Помоги проекту - поделись книгой:
Представьте себе жизнь среднестатистического древнего человека. Для многих представителей ранних цивилизаций контакт с различными природными веществами и тяжелый труд были нормой, а повседневная жизнь была физически и умственно изматывающей. Неудивительно, что человек стремился как-то бороться с усталостью, и любой натуральный продукт, который в этом помогал, приобретал большую ценность. Конечно, свидетельства первых случаев самолечения листьями коки или бетеля сгинули незадокументированными в тумане доисторических времен, однако их терапевтическое употребление в более-менее природной и относительно слабодействующей форме сохранилось в мире и по сей день.
Помимо облегчения болезненных ощущений, психоактивные вещества применялись гражданами древних цивилизаций еще как минимум для двух целей: отдыха в социальном кругу и достижения измененного состояния сознания в духовных практиках. Алкоголь, по всей видимости, использовался в основном так же как и сегодня, будучи постоянным атрибутом праздников, религиозных церемоний и семейных ритуалов. В доисторических сообществах в этих случаях интоксикация была приемлема и ожидаема. Но даже при случавшихся время от времени праздничных пьянках злоупотребления и зависимость были редкими явлениями из-за ограниченности доступа к алкогольным напиткам и прочим психоактивным веществам, социальных табу и жестких условий повседневного существования. Для большинства людей опьянение было роскошью, которую можно было себе позволить лишь один-два раза в год.
Хотя многие из первых известных человеку психоактивных веществ применялись для снятия боли или подавления аппетита, жажды и усталости, был и еще один, так сказать, «духовный», класс веществ, применявшихся в те далекие времена. Эти вещества, называемые энтеогенами (психоделиками), вызывали галлюцинации и обладали способностью изменять ощущения, мысли и восприятие реальности. К этому классу относятся такие природные средства, как содержащий мескалин кактус пейот и псилоцибиновые грибы. Их употребление было широко распространено в первую очередь среди духовных лидеров древних сообществ, но не среди рядовых граждан.
Эти вещества в числе прочих породили идею Парацельса о том, что яд создает дозировка. От примитивных практик Древнего Египта до современной фармакологии каждое новое знание о химических свойствах и преобразованиях психоактивных веществ приводило к появлению способов усиления их воздействия. Уже в древние времена самолечения люди пытались изменить с этой целью химическую природу наркотических и терапевтических средств. Например, южноамериканские индейцы, жевавшие листья коки, добавляли к ним щелочной агент, например известь, бикарбонат или древесный пепел. Хотя алкалоиды, содержащиеся в натуральных листьях коки, более разнообразны и представлены в меньших концентрациях, чем те, что содержатся в очищенном кокаине, их преобразование при добавлении щелочного агента позволяет добиться более быстрого всасывания через слизистую ротовой полости.
Хотя повышение активности веществ в результате химических преобразований усиливало их действие, оно также повышало и вероятность неприятных последствий, вплоть до смерти. Мрачным напоминанием об этом служит тот факт, что передозировка лекарствами является вторым по распространенности методом самоубийства у женщин[6]. Хотя любое средство, принятое в чрезмерном количестве, опасно, к психоактивным веществам это относится в первую очередь. Многие, хотя и не все, психоактивные вещества могут порождать пристрастие, которое ведет к зависимости.
Пристрастие к наркотикам
Деятельность центров вознаграждения всегда связана с нейротрансмиттером дофамином. Было установлено, что он играет основную роль при стимуляции двух специфических центров вознаграждения, ответственных как за различные типы поведения, приносящие удовольствие, так и за ряд поведенческих реакций, связанных с зависимостью, причем как химической (например, пристрастие к алкоголю, кокаину и табаку), так и нехимической (например, пристрастие к азартным играм).
Психоактивные вещества, стимулирующие центры вознаграждения мозга, очень сильно воздействуют на личность человека и во многих случаях направляют его по пути психологической зависимости. В полном соответствии с догматом Парацельса, при увеличении числа психоактивных молекул, связывающихся с рецепторами нейронов, увеличивается и наркотический эффект. Это может достигаться двумя путями: либо увеличением числа молекул нейротрансмиттеров, высвобождающихся в синапс, либо уменьшением числа молекул, удаляемых из синапса (путем обратного всасывания или метаболизма). Например, метамфетамин стимулирует высвобождение нейротрансмиттеров норэпинефрина, дофамина и серотонина, а кокаин вызывает снижение уровня обратного всасывания дофамина, так что его молекулы остаются в синаптическом пространстве долгое время. Оба процесса вызывают наркотические эффекты, увеличивая общее число молекул нейротрансмиттеров в синапсе, узкой щели между соседними нейронами.
Помимо «большой тройки» нейротрансмиттеров – норэпинефрина, дофамина и серотонина, – экзогенные психоактивные вещества могут воздействовать и на другие рецепторы в головном мозге. Например, героин (морфин), вещество, которое можно считать вызывающим самую сильную зависимость, присоединяется к опиоидным рецепторам, которые в норме стимулируется классом естественных эндогенных нейротрансмиттеров – эндорфинами, самым распространенным из которых является бета-эндорфин. Тетрагидроканнабинол (ТГК), действующее вещество марихуаны, стимулирует каннабиноидные рецепторы, к которым в норме присоединяются эндогенные каннабиноиды, синтезирующиеся в организме человека.
Эффекты трех наиболее популярных психоактивных средств – никотина, кофеина и алкоголя – объясняются примерно теми же процессами, что описаны выше. Например, никотин присоединяется к никотиноидным рецепторам мозга, стимулируя высвобождение дофамина. Кофеин воздействует на аденозиновые рецепторы, что косвенно ведет к усилению активности глутаматных и дофаминовых рецепторов.
Алкоголь, в отличие от многих психоактивных веществ, действующих на специфические рецепторы, воздействует на много типов рецепторов сразу. Этанол, так же как эфир или хлороформ, изменяет функционирование глутаматных рецепторов, что приводит к расслаблению мышц, потере координации движений, невнятной речи, шатающейся походке, нарушениям памяти и в тяжелых случаях потере сознания. Кроме того, алкоголь увеличивает активность ГАМК-рецепторов, что порождает чувство покоя, снижение тревожности и сон. (Сходный эффект на ГАМК-систему оказывает «Валиум»[7].) Наконец, алкоголь, подобно кокаину и амфетамину, повышает уровень дофамина, стимулируя центры вознаграждения. А кроме того, под воздействием алкоголя также увеличивается и уровень эндорфина, что роднит его воздействие с эффектом морфина.
Наркотическая зависимость
Хотя некоторые вещества вызывают как пристрастие, так и зависимость, наркотическая зависимость определяется двусторонним взаимодействием между наркотиком и его нейронным рецептором. Вещества, вызывающие зависимость, воздействуют на клеточный статус-кво, изменяя число нейромедиаторов (нейротрансмиттеров), на которые реагируют рецепторы. Этот процесс можно проиллюстрировать на примере реакции нейронов на экзогенные опиоиды. Когда человек принимает опиоидные болеутоляющие средства, их эффект основан на увеличении числа сигнальных молекул в синапсе между нейронами. В ответ на усиление стимуляции нейрон-мишень пытается восстановить гомеостаз, снижая количество рецепторов, доступных для сигнала. Например, при приеме героина в клеточной мембране постсинаптического (принимающего сигнал) нейрона уменьшается количество опиоидных рецепторов. После того как клетка приспособилась к такому положению дел, та же доза уже не вызывает того же эффекта, и у человека, принимающего наркотик, развивается толерантность к психоактивному воздействию. Доза, которая раньше вызывала эйфорию, перестает давать те же ощущения и тот же самый психоактивный эффект.
Люди, у которых развивается толерантность, часто пытаются справиться с этим, увеличивая принимаемую дозу. По мере повышения дозы нейроны вынуждены снова уменьшать число рецепторов. Из-за этого наркоман может вообще перестать испытывать эйфорию, но продолжает принимать наркотик, чтобы избавиться от неприятных ощущений, связанных с низким уровнем взаимодействия между нейротрансмиттерами и рецепторами.
Когда человек резко отказывается от наркотика, его нервные клетки далеко не сразу возвращаются к исходному состоянию, потому что число рецепторов уже сильно изменено. В этот период происходит «ломка», или синдром отмены. У употребляющих некоторые виды наркотиков (героин, кокаин, метамфетамин, никотин и алкоголь) синдром отмены длится болезненно долго: на то, чтобы вновь синтезировать рецепторные молекулы, требуется много времени. У других психоактивных веществ (кофеина) он существенно короче, поскольку общее число рецепторов с повышением дозы не меняется.
Важно отличать пристрастие от настоящей зависимости, так как не все вещества, вызывающие химическую зависимость, также порождают пристрастие, и не все пристрастия основаны на химической зависимости. Все мы знаем примеры когда что-то становится пристрастием, но не вызывает зависимость, – например, азартные игры. Человек, пристрастившийся к игре, испытывает такое сильное влечение к ее продолжению, что теряет над собой контроль, несмотря на то что она может крайне негативно влиять на его финансовое положение и личную жизнь.
Интересно, что природные галлюциногены, такие как пейот и мескалин (и практически все остальные галлюциногены), не порождают компульсивного поведения или пристрастия, а также не вызывают химической зависимости. Отчасти это объясняется тем, что содержащиеся в них вещества не стимулируют дофаминергический центр удовольствия мозга, так как не взаимодействуют с дофаминовыми рецепторами и белками-переносчиками дофамина.
Наркотики как экзогенные клеточные сигналы
Психоактивные вещества, рассмотренные выше, во многих случаях действуют как клеточные сигналы. Наркотики, присоединяющиеся к рецепторам нейронов, «маскируются» под эндогенные нейротрансмиттеры и посылают сигналы постсинаптическим нейронам, что дает в высшей степени приятный (хотя во многих случаях разрушительный) эффект. Нейротрансмиттеры – это один из важных классов сигнальных молекул, но в организме есть и другие, в частности гормоны. Гормоны переносятся кровью от производящей их железы к соответствующим рецепторам на поверхности мембраны или внутри клеток.
Интересно, что анаболические стероиды (которые принимают для наращивания мышечной массы и повышения спортивных результатов) в некотором смысле сходны с психоактивными веществами, хотя цель их использования обычно не состоит в получении приятных ощущений. На основании результатов опытов на грызунах ученые пришли к выводу, что анаболические стероиды являются веществами подкрепления, то есть их потребление дает чувство психологического вознаграждения. Это видно из экспериментов на предпочтение мест потребления: крысам вводили анаболические стероиды в одной из двух соединенных между собой клетках. Когда воздействие стероидов становилось хроническим, крысы начинали отдавать некоторое предпочтение той клетке, где они получали наркотик. Другие исследования на грызунах продемонстрировали, что анаболические стероиды воздействуют на дофаминергический центр вознаграждения головного мозга, хотя механизм в данном случае оказывается не стимуляторным, как у амфетаминов и опиоидов, и не ингибирующим обратное всасывание дофамина, как у кокаина.
Анаболические стероиды – не просто средства подкрепления, как многие наркотики. Они также нарушают нормальное функционирование эндокринной системы, так что их можно назвать эндокринными дизрупторами. Присутствие в крови экзогенных анаболических стероидов порождает в головном мозге, в частности в гипоталамусе и гипофизе, отрицательную обратную связь. Она ведет к снижению синтеза гонадотропинов – водорастворимых гормонов, которые с кровью попадают к яичкам, где стимулируют синтез тестостерона. Снижение уровня тестостерона, в свою очередь, ухудшает способность яичек производить жизнеспособную сперму, и даже после окончания применения стероидов она восстанавливается очень медленно (не менее двух лет).
Так же как природные яды, психоактивные вещества и анаболические стероиды ломают возникшую в ходе эволюции систему коммуникации клеток. В случае с животными ядами это нарушение может иметь весьма печальные, вплоть до летальных, последствия. При применении лекарственных средств оно, напротив, может оказаться полезным. Терапевтическое применение экзогенных химических веществ, по всей видимости, существует столько же, сколько и сам наш вид, и за это время прошло долгий путь от самолечения травами до современной фармакологии. На психоактивные вещества и стероиды организм реагирует как психологически, так и физиологически, но преимущества, которые мы можем от них получать, сопряжены и серьезным потенциальным риском, от пристрастия до зависимости.
Глава 12
70 000 лет пестицидов
Больших блох кусают маленькие, Но у маленьких тоже есть свои блохи, и так до бесконечности. В свою очередь, у больших блох есть блохи еще больше, А у тех – еще больше, и еще, и еще…
Тот, кто желает Улу благополучия, должен постоянно повторять этот девиз: «Делайте добро с осторожностью».
Так же как металлы и лекарственные средства, третья функциональная группа веществ – пестициды – занимает в жизни человека историческое место. Первое известное избавление от вредителей датируется временем более 70 000 лет назад – еще до появления металлургии, одомашнивания животных и культивирования растений.
В пещере, находящейся в Южной Африке, были найдены следы человеческого жилища, в основном постели из тростника и осоки. Этот материал со временем оказывался зараженным постельными клопами и вшами. Чтобы избавиться от паразитов, древние люди выстилали свои постели листьями криптокарии. Листья этого дерева при измельчении выделяют ароматические а-пироны – вещества, отпугивающие насекомых. Состав постелей позволил предположить, что они периодически сжигались – то есть, когда насекомых становилось слишком много, слои подстилки заменялись новыми. Эта практика может показаться примитивной, однако она однозначно свидетельствует о том, что химическая борьба с насекомыми, наряду с добычей металлов и синтезом первых лекарств, имеет очень давние традиции в человеческой цивилизации.
Более поздние свидетельства использования инсектицидов принадлежат шумерской и китайской цивилизациям и датируются временем от 3200 до 4500 лет назад. Подобно листьям, которыми доисторические люди застилали свои постели, эти древние пестициды представляли собой доступные соединения животного, растительного и минерального происхождения. Широко использовались соединения ртути, мышьяка и серы. Поколения спустя, около 2000 лет назад, к списку древних пестицидов было добавлено еще одно растительное средство – высушенные цветы хризантемы.
Древнегреческие авторы V в. до н. э., а также древнеримские авторы от I в. до н. э. пишут об использовании для борьбы с вредителями экстрактов различных растений, в том числе болиголова, люпина и полыни. Другими распространенными средствами борьбы с вредителями и паразитами были амурка, о которой мы говорили в главе 9, битум (твердый или полужидкий нефтепродукт), мышьяк, вино (эффективность которого, по всей видимости, объясняется содержащимся в нем этиловым спиртом), пепел (содержащий щелочь), морская вода (и соль вообще) и даже старая моча (содержащая аммиак).
Пестициды первого поколения
Арсенал пестицидов сохранял свое скромное природное происхождение вплоть до ХХ в. Время от времени на сельскохозяйственной сцене появлялись новые растительные или минеральные средства, но по большей части это происходило по воле случая, а не в результате целенаправленных усилий. Так, например, в 1559 г. в Европу было завезено североамериканское растение табак, и к концу XVII в. европейцы, колонизировавшие Северную Америку, стали использовать его листья в качестве инсектицида. До наступления эры пестицидов второго поколения, которая началась примерно в 1874 г., когда был изобретен синтез ДДТ, и достигла расцвета после Второй мировой войны, в борьбе с вредителями использовались как
Не всегда успешными были и эксперименты в области химической борьбы. В конце 1870-х гг. энтомологи из Вермонта протестировали группу пестицидов, содержащих мышьяк, в том числе «Парижский зеленый», «Лондонский пурпурный» и белый мышьяк, и заключили, что «применение этих ядов не приносит никакой пользы». Однако в 1915 г. состоялось триумфальное возвращение мышьяка на сцену: распыление арсената кальция на хлопковых плантациях оказалось эффективным методом защиты от хлопкового долгоносика.
Пестициды второго поколения
Когда появились пестициды второго поколения, акцент сместился с биологических на химические методы контроля численности популяций насекомых-вредителей. Интересно, что первые успехи были достигнуты не в сельском хозяйстве, а на поприще общественного здоровья. Сэр Рональд Росс, британский врач, совершил революционное открытие, разглядев малярийного паразита в кишечнике комара рода
К тому моменту, как достижения Росса получили всемирное признание, уже был синтезирован дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ) – вещество, которое впоследствии оказалось превосходным средством для борьбы с малярийными комарами и не только. Однако его ценность как пестицида была обнаружена лишь спустя 37 лет, в 1939 г. ДДТ использовался для борьбы с малярией и тифом во время Второй мировой войны, и оказался настолько эффективным, что шведский химик Пауль Германн Мюллер, открывший его неизвестные доселе свойства, также заработал Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1948 г.
После открытия Мюллера американская промышленность очень быстро повернулась к ДДТ лицом. Его коммерческое производство, которого в 1943 г. еще практически не существовало, через два года достигло почти 1000 т в месяц. Кроме того, пестицид стал использоваться во многих других сферах, от борьбы с комарами в сельских и городских районах до применения в сельском хозяйстве для обработки полей и садов и борьбы с непарным шелкопрядом, а также в животноводческих и других отраслях, связанных с производством пищевых продуктов. Одним словом, ДДТ стал сенсацией.
Развитие ДДТ и многих других пестицидов второго поколения принесло огромную пользу по целому ряду причин. Во-первых, от применения некоторых из пестицидов первого поколения, в том числе ртути, мышьяка и свинца, пришлось отказаться из-за их высокой токсичности. А вещества вроде ДДТ сначала считались совершенно безвредными. Можно увидеть старые фотографии, где ДДТ распыляют прямо над пляжами, где играют дети. Во-вторых, некоторые из растительных средств первого поколения – например, сушеные цветы хризантемы – трудно было достать в больших количествах. Другие либо были малоэффективны, либо слишком быстро распадались и не могли дать долговременной защиты. Многие же из веществ второго поколения маслянисты и способны надолго задерживаться на растениях, их семенах или стенах домов (как ДДТ при его использовании против комаров и москитов), на которые их наносят. Более того, поскольку многие из этих веществ также содержат галогены (фтор, хлор и бром), они не так быстро разрушаются и долго остаются в активной форме. Наконец, их не нужно добывать или выращивать (как, например, те же хризантемы), пестициды второго поколения синтезируются в лабораториях из недорогих материалов. Синтез оказался настолько простым, что технология производства пестицидов больше не представляла проблемы, и эти вещества могли быть получены в больших количествах.
К несчастью, те же самые свойства, которые обеспечили популярность пестицидов второго поколения, оказались и их уязвимым местом, а также причиной разнообразных экологических проблем. Маслянистая (иными словами, липофильная) природа этих веществ позволяет им хорошо сохраняться не только на листьях или стенах, но и на коже, откуда с помощью белков-переносчиков они могут попадать в кровь. Липофильная природа ДДТ увеличила его эффективность как пестицида, облегчая проникновение в организм насекомых, где это вещество наносило свой токсический удар. Но при этом также хорошо он способен всасываться и в организм других видов, в том числе и человека.
Помимо липофильности, ДДТ обладает характеристиками, общими с другими галогенпроизводными, – то есть долго сохраняется в окружающей среде.
Инсектициды типа ДДТ оказывают на насекомых летальное воздействие в целом так же, как природные нейротоксины: его молекулы атакуют нервную систему. Как уже обсуждалось выше, для функционирования нейрона необходимы мембранные белки, переносящие натрий, калий и кальций. Инсектициды, так же как змеиный яд и другие яды животного происхождения, могут либо стимулировать, либо блокировать активность этих белков, нарушая связи между клетками, что в конечном итоге ведет к смерти.
Пестициды, Рэйчел Карсон и «Безмолвная весна»
Учитывая сходство нервной системы насекомых и позвоночных животных, в частности птиц и млекопитающих, нет ничего удивительного в том, что повсеместное применение ДДТ начало приводить к гибели животных самых разнообразных видов. Для борьбы с непарным шелкопрядом на северо-востоке США ДДТ, иногда в смеси с машинным маслом, распылялся в огромных количествах в воздухе над сельскими, пригородными и городскими районами. Аналогичным образом его применяли для борьбы с так называемой голландской болезнью вязов, грибком, который переносится от дерева к дереву жуком – ильмовым заболонником. В XIX в. и начале XX в. вязы широко использовались для украшения городских улиц. Тесные посадки сделали их особенно подверженными заболеванию, которое было занесено в Северную Америку из Европы. Вязы начали гибнуть по всему северо-востоку США, и для их спасения начали применяться крайние меры, в том числе обработка большими количествами ДДТ, что привело к гибели огромного количества певчих птиц. Судьба несчастных птичек и стала для Рэйчел Карсон толчком к созданию ее знаменитой книги «Безмолвная весна», вышедшей в 1962 г.
Неудивительно, что главной темой книги стало кратковременное воздействие на дикую природу высоких концентраций пестицидов. Во-первых, гибель птиц, как уже говорилось, была масштабной и очевидной. В 1962 г. еще не существовало убедительных доказательств того, что ДДТ (и другие недавно появившиеся хлорорганические пестициды) оказывают косвенное воздействие на различные виды животных благодаря легкому переносу в окружающей среде и способности к биоаккумуляции по пищевым цепям. Единственным существенным исключением было исследование гнуса Чистого озера, описанное в главе 6, которое доказало, что биоаккумуляция ДДТ вызвала массовую гибель западноамериканских поганок. Надо сказать, что Карсон в «Безмолвной весне» не только осветила результаты этого исследования, но и отметила, что именно биоаккумуляция стала механизмом, приведшим к снижению численности крупных хищных птиц, в частности белоголового орлана, по всей стране.
Вскоре после публикации «Безмолвной весны» токсический эффект хлорорганических пестицидов, усиленный биоаккумуляцией, стал более очевидным. В США вымирали белоголовые орланы, а в британском отчете, выпущенном в 1963 г., сообщалось о сокращении популяции сапсанов, причем в южной Англии эти птицы вообще перестали размножаться. Была отмечена корреляция между использованием ДДТ и репродуктивными нарушениями, и британский натуралист Дерек Рэдклифф предположил наличие причинно-следственной связи. Была организована международная конференция по теме популяционной биологии сапсанов, на которой было показано падение численности сапсанов во всем мире. Хотя участники конференции не пришли к единому мнению о причинах этого явления, не было сомнений в том, что пестициды, в том числе ДДТ, сыграли свою роль.
Недостающее звено, связывающее ДДТ, биоаккумуляцию и снижение численности рыбоядных птиц и других хищников, было найдено в конце 1960-х гг. В США и Великобритании были проведены исследования толщины яичной скорлупы, которые дали одинаковые результаты. На обоих континентах обнаружилось значительное снижение веса скорлупы яиц, собранных после начала повсеместного применения ДДТ, по сравнению с яйцами, собранными до этого. Одна и та же тенденция была выявлена как у скоп с Лонг-Айленда, так и у белоголовых орланов из Флориды. В последующих механистических исследованиях было установлено, что истончение скорлупы происходит под воздействием ДДЭ, метаболита ДДТ, который нарушает транспорт кальция в железах, вырабатывающих скорлупу.
Итак, ученые доказали, что биоаккумуляция галогенорганических пестицидов наносит серьезный удар по птицам, занимающим верхнее положение в пищевых цепях водных экосистем. Но оказывают ли они такой же негативный эффект на хищных млекопитающих? В отличие от легко наблюдаемых и широко распространенных певчих и хищных птиц, хищные млекопитающие редко встречаются в городских и пригородных районах, и, если и обитают там, ведут скрытный образ жизни. Кроме того, в отличие от рыбоядных птиц, являющихся высшим звеном пищевых цепей, койоты, еноты, лисицы и скунсы всеядны и могут выживать неподалеку от человеческого жилья и связанных с ним пестицидов, не подвергаясь их воздействию через биоаккумуляцию.
Исключением оказались домашние кошки, особенно живущие на фермах и поедающие крыс, мышей и других полевых и домашних грызунов-вредителей. Домашние кошки умываются языком, и ДДТ, скапливающийся на их шерсти, может таким образом попадать в пищеварительную систему и далее в кровь. Так, например, в одной из боливийских общин в 1965 г. была отмечена вспышка геморрагической лихорадки, вызванная значительным ростом популяции крыс после того, как там умерли все местные домашние кошки. Как раз перед массовой гибелью кошек все дома в общине были обработаны ДДТ, и, скорее всего, причиной смертности стал именно этот пестицид, попадавший в организм хищников при вылизывании. Ткани одной из погибших кошек были исследованы на содержание ДДТ, и выявленная концентрация действительно оказалась достаточной для летального исхода.
Другой случай произошел на Борнео, где связь между кошками и применением ДДТ приняла неожиданный оборот. ДДТ распыляли на жилища туземцев для борьбы с комарами. Домашние кошки, занимавшие там место на вершине короткой наземной пищевой пирамиды, по всей видимости, начали умирать из-за ДДТ, так как поедали гекконов и тараканов, живущих в тростниковых крышах обработанных домов. Гибель кошек вызвала популяционный взрыв грызунов, которые уничтожили большое количество пищевых запасов. Из-за нехватки кошек в деревнях было принято решение о «кошачьем десанте»: их сбрасывали в пострадавшие районы на парашютах с грузовых самолетов. Это реальная история, подтвержденная документами. Однако биоаккумуляция ДДТ в короткой пищевой цепочке, приведшая к высокой смертности высшего хищника, подтверждается только личными рассказами и слухами, так как никакой систематической научной оценки проведено не было. Так что в данном случае биоаккумуляция ДДТ в наземных пищевых цепях является скорее легендой, чем историческим фактом.
На протяжении всей своей истории человек ведет борьбу с вредителями и паразитами. По крайней мере дважды ему удавалось серьезно осложнить им жизнь. Первый был связан с появлением минеральных и растительных пестицидов первого поколения, а второй, произошедший совсем недавно по историческим меркам, – с изобретением синтеза органических пестицидов. Производство этих средств борьбы развивалось вместе с другими технологическими достижениями. Органический синтез создал чудесную страну новых веществ, которые продолжают и продолжают появляться. Многие из оставшихся глав этой книги посвящены этим новым веществам и их влиянию на наше будущее.
Глава 13
История регуляторных мер
Если я видел дальше других, то потому, что стоял на плечах гигантов.
При изложении материала в учебниках по токсикологии часто используется систематический подход – материал сгруппирован по классам веществ или по типу тканей-мишеней, – который никак не отражает социальных и политических аспектов этой сферы. Однако история современной токсикологии, которая началась сразу же по окончании Второй мировой войны и продолжается по сей день, имеет не меньше отношения к правам человека, чем к полициклическим ароматическим углеводородам и раку или психоактивным веществам и зависимости. Следующие три главы посвящены общественному пониманию потенциальной угрозы, которую несут в себе антропогенные химические вещества, и попыткам относительно небольшого числа людей защитить здоровье человека и окружающей среды от этой угрозы. Эти ключевые фигуры сформировали современные взгляды на законодательство в области производства и применения различных химических веществ, оставив сегодняшним токсикологам богатое наследие.
История законодательного регулирования безопасности пищевых и лекарственных продуктов в США – это история одной из самых тяжелых политических войн, которая длилась долгие годы и десятилетия. Часто положительный исход битв определялся отдельными событиями и выдающимися личностями, которым удавалось воздействовать на общественное мнение и действия правительства. Но прежде чем погрузиться в бурю событий, развернувшихся после Второй мировой войны, имеет смысл рассмотреть состояние безопасности пищи и лекарств в США в XIX в.
В 1900 г. население США составляло 76 млн человек, 60 % из них проживало в сельской местности, одна пятая из которых – непосредственно на фермах. Рацион многих людей состоял из того, что выращивали они сами или их соседи-фермеры. Мясо поступало на стол с местных пастбищ или было продуктом местной охоты и рыбалки. Для хранения продуктов в основном использовался лед, а молоко употреблялось без пастеризации. Микробиологические методы диагностики болезней только начинали развиваться, и их профилактика путем санитарной обработки пищи также делала лишь первые шаги. В качестве консервантов для выпускаемых пищевой промышленностью продовольственных товаров использовались различные безвредные и не слишком химические препараты, но размещение на этикетках информации о составе продукта еще не стало общей практикой.
В области фармацевтики дела с безопасностью обстояли не лучше, чем в области продовольствия. Наиболее безвредные из «патентованных» средств для лечения распространенных заболеваний часто состояли преимущественно из красителей и сахара, в то время как другие содержали сильнодействующие наркотики – опиум, морфин, героин и кокаин. Реклама целебных свойств этих препаратов была лживой, и люди часто принимали психоактивный эффект наркотика за терапию. Продавцы лекарств конкурировали с ковбойскими шоу и цирковыми представлениями в сфере развлечений, предлагая публике на улицах и ярмарках сомнительные средства в качестве панацеи от всех болезней. «Качество не гарантируется» было лозунгом эпохи, и потребителю приходилось полагаться исключительно на себя в области безопасности приобретаемых и употребляемых продуктов и лекарственных средств.
Путь Соединенных Штатов от плохо регулируемого общества 1900 г. к сегодняшнему положению дел был отмечен рядом основных законов, ужесточивших меры контроля безопасности продовольствия и лекарств. Меры регуляции, существовавшие до окончания Гражданской войны в 1865 г., принимались в рамках штатов и могли очень сильно различаться между собой. В послевоенный период расцвет торговли между штатами породил необходимость в государственном органе контроля безопасности пищевых и лекарственных продуктов. Кроме того, на рубеже ХХ в. в Америке ускорился переход от аграрного к урбанистическому обществу, что еще больше подчеркнуло потребность в централизованных регуляторных мерах.
Прародителем Управления по надзору за продуктами и лекарственными средствами стало «движение за чистую пищу», которое берет начало в 1870-х гг. Движение изначально поддерживалось самой пищевой промышленностью, представители которой бунтовали против появления новых продуктов, конкурировавших с традиционным ассортиментом (маргарин против масла, хлопковое масло против свиного жира), и выступали за унификацию регуляторных мер во всех штатах. Как сказал один производитель упаковки для продуктов: «Сейчас нам приходится работать по-разному в каждом штате». Несмотря на поддержку промышленников, движение было не столько официальной коалицией, сколько неформальным объединением различных заинтересованных групп.
Предшественником Управления на государственном уровне был отдел химии в Министерстве сельского хозяйства. В 1883 г. – в тот самый год, когда Роберт Кох открыл холерный вибрион, – главным химиком отдела стал Харви Уайли. Этот незаурядный человек привнес в работу организации ряд рекламных техник, диапазон которых колебался от просто неортодоксальных до совершенно экстравагантных. Он старался донести результаты своих исследований до всех: начиная от женских клубов и заканчивая гражданскими и деловыми организациями, и преуспел в этом настолько, что статьи о его работе появились в таких журналах, как
Уайли, работавший в администрации президента Теодора Рузвельта, выступал за расширение роли государства в контроле качества продуктов, но политическое сопротивление в этой области было довольно сильным. Не исключено, что предложенный Уайли законопроект так и не был бы одобрен Палатой представителей, если бы не своевременный выход книги Аптона Синклера «Джунгли» в 1906 г. Роман задумывался автором как обвинение капитализму и пропагандировал более близкую к социализму политическую систему. Однако общественное внимание больше всего привлекли те его главы, где говорилось о повсеместном добавлении в пищевые продукты таких вредных веществ, как формальдегид, соли металлов, красители, бура и глицерин. На волне, поднятой книгой Синклера, Конгресс принял два важных федеральных закона: «Закон о продуктах и лекарственных средствах», который получил неофициальное название «Закона Уайли», и «Закон о проверке качества мяса». Этими законами регулировалась деятельность вновь созданного Управления по контролю за продуктами и лекарственными средствами, миссией которого стало «предотвращение производства, продажи и перевозки испорченных, поддельных, ядовитых и вредных для здоровья продуктов, лекарств и напитков, а также регуляция торговли и транспорта и прочие связанные с этим вопросы».
С 1906 по 1930-е гг. Управление занималось в основном конфискацией испорченных продуктов и лекарств и недопущением их на потребительский рынок. Проблемами фармацевтической промышленности оно занялось лишь в конце 1930-х гг., после трагедии с сульфаниламидным эликсиром. История сульфаниламидных препаратов началась в 1932 г., когда Герхард Домагк открыл сульфамидохризоидин, который стал первым коммерческим антибиотиком, продававшимся под маркой «Пронтозил». Позже было установлено, что в организме пронтозил превращается в активный метаболит 4-аминобензолсульфонамид, или, в сокращенном виде, сульфаниламид. Компания S. E. Massengil в Бристоле, штат Теннесси, начала продажу препарата сначала в форме таблеток. Чтобы удовлетворить запросы потребителей в жидкой форме, главный химик предприятия стал искать подходящий растворитель. Он остановился на диэтиленгликоле, который придавал лекарству сладковатый вкус. Раствор начал продаваться как «сульфаниламидный эликсир», несмотря на то что алкоголя в нем не содержалось и на этикетке не было упомянуто о том, что в его состав входит диэтиленгликоль.
В течение осени 1937 г. препарат был назначен 353 пациентам, из которых 105 – более 30 % – в результате его приема скончались. Трагедия имела огромный общественный резонанс, и Конгресс принял резолюцию о необходимости тщательного разбирательства и полной оценки произошедшего. Итогом расследования стало принятие в 1938 г. «Закона о продовольственных, лекарственных и косметических товарах», который «законодательно устанавливал стандарты качества и подлинности пищевых продуктов, запрещал недостоверную рекламу лекарственных средств, а также прочих медицинских и косметических товаров, давал право Управлению по контролю за продуктами и лекарственными средствами на проведение инспекций на производствах и контроль за рекламой». Фактически этим законом на Управление налагались функции надзора за оценкой новых лекарств, наложения запретов на ложную и недостоверную информацию на этикетках и контроля за точным указанием на них состава, инструкции по применению и предупреждений о неправильном применении препарата.
Вторая мировая война: смена парадигмы
В начале ХХ в. природоохранное законодательство развивалось медленно, в основном под влиянием каких-либо природных катастроф. Все изменилось после Второй мировой войны, которая принесла с собой ряд значительных технологических достижений, повлиявших, в свою очередь, на законодательную деятельность в области экологии и здоровья человека. После войны значительно продвинулась вперед медицинская и ветеринарная фармацевтика, начался массовый выпуск пенициллина и хлорорганических пестицидов. И, конечно же, Вторая мировая война, завершившись первым испытанием ядерного оружия, стала началом атомной эпохи.
Исследования, приведшие к изобретению и изготовлению атомной бомбы, проект «Манхэттен», показали возможности правительства в сфере высоких технологий. Его способность мобилизовать все силы и лучшие умы для достижения масштабных целей была продемонстрирована и в других областях. Один из примеров – бум производства нового антибиотика, пенициллина. До 1945 г. процесс его производства был очень трудоемким и неэффективным. Так, всего произведенного в 1942 г. пенициллина хватило бы лишь на 12 пациентов. В 1945 г. процесс стал промышленным, и производство взлетело до 4 млн стерильных упаковок препарата в месяц.
В разгар войны с обеих сторон в ней участвовало более 1,9 млрд человек – на фронте и в тылу. В Соединенных Штатах насущные военные потребности обусловили одновременный всплеск новых технологий в ряде сфер: решения операционных задач, электронных вычислений, радаров, сонаров, механизации сельского хозяйства, систем связи, реактивного самолетостроения, ракетных технологий и, конечно, медицины. Применение антибиотиков на полях сражений произвело революцию в медицине, а пестицидов – в контроле инфекционных заболеваний. После войны многие из перемен в сельскохозяйственном и промышленном производстве, а также в социальной сфере, получили новое направление в строительстве послевоенного общества. Среди них было, к примеру, развитие новой модели научных исследований, в том числе основание в 1950 г. Национального научного фонда.
Послевоенный токсикологический мир
Вторая мировая война значительно повлияла на медицинскую токсикологию в двух очень важных аспектах: первым стало повышение научного интереса к возникновению и развитию онкозаболеваний, а вторым – выброс на фармацевтический рынок огромного количества синтетических органических веществ. После того как в 1945 г. США взорвали две атомные бомбы и уничтожили два японских города, Хиросиму и Нагасаки, в обществе возник ужас перед радиационным заражением. После Второй мировой войны угроза ядерной катастрофы не снизилась, а наоборот, стала расти: «холодная война», атмосферные испытания ядерного оружия с 1946 по 1963 г. и случавшиеся время от времени аварии на атомных реакторах (начиная с частичного расплавления активной зоны реактора в Чок-Ривер, в Канаде, в 1952 г.) лишь усиливали градус общественного страха. Но беспокойство о последствиях радиационного заражения заставило уделить более пристальное внимание проблеме рака. Кроме того, общенациональные усилия, которые ранее привели к массовому производству антибиотиков, теперь были направлены на изучение и профилактику раковых заболеваний. Однако, несмотря на прекрасное финансирование этих исследований, проблему рака оказалось решить не так-то просто, о чем мы еще поговорим в следующих главах.
Вторым важным последствием Второй мировой войны для токсикологии стал расцвет синтеза новых веществ. Появление на рынке новых лекарств, пестицидов и пищевых добавок очень сильно, и по большей части положительно, повлияло на фармацевтическую промышленность и медицину. Тем не менее были и весьма печальные и неожиданные побочные эффекты. В 1957 г. в Германии было синтезировано и зарегистрировано новое вещество, талидомид, обладавшее успокоительным действием. Препарат, поступивший на рынок под названием «Контреган», считался практически нетоксичным, так как даже дозировка выше 5 г на кг веса при оральном приеме не была летальной для лабораторных мышей. Но всего через два года европейские невропатологи стали диагностировать у пациентов, принимавших талидомид, воспаление периферических нервных окончаний, и это оказалось лишь верхушкой айсберга. Еще через два года, в 1961 г., обнаружилось резкое повышение частоты случаев фокомелии, врожденного дефекта, при котором у плода нарушается развитие конечностей, так что ладони и стопы крепятся к телу лишь короткими косточками неправильной формы. Выяснилось, что им страдают дети только тех матерей, кто на определенной стадии беременности принимал талидомид.
Связь между талидомидом и фокомелией обеспокоила производителя, и в 1961 г. препарат перестал продаваться в Европе. В результате и было получено основное доказательство наличия этой связи, так как после удаления препарата с рынка случаи фокомелии практически прекратились. А за четыре года широкой продажи родилось более 10 000 детей с этим заболеванием[8]. К апрелю 1962 г. были опубликованы результаты первого исследования на животных, где было показано, что талидомид оказывает сходный эффект на плод у кроликов. За ним последовали другие работы, подтвердившие этот факт, и судьба приема талидомида во время беременности была окончательно решена.
Эта история оказалась достаточно жуткой, чтобы вызвать политические перемены. В 1962 г. в США была принята поправка Кефовера – Харриса (получившая название «Поправки об эффективности лекарств») к «Закону о продовольственных, лекарственных и косметических товарах», которая в числе прочего обязывала производителей лекарственных средств предоставлять доказательства эффективности и безопасности выпускаемых ими препаратов до их одобрения и поступления в продажу.
Аномалии развития, связанные с талидомидом, выявлялись быстро и были очевидными, но появились свидетельства того, что некоторые препараты могут наносить на первый взгляд не столь явный, но тем не менее серьезный вред. Классическим примером может служить синтетический нестероидный эстроген диэтилстильбэстрол (ДЭС). Он был синтезирован в 1938 г. и в 1940–1950-х гг. врачи стали назначать его беременным женщинам для предотвращения выкидышей. В отличие от талидомида, жизнь которого на полках аптек оказалась очень недолгой, ДЭС оставался на рынке 24 года, с 1947 по 1971 г. По оценкам, за это время его принимали от 5 до 10 млн женщин в США и Европе.
В 1966–1969 гг., через 20 лет после того, как врачи начали назначать женщинам ДЭС, гинеколог из Многопрофильной больницы Массачусетса Артур Хербст начал отмечать у молодых женщин очень редкий тип рака. Он наблюдал за восемью женщинами в возрасте около 20 лет, которым был поставлен диагноз аденокарциномы влагалища. Опрос их матерей показал, что все они принимали во время беременности диэтилстильбэстрол. В 1971 г. доктор Хербст с коллегами опубликовали в
Через четыре года Хербст с коллегами опубликовали более развернутое исследование, в котором они сравнили 110 женщин, чьи матери принимали ДЭС, с 82 женщинами, которые не испытывали воздействия данного препарата. У них был изучен ряд доброкачественных изменений гениталий, в том числе аденоз, или присутствие железистой ткани на стенке влагалища. Исследование показало, что важнейшую роль играют сроки воздействия ДЭС. Среди женщин, подвергавшихся этому воздействию, доброкачественные аномалии были выявлены почти у трех четвертей тех, чьи матери принимали ДЭС в первые два месяца беременности. При приеме на третьем месяце таких была половина, а на четвертом – менее одной десятой.
Благодаря работе доктора Хербста произошла смена парадигмы: женщины и врачи начали совершенно иначе смотреть на проблему воздействия на плод лекарств, принимаемых матерью. Выяснилось, что ДЭС способен влиять на структурное развитие тканей и органов плода совершенно неожиданным образом, вызывая целый ряд морфологических аномалий. Первые исследования были посвящены риску развития рака, но затем ученые обратили внимание и на другие нарушения, несвязанные с онкологией, что также имело очень большое значение.
Мы рассказали здесь лишь о некоторых вехах на долгом и сложном историческом пути оценки риска и законодательных мер в области общественного здоровья. Часто предохранительные меры вводились благодаря действиям множества профессионалов, большинство которых осталось в тени истории. Тем не менее отдельные события, в корне менявшие общественно-политическое отношение к тем или иным проблемам, и те люди, которые персонифицировали эти перемены, также оставили свой след в развитии законодательных мер за прошедший век.
Глава 14
Низкодозированные химические канцерогены
Хочу сказать вам кое-что важное: обращайте внимание на не важное!
В то же самое время, когда Фрэнсис Келси защищала США от повторения европейской талидомидовой трагедии, в стране остро стояла еще одна проблема: как регулировать использование химических пищевых добавок? В первой половине ХХ в. к пище добавлялось совсем немного функциональных ингредиентов. Однако после Второй мировой войны в области переработки пищи произошла революция, сравнимая с революцией в производстве лекарств и пестицидов. Американский образ жизни становился все более урбанизированным, и общество требовало продовольственных товаров унифицированного качества, безопасности и удобства. Эта потребность вкупе с новыми научными достижениями привела к появлению большого разнообразия переработанных пищевых продуктов, а также к использованию достаточно внушительного числа пищевых добавок.
В середине 1950-х гг., с началом расцвета рынка пищевых добавок и возникновением в связи с этим вполне оправданного беспокойства, нью-йоркский конгрессмен Джим Делэйни инициировал двухлетнюю исследовательскую программу по использованию химических веществ в пищевой промышленности. Результатом исследования стал «Отчет Комитета Делэйни». В отчете было отражено резкое увеличение как количества используемых добавок, так и их объема. Далее в отчете отмечалось, что из 704 веществ, используемых в то время в качестве пищевых добавок, лишь немногим более чем для половины (428) была должным образом установлена безопасность употребления, и таким образом для остальных, опасность, которую они представляют для общественного здоровья, не оценена и неизвестна. Все это никак не могло успокоить обычного человека, который прочел бы данный отчет.
Отчет Комитета получил достаточную политическую поддержку, чтобы стать основой для разработки законодательных мер. В результате в 1958 г. была принята «Поправка о пищевых добавках» к «Закону о продовольственных, лекарственных и косметических товарах» 1938 г. Поправка требовала проверки химических пищевых добавок на безопасность перед использованием и представления производителем доказательств такой безопасности. Поправка была полезна как инструмент контроля безопасности пищевых продуктов и приобрела особую славу благодаря одному конкретному абзацу, получившему название «принципа Делэйни»: «Ни одна добавка не может считаться безопасной, если было установлено, что она может вызывать рак при употреблении в пищу человеком или лабораторными животными, или если в результате надлежащих тестов на безопасность было установлено, что она может вызывать рак у человека или животных». Принцип Делэйни появляется в трех разных частях поправки: в разделе о пищевых добавках, в разделе о ветеринарных препаратах, обнаруживаемых в мясе, и в разделе о пищевых красителях. Четвертый раздел, посвященный устранению сохраняющихся в пищевых продуктах остатков пестицидов, был исключен из поправки в 1996 г.
Принцип Делэйни практически незамедлительно стал объектом критики, так как применял неколичественные стандарты к количественной задаче. К моменту принятия поправки канцерогенность была точно доказана лишь для четырех факторов: угольной пыли, радиации, табачного дыма и бета-нафтиламина. В последующие 20 лет проблема с принципом Делэйни становилась все острее благодаря двум достижениям. Первым было значительное расширение масштабов тестирования безопасности продуктов. Чтобы сделать количественный вывод о потенциальной канцерогенности вещества, его нужно было скармливать в больших дозах лабораторным животным (крысам или мышам), а затем экстраполировать результаты на низкие дозы, которые мог получить человек при употреблении переработанных пищевых продуктов. По мере того как все больше пищевых добавок поступало на рынок, проводилось все больше тестов. Вторым достижением стало совершенствование аналитических методов, позволяющих обнаруживать определенные вещества в пищевых продуктах. С 1958 по 1980 г. точность обнаружения различных веществ повысилась в 100–10 000 раз в зависимости от особенностей конкретного вещества.
В результате этого стал очевиден целый ряд сложностей. В продуктах, которые десятилетиями считались безопасными, были обнаружены малые количества канцерогенных веществ. Многие из них ранее уже тестировались и были признаны безопасными, но теперь оказалось, что они нарушают принцип Делэйни. Чтобы избежать хаоса, в поправку о пищевых добавках было включено такое определение, как «в целом признано безопасным». Если вещество ранее уже тестировалось и было признано безопасным, то оно не подлежало запрету – даже если содержало следы канцерогенов.
Термин «в целом признано безопасным» может казаться произвольным, однако на самом деле это не так. Прелесть тестирования веществ на грызунах состоит в том, что в результате можно получить очень точное определение зависимости реакции от дозы, которое позволяет установить возможность развития рака. Путем математической экстраполяции на основании опухолей, развивающихся у крыс, которых кормили большими дозами пищевых добавок, можно сделать выводы о возможности развития рака при воздействии низких доз у человека. В принцип Делэйни была включена оговорка, так называемый
Классический пример затруднительного положения в этой области – случай с искусственными подсластителями цикламатом и сахарином. Сахарин попал под законодательный микроскоп вскоре после своего первого синтеза в 1878 г. Харви Вашингтон Уайли, тот самый, что стал автором закона 1906 г., получившего его имя, хотел запретить сахарин, однако склонный к полноте президент Теодор Рузвельт употреблял сахарин долгие годы, борясь с лишним весом. Эти двое схлестнулись не на шутку. Уайли заявил президенту, что сахарин – это «продукт сжигания угля, который совершенно лишен питательной ценности и крайне вреден для здоровья». На это Рузвельт резко ответил, что «любой, кто скажет, что сахарин вреден для здоровья, – просто идиот». Вскоре после этого политическая карьера Уайли завершилась, а сахарин остался на рынке. В 1958 г. он был признан «безусловно безопасным».
В 1937 г., спустя 59 лет после первого синтеза сахарина, был синтезирован цикламат, который в 1950 г. поступил в массовое производство. Несмотря на то что вещество присутствовало на рынке всего восемь лет, после принятия поправки Делэйни оно получило статус «безопасного». Сахарин и цикламат часто использовались вместе в смеси 1 часть сахарина на 10 частей цикламата, который нейтрализовал горьковатый привкус сахарина. В конце 1960-х гг. цикламат стал объектом ряда исследований, поставивших под сомнение его безопасность. Последним ударом стали результаты эксперимента, который выявил наличие взаимосвязи употребления сахарин-цикламатной смеси и рака мочевого пузыря у крыс. В 1970 г. цикламат был запрещен к употреблению на основании принципа Делэйни. Однако дальнейшие исследования не подтвердили влияния цикламата на развитие рака мочевого пузыря, и в 1984 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами попросило Академию наук заново рассмотреть данный вопрос. По результатам тщательного анализа имеющихся данных с цикламата было снято обвинение в канцерогенности, но он сохранил статус «ко-канцерогена», то есть вещества, стимулирующего действие других канцерогенов. Несмотря на рекомендацию Академии наук, Управление отказалось снять запрет, и цикламат запрещен к продаже по сей день.
Судьба сахарина была совершенно иной. После запрета цикламата в 1970 г. сахарин остался единственным доступным на рынке искусственным подсластителем. Управление попросило Академию наук провести повторное исследование безопасности сахарина, и хотя Академия вновь подтвердила его безопасность, ей было рекомендовано продолжить изучение данного вопроса. Дополнительные исследования показали связь сахарина с развитием рака мочевого пузыря. Тем не менее доказательства были не вполне однозначны. Эксперименты проводились семью различными лабораторными группами, и только две из них обнаружили опухоли у крыс. Более того, дозировка, при которой у животных мог возникнуть рак, была очень высокой, для человека сопоставимой с 870 банками газированной воды в день. Разумеется, это немыслимо большие количества, однако на данном примере можно увидеть, как законодательные органы интерпретируют кривую зависимости реакции от дозы. В экспериментах были использованы очень большие действующие дозы вещества, проведена статистическая экстраполяция для «нормального» уровня и вычислена количественная вероятность того, что потребление в разумных пределах может вести к развитию рака. В контексте ежедневного потребления такие дозы, конечно же, выглядят нелепыми, однако именно так кривая зависимости используется в законодательных актах.
Сахарин можно было бы запретить на основании поправки Делэйни точно так же, как был запрещен цикламат, за запрет выступал и тогдашний глава Управления Чарльз Эдвард. Однако после удаления с рынка цикламата сахарин остался единственным доступным искусственным подсластителем. В американском обществе развилась любовь к искусственным подсластителям, и политики поняли, что полный запрет вызовет слишком сильный резонанс. На время был выработан компромисс: на продуктах, содержащих сахарин, появились этикетки с предупреждением: «Вызывает рак у лабораторных животных». Однако дальнейшие исследования показали, что рак мочевого пузыря у грызунов имеет иную этиологию, чем у человека, и в 2000 г. предупредительные надписи исчезли.
Возникновение и развитие рака и эффект низких доз
Как уже говорилось в главе 10, один из путей химического канцерогенеза – это формирование и неправильная репарация ДНК-аддуктов, ведущие к генетическим мутациям и в конечном итоге к образованию опухолей. Мутировавшая клетка становится доступной действию химических веществ, стимулирующих развитие опухолей. В некоторых случаях инициация и дальнейшее развитие опухолевого роста вызываются одним и тем же веществом, но зачастую это бывают два разных вещества.
Для понимания активности химических канцерогенов необходимо изучение живых клеток, взятых у раковых пациентов. На раннем этапе такие исследования были затруднены, поскольку культуру клеток удавалось поддерживать не более нескольких месяцев. Клетки какое-то время процветали и размножались, но затем старели и погибали. Не имея бессмертной клеточной модели, ученые направили свои усилия на выращивание новых клеток, взятых от разных пациентов, но эти культуры были настолько генетически разнообразны, что было очень сложно получить обобщенные данные по какому-либо из типов рака.
Эти трудности ограничивали исследования химических канцерогенов до тех пор, пока не были получены бессмертные культуры клеток.
Развитие этой и других клеточных культур дало возможность для проведения разнообразных исследований, направленных на выяснение механизмов опухолевого роста, управляемого эстрогенами. В 1975 г. ученые продемонстрировали, что антиэстроген тамоксифен подавляет рост клеток MCF-7. Это открытие было очень важным: тамоксифен, конкурирующий с эстрадиолом за присоединение к эстрогеновым рецепторам, впоследствии стал стандартным компонентом терапии практически для всех случаев рецептороположительного к эстрогену рака. Однако не было понятно, как именно эстрогены вызывают рост опухолей и является ли сам стероид канцерогенным.
С середины 1970-х гг. и в 1980-е гг. главным вопросом, который пытались разрешить ученые, был механизм развития опухолей под влиянием эстрогена. Результаты проводимых исследований были зачастую противоречивыми. В некоторых лабораториях эстроген вызывал пролиферацию клеток MCF-7, в то время как в других этого не наблюдалось. Этим противоречиям нашлось поразительное объяснение: выяснилось, что в тех лабораториях, где эстроген не вел к клеточному росту, культура клеток еще до экспериментального воздействия подвергалась стимуляции эстрогеноподобным веществом. Некоторые используемые в лабораториях среды для выращивания культур клеток содержат феноловый красный, вещество, способное присоединяться к эстрогеновым рецепторам и стимулировать клеточную пролиферацию. Если в среде не было фенолового красного, роль эстрогена в пролиферации была очевидна. Но если он был там, даже в малых концентрациях, эстроген не мог стимулировать клеточный рост, так как эта миссия уже была выполнена вмешавшимся не в свое дело феноловым красным.
Токсичность фенолового красного не описывается стандартной кривой зависимости реакции от дозы. В больших дозах он токсичен и убивает как клетки, реагирующие на эстроген, так и все остальные. В более низкой концентрации феноловый красный не убивает клетки, а наоборот, работает как стимулятор роста, заставляя клетки, реагирующие на эстроген, делиться. Это действие может казаться безобидным, однако в случае клеток MCF-7 это вовсе не так, потому что эти клетки являются канцерогенными, то есть могут производить опухоли, и, следовательно, феноловый красный действует как инициатор рака. Реакция все равно может быть токсичной (если не для самих клеток, то для пациента в целом), однако воздействие на клетки меняется со смертельного на стимулирующее рост. В значительно меньших дозах действие фенолового красного как инициатора роста опухолей ослабляется, так как концентрация вещества недостаточна для того, чтобы адекватно стимулировать клеточный рост.
Выявленное воздействие фенолового красного на рост клеток MCF-7 оказалось для ученых сюрпризом, однако в дальнейшем были получены и другие результаты, свидетельствующие о том, что подобное влияние на рост клеток инородных веществ – вовсе не уникальный случай. Например, в одном из методов анализа веществ на эстрогенность использовалась растущая культура MCF-7 в присутствии сыворотки человеческой крови, очищенной от стероидов. Рост клеток в такой среде подавлен, поэтому в культуру добавляется эстроген, чтобы снять ингибирование и обеспечить рост. Когда этот метод был применен в лаборатории Аны Сото в Университете Тафта, ученым не удалось воспроизвести результаты. При тщательном анализе состава среды, в которой росли клетки, обнаружилось присутствие инородного эстрогеноподобного вещества, п-нонилфенола, который выделялся из пластика, из которого были изготовлены лабораторные пробирки. Из-за того что п-нонилфенол стимулировал клеточный рост, культуры, в которых должно было наблюдаться ингибирование (негативный контроль), демонстрировали неожиданный рост.
Два приведенных выше примера иллюстрируют важные качества стероидных рецепторов – пугающее отсутствие точности. Исследования показывают, что с ними способно связываться большое количество разнообразных веществ. К стероидным рецепторам способны присоединяться и вызывать эстрогенный эффект даже ионы кадмия, несмотря на свой малый размер. Отчасти это можно объяснить эволюционным происхождением. Стероидные рецепторы принадлежат к более крупной группе ядерных рецепторов. Идентифицировано уже более 300 вариантов рецепторов этой группы, многие из которых являются «сиротскими», то есть не имеют известных природных эндогенных лигандов. Эти рецепторы связаны с синтезом ферментов цитохрома P450, участвующих в биотрансформации экзогенных химических веществ из жирорастворимых в водорастворимые для более эффективного выведения из организма (см. главу 5). Стероидные рецепторы относятся к группе, которая может реагировать на самые разные вещества, снижая их токсичность. Учитывая, что рецепторы эстрогена также принадлежат к этой группе, в их неразборчивости в принципе нет ничего удивительного.
Второе свойство рецепторов к стероидным гормонам также вносит вклад в их способность реагировать на гормональные сигналы в очень низких концентрациях. Гормоны, подобные 17-бета-эстрадиолу, циркулируют в крови и связываются с клеточными рецепторами в очень малых концентрациях. Так, например, нормальная концентрация глюкозы в крови составляет примерно одну часть на тысячу, или один грамм на литр, а стероидов – примерно в миллион раз ниже, не более нескольких частей на миллиард. Эндокринная система в ходе эволюции «научилась» усиливать эти чрезвычайно тонкие сигналы путем создания рецепторов, обладающих высокой чувствительностью к молекулам действующих веществ.
Очень важно, что отношения между концентрацией стероидов в крови, занятостью рецепторов и биологическим эффектом не линейны. При очень низкой дозировке увеличение концентрации стероидов не ведет к значительному увеличению процента связанных со стероидами рецепторов, скорость этого увеличения может даже снижаться[9]. Но это еще не все. Во многих случаях связывания лиганда с рецепторами наблюдается прямая зависимость биологического эффекта от связывания, так что при самом высоком проценте связанных рецепторов (приближающемся к 100) эффект наиболее силен. Однако в случае со стероидами все оказывается не так: эффект, приближающийся к максимальному, наблюдается при проценте связанных рецепторов гораздо ниже 100. Это явление получило название теории запасных рецепторов, так как биологический ответ максимален при небольшом числе рецепторов, улавливающих стероидный сигнал.
Эта способность усиливать очень тонкие химические сигналы имеет свою цену, так как действие связанных с репродуктивным процессом стероидных гормонов на организм далеко не во всех случаях благоприятно. Уже в 1930-е гг. было известно, что у грызунов, подвергающихся воздействию повышенного уровня главного женского полового гормона – эстрогена, возникает рак матки. Однако до недавнего времени механизм связи стероидов с раком был неясен. Прояснение роли эстрогена как инициатора опухолевого роста стало возможным только с развитием методики выращивания бессмертных культур, как мы уже говорили ранее. За последние 50 лет мы стали гораздо лучше понимать влияние химических веществ на человека и окружающую среду. Вещества, обладающие явной и острой токсичностью, известны человеку давно, но теперь сфера токсикологии включает в себя и малозаметные эффекты, вызываемые низкодозированным, но при этом хроническим воздействием. Теперь ученые рассматривают не только летальные случаи, но и менее очевидные последствия, например канцерогенез и аномалии развития плода. Иногда, как в случае с талидомидом, промежуток времени между первоначальным воздействием и проявлением последствий невелик. Но в других случаях, о чем мы поговорим в последующих главах, химические вещества могут наносить удар по внутренним органам, заметить последствия которого оказывается не так легко.
Поделиться книгой: