Помоги проекту - поделись книгой:
Очевидно, что, становясь мельче, частицы также становятся легче, и поэтому могут оставаться в воздухе дольше и путешествовать дальше от своего источника. При вдыхании эти частицы продолжают свое движение по дыхательным путям, от носовой или ротовой полости – в альвеолы легких. Это непростой путь, так как в дыхательных путях человека много изгибов и поворотов. Грубые частицы, диаметром от 10 до 2,5 мкм, обычно сталкиваются с внутренними стенками респираторных путей, прилипая к слизистой выстилке и задерживаясь на пути к альвеолам. Но более мелкие частицы способны с потоком воздуха попадать прямо в легкие.
«Агентство по защите окружающей среды» США обращает наиболее пристальное внимание на два класса взвешенных в воздухе частиц: PM10 и PM2,5. Ситуация здесь не совсем такая, как с классификацией осадочных частиц в воде: РМ10 и РМ2,5 – это не конкретный, а максимальный размер частиц в данном классе. Иными словами, к РМ10 относятся все частицы, диаметр которых составляет 10 мкм и менее, в том числе и те, диаметр которых равен 2,5 мкм и меньше. Во многих скоплениях пыли, классифицируемых как РМ10, до половины может составлять мелкая фракция, диаметром до 2,5 мкм. Еще одно отличие осадочных частиц в воде и взвеси в воздухе касается значения отношения площади к объему. В воздухе частицы не склонны объединяться, поэтому удельная площадь поверхности и межпоровое пространство не дают нам практически ничего для выяснения их токсичности.
Различия между частицами РМ10 и РМ2,5 заключаются преимущественно в источнике и составе аэрозоля. Мелкие частицы класса РМ2,5 в основном являются продуктами реакций горения и окисления; их типичные источники – автомобильные выхлопы, а также продукты сгорания различных видов топлива – дерева, мазута, угля. Эти крошечные частицы могут проникать в легкие до уровня альвеол, где растворяются в покрывающей альвеолы водной пленке и всасываются через легочный эпителий в кровь. Они настолько малы, что начинают действовать не как мельчайшие частицы твердого вещества, а скорее как макромолекулы. Также они часто связываются с органическими молекулами, подверженными биотрансформации, и способны очень сильно влиять на их токсичность (подробнее в главе 10). Класс РМ10 – это в целом более грубые и крупные частицы, так называемая сдуваемая пыль. Она состоит из отдельных крупинок – например, частиц соли, образующихся при испарении морской воды, пыльцы и спор растений, частиц резины от стирающихся шин и почвы, летящей из-под колес. Как уже говорилось, при вдыхании более крупные частицы могут задерживаться в дыхательных путях на пути к легким. Однако, учитывая тот факт, что до 50 % массы сдуваемой пыли могут составлять частицы диаметром до 2,5 мкм, эта фракция все равно попадает в легкие, становясь причиной респираторных заболеваний и повреждений легочной ткани.
Аэрозоли, в отличие от осадочных частиц в воде, не создают благоприятную среду для микробов. Отчасти это объясняется тем, что между частицами в воздухе нет пригодного для обитания микроорганизмов «межпорового пространства». Другая причина состоит в том, что дым и пыль – это преимущественно сухая среда, куда менее подходящая для микроорганизмов, чем поверхность частиц, погруженных в воду. Это особенно верно для частиц класса РМ2,5, так как они часто представляют собой продукты горения, при котором микроорганизмы просто не выживают. Но, несмотря на все эти препятствия, колонизация аэрозолей иногда все же происходит, пример чего можно найти на сухих равнинах западного Техаса.
Прерии на западе Техаса известны своим сухим и ветреным климатом. Этот регион также знаменит своим скотом, и когда этот скот испражняется, навоз быстро высыхает и растаптывается коровьими копытами. Сочетание сухости и ветра приводит к очень быстрому иссушению этого субстрата, а механическое измельчение создает идеальные условия для образования сдуваемой пыли, которая повсюду разносится ветром с пастбищ. Кроме того, в этой пыли может содержаться достаточно много фекальных бактерий. Переносясь ветром на большие расстояния, потенциально токсичные вещества и болезнетворные бактерии могут стать источником загрязнения.
На чистой и упрощенной модели Земли загрязняющие вещества должны были бы оставаться в одной и той же форме, за исключением тех случаев, когда могли бы полностью перейти в другую. Переходы между твердой, жидкой и газообразной фазами сводились бы к относительно простым процессам замерзания, таяния, кипения и испарения. Однако в реальных экосистемах не все так просто и чисто. Твердые вещества могут путешествовать в виде частиц по воде или по воздуху под влиянием уникальных процессов, которые отличаются от тех, которые происходят при растворении веществ. Пыль и осадочные частицы работают как транспортное средство для токсичных веществ, которые благодаря им порой могут перемещаться с водой и ветром на огромные расстояния.
Глава 8
Природные яды: растительные и животные токсины
Пчелиный укус обладает большой образовательной ценностью.
Сегодня, когда мы думаем о токсичных веществах, в первую очередь на ум приходят синтетические соединения. Но, чтобы лучше узнать токсины, создаваемые человеком, для начала стоит рассмотреть природные яды. Эти вещества делятся на две основные группы: первые попадают в организм при контакте хозяина и жертвы (чаще это яды растительного происхождения), а вторые вводятся с помощью жал или зубов животных.
Поедание животных и растений
На Земле существует более 400 000 видов растений, содержащих потрясающее разнообразие органических веществ. Неудивительно, что некоторые растения содержат вещества, ядовитые для животных или человека, которые захотят полакомиться ими. Действительно, даже те растения, которые мы привыкли считать безвредными, могут содержать токсины: их можно обнаружить либо в тех частях растения, которые мы не едим, либо в неправильно приготовленных блюдах из них. Например, в яблочных семечках, персиковых и вишневых косточках содержатся цианогликозиды, из которых при взаимодействии с ферментом b-гликозидазой образуется крайне ядовитая синильная кислота. Цианогликозиды можно обнаружить также в листьях и семенах многих других плодовых культур, но в съедобной мякоти содержатся лишь следовые количества этих потенциально опасных соединений. Однако в корнеплодах маниока, культуры, которая представляет собой важный источник углеводов для более 500 млн человек, содержится достаточно большое количество цианогликозидов. Чтобы не получить отравления цианидом, необходимо перед употреблением правильным образом обработать корнеплоды.
Поедание ядовитых растений может вызывать самые разные токсические реакции, что, конечно же, зависит от конкретной химической природы токсина. Эти реакции могут быть относительно легкими и ограничиваться, к примеру, кишечным расстройством, а могут представлять реальную опасность для жизни, как в случае с маниоком. Эффект может быть практически мгновенным или же накапливаться со временем. Так, например, овощные культуры из семейства крестоцветных, или капустных (брокколи, брюссельская, белокочанная, цветная капуста и прочие), содержат достаточно много тио– и изоционатов, веществ, которые мешают поступлению йода в щитовидную железу, а долговременный недостаток йода может вести к развитию зоба.
Растения в ходе эволюции обзаводились токсинами по разным причинам, в том числе для противостояния болезнетворным организмам, например грибам, и для предотвращения поедания травоядными животными, в том числе человеком. Поскольку травоядные животные часто поедают листья или стебли, а не все растение целиком, неприятный гастрономический опыт вполне способен заставить их переключить свое внимание на какую-то иную растительную пищу.
В отличие от травоядных животных, которые съедают обычно лишь небольшую часть растения, многие хищные животные съедают свою добычу целиком; поэтому яды, служащие их потенциальным жертвам для защиты, часто приводят к куда более серьезным последствиям, чем простое кишечное расстройство. Чтобы хищникам было неповадно, животные яды должны оказывать действительно мощное воздействие. Так, например, яд, содержащийся в слизи на коже лягушек-древолазов или в мясе рыбы-ежа, вполне способен не просто убедить хищника предпочесть другой источник пищи, но и убить его.
В природе химическая гонка вооружений достигла своего апогея в изобретениях ядовитых животных, которые не просто содержат токсины в своих тканях, а обзавелись специальными анатомическими приспособлениями для того, чтобы вводить эти токсины непосредственно в организм других животных. Такие яды делятся на четыре типа:
Некоторые насекомые (осы, муравьи, пчелы) и рыбы (крылатка) используют яды, вводимые в организм противника, для защиты, но другие животные, например рыбоядные моллюски-конусы, пауки и змеи, применяют их для обездвиживания жертвы. Эти яды обычно представляют собой сложную смесь веществ, которая способна оказывать на жертву разностороннее воздействие. Классический пример животного яда – это змеиный яд, о котором мы и поговорим сейчас.
Змеиный яд
Змея – безногое и относительно медленно перемещающееся животное, поэтому для охоты на гиперактивных грызунов (крыс или мышей) ей необходимы какие-то особые приспособления. Неядовитые змеи ловят быструю и иногда опасную (мыши и крысы могут кусаться!) добычу благодаря засадной тактике и большой силе. Удавы не используют яд, а, укусив добычу, мгновенно обвивают ее кольцами и сдавливают, препятствуя дыханию и кровообращению. Ядовитые змеи ведут себя несколько иначе: быстро введя в жертву яд, они должны просто ждать, пока та умрет или потеряет способность к движению.
Змеиный яд – это модифицированная слюна, накапливающаяся в особом органе и усиленная рядом токсичных белков. Эти белки достаточно разнообразны (их как минимум 25), но действие всех змеиных ядов можно разделить на две основные категории: нарушение кровообращения и нарушение электрических связей между нервной системой и мышцами. Так, яд американских ямкоголовых змей (например, гремучников) обычно влияет на кровообращение, а яд азиатских крайтов и африканских мамб нейротоксичен.
С точки зрения токсикологии укус гремучей змеи, если она решает ввести в жертву весь свой запас яда, – крайне неприятная вещь. В большинстве случаев он приводит к потере крови в результате разрыва эритроцитов и вторичного кровотечения. Из-за этого также наступает понижение артериального давления и шок. Белки змеиного яда разрушают не только эритроциты, но и другие ткани. Вокруг места укуса возникает посинение и почернение, отек, ткани могут быть необратимо деформированы, к тому же, укус сопровождается очень сильной болью.
Укус настоящей гадюки, яд которой содержит нейротоксин, выглядит не так страшно – но во многих случаях оказывается летальным. Нейротоксины поднимают планку химической войны в организме животного на совершенно иной уровень. Чтобы до конца понять, как это происходит, нужно вспомнить, как мышцы и нервы проводят электрические сигналы.
Электрические сигналы и их распространение: ахиллесова пята
Электрические сигналы возникают в головном мозге и спускаются дальше по спинному. Оттуда они передаются мышцам через отростки нервных клеток – аксоны. Аксон – это своего рода живой провод, передающий электрические импульсы от спинного мозга к мышцам, которые могут находиться на довольно большом расстоянии от него.
Электрический сигнал, передаваемый моторными нейронами (нервными клетками, посылающими сигналы к мышцам) так же прост, как азбука Морзе. Только вместо точек и тире в нем есть, по сути, одни точки. Возможно, лучше сравнить его с двоичным компьютерным кодом, где сигнал может быть только «1» или «0». Нервный сигнал – это результат потока ионов, и он одинаков практически у всех животных (см. главу 2). «Точка» электрического сигнала создается скачком напряжения, за которым следует возвращение к исходному состоянию. В проводящей ткани сигналом служит изменение полярности – или заряда – клеточной мембраны. В состоянии покоя на мембране аксона имеется небольшой отрицательный заряд; при возникновении сигнала (потенциала действия) по мембране проходит положительный заряд.
Потоки ионов изменяются при возникновении потенциала действия – это результат открытия и закрытия ионных каналов. В состоянии покоя концентрация положительно заряженных ионов натрия снаружи аксона примерно в 12 раз выше, чем внутри, а концентрация положительно заряженных ионов калия примерно в 40 раз выше внутри, чем снаружи. Поэтому при возникновении потенциала действия ионно-специфические каналы открываются, и в аксон попадает натрий. Когда потенциал действия заканчивается, открываются каналы, по которым из аксона выходит калий. Изменения содержания ионов внутри и снаружи аксона во время единичного потенциала действия на самом деле невелики, но при быстрых движениях (например, во время марафонского забега) количество отдельных потенциалов, посылаемых по моторным нейронам к мышцам ног, настолько огромно, что общий приток натрия и отток калия может начать снижать градиент концентрации. Постоянная разница концентрации ионов внутри и снаружи клетки поддерживается благодаря работе натриево-калиевого АТФ-насоса, который выкачивает натрий из клетки и закачивает в клетку калий с затратой энергии.
В нервном окончании, где утолщенный конец аксона переплетается с мышечным волокном, существует еще несколько белков, участвующих в межклеточных взаимодействиях, необходимых для скоординированного движения. Электрический сигнал – потенциал действия, который преодолел весь путь от тела нейрона, расположенного в спинном мозге, к окончанию аксона, – слегка изменяется, так что вместо притока в клетку натрия происходит приток кальция. Эти ионы, в свою очередь, способствуют высвобождению пузырьков (везикул) из аппарата Гольджи, находящегося в кончике аксона. Везикулы представляют собой сферы, окруженные двойной липидной мембраной, внутри которых содержится белковый «бульон».
Высвободившись из аппарата Гольджи, пузырьки мигрируют к мембране нервного окончания и выбрасывают свое содержимое в наполненную жидкостью щель между оболочкой нейрона и мембраной мышечного волокна. Практически у всех животных эти пузырьки заполнены ацетилхолином, который затем, преодолевая щель между нервным окончанием и мышечным волокном, связывается с рецептором на мембране последнего. При стимуляции в ацетилхолиновом рецепторе открывается канал, по которому через мембрану мышечного волокна может проходить натрий, так что электрическая «точка», переданная по нейрону, начинает вторую часть своего путешествия уже по волокну, что в конечном итоге вызывает его сокращение.
Последнее в этой цепочке событий – выключение электрического сигнала. Ацетилхолин обратимо присоединяется к холинэстеразному рецептору и после его активации может высвобождаться снова. Однако, если молекула ацетилхолина остается в синапсе (пространстве между мембранами нейрона и мышечного волокна) неиспользованной, она может реактивировать рецептор. Чтобы окончательно отключить это сигнальное вещество, требуется еще один белковый фермент, ацетилхолинэстераза. Он находится в мембране мышечного волокна. Ацетилхолинэстераза расщепляет молекулу ацетилхолина на ацетат и холин, и, таким образом, рецептор больше не может активироваться.
Если рассматривать всю систему в целом, для возникновения и проведения потенциала действия, стимулирующего скоординированное движение мышц, требуется ни много ни мало шесть белков. Для того чтобы произошло движение, необходима совместная работа натриевых, калиевых и кальциевых каналов, натриево-калиевого насоса, ацетилхолинового рецептора и ацетилхолинэстеразы. Хотя эта система превосходно настроена и универсальна для всех животных, она все же представляет собой «ахиллесову пяту» процесса движения. Вещества, способные нарушить функции любого из этих белков, могут вызвать не только нескоординированные спазмы и тремор, но и быструю гибель при воздействии на мышцы, задействованные в дыхании и кровообращении (сердце). Так что чем элегантнее система, тем проще устроить в ней «засор».
Засор в трубах
Как мы уже говорили, змеи – это медлительные засадные хищники, охотящиеся на быструю и опасную добычу. Чтобы уравнять шансы, змеи с нейротоксичным ядом вводят жертве вещества, препятствующие коммуникации между нервной и мышечной системами. Укушенная крыса или мышь теряет контроль над своими движениями, так что змее становится легко схватить и проглотить ее. Интересно, что разные змеиные нейротоксины влияют на разные белки и процессы нейромышечного соединения. Например, один из токсинов крайта (а-бунгаротоксин) необратимо освобождает ацетилхолиновые рецепторы, в то время как другой (b-бунгаротоксин) блокирует высвобождение везикул с ацетилхолином из аппарата Гольджи. Яд черной мамбы содержит нейротоксин, который, наоборот, присоединяется к ацетилхолиновым рецепторам, не давая ацетилхолину связываться с ними.
Химическая гонка вооружений – прерогатива не одних лишь змей. Например, улитки-конусы из засады нападают на рыбу, пронзают ее своим выдвижным хоботом и вводят конотоксин, блокирующий приток кальция к нервным окончаниям. Но яд есть не только у хищников. Лягушки-древолазы из тропиков Южной Америки выделяют эпибатидин поверхностью кожи. Этот токсин блокирует ацетилхолиновые рецепторы хищника, рискнувшего напасть на лягушку, блокируя связи между нейронами и мышцами. В растении рода стробантус содержится уабаин, способный инактивировать натриево-калиевый насос. Грибы рода
Первые яды, с которыми познакомился человек, были природными. Некоторые из них обладают грубым действием, просто разрушая клетки и ткани, но другие более хитроумны и точны. Яды, поражающие тонко организованную нервную систему животных, нарушая работу одного или более простых белков, вызывают драматические последствия. У некоторых организмов в ходе эволюции выработались химические механизмы, нарушающие нейромышечные связи; однако человек тоже способен на это – умышленно или случайно, как мы увидим в последующих главах.
Глава 9
Металлы: дар и проклятие
Создали прежде всего поколенье людей золотое Вечноживущие боги, владельцы жилищ олимпийских.
В предыдущей главе мы рассматривали природные яды, которые синтезируются живыми организмами ради определенной цели. Большинство оставшихся глав этой книги посвящены химическим веществам антропогенного происхождения, которые могут отрицательно влиять как на окружающую природную среду, так и на здоровье человека. Эти вещества могут быть природными соединениями, изменяемыми в результате человеческой деятельности; продуктами синтеза или очистки; побочными продуктами такого синтеза или конечными продуктами использования каких-либо веществ человеком (например, сжигания ископаемого топлива).
Если рассматривать различные классы веществ, которые очищает или синтезирует человек, по ряду причин будет логичным начать с металлов. Первая причина – историческая, так как металлы были одними из первых веществ, которые древние цивилизации научились добывать, очищать и обрабатывать. Вторая причина – их простота. Металлы в своей наиболее биоактивной форме – одиночные атомы или ионы (в водном растворе). Поэтому с химической точки зрения они являются самыми простыми из токсичных веществ.
Почему же металлы исторически имели столь большое значение? Металлы как промышленное сырье обладают большой эластичностью и ковкостью: их можно вытянуть в проволоку или расплющить в тонкий лист. К тому же они хорошо проводят тепло и электричество. Металлы позволили древним цивилизациям достичь такого уровня ремесел, который был невозможен при использовании дерева или камня. Из металла, в отличие от дерева, камня или глины, можно создавать изделия самой разной формы. Более того, ценность металла никогда не падает, потому что, даже если сосуд помнется или у меча отломится кончик, их всегда можно переплавить и сделать новую вещь. Выражение «перековать мечи на орала» на самом деле имело буквальный смысл задолго до того, как стало идиомой. Металлургия изменила древнюю историю так же, как современную историю изменила органическая химия. Удобные в обращении и пригодные для вторичной переработки металлические изделия проникли во все сферы жизни и решили множество проблем, мучивших человечество на протяжении многих поколений[4].
К несчастью, оказалось, что металлы, которые использовались человеком для производства различных предметов и орудий, могут быть токсичными при неправильном обращении; поэтому за развитие методов их очистки и переработки пришлось заплатить свою цену: увеличением частоты случаев отравления ионами металлов. Возьмем, к примеру, истории свинца, вина и концентрированных сахаров в Римской Империи. 2000 лет назад римляне предпочитали сладкие и крепкие вина. Так как концентрированный сахар был в то время редкостью, вина подслащивали медом или сгущали кипячением, в результате которого они превращались в сладкий сироп – сапу. Сапу делали в плоских покрытых свинцом сосудах, и при этом процессе также образовывался ацетат свинца – сладкий на вкус нейротоксин. Поэтому, хотя использование таких сосудов удовлетворяло потребность в концентрированных сахарах, одновременно оно совершенно очевидно приводило к отравлению любителей такого продукта.
Еще один, хотя и менее драматический, пример одновременного дара и проклятия очищенных металлов для древних цивилизаций связан с амуркой, водянистой жидкостью, которая вытекает из оливок при первичном легком отжиме. Раньше ее концентрацию увеличивали с помощью кипячения в медных котлах. Сгущенная амурка использовалась для разных целей, в том числе для борьбы с насекомыми и сорняками. При кипячении ионы меди из металлической посуды попадали в раствор, усиливая его токсичность и эффективность в качестве инсектицида и гербицида.
По сей день использование металлов связано с токсикологией. Низкая температура плавления свинца и его высокая пластичность обусловили его ценность как припоя, способного соединять другие металлы. Свинцовые спайки использовались при производстве консервных банок и в сантехнике, несмотря на то что в обоих этих случаях ионы свинца потенциально могли отравлять пищу и воду. Токсичные свойства свинца были известны уже давно, однако законы, ограничивающие его применение в производстве водопроводных труб, были приняты в США лишь в 1986 г., а запрет на использование свинцового припоя в консервных банках – лишь в 1995 г. Так что использование металлов всегда было и до сих пор остается сопряжено с риском токсичного воздействия.
Металлы и их ионы
Практичность использования металлов как материала для изготовления различных изделий, основана на их металлургических свойствах, в то время как токсичность определяется их свойствами как химических элементов – атомной структурой самих ионов. Понять закономерности этой структуры помогает периодическая таблица элементов. К металлам в периодической системе относятся щелочные (группа 1 – самая левая колонка), щелочноземельные (группа 2), переходные (группы 3–12), а также расположенные «лесенкой» семь «прочих» металлов, в том числе олово, алюминий и свинец в правой части таблицы. Положение металлов в периодической таблице говорит нам о свойствах их ионов. Например, у щелочных металлов самое простое строение атомов, так что, оказавшись в водном растворе, каждый атом теряет один отрицательно заряженный электрон и становится положительно заряженным ионом. Поэтому ионы натрия и калия в водном растворе несут заряд +1, являются одновалентными и имеют степень окисления 1. Атомы щелочноземельных металлов в водном растворе теряют два электрона, являются двухвалентными (2+) и имеют степень окисления 2.
В средней части периодической таблицы находятся переходные металлы. Они отличаются от других тем, что имеют не одну стабильную степень окисления. Например, ионы меди могут иметь заряд +1 и +2 и в обоих этих состояниях одинаково стабильны.
Среди переходных металлов имеются микроэлементы, необходимые для существования и роста организмов. К таким металлам относятся, в частности, медь, цинк, марганец и железо. Эти металлы можно найти в большинстве мультивитаминов. В организме они играют роль хелирующих, или связывающих, агентов для ферментов и клеточных мембран; например, железо – незаменимый компонент гемоглобина, переносящего кислород белка эритроцитов у позвоночных животных. Менее известный, чем железо, цинк, также является необходимым для жизнедеятельности, так как служит кофактором более чем в 300 белках. Эти металлы обязательно должны поступать в клетки, поэтому в ходе эволюции были выработаны специализированные и эффективные механизмы для получения их из среды.
Наряду с жизненно необходимыми, в тех же самых группах находятся металлы, не требующиеся живым существам. Так, например, медь принадлежит к той же группе, в которой мы видим серебро и золото, являющиеся токсичными, а цинк – к той же, что и ядовитые ртуть и кадмий. Металлы сгруппированы в периодической таблице отнюдь не произвольно; группы отражают структурное сходство между ними. Элементы одной группы имеют одинаковое распределение электронов на внешнем электронном уровне и поэтому обладают сходными химическими свойствами. Очень важно, что большинство транспортных белков, доставляющих металлы в клетку или из нее, не «видят» разницы между членами одной группы. И получается, что усилия, направленные на обеспечение клетки необходимыми металлами, например цинком, также могут приводить к поступлению в нее ненужных и даже высокотоксичных ионов, например кадмия или ртути.
Пути абсорбции металлов
Токсичность многих переходных металлов определяется превращением их атомов в ионы или ионные комплексы и взаимодействие этих ионов с клеточными рецепторами. Так как ионизация происходит в водных растворах, абсорбция металлов в организм животных обычно идет путем транспорта ионов с помощью белков-переносчиков из водной среды (воды или раствора внутри пищеварительного тракта) в кровь[5]. Следовательно, основной путь воздействия металлов на организм наземных животных – через поглощение содержащей ионы пищи или воды. У водных животных к этому процессу добавляется абсорбция через жабры.
В отношении переходных металлов нужно помнить о том, что животные подвергаются риску как дефицита микроэлементов, так и токсичного воздействия (см. главу 1). Наземные животные могут получать необходимые микроэлементы только с пищей, в которой их количество (неважно, в растительной или в животной пище) достаточно мало – именно поэтому они в первую очередь и называются микроэлементами. Поэтому в ходе эволюции и возникли белки, обеспечивающие эффективный транспорт этих элементов, попадающих с пищей в пищеварительный тракт.
Задача белков-переносчиков в кишечнике очевидна: перенос необходимых металлов из кишечника в кровь, однако эта задача усложняется гетерогенностью природы содержимого пищеварительного тракта, а также разнообразием пищеварительных процессов. На транспорт ионов необходимых металлов влияет ряд факторов, в том числе содержимое желудочно-кишечного тракта, химическая форма и среда, в которой содержится металл, а также индивидуальные пищевые привычки и состояние организма.
Когда ион металла освобождается из содержимого кишечника, он может проникать дальше. Как уже говорилось, транспорт ионов осуществляется с помощью специальных белков-переносчиков. Со стороны кишечной полости свободный ион должен вступить в контакт с белком определенного типа, чтобы преодолеть двойной липидный слой и оказаться в клетке кишечного эпителия. Затем он снова должен пройти через клеточную мембрану и попасть в кровь. Интересно, что этот второй этап транспорта обычно осуществляется иными белками.
Если необходимые металлы имеются в избытке, они могут запасаться в организме в форме металлотионеинов. Это белки, богатые аминокислотой цистеином, которые могут агрессивно связываться с положительно запряженными ионами металлов. Совершенно очевидно, что эти соединения имеют огромное значение, так как их можно обнаружить в самых разных организмах. Эти небольшие, богатые цистеином белковые молекулы, несущие функцию обратимого связывания и хранения металлов, имеются и у животных, и у растений, и у бактерий. Кроме того, структуры металлотионеинов у всех позвоночных животных обладают большим генетическим постоянством.
Для ионов многих металлов, особенно тех, которые находятся в одной и той же группе периодической системы, потребность в необходимых элементах идет вразрез с необходимостью организма минимизировать потребление токсичных ионов. Например, кишечному эпителию необходимо поддерживать эффективность транспорта меди и цинка, но это становится проблемой, если в организм попадают такие родственные металлы, как серебро, золото, кадмий и ртуть. Эти родственные элементы (а также некоторые другие переходные металлы) могут связываться с теми же самыми транспортными белками и попадать из кишечника в кровь. Аналогичным образом металлотионеины способны эффективно накапливать и хранить как необходимые организму, так и токсичные ионы металлов.
Металлотионеины возникли, вероятно, как механизм секвестрации необходимых металлов, но они также оказываются полезны для замедления поступления ненужных ионов к внутриклеточным мишеням. Если клетке хватает металлотионеинов для связывания этих вредных ионов, токсическое воздействие в значительной степени блокируется. Ученые предполагают, что повышенная устойчивость к негативному воздействию металлов у человека и других животных может объясняться повышенной экспрессией генов, кодирующих синтез металлотионеинов. В присутствии токсичных ионов белок действует подобно губке, накапливая их в связанной и безопасной форме. Токсический эффект будет проявляться лишь тогда, когда количество ионов металлов в клетке превысит количество доступных мест связывания в металлотионеинах, и токсичные ионы смогут беспрепятственно связываться с рецепторами, приводя к различным нарушениям и даже смерти.
Абсорбция необходимых металлов из содержимого кишечника в кровь контролируется обратной связью, так что дефицит металлов в организме может повысить их всасывание из пищи. К несчастью, это может привести к негативным последствиям при несбалансированном рационе. Например, известно, что дефицит железа у плохо питающихся детей связан с повышением концентрации ионов свинца в крови. В лабораторных экспериментах на животных (например, крысах) было показано, что дефицит железа повышает всасывание свинца в кишечнике, вероятно, из-за увеличения количества белков, предназначенных для транспорта ионов железа. В отсутствие железа эти белки начинают переносить свинец. Нечто подобное наблюдается у алкоголиков, когда с развитием болезни человек получает все больше и больше калорий из спиртного. Недостаток в рационе таких микроэлементов, как цинк, увеличивает эффективность транспорта ионов этого металла, несмотря на то что их нет в обедненном содержимом кишечника. Поскольку алкоголики также нередко являются потребителями табака, в котором содержится достаточно много кадмия, транспортные белки кишечного эпителия начинают переносить вместо необходимого цинка токсичный кадмий.
Металлы и загрязнение ими водной среды представляет иной тип риска для рыб, так как их жабры выполняют функции дыхания и осморегуляции одновременно. Жабры рыбы выглядят как радиатор, с выростами, которые максимально увеличивают площадь поверхности. Из-за такой большой площади и малого расстояния для диффузии между кровью и омывающей жабры водой постоянно происходит транспорт ионов в обоих направлениях.
В морской воде концентрация ионов (в основном щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, магний и кальций) выше, чем в крови у рыбы, и ионы путем диффузии через белковые поры и каналы постоянно попадают в организм. Однако в крови должна поддерживаться определенная концентрация этих ионов, и без регуляции такой приток ионов из воды был бы фатальным. Поэтому рыба постоянно и активно выводит ионы щелочных и щелочноземельных металлов из организма обратно в воду. Рыба, обитающая в пресной воде, наоборот, постоянно теряет те же самые ионы, которые совершенно беспрепятственно выходят из ее крови в воду, поэтому ей необходим активный обратный транспорт этих ионов с помощью белков.
В загрязненной морской или пресной воде концентрация вредных ионов переходных металлов может быть так высока, что их поступление через жабры может быть смертельным для рыбы. Учитывая, что жабры пресноводных рыб предназначены для обратного всасывания потерянных ионов, в загрязненной водной среде рыба вынуждена решать две противоречащие друг другу задачи: получение необходимых ионов, например натрия и калия, из воды и предотвращение поступления вредных ионов переходных металлов. При наличии в воде токсичных металлов животное может потерпеть поражение на обоих фронтах, как покажут приведенные ниже примеры.
Среди белков, участвующих в транспорте ионов в жабрах, важное место занимают так называемые насосы: натриево-калиевый и кальциево-магниевый. Для их функционирования необходима энергия и атом цинка, который должен быть связан с белком. В загрязненной воде с повышенной концентрацией меди или серебра (обратите внимание, что эти элементы принадлежат к одной и той же группе периодической системы) ионы этих металлов присоединяются к натриево-калиевому насосу, разрывая связь белковой молекулы с атомом цинка, таким образом «выключая» насос.
В данном случае пресноводная рыба испытывает обессоливание (недостаток натрия) и умирает. В загрязненных водоемах с повышенной концентрацией кадмия или ртути (снова металлов из одной и той же группы!) их ионы будут связываться с кальциево-магниевым переносчиком, кровь рыбы декальцинируется, что тоже приведет к смерти.
Если рыба переживет первоначальный приток ионов переходных металлов, возможно, у нее разовьется акклиматизационный ответ, который снизит всасывание этих ионов через жабры. Это может произойти, если ей удастся уменьшить уровень поступления металлов в клетки жабр. Кроме того, рыба может изменить синтез металлотионеинов так, чтобы ионы токсичных металлов связывались до того, как они присоединятся к транспортным белкам. Рыба выживет, если приток ионов изменится таким образом, чтобы натриево-калиевый и кальциево-магниевый насосы продолжали функционировать. Но если приток ионов преодолеет защитные механизмы клеток, ионы соединятся с насосами, нарушат их работу, и рыба умрет.
В природных водах токсичность ионов неоднозначна, так как на нее сильно влияет качество воды. Ткань жабр можно считать местом присоединения, или
Ионы токсичных металлов, например кадмия или ртути, также могут проникать в организм рыбы тем же самым путем – активного транспорта через жабры, и их токсичность часто связана с составом частиц, имеющихся в воде. Если там имеются другие лиганды (например, коллоидный материал), они конкурируют с жабрами в присоединении простых ионов. Подобно тому, как белки плазмы крови влияют на поступление липофильных стероидов к тканям-мишеням в организме животных, гуминовые кислоты и другие водорастворимые органические соединения могут снижать концентрацию свободных ионов металлов в воде, уменьшая таким образом их токсичность для рыбы. Это основная предпосылка модели биотических лигандов, теории, согласно которой токсичность металлов в воде не всегда постоянна, а зависит от качества воды и других веществ, в ней растворенных.
В древние времена использование переходных металлов произвело революцию в развитии разнообразных орудий, а кроме того, изменило геохимические циклы ионов этих достаточно редко встречающихся в природе металлов. В результате человек и другие животные оказались в среде, где вдыхание паров и поглощение ионов металлов через желудочно-кишечный тракт изменили положение вещей с точки зрения токсикологии. В то же самое время процессы добычи этих металлов породили экологические проблемы, которых не существовало до начала промышленной разработки. Коротко говоря, токсичность металлов оказалась дьяволом, кроющимся в деталях добычи и использования их человеком, и продолжает оставаться им по сей день.
Глава 10
Горение
Я работаю в шахте, спускаюсь вниз, вниз, вниз. Работаю в шахте, ой! Едва не сорвался. На часах пять утра, а я уже иду на работу. Господи, я так устал, не знаю, сколько еще протяну.
Мы начали с металлов наш разговор о химическом загрязнении, а продолжить его вполне естественно рассказом о сжигании ископаемого топлива. На самом деле две эти темы неразрывно связаны друг с другом, так как для получения чистых металлов из руд, то есть для переплавки, нужно огромное количество тепла. Горение само по себе – довольно грязное дело, будь то переплавка руды, приготовление пищи или просто обогрев жилища. Когда горит дерево, уголь или нефтепродукты, всегда получается гарь, пепел и дым. Как мы увидим далее, воздействие этих конечных продуктов весьма токсично.
Но хотя история добычи и использования металлов тесно связана с промышленным использованием горения, токсикологические последствия этих процессов различны. Токсичность металлов, рассмотренная в предыдущей главе, связана с неверной идентификацией ионов молекулами или клетками, которые «путают» вредные металлы с металлами, необходимыми для жизнедеятельности. Однако с продуктами горения происходит совершенно другая история: клетки «пачкаются», что затрудняет и нарушает процесс выведения токсичных компонентов и может вести к весьма неприятным токсикологическим последствиям.
Горение
Один из главных атрибутов жизни – процесс
Хотя древесина по сравнению с тканями животных устойчива к разложению, в конечном итоге, при наличии достаточно долгого времени, разложение все же произойдет. Однако при определенных условиях разложение древесины и других органических материалов может пойти по нетипичному пути. Если аэробные процессы затормаживаются, органика не распадается полностью, а происходит преобразование одних органических молекул в другие, на что может уходить очень длительное, даже с геологической точки зрения, время. В результате этих анаэробных процессов образуются различные виды ископаемого топлива – природный газ, нефть, горючие сланцы и уголь.
Древесина, природный газ, нефть и уголь – это все топливо, то есть материалы, содержащие потенциальную энергию, которая может быть высвобождена для совершения полезной работы. Процесс высвобождения энергии из топливных материалов называется горением. Например, основной компонент природного газа, метан – самый простой из углеводородов, так как состоит всего лишь из одного атома углерода и четырех атомов водорода. При полном его сгорании получается углекислый газ и вода. Однако даже метан не всегда сгорает полностью. При неполном окислении получаются альтернативные конечные продукты, например угарный газ. При усложнении химической структуры топлива – от газа к нефти, углю и древесине – химические последствия неполного сгорания проявляются в виде выделения дыма, сажи и пепла, содержащих побочные продукты горения.
Токсические последствия горения: английские трубочисты
Первые документальные свидетельства токсического воздействия побочных продуктов горения относятся к XVIII в., когда такое воздействие было зафиксировано у английских детей, а именно мальчиков-трубочистов. В те времена трубочисты были группой людей, зарабатывавших на жизнь тяжким трудом в очень жестких условиях, и эти трубочисты совсем не были похожи на героев из «Мэри Поппинс». Лондонские печные трубы часто бывали неправильной формы, и скапливающуюся в них сажу нужно было вычищать вручную. Взрослый человек не всегда мог пролезть в трубу; вот почему появились мальчики-трубочисты, часто сироты, которых нанимали в качестве учеников начиная с четырехлетнего возраста для прочистки самых узких и сложных мест. Условия такого труда были хуже некуда. Сажа, сыплющаяся сверху, высокая температура, теснота создавали смертельно опасные условия. Из-за узости труб и жары дети часто залезали туда голыми и вылезали, покрытые потом и сажей.
В 1775 г. английский хирург доктор Персиваль Потт решил обследовать взрослых мужчин, которые когда-то были мальчиками-трубочистами. Во время работы пот стекал по их телам, смывая сажу, которая скапливалась в области мошонки. Гигиена у этих детей была просто ужасной, некоторые в буквальном смысле мылись единожды в год. Следовательно, сажа, содержащая канцерогенные вещества, оставалась в складках кожи очень долгое время и впитывалась в нее. Это воздействие приводило к развитию так называемого рака трубочистов, болезненных язв с твердыми краями. Далее болезнь могла распространяться на яички и живот, и результат был весьма трагичным. Хотя лишь спустя столетие ученые идентифицировали вещество, ответственное за развитие этого вида рака, доктор Потт первым заявил о существовании вредных факторов производства, ведущих к онкозаболеваниям.
Интересно отметить, что рак мошонки, вызываемый сажей из дымоходов, можно было с легкостью предотвращать профилактическими мерами. Оказалось, что трубочисты из континентальной Европы практически не были ему подвержены. Дело в том, что на континенте трубочисты носили защитную одежду и гораздо чаще мылись. Когда этот опыт был заимствован и в Англии, с раком мошонки было покончено.
Токсические последствия горения: полициклические ароматические углеводороды
Несмотря на результаты изучения здоровья мальчиков-трубочистов, список известных канцерогенных веществ рос медленно. До 1950 г. канцерогенные свойства были доказаны только для трех продуктов: табака, угольной сажи и нафтиламинов, получающихся в процессе производства синтетических красителей.
Канцерогенность табака была установлена еще в XVIII в. другим лондонским врачом, Джоном Хиллом, который первым обнаружил, что злоупотребление нюхательным табаком приводит к развитию рака носа.
В отличие от угольной сажи и табака, канцерогенность нафтиламинов была установлена только в 1870-х гг. До этого времени все промышленные красители добывались из природного сырья. Но когда в Германии стали производить синтетический фуксин, участились случаи рака мочевого пузыря. Во время Первой мировой войны промышленно-торговые связи между Германией и США были разрушены, и американская DuPont Company начала выпускать синтетические красители сама. Подверженность работников этого производства раку мочевого пузыря пересекла Атлантику, и в 1947 г. доктор Артур Мегельсдорф из химической компании Calco с прискорбием объявил, что «рак мочевого пузыря развивается у 100 % работников, контактирующих с бета-нафтиламином».
Канцерогенность этих трех продуктов была установлена в результате эпидемиологических исследований, но потребовалось более 100 лет, прежде чем она была продемонстрирована непосредственно в экспериментах на лабораторных животных. В 1915 г. двое японских ученых, Кацузабуро Ямигива и Коичи Ичикава вызывали у кроликов рак на ушах, намазывая их каменноугольной смолой несколько раз в неделю в течение года. После их революционных экспериментов начались исследования по выделению из угольных смол и сажи конкретных веществ, ответственных за образование опухолей у животных и человека. В 1930 г. были установлены канцерогенные свойства дибензантрацена, а вскоре после этого – похожего вещества бензопирена. К 1940 г. эпидемиологические данные наконец-то получили подтверждение в лабораторных опытах на животных, которые продемонстрировали прямую связь между конкретными веществами и развитием рака. Выяснилось, что канцерогенными являются вещества, принадлежащие к двум классам: ароматические амины (присутствующие в производстве синтетических красителей) и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). С тех пор канцерогенные свойства были выявлены у многих других веществ; но именно ПАУ и ароматические амины были первыми веществами, на примере которых была доказана связь между воздействием химикатов и онкозаболеваниями.
Полициклические ароматические углеводороды – замкнутые кольцевые молекулы, состоящие из углерода и водорода: самые маленькие молекулы ПАУ содержат три кольца. Нафтиламины отличаются от них тем, что состоят всего из двух колец и содержат, помимо углерода и водорода, также азот. ПАУ содержатся в природном ископаемом топливе – нефти, угле и битуме, а также в некоторых съедобных жирах. Они возникают в результате неполного окисления угля или нефти или при сгорании биомассы, например древесины и табачного листа. Канцерогенность табака отчасти объясняется именно возникновением ПАУ при его горении.
Рак и ПАУ
Чтобы понять связь ПАУ или ароматических аминов с развитием рака, стоит разобраться в том, что же такое рак и как он возникает.
Одна из причин развития новообразований – генетические мутации.
Однако не все ДНК-аддукты оказываются одинаковыми. Некоторые вырезаются из ДНК, и происходит эффективное ее восстановление. Но в других случаях во время восстановления происходят ошибки, приводящие к мутациям или изменениям нуклеотидной последовательности (кодирующего участка ДНК). Некоторые из таких мутаций обнаруживаются в участках генома, не слишком важных с точки зрения канцерогенеза, поэтому не ведут к новообразованиям. Если же они возникают в важных областях, где нарушения генома с большей вероятностью порождают рак, то могут инициировать развитие опухолей. К таким важным областям относятся те, которые содержат протоонкогены и гены-супрессоры опухолей.
Как много ДНК-аддуктов формируется в ответ на воздействие химических канцерогенов, зависит от химической реактивности метаболита. Так что в данном случае «дьявол канцерогенности» кроется в деталях выведения ПАУ в процессе метаболизма.
ПАУ липофильны и поэтому склонны объединяться и накапливаться во внутренней среде организмов или в донных отложениях и реже встречаются в свободном виде в воде. Как мы говорили в главе 5, организмы могут перерабатывать липофильные вещества, в частности ПАУ, в ходе окислительно-восстановительных реакций фазы I и реакций конъюгации фазы II. Метаболизм фазы I лишь незначительно увеличивает растворимость в воде, и, следовательно, скорость выведения большинства ПАУ. Реакции конъюгации фазы II, напротив, значительно сильнее повышают водорастворимость соединений. В отличие от метаболизма фазы II, реакции которой организованны и предсказуемы, метаболизм фазы I – это вариабельный процесс, в котором могут получаться разнообразные метаболиты. Таким образом, при попадании ПАУ в кровь там будут находиться не только исходные вещества, но и набор метаболитов фазы II и фазы I.
