совсем маленькие, – призналась Виктория.