Том 28. Математика жизни. Численные модели в биологии и экологии.

Молекула ДНК, описанная Уотсоном и Криком в 1953 году.

* * *

Зарождение биологии систем

Начиная с 1950—1960-х годов в математических исследованиях живых существ и жизни в целом, проводимых с помощью компьютеров, предполагалось, что растения, животные и микроорганизмы находятся в так называемом стационарном состоянии, и эта стабильность возможна благодаря механизмам саморегуляции, или гомеостаза. Чтобы поддерживать саморегуляцию, живым существам требовалось тратить большое количество энергии. Важность гомеостаза в биологии привлекла внимание ученых уже в 1940-х годах благодаря передовым исследованиям британского ученого Уильяма Росса Эшби. К примеру, организм человека естественным образом стремится к содержанию в крови определенного количества глюкозы. При ее избытке поджелудочная железа вырабатывает инсулин, при недостатке — глюкагон. Иными словами, для сохранения стабильности телу нужно постоянно работать.

При изучении жизни с математической точки зрения по возможности предполагается, что изучаемое явление имеет так называемое линейное поведение. Линейные системы изучать проще всего, так как их общее состояние или поведение на математическом языке описывается как сумма состояний или поведений частей такой системы. Представим себе примитивное живое существо (назовем его z), настолько простое, что оно имеет всего два органа — х и у. Если мы обозначим физиологические состояния х и у через f(х) и f(у), то жизненное состояние организма f(z) будет равно сумме состояний его органов: f(х) + f(у). В стационарном состоянии производная f(z) будет равна 0. Иными словами, математическая функция, описывающая жизненное состояние организма, не будет ни возрастать, ни убывать.

Линейные системы проще всего изучать с математической точки зрения.

Математическое изучение линейных систем связано с комплексным и органицистическим представлением о жизни Карла Людвига фон Берталанфи. Это представление, которое имеет отношение не только к биологии, но и к другим дисциплинам, описано в статье, опубликованной в 1968 году под названием «Общая теория систем: основы, развитие, применение» (General System Theory: Foundations, Development, Applications). По сути, эта теория оказала огромное влияние на то, как ученые используют компьютер для моделирования, то есть воссоздания, описания и прогнозирования столь разных явлений, как климат, метаболизм, жизнь клеток или поведение финансовых рынков. Система — это множество реально существующих объектов (частей или элементов системы) и абстрактных переменных, атрибутов, свойств и, что более важно, связей и взаимоотношений между этими элементами.

Важный момент теории систем фон Берталанфи заключается в том, что части системы взаимодействуют между собой, а сами системы являются незамкнутыми и взаимодействуют с окружающей средой. При этом из среды в систему поступает входная информация, результатом обработки или преобразования которой является ответ системы, или выходная информация, поступающая обратно в среду. Такие понятия, как саморегулирование и обратная связь, баланс и гомеостаз, в этой модели возникают естественным образом.

Глобальное видение природы, в которой система рассматривается как «всё», известно как холизм. В XX веке холизм оказал огромное влияние на то, как мы видим мир. Это влияние проявилось не только в биологии, но и в социологии, экономике, химии и даже лингвистике. Холизм повлиял и на способы применения математики для изучения реального мира. В экологии он был введен школой северо-американских экологов во главе с Говардом Одумом. В 1950-е годы Одум радикально изменил методы изучения всех проблем, связанных с окружающей средой, что вызвало появление системной биологии. В рамках этой дисциплины ученые рассматривают любое биологическое явление с холистической точки зрения и описывают событие посредством математической модели. К примеру, одна из классических моделей этой дисциплины — первая модель органа, созданная с помощью компьютера, а именно модель сердца, представленная Денисом Ноблом в 1960 году в журнале Nature. Этот британский исследователь сыграл важную роль в международном проекте Physiome, начатом в 1990-е годы, целью которого была расшифровка генома — совокупности генов организма. Расшифровка производилась с помощью компьютерного моделирования с использованием математических моделей физиологии.

Веб-страница одного из множества учреждений, связанных с проектом Physiome в сфере системной биологии.

Одной из особенностей проекта была интеграция разных уровней, начиная от биохимии и отдельных клеток и заканчивая целыми органами. Любопытная черта системной биологии заключается в том, что в этой дисциплине проекты реализуются междисциплинарными рабочими группами с участием биологов, физиков, математиков, информатиков и других специалистов. Противоположным подходом является редукционизм, который довольно долго применялся в биологии под влиянием многочисленных успехов молекулярной биологии. Прогресс в этой дисциплине привел к тому, что математическая биология на некоторое время ушла в тень, как и любые попытки «заняться математикой жизни». И все же накопление экспериментальных данных молекулярной биологии, а также удивительные успехи в изучении генов, белков и метаболизма во второй половине XX века привели к появлению геномики, протеомики и метаболомики — трех новых дисциплин, которые быстро начали набирать популярность во всем мире. Это заставило вновь вспомнить о системной биологии, а вместе с ней — и об изучении жизни количественными методами. Системная биология вновь вошла в моду лишь в конце XX столетия, и одновременно с этим вновь пробудился интерес к математической биологии.

1970-е — время перемен

В 1970-х годах ученые начали принципиально иначе рассматривать биологические явления, изменилась и «математика жизни». Решающее влияние на этот процесс оказали идеи Ильи Романовича Пригожина, лауреата Нобелевской премии по химии 1977 года. Согласно его теории диссипативных структур, системы, которые непрерывно обмениваются материей и энергией с окружающей средой (к ним относятся сложные химические реакции или ураганы), функционируют благодаря тому, что далеки от равновесного состояния. Одной из характеристик диссипативных систем является образование сложных структур, которые порой кажутся хаотичными. Эта особенность привлекла внимание ученых, вновь пересмотревших решения классических задач биологии. Биоматематики вернулись к давно известным проблемам, интерпретировав их в соответствии с теориями Пригожина. В качестве примера можно привести узоры, изученные Тьюрингом. По мнению ученого, однородная ткань, состоящая из очень похожих друг на друга зародышевых клеток, например клеток кожи позвоночных, находится в равновесном состоянии. Но как только между клетками начинают возникать отличия, на шкуре животного проявляется узор из полосок или пятен. Сохранение этого узора в течение всей жизни животного Тьюринг и Пригожин трактовали как ситуацию, далекую от равновесного состояния. Как следствие, уравнения реакции — диффузии стали одним из основных формальных инструментов, которые позволили биоматематикам изучить некоторые диссипативные системы, например уже упомянутые узоры на шкуре некоторых позвоночных.

Бельгийская марка, выпущенная в честь Ильи Пригожина (1917–2003) за два года до смерти этого выдающегося русского ученого.

Еще одной характеристикой систем, далеких от равновесного состояния, являются их колебания. В качестве примера приведем знаменитые уравнения «хищник — жертва» Лотки — Вольтерры. К сожалению, не существует универсальных принципов, управляющих формированием описанных узоров в диссипативных системах. Однако если система находится в равновесии, образования узоров не происходит. К примеру, трехмерное представление белка всегда остается неизменным. Почему? Ответ прост: белок находится в наиболее стабильном состоянии, требующем минимальных энергозатрат. Еще один пример системы, находящейся в равновесном состоянии, — химическая реакция:

А + В —> С + D.

Если вещества А и В преобразуются в С и D с той же скоростью, что С и D преобразуются обратно в А и В, то реакция находится в равновесном состоянии. Предположим, что равновесие оказалось нарушено. Если скорость, с которой вещества А и В преобразуются в С и D, не равна скорости протекания обратного процесса, реакция будет находиться в неравновесном состоянии. Общих правил, описывающих неравновесные, диссипативные системы, не существует, как и общего математического метода их изучения, поэтому используется компьютерное моделирование — особенно полезное с учетом того, что в жизни встречается множество примеров диссипативных систем. Описанные выше идеи постепенно сформировали современное видение биологии и, как следствие, способствовали ее математической формализации.

Современная математическая биология

Изучение систем, находящихся в неравновесном состоянии, и поиск вычислительных методов, позволяющих смоделировать подобные системы, стали популярны в 1980-е и 1990-е годы при изучении нелинейных систем, то есть систем, поведение которых нельзя представить как сумму поведений их частей. Основная причина этого в том, что части нелинейных систем взаимодействуют друг с другом. Вновь рассмотрим примитивный живой организм z и предположим, что он имеет всего два органа — х и у. Если поведение этого организма нелинейное, то жизненное состояние организма f(z) будет равно, к примеру, произведению, а не сумме состояний его органов f(х) и f(у). В качестве примера из повседневной жизни можно привести прием лекарств.

Если вы примете два лекарства или более, их совокупный терапевтический эффект не будет равен сумме эффектов отдельных медикаментов. Как правило, они вступают в реакцию между собой, причем часто во вред организму.

Нелинейные системы: их сложно изучить, так как не существует одного математического метода, описывающего их все, хотя их поведение и похоже. К примеру, если мы подтолкнем маятник, он будет совершать колебания до тех пор, пока не остановится. Похожие ситуации наблюдаются в иммунной системе и в долговременной памяти человека.

Любопытная особенность нелинейных систем состоит в том, что их поведение может быть хаотическим. Хаотические системы — это системы, обладающие сложным поведением, которое непросто спрогнозировать, так как они одновременно стремятся к равновесному состоянию и отдаляются от него. К примеру, атмосфера и климат, тектонические плиты, эпилепсия, популяции и многие другие явления, о которых мы расскажем в этой книге, представляют собой хаотические системы и описываются уравнением Ферхюльста. Изучение хаоса стало популярным в биологии благодаря фракталам — их характерным примером в природе является ветвление растений.

В середине 1980-х ученые объединили нелинейные, хаотические и диссипативные системы в одно целое — сложные системы, изучению которых в биологии уделяется наибольшее внимание. К таким системам относятся, например, муравейники, мозг, иммунная система, клетка, морфогенез или экосистемы. В некоторых случаях сложные системы изучаются с применением стандартных методов математической биологии. Однако некоторые системы настолько сложны, что изучить их можно только альтернативными компьютерными методами, позволяющими найти лишь приближенные решения. Такие методы называются эвристическими. К примеру, в настоящее время метод клеточных автоматов является одной из альтернатив моделированию сложных систем, для которых неизвестны описывающие их дифференциальные уравнения. Классический пример клеточного автомата — колония муравьев. В некоторых случаях, несмотря на то что дифференциальные уравнения, описывающие систему, известны (например, в случае с пятнами на коже позвоночных), поведение системы быстрее и удобнее смоделировать с помощью клеточных автоматов. Кроме того, клеточные автоматы позволяют наглядно изобразить узоры, к примеру полоски зебры, что при использовании дифференциальных уравнений невозможно. Еще одним примером служит клеточный автомат Ва-Top, описывающий модель «хищник — жертва» Лотки — Вольтерры.

В этой главе мы коротко обрисовали основные этапы развития математической биологии. Обратите внимание, что не только зарождение, но и последующее развитие этой дисциплины неизменно находилось под большим влиянием преобладавших на тот момент физических интерпретаций жизни. Более того, математическая биология — это дисциплина, которая способствовала тщательному анализу биологических явлений и экспериментальных данных. Сегодня одним из самых важных достижений математической биологии являются математические модели, позволяющие проводить с помощью компьютера сложные эксперименты.

Математические модели в биологии

Человек всегда испытывал потребность понимать, контролировать и предсказывать поведение всего сущего. Для этого ученые всех времен и народов создавали модели окружающего мира, то есть представления или абстракции некоторой системы или явления.

Модель обладает несколькими полезными свойствами. С одной стороны, она позволяет понять и объяснить то или иное явление — в качестве примера можно привести модель клеточного цикла или метаболизма глюкозы. С другой стороны, что особенно важно, она позволяет предсказать состояние или поведение изучаемой системы в будущем: это может быть прогнозирование климата или описание какой-либо гипотетической ситуации, например воздействия аварии на атомной электростанции на флору и фауну региона.

Также компьютерное моделирование позволяет ученым проверить те или иные гипотезы. К примеру, можно провести эксперимент, опровергающий гипотезу о происхождении жизни или позволяющий рассмотреть механизм эволюции конкретного вида. Модель может использоваться и для того, чтобы вдохновить, например, группу инженеров на поиски решения задачи. В любом случае построение моделей очень важно как в силу их практической ценности, так и из-за того, что моделирование — единственный способ, который позволяет постепенно выстроить картину окружающего мира.

В биологии, как и в других науках, наиболее полезны математические модели: они в абстрактной форме представляют систему или явление с использованием языка и формальных средств математики. К примеру, в модели клетки, сердца или экосистемы составные части объекта и взаимодействие между ними представлены математическими выражениями. Эти выражения связывают множество входных переменных I₁, I₂, …, I_n и выходную переменную О. Входные переменные обозначают величины, которые можно наблюдать (и измерить) в ходе эксперимента. Обычно одна из этих переменных — время, t. Она обозначает момент времени, в который были получены входные значения I₁(t), I₂(t), …, I_n(t). Как только эти значения определяются экспериментально или любым другим способом (например, на основе каких-либо теоретических предпосылок), они вводятся в модель. Используя математические выражения модели, ученый определяет значение выходной переменной O(t), которое отражает какое-либо свойство системы. Обычно этим свойством является состояние или поведение системы в определенный момент времени t.

В математических выражениях используются параметры. В отличие от входных и выходных переменных, они обозначают величины, которые нельзя наблюдать в ходе эксперимента напрямую, например уровень рождаемости, константа распада, скорость биохимической реакции и т. д. Как следствие, значения параметров устанавливаются в лаборатории или при полевых исследованиях.

Для определения приближенного значения параметра используются сложные статистические методы. Однако иногда это значение уже известно: его можно найти в таблицах, опубликованных другими исследователями. В качестве примера можно привести калорийность продуктов в модели, связанной с диетами. Другие известные параметры — это сезонный уровень заболеваемости гриппом или время роста культуры бактерий. Параметры связывают входные переменные I₁(t), I₂(t), …, I_n(t) с выходной переменной O(t) посредством выражений математической модели.

Математическая модель, входные переменные (I) и выходная переменная (О).

Компьютер как пробирка

Моделирование — одно из основных понятий современной науки — заключается в прогнозировании будущего состояния системы, O(t + 1), на основе определенной вычислительной модели. К примеру, прогноз погоды на ближайшие дни основан на вычислительной модели климата, прогнозирование численности волков и зайцев в определенном регионе производится на основе модели «хищник — жертва», а число людей, которые заболеют сезонным гриппом, можно спрогнозировать с помощью вычислительной модели эпидемии гриппа. Таким образом, для составления прогнозов требуется вычислительная модель.

В общем случае такая модель — это компьютерная программа, написанная на одном из языков программирования (Visual Basic, С/C++, Java и т. д.). Моделирование заключается в том, чтобы заставить математическую модель работать на компьютере в поисках ответа на вопросы, касающиеся будущего состояния системы: «что произойдет, если…?». Таким образом, компьютер превращается в пробирку, подлинную лабораторию, где можно исследовать явления, которые нельзя изучить при полевых исследованиях или в лаборатории.

Существует несколько способов компьютерного моделирования. Во-первых, оно может заключаться в определении начальных условий и будущего состояния системы. Начальные условия — это значения входных переменных модели (они известны), на основе которых выполняется прогноз. Ученые называют отправную точку модели нулевым моментом времени, поэтому начальные условия записываются так: I₁(0), I₂(0)…, I_n(0). К примеру, если на сегодняшний день свиным гриппом заболели 1247 человек, из которых 1240 выжили, семь — умерли, то начальные условия таковы: I₁(0) = 1247, I₂(0) = 1240 и I₃(0) = 7. Зная эти начальные условия и применив вычислительную модель эпидемии, можно задаться вопросом: сколько человек заболеют гриппом через семь дней?

Во-вторых, моделирование может заключаться в изменении параметров и оценке воздействия новых значений на будущее состояние системы. Что произойдет в примере со свиным гриппом, если вместо уровня смертности в 0,78 % использовать значение в 2,96 %? Каким в этом случае будет уровень смертности через месяц?

В-третьих, моделирование может заключаться в определении будущего состояния системы при заданных начальных условиях и некоторых значениях определенных параметров.

* * *

СРАВНЕНИЕ МОДЕЛЕЙ

В некоторых ситуациях моделирование может состоять в прогнозировании явления путем сравнения прогнозов, полученных с помощью различных вычислительных моделей. Такая ситуация может сложиться, когда одно явление описывается несколькими математическими моделями. К примеру, можно сравнить различные математические модели климата для одной и той же ситуации, смоделировать поведение колонии муравьев с помощью разных вычислительных моделей или определить число хищников и жертв, сравнив данные, полученные с использованием клеточных автоматов, с данными, полученными по уравнениям Лотки — Вольтерры.

Увеличение объема метана в земной коре и стратосфере согласно вычислительной модели в сравнении с другими моделями, описывающими это же явление.

* * *

Программы для символьных вычислений

Программы для символьных вычислений позволяют обрабатывать математические выражения в символьном виде. Подобные программы появились в 1960-е и стали первым коммерческим продуктом, в котором использовался искусственный интеллект. Первыми пользователями этих программ стали физики, со временем к ним присоединились и другие ученые. На заре эпохи символьных вычислений родились такие программы, как Schoonschip и MathLab, однако лишь с развитием muMath, Reduce, Macsyma и Derive программы для символьных вычислений обрели популярность в научных кругах. Сегодня эти приложения используются в университетах, учебных центрах, а также при реализации научных и инженерных проектов. Самыми популярными коммерческими программами для символьных вычислений являются Maple и Mathematica, а также бесплатные SciLab и Octave.

SciLab — бесплатная программа для научных расчетов и символьных вычислений.

Эти приложения незаменимы в математической биологии — при изучении динамических систем в экологии, эпидемиологии, фармакологии и т. д. Программы для символьных вычислений не только позволяют редактировать и исправлять выражения, но и содержат много других возможностей: с их помощью можно строить графики в двух и трех измерениях, использовать внешние программы или библиотеки процедур, имеющих различное применение в вычислительной химии и т. д. В них используются методы эволюционных вычислений, методы биоинформатики, статистические методы, дифференциальные уравнения и многое другое. Среди задач, решаемых с помощью программ символьных вычислений, выделяется упрощение выражений, разложение в ряд Тейлора, разложение многочленов на множители, вычисление пределов, производных и интегралов, выполнение операций с матрицами и векторами.

С помощью языков программирования пользователи могут создавать приложения с собственными «рецептами» вычислений. Использование программ символьных вычислений для решения определенного класса задач биологии привело к тому, что в математической биологии появился новый раздел — алгебраическая биология.

Эта дисциплина возникла в 2005 году, ее цель — создание моделей, объясняющих биологические явления, при этом большую важность имеет биологическая задача, а не математические преобразования символьных выражений. В настоящее время алгебраическая биология считается частью биологии систем и используется для анализа и моделирования биологических систем при создании моделей биохимических реакций, регулировании экспрессии генов, а также для решения различных задач клеточной и молекулярной биологии.

Также алгебраическая биология применяется в эпидемиологии, при изучении популяций организмов и решения таких задач, как построение филогенетических деревьев, показывающих эволюционные взаимосвязи между различными видами. Не вдаваясь в детали, отметим, что с помощью этой дисциплины удалось создать модель одного из известнейших механизмов молекулярной биологии — лактозного оперона бактерии Escherichia coli, который был открыт Франсуа Жакобом и Жаком Моно (Нобелевская премия по медицине 1965 года). Чем может быть полезна вычислительная модель чего-то, открытого еще в 1960-е? Дело в том, что вычислительная алгебра — это относительно новый и очень мощный инструмент, позволяющий создавать биологические модели и системно анализировать их. И в этом случае речь идет не об открытиях, а о методе, позволяющем исследователям яснее понять все составляющие сложного механизма лактозного оперона и даже поиграть с ними.

Некоторые примеры использования математики в биологии

Последний раздел этой главы посвящен четырем важным примерам использования математики в биологии. Мы поговорим о матрице Лесли, клеточных автоматах, модели «хищник — жертва» и клеточных автоматах, а также о применении теории множеств в математической модели иммунной системы. Изучение популяций оленей, белок и других животных.

Матрица Лесли

Патрик Лесли родился в 1900 году. Он был экологом и работал в Оксфорде, в организации, занимавшейся подсчетом численности животных. В 1945 году Лесли опубликовал модель структуры популяции, которая нашла широкое применение в экологии популяций и демографии. Эта модель позволяет определить рост популяции с учетом ее возрастной структуры. Сведя воедино две функции (первая описывала рождаемость, вторая — уровень смертности), ученый определил матрицу популяции, известную под названием матрицы Лесли. Эта матрица является квадратной, то есть имеет одинаковое число строк и столбцов, совпадающее с числом составляющих некоторого вектора. Также в этой модели предполагается, что популяция является изолированной и не пополняется в результате миграции. Поскольку модель применяется для животных, которые размножаются половым путем, в ней учитываются только самки: число самцов на рост популяции не влияет. Составляющие вектора, о котором мы упоминали выше, обозначают число особей определенного возраста.

Объясним модель Лесли на следующем примере. Предположим, что в природной среде, например в национальном парке или заповеднике, была зафиксирована следующая численность самок оленей, которые в момент времени t (связанный, к примеру, с датой выборки) принадлежали к возрастным группам под номерами 0, 1, 2, 3 и 4: N0_t, N1_t, N2_t, N3_t  и N4_t. Обратите внимание, что 0, 1, 2, 3 и 4 — всего лишь обозначения, указывающие возрастные интервалы, к примеру в годах, от меньшего возраста к большему. В нашем примере предполагается, что оленей можно разделить на пять возрастных групп согласно ожидаемой продолжительности жизни.

Также предполагается, что плодовитость всех особей известна, то есть экологи, работающие в заповеднике, знают среднее число детенышей у самок определенного возраста. Если рассмотреть всю популяцию, то число новорожденных оленей, которые включаются в возрастную группу, образованную самыми молодыми особями в следующем поколении (то есть в момент времени t + 1), будет равно:

N0_t+1 = f₀N0_t + f₁N1_t + f₂N2_t + f₃N3_t + f₄N4_t

Теперь будем учитывать смертность оленей, вызванную различными причинами. В этом случае особь не перейдет из текущей возрастной группы в следующую, так как не достигнет нужного возраста. Обозначим через s₀, s₁, s₂ и s₃ долю выживших особей в каждой возрастной группе, которые, таким образом, перейдут в следующую возрастную группу. Это число выражается в долях единицы и обозначает вероятность. Как следствие, в рассматриваемой модели число самок, перешедших в следующую возрастную группу, определяется формулой N1_t+1 = s₀N0_t, N2_t+1 = s₁N1_t, N3_t+1 = s₂N2_t и N4_t+1 = s₃N3_t. В математической биологии модель Лесли иллюстрирует очень элегантную и оригинальную формулировку. Все представленные выше выражения сведены в матрицу перехода L, которая получила название матрицы Лесли:

Представим в виде вектора N для поколения t число самок в каждой возрастной группе, то есть N0_t, N1_t, N2_t, N3_t и N4_t: