Почему мы до сих пор живы? Путеводитель по иммунной системе

Колонии микробов, процветающие в нашем кишечнике и у нас на коже и столь необходимые для нормального самочувствия ребенка, до рождения у него отсутствуют. И тут опять-таки дарительницей выступает мать – уже в процессе самих родов. Характерно, что дети, рождающиеся, так сказать, обычным способом, приобретают свою кишечную флору, проходя через родовые пути, а значит, хорошая мать должна (хоть это и не афишируется) чуть ли не первым делом снабдить отпрыска своими вагинальными и фекальными веществами[43]. Напротив, дети, появившиеся на свет благодаря кесареву сечению, обладают иным составом микрофлоры: их кишечные компаньоны приобретены путем непосредственного контакта с окружающей средой. Конечно же, у всех детей состав этой микрофлоры не является неизменным в течение жизни: те вещи, которые младенцы едят или просто суют в рот, приносят в кишечник новые интересные микроорганизмы, и к тому времени, когда ребенок начинает есть твердую пищу, у него внутри уже складывается более или менее стабильный состав микрофлоры.

Итак, этими путями в организм ребенка прибывают бактерии-колонизаторы, и им должно быть оказано хотя бы минимальное гостеприимство. Реакция организма на бактериальные компоненты (такие как липополисахарид) намеренно притуплена, иначе поток колонизаторов вызывал бы состояние постоянного острого воспаления[44]. Клетки системы врожденного иммунитета, находящиеся в коже и в кишечнике, изучают новоприбывших и передают информацию для дальнейшего анализа, а в это время иммунные клетки слизистых оболочек начинают завязывать отношения с этими новыми жильцами.

Поскольку адаптивная иммунная система так сосредоточена на развитии и на сборе информации, вполне понятно, что в первые месяцы жизни играет важнейшую роль система врожденного иммунитета. В этот период особенно важно то, что она выступает как первая линия обороны и как сборщик чужеродных антигенов (которые она будет демонстрировать адаптивной иммунной системе). Семейство ТП-рецепторов системы врожденного иммунитета (с ними мы познакомились в предыдущей главе) имеет на этой стадии ключевое значение: они улавливают сигналы, активируют и деактивируют, а также вовсю занимаются регулировкой всего, что нужно.

В последующие недели и месяцы система врожденного иммунитета немного успокаивается, а адаптивная система постепенно созревает, становясь все более активной. Вот, кстати, почему лишь очень немногие прививки делаются при рождении или вскоре после него: вакцины создаются для того, чтобы спровоцировать реакцию со стороны адаптивной иммунной системы и оставить о себе долгое воспоминание в В-клетках памяти. Однако в первые несколько месяцев нашей жизни реакция адаптивной иммунной системы не будет при этом особенно сильной, к тому же эта реакция может оказаться совсем не оптимальной.

Это не единственная причина. Младенец по-прежнему несет в себе антитела, которые подарила ему мать еще до его рождения, а кроме того, нередко его дополнительно защищает частое и регулярное поступление свежих порций иммунитета извне.

Деликатные материи

Кормление грудью.

Да-да. Ну что ж, приступим.

Когда мне пришло в голову написать книжку по иммунологии, я подумал, что с вопросом о грудном вскармливании меня ждут известные трудности, поскольку мы, парни, иной раз сущие идиоты, когда речь идет о женской груди. Но оказалось, что эта тема не представляет для меня особых проблем. Видимо, я успел как-то незаметно повзрослеть. Кто бы мог подумать.

И все равно мне, знаете, не так уж просто начать разговор о грудном вскармливании, потому что это вопрос не только научный. Биологический аспект лактации человека – лишь один из многих аспектов неутихающей дискуссии о кормлении грудью в современном обществе. Следует принимать во внимание эпидемиологические ограничения, экономические последствия, моральные и/или религиозные воззрения, этические доводы, феминистические и постфеминистические взгляды. Здесь у каждого свое мнение, вот в чем штука.

У меня, разумеется, есть мнения по всем перечисленным вопросам, но эти мнения касаются лишь моего собственного поведения. Как я уже предупреждал в самом начале, эта книга – не учебник здорового образа жизни. Я не рискну утверждать, что правильно, а что нет. Современная жизнь требует постоянного уравновешивания всякого рода соображений, ограничений и зон ответственности, к тому же разные семьи пребывают в разных обстоятельствах, у разных родителей разные приоритеты. Сосредоточусь на иммунологическом аспекте проблемы. И тогда, быть может, мне удастся избежать особых хлопот.

Сейчас уже хорошо известно, что материнское молоко – не только пища и питье, но и богатейший набор иммунных компонентов. Оказывается, в придачу к антителам материнское молоко содержит широкий набор молекул-иммуномодуляторов, которые способны уменьшать воспаление, а кроме того, помогают налаживать «диалог» в кишечнике между иммунными клетками и местными микроорганизмами, а еще препятствуют пролиферации патогенов, блокируя их подход к железу и другим питательным веществам; умеют они и атаковать патогены напрямую. Как и состав питательных веществ в материнском молоке, состав иммунологически активных компонентов в этой жидкости меняется со временем и в зависимости от характера использования.

Еще до родов, приблизительно в начале третьего триместра беременности, иммунные В-лимфоциты начинают мигрировать к груди со своих обычных позиций в кишечнике и бронхиальном дереве матери. С собой они несут данные об иммунном опыте матери, особенно в том, что касается инфекций кишечника и дыхательных путей – двух областей, где новорожденные наиболее уязвимы. В материнской груди эти клетки созревают и к моменту рождения младенца готовы к доставке антител.

В первые часы после родов организм матери вырабатывает молозиво – уникальную форму концентрированного молока, битком набитую питательными и иммунными компонентами, а кроме того, помогающую в создании кислотной среды, которая отпугивает бактерии. В обычном материнском молоке также имеются иммунные клетки – на протяжении первых нескольких дней после рождения ребенка. Главным образом это клетки системы врожденного иммунитета (фагоциты, готовые сражаться с вирусными инфекциями), но попадаются и Т-лимфоциты.

На протяжении всего периода грудного вскармливания материнское молоко бесперебойно снабжает младенца продуктами иммунологического опыта роженицы – как прошлого, так и формируемого в реальном времени. Однако по мере того, как проходят месяцы и иммунная система ребенка становится все более зрелой, дитя получает с молоком матери все меньше иммунной помощи: иными словами, эта помощь постепенно сходит на нет.

Трудно с уверенностью говорить о таких вещах, как состав материнского молока в нашем далеком эволюционном прошлом, но большинство ученых сходится во мнении, что иммунные компоненты присутствовали в этой смеси с тех самых пор, когда сотни миллионов лет в ходе эволюции возник процесс лактации. Первым шагом к грудному вскармливанию, возможно, стало изменение функции какой-то увлажняющей железы (подобных тем, что до сих пор имеются на коже у земноводных): изначально она выделяла жидкость, которая препятствовала высыханию и охлаждению яиц. Нам известно, что животные (в том числе и люди) обладают кожными железами, выделяющими антибактериальные вещества, так что подобные вещества вполне могли бы являться частью этого лосьона для яиц. А тут и питательные вещества подтянулись. Существует целый ряд конкурирующих друг с другом возможных сценариев того, как лактация приобрела свой современный вид. Но факт остается фактом: в той или иной форме она присутствует в природе уже по меньшей мере десятки миллионов лет. Достаточный срок, чтобы успеть пройти немалую эволюцию.

Теперь вы, наверное, понимаете: рождение человека, при всей необычайной важности этого явления, отнюдь не означает окончания непосредственного участия матери в иммунных делах ее чада. В некоторых кругах можно даже встретить термин «диада мать – дитя», описывающий это состояние, в котором роженица и ребенок еще не до конца отделились друг от друга, не являются двумя совершенно независимыми людьми. Если за родами следует вскармливание грудью (как это неизменно случалось с матерями и детьми на протяжении всей истории млекопитающих), младенец и мать поддерживают иммунологическое общение неделями, месяцами, даже годами. Иммунные компоненты материнского молока не только способствуют защите ребенка от инфекции в ходе развития его собственной иммунной системы, но и помогают направлять это развитие, основываясь на собственном иммунном опыте матери. На этой стадии жизни ребенка природа, по-видимому, все еще исходит из предположения, что мать и дитя находятся в одной и той же среде, а значит, материнская иммунная история предоставляет хорошие средства для выработки методов борьбы с опасностями, которые могут подстерегать младенца. Таким образом, если мать подверглась воздействию патогена, она передаст своему отпрыску защитные элементы, настроенные на противостояние этому патогену. По сути, она действует как иммунная система собственного ребенка.

Это иммунное общение носит двусторонний характер: информация может распространяться и в другую сторону. Так, обнаружено, что вакцинация ребенка может приводить к выработке соответствующих антител у кормящей матери. Как же это происходит?

Ребенок всасывает молоко из млечных протоков – крошечных трубочек, которые расположены в соске и вокруг него. Неизбежным образом слюна младенца попадает в эти протоки[45]. Тут возникает интригующее предположение: возможно, это действительно своего рода метод общения, ведь слюна – сложная многокомпонентная смесь, несущая в себе массу информации о том, что творится в организме. Слюна ребенка абсорбируется и анализируется иммунной системой матери, и состав материнского молока изменяется в соответствии с поступившими сведениями. Мать способна сформировать и осуществить специфическую иммунную реакцию даже на заболевание, которого у нее нет.

И наконец, не будем забывать, что иммунитет – это не только антитела и Т-лимфоциты. К грудному вскармливанию можно подходить более целостно. В эпилоге я еще скажу кое-что о связях между нашим поведением, эмоциональным состоянием и иммунной системой, пока же предложу вам высказывание доктора Шаррон Брансбург-Забари из Тель-Авивского университета, специалиста по биохимии и биоинформатике и консультанта по проблемам лактации:

Речь не идет о выживании. В нашем обществе ребенок, которого не кормят грудью, все равно, скорее всего, будет жить и расти. В западном мире это более вероятно, в восточном – чуть менее, однако обычно это так. Человеческие детеныши нуждаются в грудном питании не для того, чтобы выжить, а для того, чтобы процветать, чтобы раскрыть свой потенциал. Мы предпочитаем свести к минимуму то количество энергии и ресурсов, которые организм вкладывает в противостояние иммунным угрозам, и направить сэкономленные ресурсы на развитие тела и мозга. В сущности, мать берет на себя множество иммунных ролей, чтобы позволить ребенку лучше развиваться. Она вырабатывает собственные иммунные продукты и правильный иммунный фон.

В развитии иммунной системы младенца играет роль не только получение материнского молока. На маленьких детей влияет и стресс. К примеру, плач – мощный пожиратель калорий и подавитель иммунной системы. Мы знаем, что телесный контакт расслабляет, что он замедляет метаболизм и помогает экономить энергию. Сам акт кормления грудью в целом обеспечивает ребенка той средой, которая способствует его процветанию, как общему, так и иммунному. Мы рекомендуем даже тем матерям, которые испытывают проблемы с грудным вскармливанием, все равно ласкать своих детей, прижимать их к груди, чтобы телесный контакт длился нужное время. Грудное вскармливание дает оптимальную возможность для такого контакта. Ребенок должен касаться кожи матери (или отца), его иммунная система нуждается в этом. Такое прикосновение снимает у ребенка стресс и способствует его хорошему самочувствию.

* * *

Я поведал вам о механизмах, которые мы, млекопитающие, выработали в процессе эволюции, дабы обеспечить наше потомство эффективными средствами защиты. Формирование этих механизмов у человека начинается, еще когда мы представляем собой крошечный комочек клеток, и заканчивается примерно в шестилетнем возрасте, когда наша иммунная система достигает зрелости.