ПАУ и ароматические амины канцерогенны и быстро превращаются в печени в разнообразные метаболиты. Поскольку цель метаболизма – изменить растворимость веществ, чтобы можно было их вывести из организма, то логично было бы предположить, что процесс детоксикации должен быть направлен на уменьшение не только жирорастворимости ПАУ, но и на их способности вступать в реакции, то есть формировать ДНК-аддукты. Но на самом деле все происходит как раз наоборот. В метаболизме фазы I часто образуются высокореактивные метаболиты, например эпоксиды и хиноны. Поэтому при метаболизме многих ПАУ и их подготовке к выведению из организма их канцерогенные свойства не снижаются, а напротив, усиливаются.
Тот факт, что наш организм может работать против нас, сталкиваясь с химическими канцерогенами, кажется довольно печальным. Гибкость метаболизма фазы I может давать преимущество в тех случаях, когда в него попадают доселе неизвестные липофильные соединения, которые необходимо преобразовать в водорастворимую форму и вывести из организма. Но в то же самое время эта гибкость позволяет системе производить канцерогенные промежуточные метаболиты. Если найти способ перенаправления метаболизма ПАУ от образования токсичных производных в сторону относительно безвредных водорастворимых метаболитов, связанных с фазой II, то можно существенно снизить риск развития онкозаболеваний.
В древнегреческой мифологии Прометей обманул богов, подарив людям огонь, – и понес за это тяжкое наказание. История показывает, что нам тоже приходится расплачиваться за этот дар: близкое взаимодействие с сажей, смолами и пеплом и скрывающимися в них ПАУ. Мы коллективно платим нашим здоровьем в виде растущей предрасположенности к раковым заболеваниям, порожденным этими веществами.
Глава 11
Лекарства, наркотики и токсикология зависимости
Лучшие вещи для лучшей жизни… Благодаря химии.
Наркотики бывают разными. И порой трудно провести грань между полезными лекарственными средствами, увеличивающими продолжительность жизни и повышающими ее качество, и вредными запрещенными средствами, которые подпитывают теневую экономику, разрушают жизни и вносят хаос в общество. Разделяя наркотики и лекарства, мы ориентируемся на их назначение и отношение к ним законодательства. Однако сегодня практически все признают, что алкоголь и табак, хотя и разрешены в большинстве стран, вызывают наркотическую зависимость. В то же самое время такой общепризнанный наркотик, как кокаин, действительно приносящий в больших дозах вред, в малых может быть в определенных случаях полезен. В этой главе мы рассмотрим токсичность веществ, которые человек принимает сознательно, чтобы снять боль, справиться с болезнью и изменить психологическое состояние.
Самолечение
Лекарства, в том числе наркотики, попадая в организм человека или животного, вызывают изменения в функциях клеток. Некоторые лекарства могут быть синтезированы исключительно в лабораторных условиях, однако в основном они имеют природное происхождение. Первыми терапевтическими средствами, которые стали использоваться для борьбы с болью и болезнями, были растения. Поедание растений или других природных средств ради содержащихся в них веществ, имеющих терапевтический эффект, называется самолечением, и возникло оно еще до появления человека. Африканские человекообразные приматы жуют древесину некоторых растений, глотают листья и едят смесь из грязи и листьев лекарственных растений, чтобы избавиться от эндопаразитов и симптомов желудочно-кишечных расстройств. Бабуины и колобусы также занимаются самолечением, в первую очередь для борьбы с кишечными паразитами. Обезьяны-ревуны поедают растения, содержащие вещества, влияющие на репродуктивные функции, предположительно, чтобы изменять время между беременностями и пол будущего потомства.
По всей видимости, эволюционный путь самолечения от обезьян к человеку был непрерывен. Одни из наших ближайших родственников, неандертальцы, занимались самолечением с применением ботанического материала 24–30 000 лет назад. Доказательства этого были получены при изучении зубов скончавшегося давным-давно юного неандертальца. В них были обнаружены остатки горького (и непитательного) растительного материала, который известен своей способностью подавлять аппетит. Это весьма интересный факт, так как он предполагает наличие у неандертальцев уровня ботанических знаний, ранее не предполагавшегося учеными.
Переход от самолечения растительными средствами к производству веществ для медицинского использования, то есть к фармакологии, произошел примерно 2000 лет назад. Археологами были обнаружены артефакты, проливающие свет на этот этап развития. Так, например, в 1989 г. из обломков затонувшего 2100 лет назад римского корабля была извлечена «аптечка» – тщательно запечатанный деревянный ящичек, в котором находились пилюли, изготовленные из измельченных трав и овощей, в частности сельдерея, лука и моркови. Ингредиенты этих пилюль (химический анализ которых был проведен лишь недавно) упоминаются в классических медицинских текстах той эпохи. Это самые древние из найденных на сегодняшний день фармацевтических средств, и их относительно простой состав (измельченный растительный материал) как раз и отражает переходную ступень от самолечения биологическим материалом к истинной фармакологии. Второй артефакт приблизительно того же времени – это папирус Эберса, написанный около 1500 г. до н. э. Этот один из самых ранних известных документов египетской медицины представляет собой свиток, заполненный магическими формулами и рецептами лечебных снадобий; также в нем описываются ожоги, опухоли, паразиты и даже такие психоневрологические нарушения, как депрессия и слабоумие.
Психоактивные вещества как токсины
Появление фармакологии можно считать первым примером «лучшей жизни благодаря химии», так как лекарства издавна помогают людям справляться с болью и страданиями. История токсичности лекарственных средств многогранна, в ней сплетаются многие мотивы. Один такой мотив – вещества, становящиеся ядовитыми при неправильном употреблении, например ацетаминофен, о котором мы говорили в главе 5. Другой – вещества, представляющие риск при хроническом использовании, например тамоксифен, о котором я расскажу в главе 14. Но, наверное, лучше всего начать разговор о токсичности лекарств с психоактивных веществ и токсикологической зависимости.
Поделиться книгой: