Основы психофармакотерапии: пособие для врачей

3. Терапия стрессовых реакций:

•  Тренинг решения проблем

•  Тренинг совладания со стрессом

•  Экспозиционная терапия

•  Когнитивная интервенция

Задачей психотерапевта при проведении когнитивно – поведенческой терапии больным с расстройствами пищевого поведения, является помочь пациенту осознать преимущества и недостатки ее представлений и способов поведения и принять решение, осознав собственную ответственность и учтя не только социальные стандарты, но и состояние собственного здоровья.

II. Интерперсональная психотерапия

Интерперсональная психотерапия при расстройстве пищевого поведения концентрирует свое внимание на изменении интерперсональных перегрузок, поддерживающих неправильное пищевое поведение. Для проведения интерперсональной психотерапии используются три этапа:

•  Анализ жизненных условий

•  Оценка качества существующих отношений

•  Идентификация межличностных проблем

Таким образом, расстройства пищевого поведения представляет собой недостаточно изученную клиническую проблему. По своим проявлениям эти расстройства разнообразны и требуют комбинированного лечения: психофармакотерапию и психотерапию. Эффективность лечения зависит не только от диагностики вида расстройства пищевого поведения и их нозологической природы и психопатологических симптомов мишеней. При простых психопатологических синдромах предпочтение следует отдавать препарату из экстракта зверобоя (Гелариум – Гиперикум), а при более сложных психопатологических синдромах, особенно сочетающихся с нарушениями ЖКТ, препаратом первого выбора является сульпирид (Эглонил). Мотивационно – поведенческий компонент этих расстройств требует обязательного привлечения психотерапии. С наибольшей эффективностью при расстройствах пищевого поведения используются когнитивно – поведенческая психотерапия.

Литература

1) Крылов В. И. Пограничные психические заболевания с нарушениями пищевого поведения. – СПб: СПб. ГМУ, 1995. –95 с.

2) Коркина М. В., Цивилько М. А., Марилов В. В. Нервная анорексия. – М.: Медицина, 1986. – 176 с.

3) Вознесенская Т. Г. Разновидности нарушений пищевого поведения при депрессии. Стендовый доклад.// Депрессия в неврологии IV. – С. 5–7.

4) Смулевич А. Б. Депрессии в общей медицине. – М.: МИА, 2001. – 256 с.

5) Клиническая психиатрия: пер. с англ. доп.// гл. ред. Т. Б. Дмитриева. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. – 505 с.

6) Морозова М. А., Бениашвили А. Г., Жаркова Н. Б. Гиперицин (зверобой) в лечении больных с симптомами депрессии и тревоги // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2001. – № 1. – С. 32–33.

7) Ozturk Y. Testing the antidepressant effects of hypericum species an animal models // Pharmacopsychiatry. – 1997. – № 30. – Р. 125–128.

8) Образовательная программа по депрессивным расстройствам. Модуль I. Обзор и основные аспекты. – Женева: ВПА – Международный комитетом по профилактике и лечению депрессивных расстройств, 1996. – 90 с.

9) Райский В. А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. – 2–е изд. Перераб. и доп. – М.: Медицина, 1988. – 256 с.

10) Рикка В., Мануччи Э., Зуччьи Т., Ротелла К. М., Фаравелли К. Когнитивно – бихевиориальное лечение нервной булимии и психического расстройства с безудержным питанием // Международный медицинский журнал. – 2001. – № 3. – С.272–278.

11) Тушен – Каффье Б., Флорин И. Расстройство приема пищи //Клиническая психология. 2–е международное издание. Под ред. М. Перре, У. Бауманна. – СПб.: Питер, 2002. – С. 931–960.

2.7. Диагностика и лечение бессонницы в общей медицинской практике

О. Г. Сыропятов, Н. А.Дзеружинская, А. Е.Громова, Е. И.Аладышева

Под термином «нарушение сна – диссомния» в Международной классификации болезней 10–го пересмотра (МКБ-10) принято понимать нарушение количества, качества или времени сна, что в свою очередь может привести к сонливости в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти и состоянию тревожности [1].

Для описания расстройств сна была создана двухкомпонентная модель, учитывающая как субъективные, так и объективные признаки нарушений [2]. Авторы этой модели исходили из следующего предположения: «клиническая картина клинического «плохого» сна возникает тогда и только тогда, когда соматическое нарушение ритма сна и бодрствования совпадает с повышенной невротической склонностью пациента к жалобам». Но эта модель может рассматриваться и динамически: первоначально органически обусловленное нарушение ритма смены сна и бодрствования может усилить рефлексию и склонность к жалобам. С другой стороны, внешний и внутренний конфликт может вызвать напряженность или возбуждение, отрицательно влияющие на сон, причем нарушенный сон, в свою очередь, сам может оказывать обратное негативное влияние на психическое состояние.

Как отмечает Ю. А. Александровский [3], с точки зрения психической активности сон является чрезвычайно важным фактором, так как его депривация приводит к раздражительности, сонливости, трудностям в решении интерперсональных и профессиональных проблем. Психическое истощение гораздо чаще требует сна, чем физическая усталость. Однако соотношение сна и бодрствования в значительной степени зависит от эмоционального состояния человека и его удовлетворенности жизнью.

Эпидемиологические исследования, проведенные за рубежом, свидетельствуют о том, что расстройствами сна страдают не менее 35 % (28–45 %) взрослого населения (для сравнения – по данным ВОЗ, больные диабетом составляют 3 %, СПИДом – 3 %). Спектр этих расстройств широк и насчитывает более 70–ти нозологических единиц, тесно связанных с пульмонологией, неврологией, эпилептологией, кардиологией, педиатрией, реаниматологией, отоларингологией и стоматологией. Устойчивая бессонница является фактором риска и предвестником депрессии. Таким образом, ранняя диагностика и эффективное лечение бессонницы может предотвратить выраженную депрессию, часто приводящую к суициду. Хроническая бессонница также связана с повышенным риском автомобильных аварий, употреблением алкоголя и других психоактивных веществ. Кратковременная бессонница, продолжающаяся всего несколько дней, часто является результатом психического стресса, острого заболевания или необдуманного приема различных медикаментов в целях самолечения. Миллионы людей страдают от нарушенного сна из‑за социальных факторов, связанных с образом жизни. Люди, находящиеся в разводе, вдовствующие или разлученные, а также бедные, чаще страдают бессонницей. Диагностические и терапевтические выводы зависят от того, являются ли симптомы нарушенного сна кратковременными или хроническими.

Вместе с тем, несмотря на высокую актуальность изучения сна и влияния его нарушений на качество жизни, вопросы сомнологии не получили еще достаточного освещения в образовательных программах для широких кругов практикующих врачей [4].

Диагностика нарушений сна должна предварять лечение. Современная классификация нарушений сна включает инсомнию, гиперсомнию и парасомнию. Термин «бессонница» имеет субъективную окраску, тогда как термин «инсомния» научно обоснован. «Инсомния» определяется как состояние затрудненного начала сна и его поддержания, нередко в сочетании с дневной слабостью, разбитостью, сниженной работоспособностью и сонливостью. «Инсомния» является болезненным симптомом и требует медицинского подхода к диагностике и лечению. Такой подход, в первую очередь, требует дифференциальной диагностики этих расстройств. Причины, вызывающие инсомнию, мнообразны: 1) психофизиологические реакции на стрессорные воздействия; 2) невротические расстройства; 3) эндогенные психические заболевания; 4) соматические заболевания; 5) злоупотребление психотропными препаратами и алкоголем; 6) эндокринно – обменные заболевания; 7) органические заболевания мозга; 8) синдромы, возникающие во сне (синдром апноэ во сне, двигательные нарушения во сне); 9) болевые феномены; 10) перемены часовых поясов; 11) конституционально обусловленное укорочение ночного сна.

Клиническая феноменология инсомнии включает пресомнические, интрасомнические и постсомнические расстройства [5].

Пресомнические нарушения – это проблемы с засыпанием. При длительном существовании пресомнических расстройств формируются обсессивно – компульсивные симптомы в виде «ритуалов отхода ко сну», «боязнь постели», «страх неспособности заснуть». При полисомнографическом исследовании этих пациентов отмечают значительное нарастание времени засыпания, частые переходы из I и II стадий первого сна в бодрствование.

Интрасомнические расстройства включают частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может уснуть, и ощущение «поверхностного» и «неглубокого» сна. Полисомнографическими коррелятами этих ощущений являются значительная представленность поверхностных стадий сна (I, II ФМС – фазы медленного сна), частые пробуждения, длительные периоды бодрствования внутри сна, редукция дельта – сна, увеличение двигательной активности во время сна.

Постсомнические нарушения – это ранние пробуждения (за пределами деления людей на «сов» и «жаворонков») и расстройства, возникающие в ближайшее время после пробуждения. В эту группу включаются плохое самочувствие непосредственно после сна и феномен «сонного опьянения», когда активное бодрствование наступает медленно. При этих расстройствах пациенты недовольны проведенной ночью и характеризуют свой сон как «невосстановительный». Они испытывают ощущение «разбитости» и сниженную работоспособность. К постсомническим расстройством можно отнести и императивную дневную сонливость, возникающую у 56 % больных [6].

Алгоритм диагностического процесса и выбора терапии состоит из следующих элементов [7].

A) Дифференциальная диагностика и выявление причин бессонницы.

Сначала определяется ведущий симптом нарушений сна – бессонница, излишняя сонливость или беспокойное поведение во время сна. Затем необходимо рассмотреть возможные причины нарушений сна, которые включают: сопутствующие болезненные состояния или их лечение; употребление таких веществ как кофеин, никотин или алкоголь; психические нарушения (состояния депрессии, тревоги или страха); острый или хронический стресс; нарушение суточных ритмов; апноэ (сопровождается храпом или тучностью); ночная миоклония. Особого внимания требует депрессия, которая требует назначения антидепрессантами. У большинства депрессивных пациентов расстройства сна проявляются следующими признаками: 1) нарушение засыпания и прерывистый сон с ранним пробуждением; 2) уменьшение глубины сна (медленные волны, стадии 3 и 4), прежде всего в первом цикле сна; 3) укороченный первый не – REM период сна (стадии 2–4), что приводит к преждевременному вхождению в первую REM – фазу сна (укороченная REM – латентность); 4) равномерное распределение REM – сна во всех фазах сна [8].

B) Учет влияния лекарств, которые вызывают бессонницу.

При выявлении причин бессонницы интернистам следует учитывать то обстоятельство, что некоторые препараты, обычно назначаемые врачами общей медицинской практики (не психиатрами), вызывают нарушения сна. Выделяются следующие группы лекарств, способствующих возникновению расстройств сна:

1) гипотензивные средства;

2) стимуляторы центральной нервной системы;

3) противоопухолевые препараты;

4) бета – блокаторы;

5) гормоны;

6) пероральные контрацептивы;

7) препараты щитовидной железы;

8) антихолинергические средства;

9) симпатомиметические средства;

10) бронходилятаторы;

11) противоотечные средства;

12) препараты от кашля и простуды, имеющиеся в свободной продаже.

B) Поведенческая терапия бессонницы.

Лечение инсомнии следует начинать с гигиенических мероприятий, направленных на изменение поведения. Пациентов следует научить ложиться спать только тогда, когда им хочется спать, использовать спальню только для сна и интимной жизни, а не для чтения, просмотра телепередач, еды или работы. Если пациенты не могут заснуть в течение 15–20 минут пребывания в постели, им следует подняться с постели и перейти в другую комнату. В это время не рекомендуется смотреть телевизор, а читать следует при слабом свете. Пациентам следует вернуться в постель только тогда, когда им захочется спать. Цель заключается в восстановлении психологической связи между спальней и сном, а не между спальней и бессонницей. При нарушениях сна следует избегать даже короткого сна в дневное время. Другим полезным поведенческим вмешательством, показавшим эффективность, является ограничение пребывания в постели только временем действительного сна.

D) Медикаментозная терапия бессонницы.

Рациональную фармакотерапию бессонницы, особенно хронической, у взрослых пациентов или у пациентов пожилого возраста характеризуют пять основных принципов:

1) применение самых низких эффективных доз;

2) использование скачкообразного режима приема (от двух до трех раз в неделю);

3) назначение лекарства для кратковременного применения (т. е. регулярного приема в течение не более трех – четырех недель);

4) прекращение применения лекарств постепенно;

5) следить за тем, чтобы бессонница не возобновилась после прекращения приема лекарств.

Осведомленность лечащего врача о свойствах тех или иных снотворных препаратов способствует правильному выбору снотворного препарата. Предпочтительны препараты, которые не нарушают структуру сна, избирательно действуют на симптоматику инсомнии, обладают коротким периодом полувыведения, не вызывают поведенческой токсичности и зависимости вследствие эйфорического действия. При назначении терапии следует учитывать предыдущий опыт лечения и самолечения больных с инсомнией. Наиболее часто в анамнезе больных, страдающих бессонницей, врачи могут выявить самолечение алкоголем и свободно продаваемыми препаратами. Алкоголь и антигистаминные препараты, обычно принимаемые как снотворные средства, оказывают лишь минимальный эффект в отношении сна, а при продолжении приема нарушают качество сна и вызывают поведенческую токсичность. Лекарственные препараты растительного происхождения, как правило, не обладают прямыми снотворными свойствами, а скорее седативными, их трудно дозировать и прогнозировать последействие.

Многие лекарственные препараты, используемые как гипнотики I и II поколения, отошли в прошлое и их уже не используют в практике. На основе данных, полученных американскими исследователями при изучении эффективности терапии взрослых пациентов (9114 чел.), страдающих бессонницей. Наиболее эффективными снотворными средствами являются бензодиазепины, зопиклон, золпидем, антидепрессанты и мелатонин [7]. Вместе с тем, каждый из выделенных групп препаратов имеет свои показания. Бензодиазепины обладают атарактическим, седативным и снотворным действием. Однако из‑за эйфоризирующего и релаксирующего эффекта их применение чревато возникновением лекарственной зависимости. Кроме того, многие из них вызывают поведенческую токсичность ввиду накопления метаболитов. Антидепрессанты имеют неоспоримое преимущество при лечении инсомний, связанных с депрессией. Беспокойство врачей в связи возможной зависимостью от бензодиазепинов и золпидема и их побочными эффектами, наряду с потребностями контроля, привело в последние годы по данным американских исследователей, к 30 % снижению назначения бензодиазепинов и 100 % росту применения антидепрессантов в качестве снотворных средств. Серотонин – специфические антидепрессанты, такие как тразодон и пароксетин, облегчают нарушения сна и оказывают меньше побочных действий, чем трициклические антидепрессанты. Возможно, что применение для лечения безопасных серотонинергических антидепрессантов сможет уменьшить груз хронической бессонницы и предотвратить опасные в отношении суицидов депрессии. В настоящее время антидепрессанты применяют для лечения хронической бессонницы в более низких дозах, чем для лечения депрессии и тревожных состояний. Мелатонин как снотворное средство еще недостаточно изучен и по своему действию предпочтителен при инсомнии, связанной с нарушением циркадных ритмов. Препаратами III поколения современных гипнотиков являются зопиклон и золпидем, близкие по своим психофармакологическим качествам. Более изученным и разрешенным к применению в Украине препаратом является зопиклон, представленный рядом генерических препаратов. Препаратом высокого качества является зопиклон производства латвийской компании «Grindex» с торговым названием «Сомнол».

Зопиклон (Сомнол) относится к новому классу психотропных препаратов (гипнотиков) – производных циклопирролона. Механизм его действия связан с рецепторным комплексом гамма – аминомаслянной кислоты (ГАМК – А). Зопиклон модулирует влияние ГАМК на комплекс ГАМК – А посредством бензодиазепинового рецептора, усиливая деятельность клеточного насоса для перекачки ионов хлора внутрь клетки. Хотя зопиклон является неселективным агонистом бензодиазепинового рецептора, место его связывания иное, чем у бензодиазепинов [9]. В отличие от бензодиазепинов зопиклон проявляет определенную селективность к коре больших полушарий головного мозга, мозжечку и гиппокампу [10]. Клинический профиль зопиклона можно охарактеризовать как исключительно гипнотический и транквилизирующий. Зопиклон отличает очень низкая токсичность: ЛД50 в 2000–3000 раз превышает терапевтическую дозу [11]. В установленной разовой дозе 7,5 мг/сут зопиклон не обладает кумулирующим действием, но для лиц в возрасте старше 65 лет и больных с поражением печени и почек рекомендовано использовать половинную дозу (1/2 таблетки) препарата.

Сравнительные динамические электроэнцефалографические (ЭЭГ) исследования эффективности бензодиазепина (феназепам) и зопиклона показали, что после завершения курсового лечения феназепамом отмечалось усиление δ– и θ—активности, нарастание мощности α—диапазона в центральных и затылочных областях, сглаживание зональных различий. У 50 % пациентов выявлено замедление α—ритма на 1 Гц. Эти изменения обусловлены усилением синхронизирующих влияний со стороны срединно – стволовых структур головного мозга, что клинически коррелировало со снижением уровня бодрствования. У больных, получавших зопиклон, динамика ЭЭГ – показателей носила совершенно иной характер: регистрировали уменьшение спектральной мощности δ– и θ—диапазонов, уменьшение α—активности в затылочных областях [12]. Усиление дезорганизующих влияний на α—диапазон может быть обусловлено десинхронизирующим (активирующим) действием на кору больших полушарий со стороны стволовых образований, которое повышало уровень дневного бодрствования при улучшении качества ночного сна [13].

Зопиклон (Сомнол) обладает следующим набором качеств: 1) обеспечивает быстрое засыпание при приеме минимальной дозы; 2) не требует наращивания дозы для достижения необходимого эффекта; 3) селективно связывается с рецептором и вызывает только снотворное действие; 4) вызывает сон, близкий к физиологическому по структуре и продолжительности; 5) не вызывает последействия (на утро быстро восстанавливается бодрость, не ухудшается память, скорость реакции и когнитивные функции); 6) не токсичен, не взаимодействует с другими лекарствами и их метаболитами; 7) не вызывает привыкания, передозировки и лекарственной зависимости.

Таким образом, зопиклон (Сомнол) приближается по своим свойствам к «идеальному гипнотику» и оказывает терапевтическое влияние на все виды инсомнии – кратковременные, эпизодические и хронические.

Длительность кратковременной инсомнии обычно составляет от 1–й до 3–х недель. Этиологическими факторами кратковременной инсомнии могут быть (в порядке их значимости): 1) жизненные трудности; 2) психологический стресс; 3) различные соматические заболевания; 4) храп; 5) избыточная двигательная активность во сне [14]. При лечении кратковременной инсомнии зопиклоном в течение 10 дней у всех пролечившихся больных улучшалась как субъективная оценка, так и объективная сомнографическая структура сна [6].

Эпизодическая инсомния чаще всего является следствием эмоционального стресса обыденной жизни, чрезвычайных ситуаций, десинхроноза, реакции личности на соматическое заболевание (нозогения). Эпизодическая инсомния часто связывается с длительными перелетами. Причем показано, что влияние десинхроноза при длительных перелетах чаще возникает при перемещении с востока на запад, чем с севера на юг. В исследованиях французских ученых показано, что при нарушениях сна вследствие десинхроноза использование зопиклона (7,5 мг) положительно влияет на адаптацию к жизни в новом часовом поясе [6].

Лечение хронической инсомнии представляет более трудную задачу, поскольку ее причины множественны, а эти пациенты имеют сочетанную соматическую и психическую патологию [15]. Применение при хронической инсомнии зопиклона в сочетании с основной патогенетической терапией весьма эффективно.

Таким образом, своевременная диагностика и лечение нарушений сна в общей медицинской (непсихиатрической) практике свидетельствует о квалификации семейного врача. Знания по сомнологии являются обязательными вопросами преддипломной и последипломной подготовки врачей. Современное лечение инсомний невозможно без знаний о гипнотиках третьего поколения, среди которых одно из ведущих мест занимает зопиклон (Сомнол).

Литература

1. Международная классификация болезней (1–й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. – С – Пб.: ВОЗ – АДИС, 1994. – 303 с.

2. Engel R. R., Knab B. Theoretische Vorstenllungen zur Genese von Schlafstörungen.// D. Vaitl, T. W.Knapp & N. Birrbaumer (Hrsg.). Psychophysiologische Merkmale klinischer Symptome. Bd. I. – Weinheim: Beltz, 1985. – S.128–142.

3. Александровский Ю. А. Пограничные психические расстройства. – Ростов н/Д: Феникс, 1997. – 272 с.

4. Исаечкина И. Украинский сомнологический центр «Медисон» – решение проблем сна. // Новости медицины и формации в Украине. – № 4 (144) март, 2004. – С.8.

5. Сыропятов О. Г., Дзеружинская Н. А., Яновский Т. С., Брюханов А. В. Расстройства сна и их лечение (пособие для врачей общей практики). – К.: ВЕАП – ИЦКПП, 2003. – 30 с.

6. Морозов П. В. Нарушение сна и зопиклон. Обзор по материалам отечественной и зарубежной научной прессы // Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.5, № 2, 2003. (www.consilium medicum.com). – 5 c.

7. David J., Kupfer M. D., Charles F. Reynolds III Лечение бессонницы (Расширенный реферат)// Психиатрия и психофармакотерапия. – Т.2, № 3, 2000. (www.consilium medicum.com). – 4 c.

8. Reynold C. F., Kupfer D. J. Sleep research in affective illness: State of the circa. – Sleep. – 1987. – № 10. – P. 199–215.

9. Double A., Canton T., Malguris Stutzmann J. M., Piot O, Bardone M. C., Pauchet C., Blanchard J. C. The mechanism of action of zopiclone // Eur. Psychiatry. – 1995. – Vol. 10 (Suppl. 3). – P. 117–128.

10. Blanchard J. C., Bioreau A., Julou L. Brain receptor and zopiclone // Pharmacology. – 1983. – Vol. 27 (Suppl. 2). – P. 59–69.

11. Julou L., Bardone M. C., Blanchard J. C. Pharmacology studies on zopiclone // Pharmacology. – 1983 – Vol. 27 (Suppl. 2). – P. 46–58.

12. Гусев Е. И., Бурд Г. С., Скворцова В. И. и др. Клинико – нейрофизиологическое изучение влияния снотворных препаратов (феназепама и имована) на состояние бодрствования у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Расстройства сна. – СПб.: МИА., 1995. – С.102–113.

13. Фомовский Б. И. Расстройства сна: использование имована в терапии бессонницы // Укр. мед. часопис. – 1998. – XI/XII – № 6 (8) – C.33–37.

14. Вейн А. М. Нарушения сна и бодрствования. – М.: Медицина, 1974. – 383 с.

15. Дзеружинска Н. О. Коморбідні психічні розлади у літніх пацієнтів загальної медичної (кардіологічної) практики. Автореферат. дис…. доктора мед. наук. – К.: УНДІССПН, 2003. – 32 с.

2.8. Лекарственная терапия эпилепсии (Лекция)

О. Г. Сыропятов, Е. И.Аладышева

Лечение эпилепсии следует начинать при условии установления точного диагноза после повторного приступа. Единичный пароксизм может быть случайным и не требовать специфического лечения антиэпилептическими препаратами (АЭП). А. С. Петрухин, К. Ю. Мухин, М. Е. Соловьева (2001) предлагаю следующий алгоритм диагностики эпилепсии. Назначать терапию антиэпилептическими препаратами после первого приступа возможно только в случаях, если наблюдаются очаговые неврологические симптомы, снижение интеллекта, четкие эпилептические изменения на ЭЭГ, наследственная предрасположенность к эпилепсии.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ЭПИЛЕПСИИ ПРИСТУП

Выбор лекарства зависит от типа припадка и формы эпилепсии. На начальном этапе лечения назначают малые дозы препарата (1/3 терапевтической) с постепенным увеличением дозы до полного прекращения приступов. Частота применения препарата определяется используемой лекарственной формой, способом введения и периодом полураспада. При больших дозировках лекарство делится на 3 прима. Взрослым пациентам предпочтительно назначаются ретардированные формы. Лечение необходимо проводить согласно срокам его продолжительности, установленным для каждой формы эпилепсии по заранее составленной программе. Лечение всегда начинают с монотерапии базовым препаратом, постепенно увеличивая его дозу. В случае резистентности к назначенному лекарству его заменяют одним из препаратов 2 линии или применяют комбинированную терапию, добавляя к базовому препарату 1 или (реже) 2 других. Нельзя часто менять препарат или резко отменять его. Резкая отмена барбитуратов или бензодиазепинов может привести к развитию эпилептического статуса.

Контроль эффективности и безопасности лечения осуществляется с использованием следующих показателей:

• Мониторинг концентрации АЭП в плазме крови

• ЭЭГ

• Определение биохимических (печеночные ферменты) и гематологических показателей (количество тромбоцитов) – 1 раз в 3 месяца

• Исследование крови проводят до начала лечения АЭП, затем через 2 недели с момента назначения лекарства, через 5 недель, 2 месяца, 3,4,5,6,9, 12 месяцев. После года – раз в 3 месяца.

• Ведение дневника приступов с учетом характера приступов, времени возникновения, соблюдения врачебных рекомендаций, диеты и образа жизни.

Пациентам группы риска дополнительно проводятся исследования:

• Биохимический анализ крови с определением содержания белка и белковых фракций, билирубина, лактата, пирувата, мочевины, креатина

• Определение протромбинового индекса

• Общий анализ мочи

• Биохимический анализ мочи

• По показаниям – УЗИ органов брюшной полости

Правила отмены антиэпилептических препаратов

Антиэпилептические препараты могут быть отменены спустя 2,5–4 года при условии полного отсутствия приступов. Лечение отменяется постепенно в течение 6 месяцев.

Препараты, используемые в лечении эпилепсии

Барбитураты

Механизм действия. Активируют ГАМК – зависимые хлоридные каналы, угнетают прохождение ионов натрия внутрь клетки и высвобождение нейромедиаторов, снижая тем самым возбудимость нейронных сетей.

Показания. Резервные препараты при многих формах эпилепсии в виде моно– или политерапии.

Противопоказания. Тяжелая почечно – печеночная недостаточность.

Побочные эффекты. Аллергическая и седативная реакции, быстрая утомляемость, атаксия, головокружение, депрессия, когнитивные нарушения, снижение либидо, импотенция, у детей – парадоксальная агрессивность, раздражительность, гиперактивность, нарушения сна, хроническое токсическое действие – контрактуры Дюпюитрена, остеомаляция, дефицит фолатов.

Взаимодействие с другими препаратами. Снижает плазменную концентрацию карбамазепина, клоназепама, ламотриджина, этосуксимида, а также действие всех препаратов, метаболизирумых в печени, в том числе варфарина, циметидина, дигоксина, галоперидола, левомицетина, стероидов, включая оральные контрацептивы, повышает плазменную концентрацию вальпроатов.

Карбамазепин

Механизм действия. Снижает длительную залповую активность нейронов, угнетая потенциалзависимые натриевые каналы и пресинаптическое высвобождение нейромедиаторов.

Показания. Базовый препарат при парциальных формах эпилепсии. Эффективен в случае генерализованных тонико – клонических приступов.

Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, нарушение костномозгового кроветворения, атриовентрикулярная блокада сердца, одновременный прием ингибиторов МАО и препаратов лития, глаукома, простатит.

Побочные эффекты. Аллергические реакции в виде сыпи, волчаночноподобного синдрома, синдрома Стивенса – Джонсона, тошнота, головная боль, головокружение, диплопия, сонливость. Апластическая анемия, транзиторная или персистирующая лейкопения, гипонатри– или гипокальциемия, аритмия.

Взаимодействие с другими препаратами. Уменьшает концентрацию вальпроатов, клоназепама, ламотриджина, топирамата, этосуксимида в крови, снижает действие бета – блокаторов, галоперидола, теофиллина, комбинированных противозачаточных средств.

Концентрация карбамазепина увеличивается под действием декстрапропоксифена, эритромицина, изониазида, некоторых антагонистов кальция, циметидина, имипрамина.

Клоназепам

Механизм действия. Усиливает тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет повышения чувствительности ГАМК – рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов.

Показания. Резервный препарат при всех формах эпилепсии. Абсансные приступы, синдром Леннокса – Гасто, инфантильные спазмы, миоклонические приступы. Особенно эффективен при фотосенситивной эпилепсии.

Противопоказания. Миастения, гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты. Усталость, нарушение равновесия, головокружение, мышечная слабость, атаксия, депрессия, нарушение походки, расстройство артикуляции. У детей возможно сильное возбуждение с двигательными нарушениями, слюнотечение и бронхиальная гиперсекреция.

Взаимодействие с другими препаратами. Карбамазепин, фенобарбитал, примидон могут уменьшать концентрацию клоназепама в плазме крови.

Диазепам

Механизм действия. Усиливает тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет повышения чувствительности ГАМК – рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов.

Показания. Только неотложная терапия однократно обычно при фебрильных и серийных приступах.

Противопоказания. Тяжелая миастения, открытоугольная глаукома.

Побочные эффекты. Головокружение, утомляемость, изменение поведения (гипервктивность и агрессивность у детей), при длительном лечении возможна лекарственная зависимость.

Этосуксимид

Механизм действия. Уменьшает низкопороговые токи кальция через каналы Т – типа, угнетая фермент сукцинатдегидрогеназу, тем самым повышая уровень основного тормозного медиатора ГАМК. Каналы Т – типа имеются в большом количестве в нейронах таламо – кортикальной системы.

Показания. Абсансные приступы (монотерапия). Синдром Леннокса – Гасто (при политерапии).

Противопоказания. Гиперчувствительность к препарату, Порфирия, заболевания крови.

Побочные эффекты. Сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, головная боль, головокружение, дискинезия, нарушение функции ЖКТ, анорексия.

Взаимодействие с другими препаратами. Повышает плазменную концентрацию гидантоинов. Концентрация препарата в крови увеличивается под действием изониазида.

Фенитоин

Механизм действия. Угнетает длительную залповую активность нейронов, возействуя на транспорт через потенциалзависимые натриевые каналы и осуществляет пресинаптическое торможение высвобождения нейромедиаторов.

Показания. Резервный препарат, применяемый в виде моно– или политерапии. Парциальные приступы, генерализованные тонико – клонические приступы.

Противопоказания. Печеночно – почечная или застойная сердечная недостаточность, кахексия.

Побочные эффекты. Сыпь, волчаночноподобный синдром, псевдолимфома, гепатит, ухудшение зрения, головная боль, головокружение, двигательная неустойчивость, хореоатетоз, сонливость, гипертрофия десен, огрубение черт лица, полинейропатия, акне, гипертрихоз, контрактура Дюпюитрена, мегалобластная анемия, остеомаляция.

Взаимодействие с другими препаратами. Понижает плазменную концентрацию клоназепама, карбамазепина, ламотрижина, топирамата, вальпроатов, этосуксимида, примидона. Уменьшает действие варфарина, стероидов, включая оральные контрацептивы, теофиллина, дигоксина, фолатов. Повышает плазменную концентрацию фенобарбитала за счет ускоренного распада примидона. Концентрация препарата увеличивается под влиянием изониазида, левомицетина, циметидина, аллопуринола, амиодарона, флюконазола, омепразола, сульфаниламидов и уменьшается под влиянием рифампицина, антацидов, химиотерапии при онкологических заболеваниях, фолиевой кислоты, алкоголя.

Ламотриджин

Механизм действия. Угнетает длительную залповую активность нейронов, транспорт через потенциалзависимые натриевые каналы, но в противоположность фенитоину и карбамазепину более избирательно тормозит высвобожэдение глутамата в синапсах нейронных сетей, тем самым уменьшая генерализацию эпилептического разряда.

Показания. Парциальные и генерализованные тонико – клонические, миоклонические и абсансные приступы. Особенно эффективен при криптогенной генерализованной эпилепсии. У детей до 12 лет применяют только в качестве дополнительной терапии.

Противопоказания. Выраженные нарушения функции печени, гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты. Сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, сонливость, головокружение, головная боль.

Вальпроаты

Механизм действия. Усиливают тормозную активность ГАМК посредством нескольких механизмов, угнетает ферменты, расщепляющие ГАМК, и влияет на ряд нейромедиаторных систем, включая глутаминергическую, повышая активность декарбоксилазы глютаминовой кислоты. Таким образом, вальпроаты усиливают постсинаптическое торможение.

Показания. Базовые препараты при генерализованных формах эпилепсии, роландической эпилепсии, резервные препараты при парциальных формах.

Противопоказания. Нарушения функции печени и поджелудочной железы, геморрагический диатез, острый и хронический гепатит, беременность и гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты. Сыпь, тромбоцитопения, токсический гепатит и панкреатит, гипераммониемия, нарушение функции ЖКТ, преходящая аллопеция, тремор, отек в области лодыжек. Хроническое токсическое действие – увеличение массы тела.

Взаимодействие с другими препаратами. Повышает плазменную концентрацию активного метаболита карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, этосуксимида. Концентрация препарата увеличивается при приеме салицилатов.

Нитразепам

Механизм действия. Усиливает тормозное влияние ГАМК в ЦНС за счет повышения чувствительности ГАМК – рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов и таким образом снижает эпилептическую возбудимость нейронных сетей.

Показания. Назначается только как резервный препарат при дополнительной терапии. Может быть эффективен в случаях инфантильных спазмов и синдрома Леннокса – Гасто. Быстро развивается толерантность.

Противопоказания. Миастения, закрытоугольная глаукома, гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты. Усталость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и двигательных реакций, редко мышечная слабость, головная боль, сухость во рту, тошнота, диарея, снижение АД, угнетение дыхания, атаксия, спутанность сознания, повышение аппетита, снижение либидо, депрессия, аллергические реакции. У некоторых пациентов возможно углубление суицидальных тенденций.

Примидон

Механизм действия. Обладает противосудорожным эффектом, так как в организме превращается в фенобарбитал и фенилэтилмалонамид. Противоэпилептическое действие связано с влиянием на хлоридные каналы, время открытия которых увеличивается и в результате удлиняется тормозной потенциал воздействия ГАМК.

Показания. Резервный препарат при парциальных и генерализованных тонико – клонических приступах в виде моно– или политерапии.

Противопоказания. Почечно – печеночная недостаточность, гиперчувствительность к перпарату.

Побочные эффекты. Сонливость, апатия, беспокойство, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, нистагм, атаксия, психотические реакции, лейкопения, лимфоцитоз, волчаночный синдром, крайне редко – мегалобластная анемия.

Мидазолам

Механизм действия. Эффективное быстродействующее снотворное средство, обладающее седативным и противосудорожным эффектом.

Показания. Эпилептический статус.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

Побочные эффекты. Диплопия, мышечный тремор, редко парадоксальная реакция, снижение АД, повышение ЧСС, в редких случаях анафилактические и кожные реакции.

Взаимодействие с другими препаратами. Усиливает центральное седативное действие нейролептиков, траквилизаторов, антидепрессантов, снотворных средств, анальгетиков. Циклоспорин, амиодарон, нейролептики могут подавлять метаболизм мидазолама.

Диагностика и лечение эпилептического статуса

Эпилептический статус (G.40.8)

Эпилептический статус (ЭС) определяется как длительный (более 30 мин) приступ или частые приступы, когда окончание одного переходит в начало другого без полного восстановления сознания. Более 3 генерализованных судорожных приступов, возникающих в течение 24 часов, представляет собой состояние, угрожающее развитием ЭС. Он может возникать вследствие ухудшения течения эпилепсии – обычно при резком снижении дозы, замене или отмене АЭП. Очень редко как дебют эпилепсии, а также симптоматический ЭС при органическом поражении головного мозга (гематома, инсульт, нейроинфекции, экзогенные интоксикации).

Виды эпилептических статусов

Генерализованный

Судорожный

• Тонико – клонический

• Тонический

• Клонический

• Миоклонический

Бессудорожный

• Статус абсансов (пик – волновой ступор)

Парциальный

• Простой парциальный

• Соматомоторный (джексоновский)

• Соматосенсорный

• При эпилепсии Кожевникова

• Афатический

• Сложный парциальный (психомоторный)

Статус псевдоэпилептических приступов

По продолжительности ЭС разделяется:

• Предстатус (до 9 мин с момента начала приступа)

• Начальный (10–30 мин)

• Развернутый (31–60 мин)

• Рефрактерный (свыше 60 мин).

Обследование при эпилептическом статусе

• Мониторинг ЭЭГ

• ЭКГ, ЧСС, контроль АД

• Исследование показателей крови (электролиты Mg++, Ca++, глюкоза).

N. B. Эпилептический статус часто возникает в связи с электролитным дисбалансом и требует коррекции, а не введения АЭП.

• Люмбальная пункция при подозрении на нейроинфекцию, особенно при гипертермии.

• Нейровизуализация.

Лечение эпилептического статуса

Если приступы длятся более 10 минут, необходимо начинать лечение до получения результатов обследования. Оно должно быть направлено на стабилизацию состояния пациента, купирование приступов, выявление этиологического фактора, приведшего к возникновению эпилептического статуса

Если этиология ЭС не установлена, то проводят следующие лечебные мероприятия:

• Обеспечение оксигенизации. ИВЛ при нарушениях дыхания и если приступ продолжается дольше 30 мин.

• Введение глюкозы в/в при гипогликемии, а перед этим – 50 мг тиамина в/в.

• Если больной употребляет наркотики – 0,4 мг налоксона (наркана) в/в

• Назначить специфические антиконвульсанты: бензодиазепины, вальпроевую кислоту, фенитоин и др.

Начало действия бензодиазепинов быстрое – через 1–2 мин после введения.

N. B. Основной побочный эффект – угнетение дыхания (12 % случаев).

•  Лоразепам – 0,1 мг/кг, при неэффективном лечении вводят повторно через 2–3 мин, максимальная доза – до 5–6 мг/сут. Если невозможно ввести в/в, эквивалентную дозу препарата вводят ректально.

•  Диазепам — 0,2–05 мг/кг, детям до 5 лет – максимально 5 мг, пациентам старше 5 лет – 10 мг. Лекарство абсорбируется в течение 10 мин.

ИЛИ

•  Вальпроевую кислоту, если невозможно в/в введение, 20 мг/кг вводят ректально вследствие ее хорошей всасываемости, разведенной в воде или растительном масле.

•  Фенитоин — возможно одновременно с бензодиазепинами вводить в/в 20 мг/кг со скоростью менее 1–3 мг/кг в минуту. N. B. Препарат не вводят пациентам с гиперчувствительностью к фенитоину, с заболеваниями сердца, новорожденным и маленьким детям.

Если припадок продолжается, следует дополнительно ввести фенитоин – 5 мг/кг со скоростью менее 50 мг в минуту, суммарная доза не должна превышать 30 мг/кг.

•  Фенобарбитал — 5–10 мг/кг в течение 20–30 минут, начав со скоростью менее 100 мг в минуту, до остановки припадков под контролем артериального давления. Максимальная суммарная доза – 30–40 мг/кг. В течение 24 часов дозу фенобарбитала доводят до средней терапевтической.

•  Диазепам — 100 мг в 500 мл физиологического раствора вводят со скоростью 40 мл в минуту до уровня 0,2–0,8 мкг/мл . N. B. Уровень содержания диазепама в крови трудно определить. Возможно угнетение дыхания.

ПОКАЗАНА И ОБЩАЯ АНЕСТЕЗИЯ

•  Паральдегид вводят в/в, в/м или ректально – 1 % раствор (5 мл в 500 мл 5% глюкозы), начав с 50 мл в час, в/в до прекращения припадков. Ректальная доза – 0,3–0,5 мл/кг, разводит 1:1 в растительном масле. Можно повторить через 5 минут.

ИЛИ

•  Лидокаин — 2–3 мг/кг в/в со скоростью 25–50 мг в мин. При эффективности продолжать вводить капельно 50–100 мг в 250 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 1–2 мг в минуту.

N. B. Если припадки продолжаются более 30 минут, показана интубация по общей анестезией:

•  Фенобарбитал — 15 мг/кг (5–20 мг/кг) вводят в/в со скоростью 25 мг в минуту, затем поддерживающую дозу – 2,5–3 мг/кг в час до блокирования пик – волновой активности на ЭЭГ под контролем АД. При возникновении приступов необходимо ввести дополнительно 50 мг фенобарбитала и далее поддерживающую дозу – 5 мг/кг в час.

ИЛИ

•  Лоразепам — в случае отсутствия эффективности мер по купированию ЭС при содержании в крови фенитоина более 20 мкг/мл, а фенобарбитала – более 40 мкг/мл

• инфузию препарата начинать вводить в/в с 1 мг в час под контролем ЭЭГ

• титровать дозу следует по 1 мг/час через каждые 15 мнут до купирования пароксизмальной активности

• доза, необходимая для купирования приступов – от 0,3 до 9 мг в час

• при отсутствии приступов на фоне лоразепама продолжать терапию фенитоином и фенобарбиталом

• титровать лоразепам 1 мг в час до исчезновения эпилептической активности на ЭЭГ.

Если ЭС не купируется, то назначают

•  Мидазолам (дормикум) — 5–10 мг/кг в/в со скоростью менее 4 мг в минуту, поддерживающая доза – 0,05–0,4 мг/кг в час капельно

ИЛИ • Проводят общую ингаляционную анестезию.

Миоклонический эпилептический статус

•  Вальпроевая кислота – 20 мг/кг, суточная поддерживающая доза – 40 мг/кг в несколько приемов.

• Дополнительно Лоразепам или Клоназепам.

Литература

1. Болдырев А. И. Эпилепсия у взрослых. – М., 1984.

2. Громов С. А., Лобзин В. С. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. – СПб: Obrazovanie, 1993.

3. Петрухин А. С., Мухин К. Ю., Соловьева М. Е. Эпилепсия. Приложение к журналу «Здоровье» № 4 за 2001 год.

4. Feely M. Лекарственная терапия эпилепсии (Расширенный реферат). Психиатрия и психофармакотерапия № 3, Т.2. 2000. – С.92–94.

2.9. Лекарственная терапия фебрильной шизофрении (Лекция)

О. Г. Сыропятов, Е. И.Аладышева

Проблема фебрильной шизофрении продолжает оставаться одной из сложнейших в психиатрии. К фебрильной шизофрении относят особые виды приступов заболевания, сопровождающегося повышенной температурой, общим лихорадочным обликом больных, появлением кровоподтеков, нередко нарастающим истощением. Психопатологическая картина приступов фебрильной шизофрении в большинстве случаев характеризуется резко выраженным возбуждением или ступорозным состоянием. В отдельных случаях заболевание может закончиться летально (А. С.Тиганов, 1982).

Фебрильные приступы чаще возникают в молодом возрасте и преимущественно у женщин. Предшествующие развитию приступа вредности бывают крайне разнообразными и наблюдаются у 1/3 пациентов. К ним относятся инфекционные заболевания (грипп), психогении, черепно – мозговые травмы.

По представлениям московской академической школы в этих случаях речь идет о приступах онейроидной кататонии при рекуррентном и приступообразно – прогредиентном течении шизофрении, которые сопровождаются подъемом температуры и появлением ряда соматических расстройств.

При рекуррентной шизофрении всегда бывают фебрильными манифестные приступы. При приступообразно – прогредиентном течение фебрильными могут быть не только манифестные, но и повторные приступы болезни. При приступообразно прогредиентном течении шизофрении приступы, протекающие с кататоническим возбуждением и субступором, имеют существенные особенности. Наблюдается диссоциация между значительным подъемом температуры и внешне благополучным соматическим обликом больных и, наоборот, сочетание невысокой температуры тела и тяжелого соматического состояния.

Температурная кривая неправильная и нетипична для какого‑либо соматического или инфекционного заболевания. Обращает на себя инверсия температурной кривой – в вечернее время температура тела оказывается более низкой, чем в утренние часы. Длительность лихорадочного периода короче длительности приступа.

Типичен внешний вид больных: лихорадочный блеск глаз, сухие запекшиеся губы, гиперемия кожных покровов, единичные кровоподтеки, язык сухой красный или обложенный.

Изучение гематологических и биохимических показателей обнаружило несомненное различие их в зависимости от психопатологических особенностей приступа и формы течения шизофрении. Как в случаях рекуррентного, так и приступообразного течения, наиболее значительные сдвиги гематологических и биохимических показателей отмечались при преобладании в картине приступа аментивноподобных и гиперкинетических расстройств.

Со стороны белой крови отмечается различие в зависимости от вариантов приступов. При кататоническом возбуждении и ступоре наблюдается выраженный лейкоцитоз до 14–15х109/л, то у больных в аментивноподобном состоянии, а также при гиперкинезах содержание лейкоцитов низкое. Со стороны лейкоцитарной формулы при аментивноподобном и гиперкинетическом состояниях определяется сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением лимфоцитоза, а в отдельных случаях – токсической зернистости. СОЭ при различных формах течения фебрильной шизофрении в большинстве случаев бывает или нормальной, или умеренно ускоренной.

При изучении биохимических показателей сыворотки крови (билирубин, мочевина, остаточный азот) установлено, что в случаях аментивноподобного и гиперкинетического возбуждения наблюдается увеличение содержания билирубина сыворотки крови при положительной прямой реакции, более чем в половине случаев отмечается уменьшение содержания мочевины, а также увеличение остаточного азота до 32,1 – 39,3 ммоль/л и выше.

Изучение хлоридов сыворотки крови выявляет различие их уровня у больных с различными типами фебрильных приступов. Сравнение содержания хлоридов у больных с типично кататоническим возбуждением, ступором, аментивноподобными и гиперкинетическими состояниями показало, что состояния аментивноподобного и гиперкинетического возбуждения сопровождаются низким содержанием хлоридов (113–127 ммоль/л), в то время как при кататоническом возбуждении и ступоре уровень хлоридов достигал 169–197 ммоль/л. Изучение уровня хлоридов в динамике показало, что увеличение их содержания происходит параллельно улучшению общего состояния.

Таким образом, можно отметить различие в величинах гематологических и биохимических показателей в зависимости от психопатологической картины приступа фебрильной шизофрении.

Приступы фебрильной шизофрении по психопатологической структуре различны . В одних случаях они не отличаются от приступов онейроидной кататонии , сопровождающейся возбуждением или ступором. Прогноз этих приступов относительно благоприятен.

Однако в ряде случаев вслед за кататоническим возбуждением, продолжающимся несколько дней, возникает возбуждение, очень напоминающее аменцию и определяемое как аментивноподобное . Больные находятся в непрерывном возбуждении в пределах постели. Аментивноподобное возбуждение прерывается эпизодами кататонического возбуждения и ступора. На высоте аментивноподобного возбуждения возможно развитие симптома корфологии – больной перебирает пальцами рук простыню или одежду. Развитие аментивноподобного возбуждения сопровождается резкими подъемом температуры тела до 39–40ºС и выше с неправильным характером кривой и явлениями инверсии. Подъем температуры не превышает 2 недели. При этом ухудшается соматическое состояние с развитием трофических нарушений. Наиболее тяжелой формой соматических проявлений является буллезная форма с образованием на поверхности тела пузырей с серозным содержимым, которое приобретает в последующем вишнево – красный цвет. На месте лопнувших пузырей обнаруживается эрозивная, плохо заживающая поверхность.

При дальнейшем развитии заболевания вслед за аментивноподобным состоянием возникает состояние с гиперкинетическим возбуждением, характеризующееся появлением гиперкинезов хореоподобного типа (беспорядочными, некоординированными, неритмичными), преимущественно в проксимальных и дистальных отделах конечностей. Это возбуждение прерывается эпизодами кататонического и аментивноподобного возбуждения и субступора. Подъем температуры тела в этих случаях продолжается с сохранением неправильного характера и инверсии температурной кривой.

Лечение фебрильной шизофрении

Лечение фебрильной шизофрении проводят только в стационарных условиях. Одним из основных методов является аминазинотерапия (А. С.Тиганов, 1957; 1982). Аминазинотерапия не только уменьшает психопатологические расстройства, но и устраняет лихорадку и улучшает соматическое состояние больных. Во всех случаях следует быстро наращивать дозы аминазина до 300–400 мг/сут. Продолжительность курса лечения – 2–4 месяца. Обязательным является сочетание аминазина с инъекциями кордиамина, витаминов группы В, С и антигистаминных препаратов. Назначение других нейролептиков нецелесообразно и приводит к новому подъему температуры тела и к ухудшению соматического состояния больных. Аминазин можно сочетать с введением диазепама до 30 мг/сут, особенно при гипертермии, рассчитывая на вегетостабилизирующее действие препарата.

При появлении признаков отека мозга применяют спазмолитические вещества (ношпа, эуфиллин), лазикс, литические смеси, содержащие натрия хлорид – 500 мл, 0,5 % – 50 мл раствор новокаина, 1 %-2 мл раствор димедрола, 5 %-10 мл раствор аскорбиновой кислоты (А. С.Тиганов, 1982).

Для уменьшения гипертермии рекомендуются следующие средства: амидопирин, лед на область сонных артерий, в подмышечные и паховые области.

N. B. При осложнении аминазинотерапии : падение АД, развитием коллапса, тахикардия или неэффективности: сохранение гипертермии, ухудшение соматического состояния, резкое падение мышечного тонуса, оглушенность.

Проводится электросудорожная терапия (ЭСТ). 3–12 сеансов ЭСТ на фоне продолжающейся аминазинотерапии при дозе 150–200 мг/сут. После прекращения ЭСТ лечение аминазином должно быть продолжено, при этом его суточная доза может быть вновь увеличена до 300–350 мг.

Метод лимфогенной детоксикации при фебрильной шизофрении (Г. Я. Авруцкий, 1985). С целью элиминации из организма токсических продуктов вводят альбумин, солевые растворы, изотонический (5 %) и гипертонический (10–40 %) растворы глюкозы. Проводят коррекцию рН (натрия гидрокарбонат, триамин). Улучшают микроциркуляцию (трентал). Устраняют гипокалиемию (4 % раствор калия хлорида, панангин, аспаркам).

Метод интенсивной инфузионной терапии (Б. Д.Цыганков, 1977), при полном отказе от применения нейролептиков не нашел достаточного клинического подтверждения.

Литература

1. Тиганов А. С. Фебрильная шизофрения. – М.: Медицина, 1982.

2. Руководство по психиатрии. Т.1. Под ред А. С. Тиганова. – М.: Медицина, 1999.

2.10. Применение психотропных лекарственных препаратов во время беременности (Лекция)

Н. А. Дзеружинская

Лекарственные средства могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод в любом периоде беременности, но характер и степень повреждения зависит от времени экспозиции. Самым опасным в смысле тератогенных повреждений является I триместр беременности.

Результаты исследований показывают, что беременность является трудным периодом, во время которого учащаются такие психические расстройства, как депрессия, тревожные расстройства, обсессивно – компульсивное расстройство, личностные и невротические расстройства (Sicktl et al, 1993).

Гормональные изменения в этот период, эмоциональный стресс, а также изменения в личной и социальной жизни будущей матери влияют на течение психических заболеваний.

Вопросы риска и пользы планируемого лечения требуют тщательного изучения. В настоящее время в отношении лечения консенсус таков, что не одно решение не лишено риска, но осложнения психических расстройств превышает риск фармакотерапии. Назначая какие‑либо документы во время беременности, врач должен иметь в виду, что частота тяжелых идиопатических врожденных аномалий составляет 2–3 % от всех живорожденных. При назначении лекарственных средств во время беременности случающиеся уродства относятся к негативному эффекту медикаментов, а не к другим причинам. Поэтому, если этого невозможно избежать, врач должен придерживаться строгих правил назначения, обеспечивать информированное согласие пациентки и ее родственников и тщательно документировать назначение лекарственных препаратов.

Для выбора адекватной фармакотерапии во время беременности используют Классификацию лекарственных средств, применяемых во время беременности. В случаях передозировка данная классификация теряет свое значение.

Категория А

Лекарственное средство, которое употреблялось большим количеством беременных женщин без увеличения частоты врожденных пороков и без каких‑либо прямых или непрямых повреждающих воздействий на плод.

Категория В1

Лекарственное средство, которые принимались небольшим количеством беременных женщин детородного возраста без каких‑либо наблюдений роста числа врожденных пороков или повреждающего действия на плод в этих группах. Исследования на животных также не показали наличия вредного воздействия на плод.

Категория В2

Лекарственное средство, которое принималось небольшим количеством беременных и женщин детородного возраста без каких‑либо наблюдений роста числа врожденных пороков или повреждающего действия на плод в этих группа. Исследования на животных недостаточны или некорректны, но имеющиеся данные не показали наличия вредного воздействия на плод.

Категория В3

Лекарственные средства, которые принимались небольшим количеством беременных женщин и женщин детородного возраста без каких‑либо наблюдений роста числа врожденных пороков или повреждающего действия на плод в этих группах. Однако исследования на животных доказали их повреждающее действие на плод.

Категория С

Лекарственные средства, которые в соответствии со своими фармакологическими характеристиками оказывали или могут оказывать повреждающее действие на плод или новорожденного, но без формирования порока развития. Эти эффекты могут быть обратимыми.

Категория D

Лекарственные средства, которые вызывали или могут вызывать рост числа врожденных пороков и необратимых повреждений плода. Для этих медикаментов также свойственно большое количество побочных неблагоприятных эффектов.

Категоря Х

Эти лекарственные средства имеют настолько высокий риск тяжелых повреждений плода, что категорически противопоказаны у беременных или даже при вероятной беременности.

Фармакокинетика и фармакодинамика психотропных препаратов

Фармакокинетика и фармакодинамика психотропных препаратов существенно различаются у мужчин и женщин (Hamilton & Yonkers, 1996). Более того, беременность вызывает значительные фармакокинетические и фармакодинамические изменения в организме: происходит замедленная эвакуация из ЖКТ, увеличивается объем распределения, уменьшается связывание лекарственных веществ, снижается концентрация альбумина и повышается скорость метаболизма в печени вследствие активации ее метаболических путей (Stowe & Nemeroff, 1998). Кроме того, повышается почечный клиренс и показатель клубочковой фильтрации. Объем плазмы увеличивается на 5 %. У плода уменьшается связывание белков плазмы, снижаются функции печени, несколько увеличивается сердечный выброс и повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера по сравнению с взрослыми. Эти изменения указывают на необходимость осторожного назначения лекарственных средств.

Антипсихотические препараты

Типичные нейролептики. Эксперименты на животных и результаты клинических наблюдений, касающихся типичных антипсихотических средств (хлорпромазин, галоперидол), использующихся боле 50 лет, не выявили значимого увеличения врожденных аномалий развития после воздействия в пренатальном периоде. Ни пероральные, ни депонированные типичные антипсихотические препараты не ассоциируются с пороками развития и уродствами плода. Тем не менее, изучение осложнений у детей, чьи матери болели шизофренией, выявили повышенный риск в виде небольшой массы тела новорожденного, преждевременные роды и смерть младенца в перинатальном периоде. Повышенный риск может быть связан не с лекарственными осложнениями, а самим заболеванием и сопутствующими средовыми факторами риска (бедность, курение, употребление психоактивных веществ и др.). Осложнения у младенца обычно наблюдаются непосредственно в постнатальном периоде. Преходящий перинатальный синдром, вялый (гипотоничный) ребенок, симптомы отмены (повышенная раздражительность, сниженный или повышенный мышечный тонус, а также недостаточно сформировавшиеся рефлексы, постоянно отмечаются у младенцев, подвергавшихся в период внутриутробного развития воздействию различных доз антипсихотических препаратов, обладающих в основном низкой мощностью (Desmond et al, 1969; Hauser, 1985).

Атипичные антипсихотические препараты. Сведений о безопасности новых антипсихотических препаратов (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприда) недостаточно. В период беременности не рекомендуется назначать эти препараты, учитывая отсутствие надежных данных о его использовании.

Антихолинергические препараты. Антихолинергические препараты, по данным отдельных сообщений, обладают тератогенными свойствами. Поэтому не следует назначать эти препараты во время беременности. Бета – блокаторы, которые могут применяться во время беременности при акатизии, не приводят к учащению пороков развития.

Лечение шизофрении во время беременности

В том случае, если женщины, страдающие психическим заболеванием, планируют забеременеть:

• Необходимо оценивать соотношение рисков и выгод продолжения и прекращения лечения психотропными препаратами.

• Следует подумать о переводе женщин, принимающих новые антипсихотические препараты на типичные нейролептики.

• Женщинам, успешно лечившимся психотропными препаратами, но столкнувшимся с трудностью забеременеть, в течение некоторого периода можно назначать более низкие дозы или перевести их на психотропный препарат, который не повышает концентрацию пролактина в сыворотке крови.

Во время беременности не должно быть никакой двусмысленности относительно лечения женщин, страдающих шизофренией, поскольку слишком высокие риски, связанные с отменой лечения. Поэтому, несмотря на консенсус в отношении применения антипсихотических препаратов во всех стадиях беременности, важно использовать возможные минимальные дозировки, регулярно проводить психиатрические и акушерские осмотры, избегать полипрагмазии, а также анализировать результаты применения лекарств.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (ТЦА). Нет никаких доказательств, что назначение трициклических (амитриптилин, имипрамин) и тетрациклических (мапротилин) антидепрессантов во время беременности приводит к увеличению числа мальформаций. Тем не менее, получены объективные данные, указывающие на возможность развития у новорожденных обратимых осложнений в перинатальном периоде: раздражительности, трудностей, связанных с приемом пищи и сном (синдром отмены) и антихолинолитических нарушений (колики, лихорадка).

Безопасность во время беременности миансерина и ОИМАО требует дальнейшего изучения.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам) не повышают частоту случаев выраженных пороков развития и уродств у новорожденных по сравнению с контрольной группой. Производитель Циталопрама рекомендует соблюдать осторожность при использовании этого препарата во время беременности.

Мало опубликовано исследований по изучению у людей частоты случаев пороков развития, уродств или побочных эффектов при применении венлафаксина, тразодона, нефазодона и миртазапина.

Хотя отдельные публикации свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, следует соблюдать осторожность при назначении антидепрессантов нового поколения беременным женщинам.

Стабилизаторы настроения

Литий, карбамазепин и вальпроат натрия как стабилизаторы настроения используются при лечении мании, а также для профилактики при биполярном аффективном расстройстве.

Литий. Эффективный стабилизатор настроения, который в течение всей беременности принимают многие женщины с выраженными колебаниями настроения. Клиренс лития возрастает во время беременности и снижается сразу после родов, поэтому рекомендуется периодически контролировать концентрацию лития в сыворотке крови с коррекцией дозы препарата

Тем не менее, он может оказывать токсическое действие на мать и представляет серьезную опасность возникновения серьезных пороков развития и уродств у ребенка. Риск тератогенного лития при беременности составляет 0,05 %, относительный риск в 10–20 раз превышает таковой для общей популяции (Cohen et al, 1994). Врожденные дефекты сердечно – сосудистой системы и различные пороки сердца учащаются у плодов, подвергавшихся воздействию лития в первом триместре беременности матери (Kallen & Tandberg, 1983). Литий также может вызвать интоксикацию у плода в форме гипотонии, летаргии, слабых рефлексов, сердечных аритмий и нарушений дыхания.

Следует учесть, что при отмене лития возрастает риск рецидива. Средние показатели рецидивов достигают 50 % в течение шести месяцев после прекращения приема препарата. В период родов риск рецидива мании или депрессии возрастает. Большинством авторов рекомендуется профилактическое лечение литием пациентов с биполярным расстройством сразу после родов, особенно если он раньше был эффективен.

Программа лечения литием

• У женщин, получающих поддерживающее лечение литием, необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке крови каждые четыре недели в течение всего периода беременности.

• Доза лития должна соответствовать нижней границе терапевтического окна.

• Не следует резко прекращать прием лития; до родов дозу необходимо постепенно снижать до 60–70 % первоначальной поддерживающей.

• Более низкие дозы и частые анализы крови должны быть нормой у беременных женщин, начинающих принимать литий в первом триместре беременности.

• Литий, который начинают принимать во втором и третьем триместре беременности или в перинатальном периоде, может снижать риск послеродового психоза.

• Грудное вскармливание младенца несовместимо с приемом лития, и женщины должны быть осведомлены об этом до родов.

• В рекомендациях следует учитывать степень тяжести заболевания.

• Ни одно решение не позволяет избежать риска.

Карбамазепин. Назначение карбамазепина в период беременности ассоциируется с различными пороками развития и уродствами: риск возникновения spina bifida, черепно – лицевых аномалий, микроцефалии и задержки роста составляет 0,5–1 %.

Вальпроат натрия. Воздействие вальпроата в пренатальном периоде ассоциируется с врожденными аномалиями (1–2 %), задержкой роста, проявлениями гепатотоксичности и внутриутробным дистрессом. Повышается риск развития spina bifida, черепно – мозговых аномалий, дефектов пальцев и конечностей, дефектов сердца (в 4 раза), аномалий развития органов и мочеполовой системы, психомоторной заторможенности и низкой массы тела. Описан вальпроатный синдром плода (Clayton‑Smith & Donnai, 1995). Доказано, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата натрия в период внутриутробной жизни, отмечалось нарушение функций нервной системы и повышенная возбудимость в младенчестве и в более поздний период жизни.

Тератогенный потенциал других противосудорожных препаратов, таких как ламотриджин, габапентин, топирамат недостаточно хорошо изучен.

Бензодиазепины. Бензодиазепины, назначаемые в первом триместре беременности, повышают до 0,06 % риск появления врожденных пороков развития ЦНС, ротовой расщелины и мочевыделительного тракта. При приеме бензодиазепинов у младенцев в неонатальном периоде могут развиваться симптомы интоксикации, угнетение дыхательной системы, мышечная гипотония («вялый ребенок»). Основная рекомендация – избегать назначения бензодиазепинов, а при необходимости их назначения постепенная отмена препарата.

Таким образом, безопасность психотропных препаратов имеет большую проблему при беременности. Психиатры должны взвешивать пользу и вред психотропных препаратов, назначаемых в период беременности. Для новых препаратов необходимо дальнейшее изучение и анализ все случаев.

2.11. Применение психотропных лекарственных препаратов в период кормления грудью (Лекция)

Н. А. Дзеружинская

Грудное молоко является наилучшим и единственным источником питания, необходимым младенцу в первые шесть месяцев жизни. У вскармливаемых материнским молоком показатели заболеваемости значительно ниже, чем в группе искусственно вскармливаемых детей. Кроме того, психодинамически ориентированные психиатры подчеркивают значение материнского кормления для психологического развития человека.

Высокая вероятность развития психических заболеваний или обострение раннее бывших заболеваний в течение первых трех месяцев после родов повышает значение этой проблемы.

В среднем у кормящих матерей выделяется от 600 до 1000 мл молока в сутки. На концентрацию лекарственных препаратов в молоке влияют рН, содержание белков и жиров. Показатель рН молока колеблется от 6,35 до 7,65. На концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке влияют такие вещества как лактоза, сывороточный альбумин, лизоцин, ферменты, пролактин, минералы и другие вещества.

На степень воздействия лекарственного препарата на младенца влияет скорость всасывания и поступления вещества в систему кровообращения матери, диффузия из крови в грудное молоко, а также скорость всасывания этого вещества младенцем. Следует учесть, что активность цитохолма Р-450 у зрелого новорожденного составляет около 50 % той, которая обнаруживается у взрослых. В течение первых двух недель жизни способность расщеплять и выводить лекарственные препараты и у доношенных, и у недоношенных детей снижена. Следовательно, соединения, выделяемые почками, имеют тенденцию накапливаться в организме младенца, оказывая по мере накопления, токсическое действие. Поскольку у новорожденных гематоэнцефалический барьер также незрелый, концентрация жирорастворимых веществ в спинномозговой жидкости (СМЖ) может быть в 10–30 раз выше, чем в сыворотке, и при одинаковой концентрации в сыворотке содержание в СМЖ будет выше у младенцев, чем у взрослых.

Большинство психотропных препаратов имеют малую экскрецию в материнское молоко, и в этой среде их концентрация значительно ниже терапевтической для новорожденного. Вместе с тем особую осторожность необходимо наблюдать у недоношенных и ослабленных детей, чьи способности к метаболизму и экскреции лекарственных веществ могут быть снижены.

Антипсихотические препараты

Традиционные нейролептики в высоких дозах могут вызвать побочные эффекты у вскармливаемых детей, такие как задержка мочи и дистонические реакции. Сообщалось о задержке развития в возрасте 12–18 месяцев у трех младенцев, которые подвергались комбинированному воздействию галоперидола и хлорпромазина. Применение депонированных форм нейролептиков у кормящих матерей не рекомендуется.

Сведений о безопасности для младенцев при грудном вскармливании антипсихотических препаратов нового поколения недостаточно.

Антидепрессанты

Послеродовая депрессия наблюдается у 10–20 % матерей и большая часть из них нуждается в назначении антидепрессантов. Степень проникновения в грудное молоко ТЦА очень низка, и поэтому они могут назначаться. Не обнаружено также неблагоприятных эффектов у семи младенцев, подвергавшихся воздействию имипрамина, у пяти – дезипрамина и у восьми – кломипрамина. В одном случае наблюдалось угнетения дыхания у младенца при лечении его кормящей матери доксепином. Миансерин и необратимые ИМАО в этом аспекте недостаточно изучены.

Селективные ингибиторы обратного захвате серотонина (СИОЗС). Их концентрация в плазме ребенка минимальна, за исключением флуоксетина. У младенцев, кормящие матери которых принимали флуоксетин, неблагоприятные эффекты наблюдались в виде чрезмерного плача, сокращения времени сна, периодической рвоты и поносов, которые исчезли после прекращения кормления грудным молоком. Циталапрам, флувоксамин, пароксетин и сертралин представляются достаточно безопасными. Моклобемид почти не проникает в материнское молоко. Нефазадон и венлафаксин недостаточно изучены.

Нормотимики

У женщин с послеродовым биполярным аффективным расстройством, прекративших прием лития перед беременностью, в течение первого месяца после родов в три раза чаще наблюдаются рецидивы, чем у больных контрольной группы с биполярным расстройством. Однако литий вызывает побочные эффекты у младенцев, чьи кормящие матери его принимали. Токсическое действие лития проявляется в виде седации, дегидратации, гипотиреоза и цианоза.

Употребление карбамазепина иногда сопровождается желтухой и другими нарушениями функции печени у детей, а также преходящая эпилептиформная активность. О побочных эффектах у младенцев, связанных с приемом кормящей матерью вальпроатов, ламотрижина, габапентина не сообщалось.

Анксиолитики

При продолжительном использовании длительно действующих бензодиазепинов (диазепам) последние могут накапливаться в организме ребенка и вызывать «флоппи – синдром», проявляющийся симптомами гипотонии, летаргии, нарушениями сосания. Особую осторожность следует соблюдать в первые 3–4дня после родов, особенно если у новорожденного имеется физиологическая желтуха. При длительном лечении кормящей матери альпрозаламом у ребенка описывался симптом отмены при постепенном снижении дозы препарата. У 11 младенцев, подвергавшихся действию оксазепама или темазепама, неблагоприятных эффектов не отмечалось.

Типичные клинические ситуации

Послеродовая депрессия

• Когнитивно – бихевиоральная или интерперсональная психотерапия

• ЭСТ

• Препараты первого выбора из числа СИОЗС – сертралин или пароксетин.

Послеродовое биполярное аффективное расстройство

• Назначать литий не рекомендуется

• Обязательное исследование младенца: печеночные ферменты, билирубин, лейкоцитарную формулу, уровень препарата в плазме, если кормящая мать принимает карбамазепин.

• Назначать ламотрижин, хотя исследования малочисленны.

Послеродовые тревожные расстройства

• Когнитивно – бихевиоральная терапия

• Методы последовательной релаксации

• Уменьшение средовых стрессов

• Из числа бензодиазепинов возможно назначение темазепама или оксазепама.

• При панических атаках из числа СИОЗС препаратом первого выбора является пароксетин.

Послеродовый психоз

• Как правило, перевод на искусственное вскармливание младенца.

• Монотерапия антипсихотическим препаратом нового поколения.

• Не назначать клозапин из‑за возможности летального агранулоцитоза.

• Контролировать состояние младенцев на предмет побочных эффектов (сонливость, мышечная ригидность, тремор).

Послеродовые психические расстройства с необходимостью назначения психотропных препаратов представляют серьезную терапевтическую проблему. Альтернативой психофармакотерапии может быть гомеопатия и применение новаторских методов лечения. Однако стандарты лечебных учреждений требуют назначения конвенциональных препаратов. При лечении кормящей матери необходимо выбирать наиболее щадящие препараты и постоянно контролировать физическое и психическое состояние младенцев, используя стандартизированные педиатрические инструменты и концентрацию лекарственных средств в крови матери и младенца.

Литература

1. Kohen D. Psychiatric medication in pregnancy//Advances in Psychiatric Treatment 2004. Vol. 10. – P. 59–66.

2. Burt V. K., Suri R., Althuler L., Stowe Z., Hendrick V. C., Muntean E. The Use of Psychotropic Medications During Breast‑Feeding//The American Journal of Psychiatry 2001; 158:7, P. 1001–1009.

3. Психотропные средства: Справочник практикующего врача / Ф. Бочнер, Дж. Аллардайс, Д. Эймс и др. Пер с англ. А. Н. Редькина. Науч. Ред. рус. Изд. Ю. А.Александровский. – М.: Литтерра, 2006. – 296 с. (Терапевтические справочники)

Приложения

Приложение 1 Лекарственные взаимодействия психотропных средств (Обзор)

Д. И. Малин

Большинство психически больных получают комбинированную психофармакотерапию. Одновременное использование психотропных средств различных групп и классов позволяет эффективно воздействовать на разные виды психических нарушений у больных со сложной полиморфной симптоматикой и добиваться клинического улучшения в случаях резистентности к монотерапии каким‑либо одним препаратом. Однако не во всех случаях одновременное назначение большого количества психотропных средств бывает клинически оправданным. Психически больным с сопутствующей соматической патологией психотропные средства назначают в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми при лечении различных соматических заболеваний.

При совместном назначении нескольких фармакологических средств следует учитывать лекарственные взаимодействия препаратов. Установлено, что при назначении 1–5 препаратов побочные эффекты, связанные с их применением, наблюдаются у 4 % больных. При одновременном применении 16–20 медикаментов осложнения наблюдаются у 54 % больных.

Под взаимодействием лекарственных препаратов подразумеваются такие явления, когда одновременное назначение двух или более лекарственных веществ дает эффект, отличающийся от эффекта, наблюдаемого при применении каждого из них в отдельности. Результатом взаимодействия лекарственных веществ чаще является изменение интенсивности эффекта препаратов, реже наблюдаются качественные изменения в их действии.

Различают разные виды лекарственных взаимодействий на клиническом уровне. Если при сочетании двух препаратов действие их равняется сумме эффектов, вызываемых каждым из препаратов в отдельности, говорят о суммации, или аддиктивном синергизме (ЭфАБ=ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетанном назначении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных средств наблюдается суммация их седативного действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС.

Если в результате взаимодействия лекарственных веществ наблюдается значительное усиление эффективности одного из них под влиянием другого и конечное действие препарата превышает сумму эффектов, вызываемых каждым препаратом в отдельности, говорят о потенцировании, или супрааддиктивном синергизме (ЭфАБ>ЭфА+ЭфБ). Примером супрааддиктивного синергизма является усиление нейролептиками (аминазином, дроперидолом) и транквилизаторами (диазепамом, феназепамом) действия местных и центральных анестетиков и мышечных релаксантов, в связи с чем эти психотропные средства используются для премедикации перед проведением наркоза.

Если при сочетанном применении препаратов действие одного из них под влиянием другого уменьшается или устраняется полностью, говорят об антагонизме, при этом суммарный эффект становится меньше суммы эффектов каждого препарата в отдельности (ЭфАБ<ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетании транквилизаторов с оральными контрацептивами усиливается метаболизм последних, в связи с чем ослабляется их эффект и повышается риск развития беременности.

Таблица 1. Изоферменты цитохрома P-450 и метаболизм некоторых лекарственных препаратов

Внимание! Во избежание конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени не следует назначать совместно препараты, метаболизированные одним семейством изоферментов цитохрома Р-450.

Различают фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств. Фармакокинетические взаимодействия обуславливают нарушения всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови и тканями, биотрансформации и выделения одного препарата под воздействием другого. Нарушение всасывания (абсорбции) через желудочно – кишечный тракт при лекарственном взаимодействии препаратов может происходить либо в результате адсорбции одного из них на поверхности другого, либо в результате изменения рН среды. Психотропные средства адсорбируются на гель – структурах антацидных препаратов (альмагель, фосфалюгель и др.), вследствие чего нарушается их всасывание и снижается эффективность терапии. Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника, возникающее при применении различных лекарственных средств (например, холинолитиков), может приводить к изменению ионизации молекул психотропных препаратов и влиять на скорость их абсорбции.

Таблица 2. Лекарственные взаимодействия психотропных средств

Другие лекарственные препараты могут влиять на механизмы распределения и связывания психотропных средств с белками плазмы крови. Многие психотропные средства, попадая в кровь, обратимо связываются с белками. В связанном с белками виде препараты не активны и не оказывают фармакологического действия. Лекарственные препараты могут связываться с различными белками, но наиболее часто с альбумином, у которого имеется не менее 10 участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При нарушении связывания препарата с альбумином увеличивается его свободная, активная форма в крови и усиливаются терапевтическое действие и побочные эффекты. Например, салицилаты могут повышать концентрацию трициклических антидепрессантов в крови из‑за отрицательного связывания с белками крови. Действие психотропных средств может существенно зависеть от их выделения из организма. Отмечено, что тетурам может уменьшать выделение хлордиазепоксида (элениума). Фенотиазины стимулируют экскрецию солей лития, фенобарбитал увеличивает экскрецию аминазина.

В последние годы важное значение в механизмах лекарственных взаимодействий психотропных средств отводится процессам биотрансформации препаратов в печени с участием ферментов микросомального окисления цитохромов Р-450. Ксенобиотики и многие лекарственные вещества, в том числе и психотропные препараты, подвергаются метаболизму в результате микросомального окисления, связываясь с цитохромами Р-450. Эти цитохромы являются первичными компонентами в окислительной ферментной системе. Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при участии НАДФ и молекулярного кислорода. Разные лекарственные средства могут повышать или снижать активность микросомальных ферментов, а некоторые даже их разрушают. При одновременном назначении психотропных средств с индукторами микросомальных ферментов (барбитураты, рифампицин, изониазид, карбамазепин, фенитоин) их метаболизм ускоряется, что приводит к снижению эффективности психофармакотерапии. Никотин усиливает биотрансформацию большинства лекарственных препаратов, в том числе и психотропных средств, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови. Поэтому у курильщиков эффективность психофармакотерапии заметно снижается, а для достижения желаемого эффекта может потребоваться увеличение дозы принимаемых препаратов. Наиболее опасным является одновременный прием алкоголя и психотропных средств – нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, гипнотиков. Алкоголь усиливает угнетающее воздействие психотропных средств на ЦНС, вызывая развитие тяжелых побочных эффектов и осложнений с нарушением сознания, расстройством дыхания и кровообращения. Одновременно сами психотропные средства усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При приеме алкоголя и трициклических антидепрессантов отмечено появление экстрапирамидных расстройств – нарушений, не свойственных этому классу психотропных средств. При сочетании с ингибиторами микросомальных печеночных ферментов (циметидином, хинидином, эритромицином и другими макролидами), наоборот, метаболизм психотропных средств замедляется, что приводит к усилению терапевтического действия препаратов, при котором могут появляться их побочные эффекты. Например, вальпроат натрия за счет ингибирующего влияния на ферменты микросомального окисления может приводить к повышению содержания в плазме крови некоторых антидепрессантов. Неспецифический ингибитор микросомальных ферментов печени циметидин приводит к повышению концентрации ряда психотропных препаратов в плазме крови при их совместном назначении. Взаимодействия, приводящие к повышению концентрации препарата в плазме крови, имеют важное значение для лекарственных средств с узким терапевтическим индексом при близости терапевтического и токсического уровней концентрации в плазме крови. Из психотропных средств к препаратам с узким терапевтическим индексом относятся трициклические антидепрессанты, соли лития и вальпроевой кислоты, карбамазепин. Разные препараты подвергаются биотрансформации при участии различных изоферментов цитохрома Р-450 (табл. 1). Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества другим в результате конкурентного ингибирования микросомальных ферментов печени возможно в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Так, при совместном назначении кодеина и хинидина (оба препарата метаболизируются семейством изофермента цитохрома Р-4502D6) исчезает обезболивающий эффект кодеина в результате нарушения его метаболизма и превращения в морфин. Отмечено повышение по этой же причине уровня имипрамина, дезипрамина и карбамазепина при их совместном назначении с флуоксетином. Нейролептик клозапин (азалептин, лепонекс) предположительно является субстратом для цитохрома Р-450IА2. При совместном назначении клозапина с флувоксамином, метаболизирующегося с помощью этого же изофермента, повышается концентрация клозапина в плазме крови. С целью профилактики нежелательных лекарственных взаимодействий следует избегать одновременного назначения средств, подвергающихся биотрансформации одним и тем же изоферментом семейства цитохромов Р-450. Информация о том, какие препараты являются субстратами и ингибиторами изоферментов цитохрома Р-450, может помочь врачам предвидеть возможные неблагоприятные лекарственные взаимодействия, предупредить нежелательные побочные эффекты и выбрать оптимальную терапевтическую тактику. Поэтому в последние годы The United States Food and Drug Administration (FDA) требуют от производителей лекарств указывать, какие основные изоферменты цитохрома Р-450 участвуют в метаболизме нового препарата. Психотропные препараты могут взаимодействовать между собой и с другими препаратами на уровне рецепторов или нейромедиаторов. При этом биотрансформация лекарственных средств не изменяется. Подобного рода взаимодействия называют фармакодинамическими. Примером фармакодинамического взаимодействия и конкурентного воздействия на рецепторы является сочетание нейролептиков производных фенотиазина и трициклических антидепрессантов с центральными a2–адреномиметиками (клофелин, допегит), в результате чего уменьшается гипотензивный эффект последних. Другим примером является усиление выраженности центральных и периферических холинолитических эффектов при сочетании нейролептиков и трициклических антидепрессантов. В качестве примера влияния на медиаторы можно привести развитие артериальной гипертензии и других побочных явлений при сочетанном назначении трициклических антидепрессантов и адреномиметиков с антидепрессантами – ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Известно, что фармакодинамические взаимодействия появляются тогда, когда механизм действия одного препарата пересекается с механизмом действия другого. Поэтому чем больше число рецепторов и нейромедиаторных систем, на которые влияет препарат, тем выше вероятность фармакодинамического взаимодействия. Так, благодаря избирательности фармакологического действия ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам) меньше взаимодействуют на фармакодинамическом уровне, чем трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО. Необратимые ингибиторы МАО несовместимы с большинством психотропных препаратов. Во избежание развития тираминовых реакций необратимые ингибиторы МАО нельзя назначать с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин. Необходимо соблюдение особой диеты с исключением из пищевого рациона некоторых продуктов (копчености, сыр, кефир, сметана, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, пиво, красное вино, консервированные финики, бананы, авокадо, говяжья и куриная печень).

Существуют также физико – химические и химические взаимодействия, которые могут происходить как в организме человека, так и вне его: в шприце или в системе для инфузий, в результате этих взаимодействий образуются соединения, обладающие или не обладающие биологической активностью.

Наиболее важные лекарственные взаимодействия, описанные в литературе и наблюдавшиеся автором лично, которые следует учитывать при назначении препаратов, представлены в таблице 3.

Таблица 3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

Тетрациклические антидепрессанты – мапротилин (людиомил), миансерин (леривон), амоксапин и др.

Антидепрессанты – ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувок-самин, сертралин, пароксетин, циталопрам)