Но ведь сами эти средства защиты тоже должны были эволюционировать. Когда-то, давным-давно, наши далекие предки сами были крошечными комочками клеток. Наши пращуры эволюционировали, и вместе с ними (и внутри них) эволюционировала их иммунная система, не переставая защищать их от опасностей. Вкратце мы обсудим это в следующей главе.

Глава 3. Время эволюционировать

Представьте себе, если можете, это презренное создание – вирус простуды.

Собственно, это не какой-то там абстрактный вирус, а одна из примерно 200 разновидностей, причем все они вызывают схожие симптомы[46]. Но вирусы простуды сами по себе практически не вносят никакого вклада в эти симптомы. Все наше чихание и сморкание – главным образом результат воспалительной реакции нашей иммунной системы, которая страшно злится из-за довольно-таки безвредного вируса.

Простудные болезни – вещь неприятная, однако это лишь сравнительно невинный пример иммунной реакции, которая пошла наперекосяк. На другом конце спектра – вещи куда более серьезные. Например, аутоиммунные заболевания, которые составляют немыслимо большую долю среди тех несчастий, что обрушиваются на современное человечество. Иммунная система слишком бурно реагирует на невинные заболевания или на еще более невинные – самые обычные – вещи из окружающей нас среды. Или же, что хуже всего, она вдруг начинает по ошибке атаковать собственные клетки организма.

Виной тому три фактора. Начнем с того, что в наши дни многие из нас живут в среде, которая в значительной степени свободна от инфекционных заболеваний. До недавнего времени самой распространенной причиной смертей служили именно инфекционные болезни. Мы предприняли кое-какие шаги, чтобы с этими недугами расправиться (об этом в следующих главах), а значит, тем людям, которые в былые эпохи умерли бы от чумы, туберкулеза, оспы и тому подобного, сегодня удается выжить, и у них попросту больше времени для того, чтобы стать жертвой аутоиммунных болезней (сюда входят и онкологические заболевания, и сердечно-сосудистые, и многие другие).

Второй фактор: наша иммунная система тысячелетиями развивалась, приспосабливаясь к жизни в среде, в которой довольно много микробов. Внезапное исчезновение этого бремени (а с эволюционной точки зрения оно и правда внезапное – прошло максимум несколько поколений) порядком сбивает систему с толку.

Третий фактор в общем-то прост, но его нелегко принять, если вы не привыкли мыслить эволюционно. Нас едва ли удивит сообщение о том, что наша иммунная система не всегда работает идеально: было бы глупо ожидать чего-то иного. Иммунная система человека развивалась постепенно, ею никто не руководил, кроме постоянных колебаний окружающих условий. Наша иммунная система в ходе своего развития стремилась стать достаточно хорошей, а не совершенной. Она сформировалась для того, чтобы при разумном расходовании ресурсов организма гарантировать: тело, частью которого она является, имеет неплохие шансы пережить младенчество, детство, подростковый период и часть взрослого периода, достаточную для того, чтобы человек мог в ходе размножения произвести новых людей с иммунными системами.

Когда специалисты задаются вопросом, каким образом наша иммунная система обрела свою нынешнюю форму, они не могут опираться на большое число реальных физических доказательств. Эволюцию иммунных систем трудно изучать, ведь иммунные компоненты, даже крупные, не бывают твердыми как кость. Это мягкие, склизкие штуки, они не образуют окаменелостей, так что никакие раскопки не позволят нам отыскать образцы иммунных систем наших древних предков. Мы не можем видеть, какими были эти системы в древности. Мы можем разве что посмотреть «вбок» – на то, что наблюдаем ныне у других видов. Да, мы волей-неволей вынуждены полагаться лишь на это. Мы отмечаем сходства и различия между системами и на этом основании строим догадки по поводу наших общих предков. Это не самый простой путь изысканий. Картина все равно остается неполной – и останется такой в обозримом будущем. Пока мы еще не до конца разобрались с собственной иммунной системой, с тем, как она действует и из чего состоит. Что же касается исследования иммунных систем других видов, то здесь работа только-только началась. Однако даже то, что нам уже удалось выяснить, довольно ценно.

В какой-то момент наша эволюционная ветвь отделилась от других, которые в свое время привели к возникновению иных форм тела, иного образа жизни в иной среде – и, конечно же, иных иммунных систем, которые всему этому под стать. Я попробую проследить этот эволюционный путь вспять и немного поговорить об иммунных системах тех ветвей древа жизни, от которых некогда отделились наши предки. Какие линии обороны они воздвигали против инфекции? Что общего у этих способов защиты с нашими? А чем они отличаются от наших? И есть ли у них какая-то сквозная тема, которая бы их всех объединяла?

(Внимание, спойлер! Да, есть.)

Дальше я намерен обсудить еще более интересные аспекты иммунитета и эволюции: ускользание от механизмов иммунологического надзора (те способы, какими патогены реагируют на развитие иммунного отклика в организме-хозяине), гигиеническую теорию (которая пытается объяснить, почему в нашем мире, который стал в последнее время гораздо чище и безопаснее, люди чаще страдают от аллергии), и наконец, я хочу поговорить о поведенческом иммунитете – методах, какими организмы защищают себя от инфекции, не полагаясь на антитела, Т-киллеров и другие вещи, о которых я уже рассказывал, а изменяя свое поведение.

Ты не такая уж особенная, детка

Лет 15 тому назад я вдруг стал слушать курс программирования. До сих пор не знаю, почему так вышло. Я не писал программ ни до этого, ни после. Так или иначе, в рамках нашего завершающего проекта мы разбились на пары, и нам предоставили полную свободу творчества. Мы с моим соратником Роном придумали идею славной квазиэволюционной игры, в которой можно, попросту говоря, почувствовать себя Богом. Вы создаете гипотетический биологический вид, задаете для него ряд параметров (какого размера будут эти существа? вы хотите, чтобы они летали? вы хотите, чтобы у них росла шерсть?), а затем выпускаете ваше творение в мир и наблюдаете, насколько успешно оно существует в этой среде на протяжении нескольких миллионов (виртуальных) лет, после чего вам разрешается модифицировать придуманный вами вид (вот почему игра – эволюционная) и снова выпустить его на волю.

Мы провозились с этой забавой несколько недель. Программной частью в основном занимался Рон, а я отвечал за игровую механику и за своевременную доставку пищи (между прочим, сейчас Рон – руководитель группы в Intel). В конце концов мы сдали программу, которая худо-бедно работала, и больше ею не занимались. Десяток лет спустя на рынок компьютерных игр триумфально вышла Spore («Спора»). Идея у нее была во многом такая же[47], но в ней имелись существенные отличия. Вот одно из самых очевидных: вид, который конструируется игроком, начинает свою жизнь как одноклеточное существо, которое должно питаться, развиваться и затем эволюционировать в более сложное создание, что открывает игроку следующий уровень. На дальнейших этапах ваш вид становится разумным, создает общество и летит в космос. Игру не выиграть, если вы останетесь одноклеточным или, даже став многоклеточным, просто будете торчать в своей луже, занимаясь лишь собственными делами.

В основе игры лежит идея так называемой телеологической эволюции: иначе говоря, эволюция при этом понимается как процесс, который имеет некую конечную цель. Обычно такая цель – создание разумной жизни, что довольно лестно, поскольку так уж совпало, что люди (не смейтесь) – существа разумные, а значит, цель всей эволюции – создание людей!

(А также, видимо, горилл, шимпанзе, дельфинов и осьминогов[48].)

Мысль, может, и соблазнительная, однако эволюция работает совсем не так. Уж извините. Я не хочу ругать Spore: это хорошая штука, да и вообще компьютерная игра не обязана соблюдать научную точность[49]. Впрочем, нелишне иметь в виду, что в реальном мире подавляющее большинство существ на нашей старушке Земле отлично живут-поживают, даже не удосужившись доэволюционироваться до того, чтобы сформировать у себя позвоночник, не говоря уж о сколько-нибудь заметном интеллекте. Вот и мы поднимаем столько шума вокруг действительно необычайных возможностей нашей адаптивной иммунной системы, хотя она дорогостоящая и сложная, к тому же ей требуется время, чтобы развиться и созреть. Большинство видов не заморачивается созданием настоящей адаптивной иммунной системы, они вполне довольны более дешевыми аналогами. До недавнего времени среди иммунологов принято было считать, что система врожденного иммунитета служит отражением более примитивных этапов нашего эволюционного прошлого, а адаптивная иммунная система, с ее изощренностью и избирательностью, в ходе эволюции появилась у млекопитающих сравнительно недавно, став чем-то вроде второго эшелона обороны. А значит, вряд ли можно ожидать, что у «низших» организмов мы встретим какие-то сложные иммунные механизмы.

Только вот природа не обязательно удовлетворяет нашим ожиданиям. Даже те существа, которые мы могли бы считать «примитивными», скажем, бактерии или беспозвоночные, соседствуют с нами и в XXI веке, а значит, они пережили столько же лет эволюции, сколько и мы сами. Если же считать не годами, а поколениями (что более разумно, когда речь идет об эволюции), то у этих форм жизни заметное преимущество, ибо краткость их жизненного цикла позволила им пройти через гораздо большее число циклов мутации и отбора по сравнению с нами.

Я мог бы начать это путешествие, сопоставляя иммунные системы млекопитающих, но различия здесь не так уж велики. Отправимся подальше в прошлое: как выглядят иммунные системы пресмыкающихся и птиц? Сравним их с нашей.

Да, отличия видны сразу: в некоторых деталях регуляторных путей, во времени, которое требуется для запуска производства антител (у рептилий процесс идет дольше, у птиц быстрее). Отклик системы врожденного иммунитета, по-видимому, мощнее, чем у млекопитающих. Иммунные реакции пресмыкающихся зависят по своей силе от температуры тела животного (она меняется в довольно широком диапазоне) и времени года. Тем не менее основные компоненты нашей иммунной системы есть и у этих существ. Они, эти компоненты, очень напоминают наши, а значит, мы уже, скорее всего, находимся в той точке эволюционного древа, где наша ветвь еще не отделилась от других. Несомненно, у тираннозавра T. rex имелись Т-лимфоциты.

Погрузимся в прошлое еще на триста миллионов лет. Как там с земноводными? Все те же очень знакомого вида клетки, антитела и тому подобное. Любопытно: система врожденного иммунитета у них очень разветвленная, она состоит из множества антибактериальных пептидов – небольших белковых молекул с названиями вроде «дефенсины» или «магаинины». Такие пептиды вообще-то широко распространены в природе. У человека они тоже имеются, особенно на коже и в слизистых оболочках: скажем, лизоцим, способный убивать бактерии, можно обнаружить в наших слезах и соплях. Однако такие пептиды играют наиболее существенную роль у амфибий – или, по крайней мере, у них они наиболее изучены.

Кстати о пептидах. Человеческая система комплемента, о которой мы говорили в первой главе, также состоит из антибактериальных пептидов, которые действуют сходным образом. Похожие системы с похожими компонентами и похожими регуляторными механизмами можно обнаружить и у многих других видов, в том числе у беспозвоночных (скажем, у кораллов или актиний). Видимо, эта система берет начало в глубокой древности.

У земноводных есть также иммунная память, во многом напоминающая нашу. Они тасуют свои гены, вырабатывающие антитела, и проходят через стадии клонирования и отбора клеток, как и мы. Недавно ученые обнаружили странную вещь: судя по всему, у некоторых рептилий, амфибий и костистых рыб имеется что-то вроде В-лимфоцитов (они названы В1-лимфоцитами), способных вырабатывать антитела, как и наши, но умеющих еще быть фагоцитарными, то есть способными пожирать бактериальные клетки (наши обычные В-лимфоциты этого не умеют). Возможно, это означает, что в далеком прошлом В-лимфоциты произошли от фагоцитов, постепенно утрачивая способность пожирать бактерии, а взамен развивая умение вырабатывать антитела, предоставляя работу по поеданию бактерий сотрудникам системы внутреннего иммунитета – макрофагам и другим фагоцитам. В1-лимфоциты уже обнаружены у самых разных видов, от насекомых до людей. Не далее как в 2012 году фагоцитарные В1-лимфоциты найдены у мышей, а это усиливает подозрения, что наши собственные В1-лимфоциты также могут оказаться фагоцитарными. По-видимому, клетки этого типа – что-то вроде живых окаменелостей, оставшихся с тех времен, когда адаптивной иммунной системы еще не существовало.

Отпрыгнем в прошлое еще примерно на 55 миллионов лет. Мы в пучине океана, откуда некогда произошло все живое. В этот период наша ветвь отделилась от рыбьей. Как выглядят иммунные системы рыб?

Опять-таки у них есть и В-лимфоциты, и Т-лимфоциты, и обмен генами, отвечающими за выработку антител. Все те же узнаваемые компоненты, кодируемые все теми же узнаваемыми генами и выполняющие все те же узнаваемые задачи.

Сделаем еще один шаг назад: тут-то и начинается интересное. Возможно, вы слыхали, что в море водится много разных рыб. Что ж, не станем скрывать: это правда. Но все они делятся на две разновидности, сильно отличающиеся друг от друга. Давным-давно у одной разновидности стали развиваться кости. Это те рыбы, от которых мы с вами произошли, и они именуются телеостами, или костистыми рыбами. А есть рыбы, в теле которых нет ни единой косточки. Скелет у них состоит из хрящей, поэтому они называются хрящевыми. И особенно среди них выделяются акулы.

Челюсти

Вы, возможно, уже слышали: акулы никогда не болеют раком. Иммунная система у них вообще почти идеальная. Она защищает их практически от всех недугов. Система эта не менялась на протяжении сотен миллионов лет. Потрясающе, правда?

Впрочем, это все чушь. Да, у акул любопытная иммунная система, в ней есть интересные и вполне эффективные антибактериальные и антивирусные молекулы, курсирующие по их телу, и они реже страдают от рака, чем можно было бы ожидать. Однако у акул все же возникают всевозможные заболевания, и опухоли у них возникают тоже. Более того, каждый год миллионы акул гибнут от глупости. Нет, не от своей (у акул с интеллектом все в порядке), а от глупости людей, которые покупают всякие средства из хрящей акул как «стимуляторы иммунитета», противовоспалительные или противораковые шарлатанские снадобья. Идею об акульем абсолютном иммунитете продвигают изготовители и продавцы этого сомнительного товара, желающие зашибить деньгу, торгуя хрящевыми зельями, придуманными на основе подозрительных псевдонаучных изысканий. Реальные научные исследования целиком и полностью опровергли эту идею, однако на акул все равно вовсю охотятся, извлекая из них скелеты и делая из этих скелетов бесполезный порошок.

Насчет «неизменной» иммунной системы акул – тоже брехня. Изучение окаменелостей показывает, что нынешние акулы действительно с виду очень похожи на своих предков, живших сотни миллионов лет назад. Очевидно, некоторые сделали вывод, что и во всех прочих отношениях эти существа не менялись. Но разница есть. Форма акульего тела решает задачу движения в воде. Иммунная система акулы решает задачу противостояния патогенам. Вода не эволюционирует. А вот патогены эволюционируют постоянно. Ну, вы поняли, к чему я клоню.

У акул все же имеется адаптивная иммунная система, в ней есть вполне узнаваемые Т-лимфоциты, В-лимфоциты, антитела и прочие бойцы. Между адаптивной иммунной системой акулы и человека существует множество различий[50] (все-таки две наши эволюционные ветви уже давно разошлись), однако во многих фундаментальных деталях они настолько сходны, что можно с уверенностью заключить: какого-то рода адаптивная иммунная система уже существовала и функционировала более 400 миллионов лет назад, когда две наши ветви разделились. Акулы предпочли оставаться в воде, вырастить острые как бритва зубы и охотиться на рыбу, а мы (по крайней мере, те из нас, кто не остался костистой рыбой) вылезли на сушу, утратили жабры, вырастили конечности, а позже вернулись в море, чтобы снимать там ужастики об акулах с острыми как бритва зубами. Но наши иммунные системы напоминают, что мы все-таки дальние родственники, просто редко видимся и забыли родство.

Впрочем, сделаем еще один шаг назад по нашему эволюционному пути. Мы приходим к моменту, когда все позвоночные разделились на две резко отличающиеся группы – челюстноротых и бесчелюстных позвоночных. Может быть, вы и не догадывались, что бесчелюстные позвоночные вообще существуют. Честно говоря, в последнее время эта линия нашего родословного древа не очень-то процветает. Вымирания удалось избежать лишь двум семействам – миноговым и миксиновым. Выглядят они потешно: как будто изо всех сил стремились стать рыбами, но у них это не совсем получилось. До недавних пор считалось, что адаптивной иммунной системы у них вообще нет.

Может, она им и не требовалась: первые челюстноротые позвоночные наверняка были хищниками[51], а хищники имеют тенденцию жить дольше, оставлять меньше потомства и вообще обращать внимание скорее на качество, чем на количество. Вполне понятно, что в процессе эволюции у них сформировалась более эффективная защита от инфекций. Все мы, челюстноротые позвоночные – акулы, люди, рыбы, – обладаем тимусом и селезенкой, которые у всех у нас, представителей этих разнообразных видов, выглядят и функционируют во многом одинаково. А вот с миногами и миксинами не так. Специалисты проверили, нет ли в геномах бесчелюстных позвоночных генов, которые отвечают за Т– и В-лимфоциты или за такую рекомбинацию антигенных рецепторов, как у нас, и ничего такого не нашли. Но в том-то и загвоздка: как выясняется, адаптивная иммунная система у них все же имеется, просто она не такая, как у нас.

Это довольно-таки важное открытие. Мы-то думали, что наша адаптивная иммунная система – штука почти уникальная, но оказывается, у позвоночных адаптивная иммунная система независимо возникла (и развивалась) дважды.

Вероятно, это классический пример конвергентной эволюции. Например, крылья птиц и крылья летучих мышей развивались по совершенно разному пути. Вот и бесчелюстные позвоночные использовали механизм случайной перетасовки своих генов, служащих рецепторами антител, чтобы создать то разнообразие, которое нас так поражает. Однако при этом они использовали совершенно иной набор генов, нежели мы, все остальные позвоночные, и их тасующий механизм задействовал иные ферменты, проделывающие иные вещи с иными генами. Лимфоциты у них тоже не такие, как у нас: эти животные обладают особыми типами лимфоцитоподобных клеток. И все это, похоже, работает не хуже наших иммунных компонентов[52].

RAG-тайм

Итак, что мы можем сказать после всех этих изысканий? Мы знаем, что на каком-то этапе после возникновения позвоночных две большие эволюционные линии разошлись. Имелись ли у них тогда, в момент расхождения, способности к генетической рекомбинации антигенных рецепторов? Есть основания так считать, однако эти механизмы очень уж отличаются друг от друга. С уверенностью здесь пока ничего утверждать нельзя. У представителей обеих линий после этого появились две системы рекомбинации, в чем-то схожие, но в чем-то и различные. Мы пока толком не знаем ни того, как это получилось, ни того, почему так вышло. Возможно, этот механизм – лучший способ противостоять патогенам, если вы – сложно устроенное многоклеточное, но мы ведь уже видели, какие проблемы вызывает наличие такого механизма, взять хотя бы аутоиммунные заболевания.

До обнаружения этой неведомой прежде адаптивной системы существовала теория, согласно которой на неком этапе, уже после расхождения с линией бесчелюстных позвоночных, их челюстноротые родичи подверглись какому-то «эволюционному Большому взрыву» – периоду стремительного эволюционного развития иммунитета, когда в относительно короткое время появились все основные компоненты адаптивной иммунной системы. Но теперь мы в этом совсем не так уверены.

Несомненно одно: примерно 500 миллионов лет назад с иммунной системой наших предков случилось какое-то очень интересное масштабное событие. Возможно, причиной стала пара генов, лежащих в основе механизма рекомбинации: это гены RAG1 и RAG2. Они имеются лишь у челюстноротых позвоночных. Возможно, эти гены проникли в организм нашего далекого предка откуда-то извне (скажем, при инфекции, будучи частью вируса) и постепенно вошли в число наших родных иммунных генов, а в результате вся система начала резать и переставлять гены[53].

Должно быть, вы заметили: по мере движения в прошлое я все чаще употребляю оговорки типа «возможно» или «очевидно». Ну да, не так-то просто понять, что произошло 500 миллионов лет на основании того, что мы наблюдаем сейчас. Более того, и само это исследование пока делает лишь первые шаги. До самого последнего времени иммунология занималась почти исключительно человеком, ведь нас интересует прежде всего собственное здоровье. Идея эволюционных иммунных исследований – сравнительно новая, она возникла благодаря инструментам секвенирования генома, которые появились у ученых совсем недавно. Пока мы лишь едва-едва начали эту работу: нам предстоит изучить большое число видов и выяснить о них многое.

А это ведь мы еще не погрузились в изучение совершенно особой сферы – совместной эволюции (коэволюции) видов и их обитателей-микробов. Так сложилось, что виды, обладающие сложно устроенной адаптивной иммунной системой, одновременно являются хозяевами сложно утроенных колоний бактерий-симбионтов. Совпадение?

Как бы там ни было, иммунные системы миноговых и миксиновых показывают: возможно, наш адаптивный иммунитет не так уж уникален.

О бесхребетности

«Беспозвоночные» – термин довольно странный. Неужели позвоночник – такая уж расчудесная вещь? Зачем было называть подавляющее большинство многоклеточных по отсутствию этой черты? Потому что нам самим посчастливилось иметь хребет?

Насекомые, пауки, морские звезды, устрицы, медузы и все прочие извивающиеся, неразумные, бесхребетные создания, жужжащие, или ползающие, или сидящие на подводном камне, вяло полоща отростками… Маленькие размеры, краткая жизнь, почти нет мозгов. На что им вообще иммунная система? Их и без того слишком много.

Эти бесхребетные твари весьма разнообразны. Они бывают всевозможных форм и размеров, принадлежат к множеству отдельных эволюционных линий, ведут самый разный образ жизни, и продолжительность жизни у них очень отличается. К тому же некоторые из них (особенно осьминоги и каракатицы) поразительно умны. Нас не должно удивлять, что и внутренние системы защиты у них столь же многообразны. То, что мы обнаружим у одного вида, вряд ли будет таким же у другого. Не говоря уж о том, что многие беспозвоночные вообще не живут как «один вид». Симбиоз у них – обычное дело. Сосуществование двух или большего количества видов – интересная картинка с иммунологической точки зрения. Но для упрощения, просто чтобы заложить основу для дискуссии, я упомяну лишь о некоторых открытых нами особенностях, присущих всей этой группе. Речь пойдет главным образом о насекомых, но лишь потому, что их иммунная система изучена лучше, чем у других беспозвоночных.

Иммунная защита у насекомых не только существует, но и зачастую кажется нам очень знакомой. Так, вы можете припомнить, что в первой главе мы много обсуждали толл-подобные рецепторы (ТПР). Толл-ген, давший толл-подобным рецепторам их уродливое название, впервые был обнаружен у плодовых мушек-дрозофил. У них он кодирует белок, распознающий грибковое заражение. У толл-гена есть несколько родственных генов в геноме дрозофилы, но они не имеют отношения к иммунитету: это гены развития. Возможно, здесь и содержится ключ к пониманию того, как впервые появилась система врожденного иммунитета? Пока ученые это отрицают: семейство толл-генов обнаружено и у растений, где оно выполняет исключительно иммунные задачи. Похоже, толл-гены раньше все отвечали за иммунитет, а затем их привлекли для того, чтобы они помогали дрозофилам взрослеть.

Обычная плодовая мушка, Drosophila melanogaster, – одно из самых широко исследуемых объектов в мире. Дело не в том, что ученым так уж необходимо побольше узнать о плодовых мушках. Скорее причина в удобстве, поскольку этих мушек легко содержать в неволе, а главное – легко разводить. Генетикам требуется несметное их количество. Иммунологов не очень-то заботит размножение животных, однако они изучают иммунитет дрозофил как модель иммунитета насекомых вообще.

В иммунитете беспозвоночных играют важную роль антимикробные пептиды. Эти небольшие молекулы часто обнаруживаются в организме насекомых. У дрозофил имеется набор из 20 (как минимум) таких пептидов, принадлежащих к 7 различным типам. Забавно: обнаружив в каком-то существе интересный антимикробный пептид, мы иногда выясняем, что у нас он тоже имеется.

Другой защитный механизм нам еще более знаком: речь идет о фагоцитозе. Фагоцитарные клетки насекомых очень похожи на наши. Называются они гемоцитами и патрулируют гемолимфу (что-то вроде упрощенного варианта нашей кровеносной системы), где отвечают за окружение и пожирание захватчиков. Иногда патоген (скажем, червь-паразит) оказывается слишком крупным, и его не удается проглотить целиком. Тогда за дело берутся несколько гемоцитов, окружающих его со всех сторон.

У насекомых существует также механизм выбрасывания токсичных молекул, преграждающих путь вторгшемуся патогену. При этом другие молекулы прилепляются к патогену, сильно осложняя ему жизнь. Кроме того, зачастую в пищеварительной системе беспозвоночных обитают бактерии-симбионты, как и у нас. Ученые замечали, что некоторые виды кальмаров, осьминогов и креветок покрывают свои яйца слоем «полезных» бактерий, чтобы помешать «плохим» бактериям добраться до яиц. Кроме того, у беспозвоночных есть штука под названием «интерферирующая РНК», но разговор о ней я приберегу на потом.

Короче говоря, патогены, которые атакуют насекомых, вынуждены вести осаду мощной крепости. Насекомые не так просты, как может показаться, к примеру, биологам, изучающим их тело, с его нехитрой физиологией и органами понятного назначения, общего для многих насекомых. Геномы у них такие же сложные, как у нас, а иногда и гораздо сложнее. В конце концов, насекомое способно менять все свое тело – от яйца к личинке, от личинки к куколке, от куколки к взрослой особи (или задействовать какую-то вариацию на эту тему). Впечатляет, если вдуматься. Иммунитет насекомых (и вообще иммунитет беспозвоночных) еще может принести нам сюрпризы.

Бесхребетное усложнение

Но все перечисленное лежит в области систем врожденного иммунитета. Логично предположить, что врожденные способности беспозвоночных достаточно эффективны, чтобы приличное количество этих существ могло иметь достаточно большую продолжительность жизни. Если бактерии, грибки и другие патогены эволюционируют в сторону более эффективного заражения (а они это, несомненно, делают), тот вид беспозвоночных, на который нацелена атака, вероятно, способен улучшить свою иммунную реакцию, усовершенствовать регуляторные механизмы или же положиться на свои родные микробы, которые должны противостоять захватчикам и лишать их пищи.

Насекомым и другим беспозвоночным не нужна адаптивная иммунная система. Ее у них и нет.

Во всяком случае, в привычном нам виде.

Стоп. Возможно, мы поторопились с выводами.

То и дело поступают новые сведения. Кажется, у беспозвоночных все же имеется какая-то штука… или какие-то штуки… не очень-то похожие на детали адаптивной иммунной системы позвоночных (с челюстями или без), однако есть какой-то намек на неведомый нам раньше уровень специфичности. В связи с чем возникает много вопросов:

Некоторые беспозвоночные устроены довольно сложно и могут жить десятилетиями. Не правда ли, разумно предположить, что и их иммунитет тоже сложно устроен?

Если рассмотреть геном дрозофилы сразу же после акта инфицирования, мы увидим, что в этом геноме активируются самые разные гены, о чьей роли мы пока ничего не знаем. Чем они занимаются?

Гены, с виду очень похожие на RAG1 и RAG2 (на этих зачинщиков адаптивного иммунного отклика), обнаружены у пиявок и морских ежей – беспозвоночных со сравнительно большой продолжительностью жизни. Зачем им эти гены?

Как недавно выяснилось, системы иммунной защиты у насекомых (упомянутые в предыдущей главке) действуют не так уж независимо: до известной степени они регулируют друг друга, в итоге давая удивительно эффективную иммунную реакцию, приспособленную к тому типу патогена, с которым сталкиваются. Своего рода специфичность, не так ли?

Беспозвоночные часто имеют взаимовыгодные отношения с бактериями. Мы уже упоминали о бактериях-симбионтах пищеварительной системы и о том, как они покрывают яйца слоем микроорганизмов. Но беспозвоночные и бактерии совместно занимаются массой других дел: так, широко известно, что одна из разновидностей кальмаров использует биолюминесцентные бактерии Vibrio fischeri для – вы угадали – освещения. Все эти взаимоотношения показывают, что организм-хозяин должен уметь отличать желанные бактерии от нежелательных. Как это делается?

Фибриноген-подобные белки (класс молекул, имеющихся у моллюсков) не только похожи на привычные нам молекулы-антитела и не только реагируют на инфекцию, но и, как обнаружилось, могут быть весьма различными, скажем, у двух улиток. Возможно, гены, отвечающие за выработку иммунных молекул, больше подвержены мутациям, а значит, мутируют со скоростью, превышающей обычную, тем самым закладывая основы соматической рекомбинации – создавая ее грубое подобие, в принципе довольно схожее с аналогичным процессом, протекающим у человека в В-лимфоцитах. Может быть, адаптивный иммунитет зародился именно так?

Будем иметь в виду все эти вопросы. Учтем и ту сложность, специфичность, адаптивность, которые мы обнаруживаем во «врожденных» иммунных системах беспозвоночных. Вспомним, что даже у млекопитающих такие типы клеток, как естественные киллеры (среди прочих), судя по всему, занимают своего рода серую зону между «врожденным» и «адаптивным»[54], так что специалисты по сравнительной иммунологии задаются более серьезным вопросом: может быть, устоявшийся взгляд на четкое различие между врожденным и адаптивным иммунитетом – не самый полезный подход к изучению иммунитета?

Впрочем, в иммунной памяти беспозвоночных еще предстоит найти некий важный элемент (и неизвестно, принадлежит ли он к какой-то отдельной «адаптивной» системе). Вот один пример: губки. Ученые полагают, что губки – самая древняя и примитивная форма животных. Они обладают замечательной способностью вновь собираться после разборки: возьмите губку, разделите ее на несколько кусков, и они сумеют срастись обратно. Возьмите две губки, разделите обе, перемешайте куски – и они соберутся в две исходные губки, потому что знают, кто есть кто. Если попытаться привить кусок одной губки к другой, получатель отторгнет такой «трансплантат», поскольку губки при этом не теряют способности отличать себя от других. У позвоночных попытки повторить не удавшуюся с первого раза пересадку (взяв материал от того же донора) приведут к более быстрому и решительному отторжению благодаря иммунной памяти. С губками такого не происходит, а значит, можно предположить, что настоящей иммунной памятью они не обладают. Как полагают ученые, такой памятью не наделены и все прочие беспозвоночные. Благодаря все новым и новым открытиям становится труднее считать нашу иммунную систему такой уж уникальной, однако (по крайней мере, пока) способность адаптивной иммунной системы самообучаться на опыте предыдущих инфекций представляется нам свойством, которым обладаем лишь мы – «высшие» организмы.

Бегущая интерференция

С меня рассказ об еще одном слое иммунитета, довольно-таки новом, а вернее, недавно открытом. Теперь, когда мы о нем знаем, нам, как ни странно, удается обнаружить его чуть ли не у каждого организма, от грибов до растений и животных, от насекомых до людей. Речь идет о так называемой РНКи, где «и» означает «интерферирующая», поскольку эта РНК интерферирует с другими РНК.

Во всех живых клетках РНК – чрезвычайно важная молекула, она выполняет множество ключевых функций. Самая известная ее форма – иРНК (информационная РНК): ее молекулы представляют собой так называемые транскрипты – многочисленные копии, которые постоянно производятся на основе ДНК клетки. Эти транскрипты доставляют инструкции о том, какой белок должен синтезироваться, в рибосомы, машины по сборке белков, поэтому вполне понятно, что иРНК подвергается строжайшему контролю и регуляции: именно посредством иРНК клетки реагируют на среду. Если клетке внезапно понадобится больше белка Х, регуляторные механизмы обеспечат производство большого количества иРНК-копий гена х, а это, в свою очередь, позволит быстро синтезировать белок Х. Многие регуляторные механизмы известны уже долгое время, однако об интерферирующей РНК мы узнали только недавно: причина такой задержки – во многом в том, что с РНК, как известно, очень трудно работать, особенно с короткими цепочками. Молекулы РНК быстро распадаются и легко загрязняются.

Теперь, разработав технологию, позволяющую как следует анализировать такие молекулы, мы все больше выясняем об интерференции РНК. Небольшая молекула интерферирующей РНК «пристраивается» к подходящей информационной РНК, прикрепляется к ней и мешает ей делать свою работу (это явление в данном случае и называется интерференцией). Теперь информационная РНК бесполезна, и соответствующий белок не удастся синтезировать.

Такова роль интерферирующей РНК в «мирное время»: это еще один механизм обратной связи, регулирующий работу клеток. Однако некоторые транскрипты интерферирующей РНК специфичны не к клеточной информационной РНК, а к вирусной РНК.

Все организмы могут страдать (и страдают) от атак вирусов. Сами по себе вирусы размножаться не умеют: им для этого требуется захватить клетку-хозяина. И для того чтобы начать себя воспроизводить, все вирусы, захватив клетку, производят РНК. Для некоторых вирусов генетическим материалом служит ДНК (как и для нас с вами), другие (скажем, ВИЧ) используют РНК. В обоих случаях, инфицировав клетку, вирусная частица вбрасывает в нее свою РНК и начинает делать копии, которые будут использоваться для того, чтобы взять под контроль клетку-хозяина, а в случае РНК-вирусов – для упаковки в белковую оболочку и производства новых вирусов, которые станут затем искать новые клетки для заражения, и т. д., и т. п. В свою очередь, клетка-хозяин может распознать, что эта новая РНК – не ее собственная, а какой-то захватчик, и начать кромсать ее (to dice it up: группа белков, занимающихся этим, так и называется – дайсеры, «кромсатели»). Затем клетка использует разрезанную вирусную РНК, чтобы помешать осуществлению планов вируса, предотвратить захват клетки и победить врага.

Однако проблема в том, что вирусы переняли этот фокус (а может, они сами его первыми изобрели) и способны сами вырабатывать свою интерферирующую РНК, подавляя клеточную активность ради своих коварных целей. Игра продолжается, по клетке плавают маленькие молекулы РНК и ферменты, регулируя процессы правильно и ошибочно, в ту или другую сторону. Соперники пытаются обойти друг друга в этих маневрах и взаимных подавлениях активности. А мы примерно до 1989 года даже не подозревали об этих жарких боях!

Транскрипт интерферирующей РНК должен соответствовать параметрам своей мишени, чтобы суметь к ней прикрепиться. А значит, у всех этих «примитивных» видов – растений, насекомых, грибов – антивирусные процессы весьма специфичны. Одно из недавних исследований дрозофил показало, что зараженная вирусом клетка может еще и подавать сигнал о заражении другим антивирусным системам организма-хозяина, делая реакцию системы врожденного иммунитета и специфичной, и строго регулируемой.

Никуда тебе не деться