Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости

Первое излечение рака с помощью облучения было зафиксировано в 1903 году. Пациентке помог радий.

Химиотерапия

Логичное решение проблемы распространения рака по организму – так называемая «химиотерапия», использование системных избирательных токсинов, которые уничтожают раковые клетки везде, где они прячутся, но при этом оставляют относительно невредимыми нормальные клетки. В 1935 году Управление исследований рака, которое позже вошло в состав Национального института онкологии США, запустило методичную программу поиска лекарства для лечения рака, в которой были задействованы более 3 тыс. химических соединений. Лишь два из них добрались до стадии клинических испытаний, но оба потерпели неудачу из-за слишком сильной токсичности. Найти избирательный токсин оказалось нелегким делом.

Прорыв пришел, откуда не ждали – благодаря ядовитому газу, который использовали в Первую мировую войну. Иприт, или горчичный газ, который так называли из-за неприятного острого запаха, впервые использовала в качестве химического оружия Германия в 1917 году Смертоносный газ, разработанный Фрицем Хабером, великолепным химиком и лауреатом Нобелевской премии 1918 года, проникает через кожу, обжигая легкие. Жертвы умирали медленно – путешествие на тот свет иной раз занимало до шести недель.

Что интересно, у иприта есть занимательное свойство: он уничтожает только определенные части костного мозга и лейкоцитов[16]. Иными словами, это избирательный яд. В 1929 году израильский ученый Ицхак Беренблюм, изучавший канцерогенный эффект дегтя, решил добавить к смеси иприт, надеясь спровоцировать развитие рака с помощью его раздражающего действия, но как ни парадоксально это прозвучит, опухоль уменьшилась[17].

Два врача из Йельского университета предположили, что этот избирательный яд можно использовать в терапевтических целях, чтобы убивать ненормальные лейкоциты, которые развиваются при раке, известном как неходжкинская лимфома. После успешных испытаний на животных они проверили свою теорию на добровольце – человеке, известном лишь под инициалами J.D. 48-летний мужчина страдал от поздней стадии лимфомы, не поддававшейся радиотерапии; опухоли в нижней челюсти и груди были такими большими, что он не мог ни глотать, ни сложить руки на груди. Больше вариантов у него не оставалось, так что он согласился на секретное экспериментальное лечение.

В августе 1942 года J.D. получил первую дозу иприта, который тогда называли «вещество X»[18]. На четвертый день начались признаки улучшения. На десятый день рак уже практически исчез[19]. Выздоровление казалось почти чудесным, но через месяц наступил рецидив, и 1 декабря 1942 года в медицинской карте J.D. появилась короткая запись: «Умер». Тем не менее начало было очень хорошим – оно показало, что идея в принципе может быть эффективной. Так родился метод лечения, ныне называемый химиотерапией, хотя из-за ограничений военного времени результаты разрешили опубликовать лишь в 1946 году. Производные иприта, в частности хлорамбуцил и циклофосфамид, до сих пор используются в химиотерапии.

Другая форма химиотерапии использовала особенности метаболизма фолиевой кислоты. Фолиевая кислота – один из витаминов группы B, она необходима для производства новых клеток. Когда в организме возникает дефицит фолиевой кислоты, он не производит новые клетки, и это становится серьезным ударом для быстрорастущих клеток, например рака. В 1948 году Сидни Фарбер, патолог из Гарвардской школы медицины, первым использовал лекарства, блокирующие фолиевую кислоту, для лечения некоторых видов детской лейкемии[20]. Ремиссии были потрясающими – раковые опухоли в буквальном смысле растворялись. К сожалению, позже они всегда возвращались.

Развитие химиотерапии продолжалось. В 1950-х гг. удалось добиться заметных успехов в борьбе с некоторыми редкими видами рака. Доктор Мин Чиу Ли, ученый из Национального института онкологии, в 1958 г. сообщил, что с помощью режима химиотерапии удалось вылечить несколько случаев хориокарциномы, рака плаценты[21]. Ему поверили очень немногие коллеги, и, когда он стал настаивать на дальнейшем применении своего «безумного» метода лечения, его настоятельно попросили уволиться из NCI. Он вернулся на работу в госпиталь имени Слоуна – Кеттеринга в Нью-Йорке, и позже ему все же удалось отстоять достоинства своего метода лечения, который оказался подходящим не только для хориокарциномы, но и для метастатического рака яичек.

Разработка нескольких видов химиотерапевтических препаратов дала врачам больше вариантов. Если одного яда недостаточно, почему бы не попробовать соединить сразу несколько ядов в химический коктейль, от которого уж точно не выживет ни одна раковая клетка? В середине 1960-х гг. доктора Эмиль Фрейрих и Эмиль Фрей разработали сочетание из четырех лекарств для лечения лейкемии у детей, и им удалось добиться немыслимого для тех времен процента ремиссии – 60 %[22]. Процент ремиссии для поздней стадии лимфомы Ходжкина взлетел с почти нуля до 80 %[23]. Уже к 1970 году лимфома Ходжкина стала считаться практически излечимой болезнью. Все смотрели в будущее с оптимизмом. Химиотерапия стала более респектабельной – уже считалась не «ядом», а «медикаментозным лечением».

Большинство химиотерапевтических лекарств – это избирательные яды, убивающие в основном быстрорастущие клетки. Поскольку раковые клетки растут быстро, они особенно уязвимы для химиотерапии. Если вам везло, то рак погибал быстрее, чем ваш пациент. Быстрорастущие здоровые клетки, например волосяные фолликулы и слизистая оболочка желудка и кишечника, тоже страдали – именно поэтому самыми знаменитыми побочными эффектами от химиотерапии стали облысение, тошнота и рвота. Более новые лекарства, в частности многие таргетированные антитела, часто даже не называют «химиотерапией» из-за негативных коннотаций, связанных с классическими медикаментами.

Парадигма рака 1.0

Первая великая парадигма рака, которую я называю «парадигмой 1.0», дает следующее определение: рак – это нерегулируемый рост клеток. Если проблема – в избыточном росте, значит, для ее решения растущие клетки нужно убить. А чтобы убить клетки, вам понадобится оружие массового клеточного поражения: их нужно вырезать (операция), сжечь (радиация) или отравить (химиотерапия). Для локализованного рака используются локальные методы разрушения (хирургическое удаление или радиотерапия). Для метастатического рака уже требуются системные яды (химиотерапия).

Парадигма рака 1.0 стала огромным шагом вперед для медицины, но она не ответила на самые фундаментальные вопросы: что вызывает этот неконтролируемый рост клеток? Какова глубинная причина рака? А чтобы понять это, нужно ответить на самый важный вопрос: что такое рак?

3 что такое рак?

Легендарный биолог Чарльз Дарвин считается первым ученым, обсуждавшим так называемую «проблему ламперов и сплиттеров»[24]. В начале XIX в. классификация была фундаментальной частью любых естественнонаучных исследований. Биологи объехали весь мир в поисках новых животных и растений. После тщательных наблюдений эти живые существа разделяли на научные категории: вид, семейство, тип, царство.

Ламперы и сплиттеры были двумя соперничающими фракциями в деле классификации. Что делать с теми или иными животными: объединять (lump) в одну категорию или разделять (split) на разные? Например, людей, медведей и китов можно объединить в одну категорию млекопитающих, но при этом разделить на наземных и водных животных. Лампинг уменьшает количество категорий, сплиттинг – увеличивает. И тот, и другой процесс дают разную, но важную информацию. Сплиттинг подчеркивает индивидуальные различия, лампинг – сходства.

Термин рак описывает не одно-единственное заболевание, а целый ряд болезней, сходных друг с другом определенными качествами. В зависимости от определений можно идентифицировать по крайней мере 100 разных типов рака. Онкологические биологи ведут себя как сплиттеры – они считают каждый вид рака отдельным заболеванием в зависимости от вида клеток, в которых он зародился. Раковые клетки происходят от обычных человеческих клеток и, соответственно, сохраняют немало свойств исходных клеток. Например, у клеток рака груди могут быть гормональные рецепторы для эстрогена или прогестерона, как и у здоровых клеток молочной железы. Клетки рака простаты вырабатывают простатический специфический антиген (ПСА), как и здоровые клетки простаты, и уровень этого антигена в крови можно измерить.

Практически каждый тип клеток в человеческом организме может стать местом зарождения рака. Существуют раки внутренних органов и тканей, самые распространенные из них – рак легких, груди, толстой кишки, простаты и кожи. Существуют также раки крови, которые иногда называют «жидкими» раками, потому что они не дают одной большой опухоли (массы раковых клеток). В этот список входят, например, лейкемия, миелома и лимфома. Каждый вид клеток дает собственный вид рака с собственной естественной историей и прогнозом. Рак груди ведет себя совершенно не так, как, скажем, острая лейкемия, и лечится тоже совсем иначе. Соответственно, разделение всех видов рака на отдельные болезни может быть полезно при лечении, но при этом мы делаем акцент на их различиях, а не сходстве. Если мы фокусируемся на уникальных характеристиках отдельных видов рака, то никак не сможем раскрыть тайну рака как явления.

Знаменитые ученые-онкологи Дуглас Ханахан и Роберт Вейнберг понимали, что рак – это категория различных болезней, объединенных определенными свойствами. Но что это за свойства? Во всей обширной литературе, посвященной раку, никто еще так и не составил списка принципов, объясняющих, чем все виды рака сходны между собой. В 2000 году Ханахан и Вейнберг решили изложить принципы злокачественного преображения, опубликовав в журнале Cell важнейшую статью под названием «Характерные особенности рака»[25]. Авторы ничего особенного от этой статьи не ожидали, считая, что их работа быстро забудется.

Но было в этой статье что-то особенное – настолько, что она быстро превратилась в наиболее влиятельную работу за всю историю онкологии. Она заложила основы понимания рака как единой болезни, а не множества специфических заболеваний. Ханахан и Вейнберг оказались ламперами, окруженными океаном сплиттеров. Они задали самый важный вопрос из всех: что делает рак… раком?

Характерные особенности рака

В исходной статье 2000 года были перечислены шесть особенностей, характерных для большинства видов рака. В 2011 году удалось идентифицировать и добавить к списку еще две[26]. Несмотря на то, что различных видов рака существует не одна сотня, практически все они обладают восемью нижеперечисленными свойствами, которые важны для выживания раковых клеток. Если бы клетки не обладали этими восемью свойствами (или, по крайней мере, большинством из них), они не были бы раковыми.

Восемь характерных особенностей рака

1. Поддержка пролиферативных сигналов

2. Избегание супрессии роста

3. Сопротивление клеточной смерти

4. Достижение репликационного бессмертия

5. Вызывание ангиогенеза

6. Активирование инвазии и метастаза

7. Дерегулирование клеточной энергетики

8. Избегание иммунного разрушения

Особенность № 1. Поддержка пролиферативных сигналов

Первая особенность, пожалуй, самая фундаментальная из всех, состоит в том, что раковые клетки продолжают делиться и расти постоянно, а здоровые клетки – нет. В человеческом организме содержатся триллионы клеток, так что рост должен тщательно контролироваться и координироваться. В детстве и юности новые клетки рождаются быстрее, чем отмирают старые, поэтому дети вырастают. Во взрослом возрасте количество создаваемых клеток в точности равно количеству отмирающих клеток, так что общий рост организма прекращается.

А вот рак теряет этот сложный баланс – он постоянно растет, что приводит к ненормальному накоплению раковых клеток и образованию опухолей. Нормальный рост клеток тщательно регулируется гормональными сигнальными путями, которые, в свою очередь, контролируются генами. Существуют гены, которые ускоряют рост (они называются протоонкогенами), и гены, которые его замедляют – гены-супрессоры опухолей. Два этих вида генов работают подобно педалям газа и тормоза в автомобиле. Протоонкогены ускоряют рост, а супрессоры замедляют. Обычно работа этих генов уравновешивает друг друга.

Ненормальный рост может начаться при избыточной активации протоонкогенов (организм словно выжимает педаль газа) или недостаточной активации супрессоров опухолей (организм не нажимает на тормоз, когда это нужно). В некоторых нормальных ситуациях, например при заживлении ран, сигнальные пути роста на короткое время активируются. После того как рана заживает, рост должен вернуться обратно к нейтральному положению. Но раковые клетки поддерживают пролиферативные сигналы, вызывая рост клеток даже тогда, когда это не полезно для организма. Когда генетические мутации вызывают избыточную активацию протоонкогенов, их называют уже просто онкогенами. Первый онкоген, который называли src, потому что он вызывает рак мягких тканей (саркому), открыли в 1970-х гг.

Рак – это не просто гигантская «капля» из растущих клеток, которая пожирает все на своем пути, словно главный персонаж одноименного фантастического фильма «Капля». Раковым клеткам приходится преодолеть немало трудностей, прежде чем вырасти в большую опухоль, и еще больше – чтобы дать метастазы. В разное время раковая опухоль должна расти, отращивать новые кровеносные сосуды и отрываться от основной массы, чтобы дать метастазы. Одной-единственной генетической мутации для такого обычно недостаточно, поэтому необходимы и другие особенности.

Особенность № 2. Избегание супрессоров роста

Многие нормальные гены в нашем организме активно подавляют рост клеток. Первый ген-супрессор опухоли (Rb) был обнаружен в ретинобластоме, редком виде рака глаза у детей. Генетическая мутация, которая деактивирует ген Rb, отключает «педаль тормоза» роста клеток, что приводит к их избыточному росту и, соответственно, развитию рака.

Гены-супрессоры опухолей при раке страдают едва ли не чаще всего; например, мутации в гене p53 обнаруживаются чуть ли не в 50 % всех случаев рака у людей. Мутации в хорошо известном супрессоре опухолей, гене рака груди 1 и 2 (обычно их сокращают до BRCA1 и BRCA2), по некоторым оценкам, вызывают от 5 до 10 % всех случаев рака груди.

Особенность № 3. Сопротивление клеточной смерти

Общий рост тканей – это просто разница между количеством создаваемых и отмирающих клеток. Когда нормальные клетки стареют или получают необратимые повреждения, они проходят процесс запрограммированной клеточной смерти, известный как апоптоз. Благодаря тому, что каждая клетка имеет «срок годности», наш организм работает гладко и вовремя обновляет все свои клетки. Эритроциты, например, в среднем живут всего три месяца, после чего им на смену приходят новые красные кровяные тельца. Клетки кожи обновляются каждые несколько дней. Процесс, если угодно, похож на замену масла в двигателе. Прежде чем налить туда новое масло, нужно сначала слить старое. В организме старые или поврежденные клетки уничтожаются, чтобы дать возможность вырасти новым клеткам. Апоптоз – это упорядоченное уничтожение клетки, которая уже не способна приносить пользу.

Клетка может умереть двумя способами: путем некроза или апоптоза. Некроз – это незапланированная, неконтролируемая клеточная смерть. Если вы случайно хватите себе молотком по пальцу, то ваши клетки погибнут бессистемно и беспорядочно. Содержимое клетки расплескается, как желток яйца, брошенного из окна на тротуар. Начнется большой беспорядок, который вызовет сильное воспаление, и организму придется очень тяжело работать, чтобы все исправить. Некроз – это токсичный процесс, которого нужно всеми силами избегать.

Апоптоз – это активный процесс, для которого требуется энергия. Контролируемое уничтожение клетки настолько важно для выживания, что эволюция сохранила процесс апоптоза в самых разных живых существах – от мушек и червей до мышей и людей[27]. Разница между апоптозом и некрозом – примерно как между званым ужином, на который заранее разослали приглашения, и толпой из 20 шумных коллег вашей второй половины, заявившихся к вам на ужин без спроса. И то, и другое можно назвать ужином за большим столом, только вот один из них – тщательно контролируемый, приятный процесс, а другой – хаотичный, в комнате постоянно кто-то орет, и кого-то неизбежно приходится пристраивать ночевать на диване.

Апоптоз, механизм контролируемой клеточной смерти, встречается у всех многоклеточных организмов. Давая старым клеткам (например, кожи) умереть и заменяя их новыми, организм обновляет себя, хотя, конечно, отдельным клеткам для этого приходится погибнуть. Чтобы избежать избыточного роста, количество уничтоженных старых клеток и заменяющих их новых клеток должно быть тщательно сбалансировано. А вот раковые клетки сопротивляются апоптозу; это меняет баланс между клеточным делением и смертью и способствует избыточному росту[28]. Если отмирает меньше клеток, чем нужно, то ткань в целом начинает расти, создавая благоприятные условия для рака.

Особенность № 4. Достижение репликационного бессмертия

В 1958 году ученые еще считали, что человеческие клетки, выращенные в лаборатории, бессмертны, потому что могут делиться сколько угодно раз. В конце концов, грибок или бактерия в питательной среде делятся вечно. Но Леонард Хейфлик, ученый из Вистарского института, входящего в состав Пенсильванского университета, не смог заставить человеческие клетки жить дольше определенного срока, что бы ни делал. Поначалу Хейфлик считал, что просто совершил какую-то глупую ошибку. Может быть, он дает недостаточно питательных веществ или не вычищает отходы как надо? Но что бы он ни делал, клетки не желали жить дольше.

После трех лет изнурительных экспериментов он предложил радикальную новую идею: клетки могут делиться лишь ограниченное количество раз, а после этого прекращают[29]. Это открытие, которое фундаментально изменило понимание и старения, и рака, научное сообщество приняло не сразу – для этого, по словам Хейфлика, понадобилось «10 или 15 мучительных лет». Хейфлик с горечью вспоминал: «Торпедировать укоренившуюся за 50 лет идею нелегко – даже в науке»[30]. Сейчас мы знаем, что человеческие клетки действительно смертны и не могут делиться вечно. Ограничение клеточного долголетия получило название предела Хейфлика.

Клетки обычно могут делиться лишь 40–70 раз, после чего останавливаются. Хейфлик интуитивно понял, что это форма клеточного старения, которое происходит в ядре, где содержатся хромосомы. Лауреатки Нобелевской премии Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер позже продемонстрировали, как клетки, продвигаясь к пределу Хейфлика, «подсчитывают» количество делений с помощью теломер, «крышечек» на концах хромосом. Теломеры защищают ДНК во время деления клеток, и каждый цикл деления укорачивает теломеры. Когда теломера становится слишком короткой, клетка больше не может делиться и запускает апоптоз – процесс запрограммированной клеточной смерти. Этот процесс обеспечивает естественную защиту от нерегулируемого размножения раковых клеток. Клеточный возраст измеряется не годами, а количеством делений клетки.

Нормальные клетки смертны, а вот раковые – бессмертны: они, как и бактерии, не ограничены пределом Хейфлика и могут делиться сколько угодно. Раковые клетки вырабатывают специальный фермент – теломеразу, увеличивающую длину теломер на концах хромосом. Поскольку теломерная «крышечка» не изнашивается, клетки могут делиться так долго, как им хочется. Теломераза блокирует и естественное клеточное старение (одряхление), и запрограммированную клеточную смерть (апоптоз). В клеточной культуре раковые клетки можно выращивать как угодно долго.

Сейчас эта история уже хорошо известна, но все равно стоит напомнить, что онкология находится в огромном долгу перед женщиной по имени Генриэтта Лэкс. 4 октября 1951 года 31-летняя Лэкс умерла от рака шейки матки в госпитале Джонса Хопкинса. Раковые клетки, извлеченные из ее тела – стоит отметить, что без ее согласия, – произвели настоящую революцию в медицине. Ученым впервые удалось получить линию человеческих клеток, неограниченно размножающихся вне организма. Клетки HeLa, названные в честь Лэкс, использовались для изучения вакцин, генетики, новых лекарств и рака. За все время было выращено более 50 млн т клеток HeLa; эти клетки были использованы при написании 60 с лишним тысяч научных статей[31].

Здоровые клетки, достигнув предела Хейфлика, не могут делиться дальше. А вот раковые клетки размножаются точно так же, как компьютерные файлы. Вы можете передавать и копировать их сколько угодно со 100-процентной точностью. С точки зрения организма убивать дефектные или старые клетки полезно. Когда в вашей одежде со временем протираются дырки, вы выбрасываете ее и покупаете новую. Это ведь лучше, чем до сих пор носить старые, выцветшие, порванные джинсы клеш, купленные еще в в 1970-х годах? Когда клетки перестают приносить организму пользу, они отмирают и заменяются новыми. Раковые клетки умеют обходить процесс апоптоза, достигая репликационного бессмертия.

Особенность № 5. Вызывание ангиогенеза

Ангиогенез – это процесс роста новых кровеносных сосудов, которые поставляют кислород и питательные вещества и выводят из клеток отходы. Когда опухоль растет, новые клетки появляются вдали от кровеносных сосудов – примерно как новые дома в пригороде строятся далеко от главной дороги. Новым домам требуются новые дороги, а новым раковым клеткам – кровеносные сосуды.

Ангиогенез требует тщательной координации сигналов роста для клеток многих разных типов. Опухоль в груди, например, не может просто создавать новые клетки рака груди вдалеке от существующих кровеносных сосудов. Опухоль должна каким-то образом заставить существующие кровеносные сосуды отрастить новые ответвления – примерно как при присоединении новых домов к системе канализации. Для этого нужно вырастить новые клетки гладких мышц, соединительную ткань и эндотелий (внутреннюю поверхность сосудов); чтобы опухоль росла, ей необходимо выполнить эту невероятно сложную задачу.

Особенность № 6. Активирование инвазии и метастаза

Рак настолько смертоносен потому, что умеет вторгаться в другие ткани и давать метастазы – именно метастазами вызваны 90 % всех смертей от рака. После того как появляются метастазы, судьба исходной опухоли, например в груди, уже не имеет особого значения. Опухоли, которые не могут давать метастазы, называются доброкачественными, потому что их легко вылечить, и они почти никогда не приводят к смерти. Доброкачественные опухоли обладают всеми пятью перечисленными выше особенностями. Но без метастазов опухоль – это скорее просто неудобство, чем серьезная проблема для здоровья.

Метастаз – это, пожалуй, самая сложная задача, которую должна решить раковая опухоль: этот процесс состоит из нескольких непростых этапов. Сначала раковая клетка должна оторваться от окружающей ее структуры, в которой ее удерживают молекулы клеточной адгезии. Вот почему клетки молочной железы обычно не попадают, например, в кровь или легкие. Освобожденные раковые клетки должны пережить путешествие по кровеносным сосудам, а затем колонизировать место метастаза – совершенно чуждую среду, не похожую на ту, в которой они росли. На каждом этапе метастатического сигнального пути раковая клетка приобретает новые наборы невероятно сложных «навыков», что требует многочисленных генетических мутаций уже существующих путей. Представьте, что людей выпустили на Марс без скафандров и требуют от них основать успешную колонию.

Классическая версия гласит, что метастазы начинаются на позднем этапе естественной жизни рака, после долгого периода роста первичной опухоли. Мы долго считали, что раковая опухоль остается сравнительно локализованной и неизменной, пока не начинает выбрасывать раковые клетки в кровь. Однако новые данные показывают, что микрометастазы начинаются уже на раннем этапе развития; впрочем, эти сброшенные опухолью клетки обычно не выживают.

НОВЫЕ ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

В 2011 году Ханахан и Вейнберг дополнили свою статью, добавив еще две новые отличительные особенности и две способствующие характеристики – свойства, которые позволяют раковым клеткам легче получать отличительные особенности. Первая способствующая характеристика – нестабильность и мутации генома. Раковые

Особенность № 7. Дерегулирование клеточной энергетики

Клеткам необходим надежный источник энергии для сотен задач, которые они выполняют каждый день. Клеточная энергия хранится в молекуле под названием аденозинтрифосфат (АТФ). Глюкозу можно переработать в энергию двумя способами: с помощью кислорода (аэробное дыхание) и без кислорода (анаэробная ферментация). Химический процесс под названием окислительное фосфорилирование – это самый эффективный метод извлечения энергии. Во время этого процесса глюкоза и кислород сжигаются вместе, образуя 36 молекул АТФ и отходы – углекислый газ, который выдыхается организмом. Окислительное фосфорилирование проходит в митохондриях, которые часто называют «энергостанциями клеток».

Когда кислород недоступен, клетки сжигают глюкозу с помощью другого химического процесса – гликолиза, который вырабатывает всего две молекулы АТФ, а также отходы – молочную кислоту. В некоторых обстоятельствах это вполне разумный компромисс: получить АТФ менее эффективным способом, но зато без кислорода. Например, высокоинтенсивные физические нагрузки вроде бега на короткие дистанции требуют большого количества энергии. К клеткам притекает недостаточно крови, чтобы полностью обеспечить потребность в кислороде, так что мышцам приходится использовать анаэробный (бескислородный) гликолиз. Именно из-за молочной кислоты у нас болят мышцы после сильных физических нагрузок. Гликолиз позволяет вырабатывать энергию даже без кислорода, но вырабатывает лишь две, а не 36 молекул АТФ из одной молекулы глюкозы. Соответственно, вы не сможете далеко убежать со всех ног – ваши мышцы устанут, и придется остановиться и отдохнуть. К мышцам прильет кровь, смоет накопившуюся молочную кислоту, и вы постепенно восстановитесь.

опухоли достигают своих целей, вызывая мутации в нормальных генах, а с нестабильным генетическим материалом это сделать легче. Вторая способствующая характеристика – воспаление, вызывающее опухоли. Воспаление – это естественная реакция на травму или раздражение ткани. Обычно это защитная реакция организма, но в некоторых случаях она может способствовать прогрессу рака.

Окислительное фосфорилирование в митохондриях вырабатывает из одного и того же количества глюкозы в 18 раз больше энергии, чем гликолиз. Это такой эффективный процесс, что нормальные клетки при доступности кислорода почти всегда используют фосфорилирование. А вот раковые клетки, как ни странно, действуют иначе. Раковые клетки почти всегда используют менее эффективный гликолитический сигнальный путь, даже если кислорода достаточно[32]. Это не новое открытие – впервые данное явление описал еще в 1927 году Отто Варбург, один из величайших биохимиков в истории. Такое метаболическое перепрограммирование встречается в 80 % всех случаев рака; оно называется эффектом Варбурга.

Поскольку эффект Варбурга (аэробный гликолиз) менее энергоэффективен, раковой опухоли требуется намного больше глюкозы, чтобы поддерживать метаболизм. Чтобы компенсировать этот недостаток, раковые клетки экспрессируют на своей поверхности намного больше глюкозных транспортеров GLUT1. Это ускоряет перемещение глюкозы из крови в клетку. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) эксплуатирует эту жадность раковых клеток до глюкозы. В организм вводится глюкоза, помеченная с помощью радиации, и клеткам дается время, чтобы впитать ее. А потом томография показывает те области, которые усваивают глюкозу быстрее всего. Такие «горячие точки» – свидетельство опухолевой активности.

Это очень интригующий парадокс. Раковая опухоль быстро растет и, соответственно, требует больше энергии – почему она тогда целенаправленно выбирает менее эффективный путь выработки энергии? Как говорится, «все страньше и страньше»[33], и эту занимательную аномалию нужно объяснить, потому что, именно пытаясь объяснить и осмыслить парадоксы, мы продвигаем науку и создаем новые парадигмы понимания.

Особенность № 8. Избегание иммунного разрушения

Иммунная система активно ищет и уничтожает раковые клетки. Например, естественные киллеры (NK-клетки) здоровой иммунной системы постоянно патрулируют кровь в поисках незваных гостей – бактерий, вирусов, раковых клеток. Именно поэтому у пациентов с нарушениями иммунной системы – например ВИЧ-инфицированных или принимающих иммунодепрессанты (скажем, после трансплантации органов) – вероятность развития рака намного выше.

Чтобы выжить, раковые клетки должны каким-то образом прятаться от иммунной системы, созданной для того, чтобы их убивать. Пока опухоль растет внутри ткани, эта ткань может служить для нее укрытием – иммунной клетке нелегко попасть внутрь. Но вот когда рак начинает распространяться по крови, он сталкивается с враждебными иммунными клетками непосредственно.

Определение рака

Восемь вышеперечисленных особенностей представляют собой общее мнение лучших ученых; характерные признаки помогают определить, с раком мы имеем дело или нет. Чтобы объединить множество видов рака в одно заболевание, приходится, конечно, отбросить немало мелких деталей, но зато большая картина становится видна яснее. Например, эти восемь отличительных особенностей можно еще упростить, получив в результате четыре.

Новообразование можно считать раком, если оно:

• Растет – поддерживает пролиферативные сигналы (1), избегает супрессоров роста (2), сопротивляется клеточной смерти (3) и вызывает ангиогенез (5);

• Бессмертно – достигает репликационного бессмертия (4);

• Передвигается – активирует инвазию и метастазирование (6) и избегает иммунного разрушения (8); и

• Использует эффект Варбурга – дерегулирует клеточную энергетику (7).

Чтобы получить эти четыре особенности, клетка должна пройти десятки или даже сотни генетических мутаций. Определение особенностей – это, конечно, хорошее начало, но простое описание не говорит нам ничего о том, почему (причины) или как (механика) развивается рак.

Многие считают, что мы не знаем, что вызывает рак, но на самом деле мы знаем об этом уже немало.

Парадигма рака 1.0

4 канцерогены

Что вызывает рак? Вот это – вопрос на миллион, а то и миллиард долларов. Большинство людей, включая многих профессиональных медиков, ответят, что рак вызывается генетическими мутациями. На сайте клиники Майо, например, так напрямую и говорится: «Рак вызывают изменения (мутации) в ДНК внутри клеток»[34]. Это не совсем верно. За исключением редких случаев, генетические мутации – это механизм, а не причина болезни. Клетка, в которой развивается много генетических мутаций, становится раковой. Да, именно так начинается рак. Но почему в клетке развиваются эти мутации? Вот в чем вопрос. Например, что вызывает рак легких? Ответив, что рак легких вызывается курением, вы будете более правы, чем сказав, что он вызван генетическими мутациями в клетках А, Б и В.

Факторы, которые вызывают развитие рака, называются канцерогенами, и они уже известны не одно столетие. В 1761 году лондонский врач, ботаник и медицинский писатель Джон Хилл впервые описал внешний фактор, вызывающий рак: один из типов бездымного табака[35]. Впервые курить табак начали американские индейцы. Европейцы занесли в Новый Свет оспу, а в обмен увезли в Старый Свет табак – и я даже не могу в точности сказать, что именно убило больше народу. К 1614 году в Европе уже шла бойкая торговля табаком: в одном только Лондоне было примерно 7 тыс. табачных лавок. Курение табака тогда считалось антисанитарией и уделом неотесанных мужланов, а в приличном обществе табак предпочитали нюхать, непосредственно вдыхая щепотку измельченного табака, предварительно поместив ее на тыльную сторону ладони в углубление между большим и указательным пальцем. (В медицине эту область до сих пор поэтому называют «анатомической табакеркой»). Доктор Хилл описал два случая «полипов» в носу, которые, как он считал, были раковыми опухолями.

Именно эти случаи стали первыми описаниями канцерогенов – химических веществ, вызывающих рак. Сейчас табак нюхают редко – эта практика вышла из моды примерно одновременно с моноклями и цилиндрами, так что особенного клинического значения уже не имеет.

Ассоциация между нюханьем табака и раком была лишь гипотетической, но сэр Персиваль Потт (1714–1788) предоставил более убедительные доказательства существования химических веществ, вызывающих рак. Потт, уроженец Лондона, считавшийся одним из величайших хирургов своего времени, проходил обучение в госпитале Св. Варфоломея и заслужил почетный диплом от экзаменационной комиссии Компании цирюльников и хирургов[36]. В 1756 году он получил открытый перелом лодыжки и за время вынужденного простоя успел найти новую революционную точку зрения сразу по нескольким важным для медицины темам. Потт был внимательным наблюдателем за болезнями: его имя носят перелом Потта (один из видов перелома лодыжки) и болезнь Потта (туберкулез костей позвоночника), а еще он обнаружил причину рака мошонки.

В 1775 году Потт описал растущую эпидемию рака мошонки, поразившую лондонских трубочистов. После Великого Лондонского пожара 1666 году городские власти приняли новый противопожарный кодекс, который, помимо всего прочего, требовал изменить конструкцию дымоходов, сделав их более узкими и извилистыми. Это, безусловно, снизило вероятность нового большого пожара, но вот чистить такие дымоходы длинными прямыми щетками стало бесконечно труднее. Кроме того, в извилистых дымоходах скапливалось больше сажи и креозота, и их требовалось прочищать чаще, чем раньше. Итак, дымоходы стали меньше, грязнее и труднее в очистке. Как же решить эту проблему? Правильно: сделать трубочистами маленьких детей!

Трубочисты стали брать себе детей-подмастерьев, начиная чуть ли не с трех с половиной лет; большинство из них, впрочем, были старше шести лет, но только потому, что младшие дети считались слишком слабыми, не могли работать полный рабочий день, да и вероятность того, что они «уйдут» (умрут), была куда выше. В договорах, заключаемых с подмастерьями, был пункт о еженедельном мытье, но большинство из них следовали традиции, сложившейся среди лондонских трубочистов: мыться три раза в год. В конце концов, зачем сегодня идти в баню, если завтра все равно предстоит лезть в пыльный, грязный, опасный дымоход?

Тем временем в 1773 году влиятельный английский филантроп Джонас Хенвей вернулся из Китая и принес ужасную весть: родители-китайцы безжалостно убивают новорожденных дочерей в рамках государственной программы контроля роста населения. Решив разузнать о бедах детей на родине, он ужаснулся полученной статистике: лишь семи из каждых 100 осиротевших детей удавалось прожить больше года. Детей часто отправляли в работные дома, где их содержали в ужасных условиях. Хенвей убедил законодателей ограничить применение детского труда, из-за чего тысячи голодных детей оказались на улице без работы. Для многих единственной альтернативой голодной смерти стал рискованный труд трубочиста – прочистка раскаленных дымоходов от сажи. Мастера-трубочисты часто брали на работу по несколько десятков детей-подмастерьев – столько, сколько могли прокормить.

Маленькие лондонские трубочисты могли умереть буквально миллионом ужасных способов. Они застревали в дымоходах, падали с большой высоты, задыхались, когда на них падала сажа, сгорали заживо. А если им все же удавалось дожить до подросткового возраста, их зачастую ждал еще один, последний ужас: «рак трубочистов». Рак мошонки диагностировали даже у восьмилетних детей. Начиналось все с так называемой «сажной бородавки». Если ее успевали заметить на достаточно раннем сроке, то отрезали бритвой. А вот если нет, рак поражал кожу, затем мошонку и яички, а потом проникал в брюшную полость. На этом этапе больных чаще всего ждала мучительная, болезненная смерть.

Это явно был профессиональный риск, потому что во всех других обстоятельствах рак мошонки был огромной редкостью. Редок он был и среди трубочистов других стран, которых обеспечивали более качественной защитной одеждой. Персиваль Потт понял, что сажа вызывает рак мошонки, скапливаясь в складках кожи и вызывая хроническое раздражение. После того как о бедственном положении трубочистов узнали все, были приняты законы о защите детей, и болезнь снова стала большой редкостью.

Главным канцерогеном в саже, скорее всего, был бензопирен, содержащийся в угольном дегте. Деготь стал первым хорошо изученным химическим канцерогеном, но далеко не последним.

Асбест

Во многих отношениях асбест был идеальным материалом для промышленной эпохи. Этот натуральный минерал встречается в изобилии, и из него можно шить легкую ткань. Он является одновременно огнеупорным и хорошим изолятором. Когда мир перешел из эпохи телег и лошадей в эру паровозов, автомобилей и огромных машин, необходимость в огнеупорных и электроизолирующих материалах резко выросла. Но, к сожалению, асбест еще и вызывал рак.

Асбест был идеальным материалом для защитной одежды, изоляции и многих других продуктов. Асбестовые волокна гибкие и мягкие, из них легко сделать как одежду, так и изоляцию для стен и труб. Во время Второй мировой войны потребность в огнеупорных материалах снова подскочила, особенно на военных судах. В Северной Америке асбест часто примешивали к цементу и другим стройматериалам, чтобы улучшить пожарную безопасность. В конце концов материалы, содержащие асбест, начали применять при строительстве жилых зданий, и миллионы людей подверглись его воздействию прямо в своих домах, контактируя с изоляцией и системами отопления и охлаждения.

Асбест использовали еще в Древнем Египте. В асбестовые саваны заворачивали бальзамированные тела фараонов, об этом писал древнегреческий историк Геродот. Древние римляне вплетали асбестовые нити в скатерти и салфетки, после чего их можно было чистить, бросив в огонь – из огня их доставали еще более чистыми, чем раньше. Отличный фокус для вечеринки.