Аллергические болезни: дифференциальный диагноз, лечение

• оптикром, 2 % раствор, 1–2 капли 3–6 раз в день при конъюнктивите;

• дитек (1 мг интала и 0,05 мг фенотерола) — дозированный аэрозоль;

• налкром, 100 мг в одной капсуле, 2 капсулы 3–4 раза в день за 20 мин до еды при пищевой аллергии;

• кетотифен (задитен, астафен) тормозит действие субстанции МРС-А, лимфокинов, эффективен при пищевой аллергии, бронхиальной астме, обладает инталоподобным действием, может вызывать седативный эффект. Противопоказан при беременности, не сочетается с пероральными противодиабетическими средствами. Применяют по 1 мг в капсулах или таблетках, 2 раза в день длительным курсом — до 3–6 нед;

• недокормил-натрий (тайлед) в аэрозолях (один вдох — 2 мг), два вдоха 2–4 раза в день, курс — до 1–3 мес. Наряду с инталоподобным обладает противовоспалительным действием: уменьшает клеточную пролиферацию в тканях, слизистой оболочке бронхиального дерева. Назначается при нестойком терапевтическом эффекте интала в сочетании с β₂-агонистами короткого действия или эуфиллином длительного действия.

Биологические эффекты от воздействия гистамина и гистаминоподобных веществ в шоковом органе могут уменьшаться под влиянием лечения гистаглобулином, иглорефлексотерапии, которые позволяют повысить активность гистаминазы и других факторов, связывающих гистаминоподобные вещества, а также под влиянием антигистаминных препаратов, блокирующих Н₁—рецепторы.

Гистаглобулин (изотонический раствор натрия хлорида, содержащий в 1 мл 0,0001 мг гистамина хлорида и 6 мг гамма-глобулина из человеческой крови) назначается подкожно вначале через день 0,2–0,4—0,6–0,8—1,0 мл, затем через 4 дня — 2 мл, 5–6 инъекций, чаще в периоды прогнозируемых накануне аллергических реакций.

Антигистаминные препараты первого поколения обладают холинолитическим, седативным, снотворным действием, снижают мышечный тонус, потенцируют действие алкоголя. Это производные этаноламина (димедрол, аллерган), этилендиамина (супрастин и др.), хинуклидила (фенкарол), фенотиазина (дипразин и др.), гидрофумарата (тавегил, димебон и др.).

Антигистаминные средства второго поколения не вызывают побочных эффектов. Это препараты (астемизол, кларитин, лоратадин) длительного применения, не формирующие привыкания. Назначение их предпочтительно для лиц, выполняющих работу по обслуживанию машин и механизмов, требующую повышенного внимания. Антигистаминные препараты применяются в момент обострения заболевания, чаще при поражении кожных покровов, слизистых оболочек верхнего отдела дыхательного тракта, при отеке Квинке.

Противовоспалительная терапия

В последние годы расширилось представление об индукторах воспаления аллергического генеза.

На исходном этапе наблюдаемая связь IgE с высокоаффинными Fc-рецепторами на мембране тучной клетки, базофилах, железистых образованиях предуготавливает запуск своеобразного воспалительного процесса. Реализация его осуществляется при взаимодействии IgE с антигеном через рецептор Fab и экспрессией в связи с этим макрофагами, тучными клетками сложного каскада провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, туморнекротический фактор α, интерфероны γ) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.) цитокинов. Отдельные из них обладают преимущественно местным (ИЛ-4, ИЛ-5) или системным (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) эффектом (И.С. Фрейллин, А.А. Тотолян, 1998; В.И. Немцов, Г.Б. Федосеев, 1998, и др.).

Провоспалительные цитокины направляют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, эозинофилы, но и Т-лимфоциты, которые в свою очередь выбрасывают очередные каскады как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов.

Наряду с этим в развитии воспаления в шоковом органе участвуют метаботиты арахидоновой кислоты, в частности различные лейкопгриены (ЛТС₄, ЛTD₄, ЛTE₄), усиливающие пролиферативные воспалительные, клеточные реакции (опосредованные эозинофилами), бронхиальную гиперреактивность, стимулирующие секрецию слизи, отек слизистой оболочки бронхов. Лейкотриены образуются разными путями: генерацией их тучными клетками, эозинофилами; стимуляцией синтеза их высокоокислительными радикалами, фактором активации тромбоцитов; активацией на фоне циклоксигеназного липоксигеназного пути синтеза простагландинов, особенно при непереносимости препаратов салициловой кислоты. Бронхоконстрикция под влиянием лейкотриенов существенно возрастает в присутствии различных метаболитов на фоне ПГF2α, повышения продукции цГМФ с увеличением выхода Са2+ из саркоплазматического ретикулума (В.О. Самойлов, А.И. Колчев, 1998; Е.В. Евсюкова, 1998, и др.).

Неравновесность провоспалительных и противовоспалительных иммуноцитокинов при наличии индуктора воспаления — аллергена, триггерного воздействия макроэкологических факторов определяет более или менее благоприятное течение заболевания.

Используя современные технологии, с помощью противовоспалительных средств удается переломить течение заболевания, направить его в сторону сбалансированного гомеостаза.

В настоящее время предлагается большой перечень мероприятий, обеспечивающих проведение эффективной противовоспалительной терапии при аллергических заболеваниях (А.В. Емельянов, 1998):

• элиминация аллергена;

• специфическая иммунотерапия;

• лечение с использованием:

— мембраностабилизирующих препаратов (недокромил-натрия, хромогликата натрия);

— антилейкотриеновых препаратов (зилеутона, зафирлукаста и др.);

— антигистаминных препаратов (астемизола, акривастина, лоратадина, эбастина и др.);

— антибактериальных препаратов;

— метилксантина (теопэка, теотарда и др.);

— ппококортикоидных препаратов.

Перечисленные средства нашли свое отражение в данном пособии.

Заслуживают отдельного изложения некоторые из них.

Метилксантины (производные теофиллина) используют в качестве бронходилататоров и средств, улучшающих микроциркуляцию в бассейне каротидных артерий, малого круга кровообращения, мочевыделительной системы.

Полагают, что главным механизмом действия эуфиллина является блокада ФДЭ с последующим повышением цАМФ и чувствительности β₂-адренорецепторов к катехоламинам.

Наряду с этим считают, что метилксантины при длительном использовании обладают противовоспалительным эффектом в результате: 1) блокады А₁ и стимуляции А₂ из класса Р₁ пуриновых рецепторов, что также ведет к повышению цАМФ; 2) угнетения образования активного кислорода; 3) супрессии лейкотриена В₄ и интерлейкина 2 (Nielson et al., 1988; Scordamagia, 1988).

К препаратам эуфиллина второго поколения с двукратным режимом дозирования относятся теопэк (таблетки по 100,200, 300 мг), теобиолонг (таблетки по 300 мг), теодур (таблетки по 100, 200, 300 мг), вентакс (капсулы по 100,200,300 мг) и др., третьего поколения с однократным режимом дозирования — тео-24 (капсулы по 1200,1500 мг), эуфилонг (капсулы по 250, 350, 500 мг) и др. При назначении теофиллина следует осуществлять мониторинг за концентрацией его и в зависимости от нее дозировать препарат. Терапевтическая концентрация эуфиллина в плазме больного должна составлять 10–20 мкг/мл, при концентрации в плазме 20–30 мкг/мл возникают побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, нарушение ритма, возможна фибрилляция желудочков).

Как известно, в развитии воспалительных реакций в легких и бронхах при аллергии центральным и универсальным медиатором является высвобождение простагландинов и лейкотриенов.

В связи с этим перспективно применение в лечении БА антилейкотриеновых препаратов. Среди них выделяют: 1) прямые селективные ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон и др.); 2) ингибиторы активирующего протеина мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886 и др.); 3) антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С₄, D₄, Е₄) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст и др.); 4) антагонисты рецепторов лейкотриенов В₄ (И-75,-302 и др.). Как отмечает А.В. Емельянов (1998), среди них наиболее апробированы зилеутон (селективный и обратимый ингибитор 5-липоксигеназы) и зафирлукаст (монтелукаст, пранлукаст). Зилеутон предлагается в таблетках по 300 и 600 мг, препарат с коротким периодом полувыведения, в связи с чем его назначают до 4 раз в сутки. Зафирлукаст (аколат) — таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза (40— 160 мг) назначается в два приема, монтелукаст (сингуляр) — таблетки по 5 и 10 мг, принимают 1 раз в сутки, на ночь.

Клинические исследования показали, что аколат предупреждает развитие ранней и поздней реакции аллергии, развитие бронхоспазма, вызываемого ЛTD₄, фактором активации тромбоцитов и провоцируемого холодным воздухом, физической нагрузкой, аспирином. Клиническая апробация антагонистов рецепторов лейкотриенов обнадеживает, они заняли свое место в лечении бронхиальной астмы не в качестве монотерапии, а в комплексной терапии (B. Л. Ковалева с соавт., 1998), так как существенно сокращают потребность больного в β₂-агонистах, глюкокортикоидах и, по данным клеточного состава бронхиолярно-альвеолярного лаважа, снижают интенсивность клеточных пролиферативных реакций (Holgate et al., 1996; Pauwels et al., 1995).

Среди перечисленных противовоспалительных препаратов более широкое распространение при лечении аллергических заболеваний получили кортикостероиды.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды в лечении аллергических болезней широко используются в качестве заместительной терапии (при глюкокортикоидной зависимости), как индукторы ремиссии (при сывороточной болезни, токсидермии), в качестве пульс-терапии (в больших дозах при астматическом статусе, анафилактическом шоке), в виде базовой терапии (современные ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме). Однако применение глюкокортикоидов — это каждый раз отчаянная, вынужденная мера, которая требует углубленного анализа заболевания, прогноза, правильной оценки реальной эффективности неглюкокортикоидной терапии и, главное, определения мер, способствующих предупреждению последствий применения гормональных препаратов.

Эта проблема широко освещена в литературе (К. Абендрот, 1988; Б.И. Шмушкович, 1997; О. А. Суточникова, 1997; Б. С. Утешев, 1997; В. Шрейбер, 1987; Borumetal., Freedman, 1986; Michel, Delooz, 1989, и др.).

Глюкокортикоиды — биологически весьма активная часть гормонального гомеостаза, в продукции и саморегуляции которых главная роль отводится гипофизарно-надпочечниковой системе. В коре надпочечников синтезируется кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в активное — гидрокортизон (кортизол).

У взрослого человека за сутки вырабатывается 10–30 мг кортизола, в условиях стресса (различных перегрузок, травм, инфекций и др.) это количество может возрастать в 10 раз (до 250 мг). Потребность организма в кортизоле неравномерна в течение суток и зависит от активации обменно-ферментативных процессов — основная его часть реализуется в дневной (особенно утром и в середине дня) период и лишь 1/10 — в ночное время.

Назначая глюкокортикоидные препараты, необходимо каждый раз предпринимать усилия, чтобы избежать возможных нежелательных реакций (табл. 7).

Проявление нежелательных реакций связано с продолжительностью глюкокортикоидной терапии, предрасположенностью к ним, наличием факторов риска — гипертензии, язвенной болезни желудка, избыточной массы тела, остеопороза. По времени развития они могут быть ранними или поздними (табл. 8).

Характеристика глюкокортикоидных препаратов. По времени полужизни в организме глюкокортикоиды условно делятся на короткоживущие: кортизон и гидрокортизон — 8—12 ч, преднизолон, метилпреднизолон — 12–36 ч; среднеживущие: триамицинолон, параметазон — 24–48 ч; долгоживущие: бетаметазон, дексаметазон, беклометазон—36–54 ч.

Практически в той же последовательности нарастает глюкокортикоидная активность приведенных препаратов и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

В связи с этим при длительной терапии необходимо отдать предпочтение короткоживущим препаратам (преднизолону или медролу), однако они обладают и большей минералокортикоидной активностью.

Глюкокортикоиды подразделяются на следующие группы:

• глюкокортикоиды, которые при приеме внутрь быстро всасываются в верхних отделах тонкого кишечника, создавая максимальную концентрацию в крови через 0,5–1,5 ч;

• сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимых глюкокортикоидов, вводимых внутривенно, обладают быстрым и сравнительно кратковременным эффектом;

• ацетаты, ацетониды — мелкокристаллические суспензии глюкокортикоидов, нерастворимы в воде (предназначены для введения внутрь суставов, в суставные сумки, синовиальные влагалища, рубцы и реже внутримышечно), медленно всасываются с началом действия через 24–48 ч и общей продолжительностью до 4 нед.

Гидрокортизон как природный глюкокортикоид обладает в 4 раза более слабым противовоспалительным действием по сравнению с преднизолоном, как минералокортикоид превосходит его. Применяется главным образом для заместительной терапии.

Форма выпуска:

— гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах — 25 мг/мл для внутримышечного введения, введения в суставные сумки и др.;

— гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах — 100 и 500 мг (солу-кортеф, гидрокортизон-тева).

Преднизолон — синтетический глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— таблетки — 5, 10, 20 и 50 мг;

— преднизолона натрия фосфат, ампулы — 30 мг/мл;

— преднизолона гемисукцинат (солю-декортин), порошок в ампулах — 25, 50 и 250 мг;

— преднизолона ацетат, суспензия в ампулах — 25 и 50 мг.

Метилпреднизолон — глюкокортикоидная активность на 20 % выше, чем у преднизолона, минимальный ульцерогенный побочный эффект. Обладает способностью подавлять перекисное окисление.

Форма выпуска:

— таблетки — 4, 16, 32 и 100 мг (медрол, метипред, урбазон);

— метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество во флаконах — 40, 125, 250, 500 и 1000 мг (метипред, солу-медрол);

— метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах — 40 мг (депо-медрол, метипред).

Триамцинолон — фторированный глюкокортикоид, действие на 20 % сильнее, чем у преднизолона.

Форма выпуска:

— таблетки — 2, 4, 8 мг (полькортолон, кенакорт, берликорт);

— триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах—40 мг/мл (кенапог).

Дексаметазон — фторированный глюкокортикоид, обладает в 7 раз более сильным противовоспалительным действием, чем преднизалон, стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах.

Форма выпуска:

— таблетки—0,5 и 1,5 мг (кортидекс, дексазон, даксин);

— дексаметазона фосфат натрия, ампулы — 4 мг/мл (дексазон, дексабене, сондекс).

Бетаметазон — фторированный глюкокортикоид, по силе и длительности действия близок к дексаметазону.

Форма выпуска:

— таблетки — 0,5 мг (целестон);

— бетаметазона динатрия фосфат, ампулы — 3 мг/мл (целестон), может вводиться внутривенно, субконъюнктивально;

— бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл — 3 мг/мл (целестон хронодозе);

— бетаметазона динатрия фосфат и дипропионат, ампулы по 1 мл суспензии, содержащие 7 мг бетаметазона, включающего 2 мг быстро всасывающегося фосфата и 5 мг медленно всасывающегося дипропионата (дипроспан, флостерон).

Применение глюкокортикоидов при аллергических болезнях. Терапия глюкокортикоидами подразделяется на заместительную и противовоспалительную.

Заместительная терапия восполняет недостающий эндогенный кортизол на фоне недостаточности коры надпочечников. Препаратом выбора при такой терапии является гидрокортизон — средство, наиболее близкое к кортизолу.

Среди перечня нежелательных реакций при долговременной терапии глюкокортикоидами заслуживает внимания вторичная недостаточность надпочечников. Прогнозировать недостаточность надпочечников можно в следующих случаях:

1. При длительной поддерживающей терапии преднизолоном или медролом до 5 мг/сут, гидрокортизоном до 25 мг/сут угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы маловероятно.

При применении преднизолона, медрола в более высоких дозах (10 мг в сутки) более 10 дней может сформироваться недостаточность коры надпочечников, для восстановления которой требуется иногда 6 и более месяцев. Следует учитывать при этом и время приема преднизолона, медрола, например, вечерний прием в количестве 5 мг этих препаратов более опасен, чем 20 мг в утреннее время.

Можно с большой вероятностью прогнозировать наличие недостаточности надпочечников у тех лиц, которые лечились фторированными глюкокортикоидами длительное время (триамцинолон, дексаметазон).

2. Признаки недостаточности коры надпочечников могут появиться у пациентов вскоре после отмены глюкокортикоидов — через 2–7 дней или через несколько месяцев после окончания курса лечения. Последняя ситуация может быть спровоцирована стрессовой нагрузкой (вследствие травмы, инфекции, операции, родов и др.).

Недостаточность надпочечников (синдром отмены глюкокортикоидов) проявляется недомоганием, вялостью, быстрой утомляемостью, болью в мышцах, обострением основного заболевания. На этом фоне вероятность недостаточности надпочечников повышается при тахикардии, понижении артериального давления.

Чтобы предупредить недостаточность коры надпочечников, необходимо принять следующие меры.

Пациентам с прогнозируемой недостаточностью надпочечников во время стрессовой ситуации (травмы, операции, роды, повышение температуры тела) в профилактических целях показана заместительная терапия — внутримышечное введение гидрокортизона в дозе 25 мг/сут.

Если при этом наблюдаются клинические проявления недостаточности надпочечников, то доза гидрокортизона может повышаться до стрессовой потребности (250 мг/сут) в сочетании с капельным введением кровезаменителей до 1,5 л на фоне комплексной терапии.

Противовоспалительная терапия может проводиться в разных режимах как инициирующая (индукция ремиссии), долговременная, альтернативная, пульс-терапия, антиэметическая терапия, ингаляционная долговременная терапия.