Почему мы до сих пор живы? Путеводитель по иммунной системе

К примеру, сейчас уже в общих чертах понятно, что длительность иммунной памяти по отношению к определенному антигену зависит от типа антигена и клетки памяти, от того, подвергается ли организм повторному воздействию данного патогена, и от многих других факторов. Вот почему для одних вакцин требуется повторная иммунизация (ревакцинация), а для других – нет. Не так давно ученые обнаружили, что существуют короткоживущие и долгоживущие клетки памяти. Короткоживущие В-клетки памяти и короткоживущие Т-клетки памяти присутствуют в организме лишь в течение нескольких недель после заражения (на случай, если микроб объявится снова), тогда как долгоживущие клетки памяти способны жить в организме десятилетиями. Разрабатывая вакцины, следует иметь это в виду.

И наконец, еще один эффект, о котором мне хочется рассказать (не только из-за его названия): первородный антигенный грех. Предположим, человек заражается вирусом гриппа, выздоравливает, но сохраняет в себе память об этой инфекции. Позже человек снова подхватывает грипп, однако на сей раз это уже другой штамм вируса (вирусы гриппа мутируют с невообразимой скоростью). Клеткам памяти удается распознать белки вирусной оболочки и не только отреагировать на инфекцию (что само по себе хорошо), но и помешать новым клеткам отреагировать на нее (что плохо, поскольку новая разновидность вируса может обладать неведомыми неприятными белками, о присутствии которых иммунная система не знает и не может узнать, ибо по глупости полагает, что уже все это знает). Такое может происходить снова и снова, пока в организм не попадет совершенно новый штамм вируса, который иммунная система не сумеет распознать, а значит, не сможет и адекватно отреагировать на него.

Вот один из недостатков иммунной системы. Увы, далеко не единственный.

Сбои в системе

Чем сложнее система, тем больше спектр возможных неполадок. Иммунная система – не исключение. Ей приходится выполнять несметное количество деликатнейших задач, и она может отказать в любой момент. Иной раз ее ошибки весьма показательны. Вот лишь самый краткий их обзор.

Иммунопатология

Даже оптимальная иммунная реакция не проходит даром для организма. В пылу иммунной битвы с инфекцией, когда иммунные клетки гоняются за увертливыми бактериями (которые множатся с головокружительной скоростью) или пытаются правильно и вовремя идентифицировать зараженные вирусом клетки нашего тела, когда повсюду плавают опасные ферменты и куски патогена, неизбежен какой-то побочный эффект. И в самом деле, зачастую патоген сам по себе не так уж вредоносен, и основной причиной наших неприятностей становится чрезмерно бурная реакция иммунной системы. В таких случаях невинные ткани, находящиеся в нормальном состоянии, очень страдают от ущерба, который наносит эта охота иммунных клеток на патогены. Особенно серьезная ситуация возникает при хроническом заболевании, когда патоген умело скрывается от врага и постоянно оказывается в организме. Иммунная система снова и снова на него реагирует, и организм вынужден страдать от последствий.

Иммунодефицит

Заболевания, связанные с иммунодефицитом, возникают, когда какой-то компонент иммунной системы отсутствует или же неисправен. Иногда речь идет о генетическом заболевании, то есть о результате мутации; иногда причина – факторы, действующие в окружающей среде. Несомненно, самый известный среди этих недугов – синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), результат воздействия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), атакующего Т-лимфоциты, тем самым существенно ограничивая иммунную реакцию, а значит, подвергая организм повышенному риску заражения любыми инфекциями[22].

Воспаление

Будучи элементом нормального иммунного отклика и процесса выздоровления, воспалительный процесс – результат действия белковых сигналов, призывающих клетки и антибактериальные компоненты из крови на место заражения и усиливающих приток крови и лимфы[23] к этому участку, дабы облегчить адаптивную иммунную реакцию и гарантировать оптимальный ответ на заражение. Беспокоиться следует, когда по тем или иным причинам воспаление не спадает, продолжая вызывать боль и наносить ущерб организму.

Аутоиммунные заболевания

Поскольку иммунная система в принципе способна отреагировать на все, возможна иммунная реакция, направленная против практически каждого типа молекул или клеток, которые окажутся в нашем организме. Определенный процесс отбора не позволяет иммунной системе бороться с вашим же организмом (мы подробнее обсудим это во второй главе), но если процесс пойдет не так, возникнет аутоиммунная реакция: иммунная система начнет бороться с каким-то из компонентов родного организма. Если она борется с вырабатывающими инсулин клетками поджелудочной железы, возникает диабет первого типа; если она ополчается против других типов клеток, может возникать ревматоидный артрит, волчанка, рассеянный склероз, аутоиммунный гепатит, тяжелая псевдопаралитическая миастения, болезнь Крона… – список очень длинный. Аутоиммунные заболевания не только хорошо известны, но и, к сожалению, широко распространены.

Аллергии

Иногда иммунная система оказывается чересчур чувствительной и устраивает переполох из-за безвредного антигена. Иммунная реакция определенного типа, чья эволюционная роль сводилась к борьбе с гельминтными инфекциями, порой бьется с не заслуживающим внимания соперником.

На границе

Некоторые участки тела более уязвимы, чем другие. «Обычная» (систематическая) иммунная система действует в достаточно стерильной среде, однако некоторые области нашего тела в силу своих функций регулярно подвергаются воздействию внешней среды. В тело должны поступать пища, вода, воздух, свет; из тела должны выводиться всевозможные вещества. Соответствующие пограничные пункты вынуждены иметь дело с колоссальной бактериальной и антигенной нагрузкой. Поток чужеродных организмов и материалов не прекращается. Иммунная система слизистых оболочек расположена как раз на тех поверхностях тела, которые чаще всего взаимодействуют с окружающим миром.

Основная особенность этих оболочек (как подсказывает название) – в том, что они покрыты слизью, достаточно влажной, чтобы ее клетки были нужным образом смазаны, но и достаточно плотной и при этом клейкой, чтобы служить грозной физической преградой для вторгающихся патогенов. Слизистой оболочке приходится покрывать немалую площадь: так, поверхность нашего кишечника составляет около 500 квадратных метров, а ведь мы еще не учитываем глаза, рот, нос, респираторный тракт. Пожалуй, по общему количеству своих клеток иммунная система слизистых оболочек больше всех остальных иммунных барьеров организма вместе взятых. Участки, содержащие иммунные элементы, погружены в слизистую оболочку. Эти элементы должны не только быстро реагировать на возникающие проблемы, но и собирать информацию о возможных инфекциях.

Сами по себе элементы иммунной системы слизистых оболочек – во многом такие же, как и те, о которых мы уже говорили: уже знакомые нам клетки системы врожденного иммунитета и адаптивной иммунной системы находятся во внутренней оболочке кишечника и на других слизистых поверхностях. Эти клетки организованы в специализированные ткани и структуры и действуют полуавтономно, не всегда требуя системной реакции «остального организма».

Поскольку дело происходит на границе, иммунная система слизистых оболочек ведет себя по-особому. На всех прочих участках организма инфекция – исключение из правил, примечательное и опасное событие, которое требует решительных действий. А для иммунной системы слизистых оболочек контакт с инфекциями – норма, поэтому она и работает иначе. Если я в очередной раз уступлю искушению применить военную аналогию, можно будет уподобить иммунную реакцию широкомасштабной войне (по окончании которой снова воцаряется мир), а иммунную систему слизистых оболочек сравнить с отрядом, постоянно вовлеченным в непрекращающиеся мелкие пограничные стычки, к тому же поддерживающим запутанные отношения с гражданским населением, которое в каждый момент может таить в себе враждебные элементы.

К примеру, в нормальном состоянии внутренняя оболочка кишечника может содержать в себе активированные Т-лимфоциты, охотящиеся на зараженные клетки, и иметь зрелые В-лимфоциты, выбрасывающие антитела в кишечник. Как мы уже видели, в любом другом случае это означало бы, что организм атакуют враги и что он развернул свою адаптивную иммунную систему во всю мощь. Здесь же, на границе, это вполне рутинная операция. Подобное состояние постоянной иммунной готовности и активации могло бы привести к непрекращающемуся воспалению кишечника. Чтобы это предотвратить, регуляторные клетки и соответствующие механизмы держат иммунную активность под контролем, поддерживая тонкое равновесие.

Сто триллионов слонов в посудной лавке

Начну эту главку с двух слов. Вот они: фекальная трансплантация.

Да-да. Люди это делают. Имеется в виду как раз то, о чем вы подумали. Этот метод лечения появился еще в 1930-е годы, но недавно снова вернулся в медицинский обиход. Мы о нем скоро поговорим.

А пока вот что. Думаю, вы уже слышали это, однако не помешает повторить: на каждую клетку нашего тела приходится 10 микроорганизмов, которые сидят в ней или на ней. Слово «микроорганизм» в данном случае носит обобщающий характер: нам первым делом приходят в голову бактерии, но здесь мы имеем дело со всевозможными разновидностями микроорганизмов, в том числе и с вирусами. Большинство этих микроорганизмов обитают в длинной изогнутой трубке – нашем кишечнике. В следующей главе я расскажу, как они туда попали, пока же давайте просто примем как данность, что они там уже есть.

Бактериальное сообщество у нас в кишечнике состоит из примерно сотни триллионов отдельных экземпляров, принадлежащих примерно к тысяче видов. Его состав у каждого человека свой. Ваша бактериальная экосистема отличается от моей, потому что на протяжении жизни мы подвергались воздействию разных факторов и объектов, мы ели разное, наши иммунные системы и подробности их прошлого также слегка отличаются. В свою очередь, наши бактериальные компаньоны оказывают воздействие на нашу жизнь. Приведу один нашумевший пример, о котором много рассуждали несколько лет назад. Теперь уже почти установлено, что микрофлора нашего кишечника играет определяющую роль в том, какова масса нашего тела: проще говоря, толстые мы или худые.

Обо всем этом мы узнали сравнительно недавно. До того, как изощренные методики секвенирования ДНК[24] стали доступными (и дешевыми), никто по-настоящему не знал, насколько сложна эта экосистема. Да и, откровенно говоря, на нее обращали не так уж много внимания. Для иммунологов бактерии – просто-напросто враг, а бактерии-симбионты – небольшое исключение из правил. Но сейчас становится все яснее, что в этой области нам еще многое предстоит узнать. И что узнать это необходимо.

О наших взаимоотношениях с нашими микроскопическими спутниками можно говорить долго. Иммунология задает в связи с этим несколько вопросов. Какую роль играют эти бактерии в нашем самочувствии, насколько сильно они на него влияют? Как иммунная система, которая все-таки предназначена для борьбы с бактериями, справляется с этим огромным бактериальным бременем, вечно пребывающим в кишечнике, и как она отличает безвредные бактерии от опасных?

Чтобы ответить на эти вопросы, многочисленные ученые проводят многочисленные исследования. Находки и открытия льются рекой, однако все специалисты убеждены, что пока мы коснулись лишь краешка проблемы. Сегодня нам только известно, что наша иммунная система находится в сложном взаимодействии с бактериями, проживающими у нас в кишечнике Они борются, сотрудничают, регулируют поведение друг друга и вообще всячески друг друга формируют. Когда все в порядке, они достигают состояния динамического равновесия, которое выгодно обеим сторонам. Бактерии только рады пребывать в этой безопасной, стабильной и весьма питательной среде. Оставаясь в ней, они позволяют нам сохранять здоровье, поскольку конкурируют за ресурсы с вредоносными патогенами, которые попадают в кишечник. Благодаря этому врагам трудно разбить лагерь и причинить нам вред[25].

Ясно и то, что при нарушении баланса могут происходить самые разные неприятности. Воспаления, хронические заболевания, язва желудка, синдром раздраженного кишечника – это лишь несколько примеров. Самое время вернуться к фекальной трансплантации.

Идея достаточно проста. Если естественная микрофлора кишечника у человека не в порядке и вызывает серьезные проблемы, ее можно заменить. Вполне очевидный метод, если представить себе микрофлору просто как еще один орган (и, кстати, довольно большой: общая масса кишечных бактерий у взрослого человека – около двух килограммов). Вам понадобится лишь здоровый донор и противоотечная аптечка. Донор понятным способом дает образец, этот образец смешивают с теплой водой, и врач закачивает смесь в ректум, в прямую кишку пациента, прямиком в кишечник. Звучит как чертовски мерзкая процедура, но по своему принципу она не так уж сильно отличается от питья всяких там пробиотических йогуртов, которые вечно рекламируют по телевизору. Описанная нами процедура весьма эффективна для усмирения бунтующего кишечника. Утешительная мысль[26].

Но все равно, знаете… Бр-р-р.

Глава 2. Время развиваться

Вам случалось присутствовать при родах?

Ну да, ну да, вы правы. Я имею в виду – не считая ваших собственных. При собственных присутствовали все, куда деваться.

Мне вот довелось посетить такое событие дважды – когда рождались два моих сына. Оба раза все прошло как нельзя лучше. Впечатления у меня остались незабываемые. Как от встречи с настоящим чудом. Столько бурных чувств, усталости, восторгов, радости, боли, слез, крови и других телесных жидкостей, а также красноватых и лиловатых фрагментов разного размера и консистенции, а также этой черной дряни, которая всюду липнет, а также всего прочего, что сопутствует процессу, при котором одно человеческое существо исторгает из своей тазобедренной области другое человеческое существо. Что и говорить, роды – вещь удивительная и волшебная[27], однако мы вынуждены признать: это довольно глупый способ явить миру новое живое создание. Вспомним, как это проделывают растения, насекомые, птицы – да и вообще любая другая часть природы. Что-то мы не видим, чтобы они часами корчились в агонии.

В этой главе я собираюсь вкратце рассмотреть некоторые из наиболее интересных аспектов развития иммунной системы на протяжении первых лет жизни человека – начиная практически из ничего и заканчивая созреванием этой системы, которое у младенцев наступает не при рождении, а спустя несколько месяцев после появления на свет, в не очень-то предсказуемое время.

Но сначала давайте вместе воздадим хвалу матерям всего мира. Может, у вас и есть свои недостатки, мамаши, но все вы пережили сущий кошмар, производя на свет нас, маленьких жалких дуралеев. Благословенны будьте. Мы всем сердцем с вами. Заодно благословим и вашу иммунную систему, которая не приняла нас за инфекцию и не попыталась расправиться с нами, еще когда мы представляли собой всего-навсего крошечный сгусток клеток. Вы молодцы, чего уж там.

Мамаша и чадо

Люди пытались заняться переливанием крови еще давным-давно – в начале XVII века. Разумеется, тогда никто и понятия не имел о группах крови и других важнейших особенностях материала, который лекари бодро выкачивали из тел своих пациентов или закачивали в них[28], поэтому вполне простительно представление тогдашних медиков, что кровь – она и есть кровь (ее разделение на группы, знакомое нам сегодня, появилось лишь в 1900 году). Проводились опыты самого разного рода: кровь животных переливали другим животным, кровь животных переливали людям, кровь одних людей – другим людям… Результаты получались, мягко говоря, сомнительные. После одной-двух смертей пациентов переливание крови законодательно запретили во Франции, и на полтора столетия оно практически исчезло из медицинской практики. В XIX веке эту процедуру начали постепенно вводить вновь. В наши дни она вполне безопасна, важно лишь заранее убедиться, что вы переливаете пациенту кровь подходящей группы.

Так обстоит дело с кровью, которую вообще-то относительно легко переносить из одного тела в другое. Перемещать от человека к человеку клетки или ткани другого типа гораздо труднее. В наши дни технология трансплантации развилась до такой степени, что в случае необходимости удается пересаживать донорское сердце, почку, печень и другие органы. Однако организм этому сопротивляется. Иммунная система реципиента (получателя донорского органа) сразу же понимает, что в организм проник здоровенный кусок чужеродного вещества, и пытается с ним бороться. Даже в случае самой удачной совместимости с донором пациенты вынуждены принимать препараты, подавляющие иммунитет, дабы усмирить иммунную реакцию на «вторжение». Человеческий организм в нормальном состоянии отнюдь не является гостеприимным хозяином, радушно принимающим чужеродные объекты. Собственно, я всю предыдущую главу описывал лишь некоторые из многочисленнейших и разнообразнейших путей, какими наше тело изо всех сил пытается избавиться от непрошеных визитеров.

Про эту борьбу все было давно известно, однако лишь в 1953 году ученые решили всерьез рассмотреть тот факт, что многие люди регулярно месяцами расхаживают, имея внутри себя другого человека, и, судя по всему, особенно не страдают от негативных эффектов[29]. Легко видеть, что дети – совсем не копии своих матерей. Иммунологические профили эмбриона и роженицы не одинаковы: как известно, половину своих генов плод получает от отца, и эта генетическая смесь дает в значительной степени иного человека[30]. Как же мать переносит присутствие другого организма в своей утробе?

Наша репродуктивная стратегия основана на методе «Человек – инкубатор для другого человека», и тут-то возникают менее очевидные и более озадачивающие вопросы. Даже сегодня не до конца понятно, как достигается эта толерантность между эмбрионом и матерью. Мы знаем, что материнский организм по-прежнему нормальным образом реагирует на все прочие чужеродные объекты и что зародыш физически не полностью отделен и не полностью защищен от материнской иммунной системы. Похоже, между мамашей и малышом происходят какие-то особые и довольно сложные взаимодействия.

Возможно, начинается это уже при зачатии, когда тело матери вынуждено привыкать к присутствию отцовских генов[31]. Затем, на самых ранних стадиях беременности, между развивающимся плодом и окутывающими его материнскими тканями налаживается весьма сложный диалог. Эмбрион не просто прячется за плацентарным барьером от материнской иммунной реакции: он вырабатывает молекулы, которые намеренно торпедируют самые опасные иммунные клетки матери и помогают от них избавляться. Материнские ЕК-клетки (естественные киллеры) и Т-лимфоциты бродят по плаценте, но вместо того, чтобы уничтожать клетки эмбриона, они переключаются в регуляторный режим и начинают выделять сигнальные вещества, которые подавляют иммунную реакцию и обеспечивают безопасное перемещение эмбриона в матку (а заодно и способствуют прорастанию в матку кровеносных сосудов, что весьма полезно). Клетки зародыша, кроме того, пытаются избежать обнаружения иммунной системой, не показывая ей молекулы ГКГС (главного комплекса гистосовместимости) класса I, что чертовски смущает иммунные клетки (такой же трюк используют некоторые инфекционные вирусы, пытаясь избежать обнаружения и уничтожения). Кроме того, материнская иммунная система соображает, какие белки имеются в эмбрионе, и учится терпимому отношению к ним.

Происходит и более широкое подавление материнской иммунной системы. Нет, не очень масштабное, беременные тоже могут сопротивляться инфекциям, но при этом более тонкое. Уровень бдительности иммунной системы как бы сдвигается на одно деление вниз. Кстати, именно поэтому женщины с аутоиммунными заболеваниями (которые, если помните, являют собой результат чрезмерного иммунного энтузиазма) иногда обнаруживают, что во время беременности чувствуют себя гораздо лучше, чем обычно.

Сейчас ученые постепенно приходят к мысли, что при беременности целый набор взаимодействующих клеток и сигналов делает материнскую утробу иммунологически привилегированным местом, менее склонным к воспалению (среди других иммунологически привилегированных мест человека – мозг, глаза, яички). Между эмбриональными и материнскими иммунными клетками ведется активное общение, в результате которого те и другие научаются сосуществовать на всем протяжении беременности.

Конечно, что-то здесь может пойти не так, и иногда это случается. Тогда организм матери начнет проявлять иммунную реакцию по отношению к эмбриону. В острых случаях это может стать причиной женского бесплодия: на ранних стадиях беременности привести к спонтанному выкидышу, на поздних – стать причиной воспалительной реакции, которая именуется преэклампсией и часто оказывается весьма опасной как для матери, так и для ребенка.

И наконец, вот вам странный факт: клетки зародыша могут выбираться из плаценты и вторгаться в материнскую кровеносную систему. Существует теория, согласно которой они якобы даже снижают чувствительность материнской иммунной системы, приучая ее к своему присутствию (возможно, это составляющая того самого диалога между матерью и ребенком). Однако в последние годы ученые показали, что происходит нечто большее: некоторые из этих эмбриональных клеток можно обнаружить в материнской крови даже после родов, более того – и спустя много лет после, в чем нет никакого иммунного смысла. Эти клетки обнаруживали в материнских тканях: в печени, в сердце, даже в мозгу. После своего перемещения туда они развивались в обычные клетки печени, или сердца, или мозга, после чего и дальше как ни в чем не бывало оставались в материнском организме. Еще раз: у меня есть дети от моей жены, и у нее благодаря этому есть клетки с моими генами, проникшие в самые разные места ее тела, даже в мозг. Это явление называется эмбриональным микрохимеризмом. Почему оно происходит, никто не знает.

Костяная машина

Те из вас, кому известно, кто такие The Pixies, могут догадаться, что эта главка названа вслед за первым треком с Surfer Rosa, дебютного диска группы, вышедшего в 1988 году[32]. Это один из моих любимых альбомов, и меня приятно удивило, что среди немногочисленных строк, какие мне удалось разобрать, содержится правда жизни, а заодно и научная точность:

Твои кости – как машина,Ты – костяная машина.

Ну да, я понимаю, что выражение «bone machine» здесь может нести в себе (как, вероятно, и планировалось) дурацкий сексуальный подтекст[33], но я предпочитаю игнорировать его, ибо утверждаю, что моя интерпретация – куда более глубокая.

Чтобы понять, о чем я толкую, следует обратить внимание на то, как человек растет и развивается. Эмбрион начинает свое существование как оплодотворенная яйцеклетка. Одна-единственная клетка, переполненная информацией и возможностями, но при этом лишенная практически всего остального – например, костей. Исходная клетка делится, процесс деления повторяется снова и снова, и получающиеся клетки начинают дифференцироваться. Специалисты по биологии развития прослеживают возникновение систем организма на всех стадиях – от этих скромных зачатков до полностью сформировавшегося ребенка.

Прародительница иммунной системы – гемопоэтическая стволовая клетка (ГСК). Клетки этого типа в процессе дифференциации (специализации) способны превращаться в клетки крови, причем любого типа. ГСК появляются у эмбриона уже на третьей неделе беременности, в зародышевом желточном мешке. Недели две спустя они мигрируют к печени и селезенке, а к третьему (и последнему) триместру беременности их можно обнаружить в костном мозге, где они главным образом и остаются на протяжении всей нашей жизни (и отлично там себя чувствуют). Наша костяная машина постоянно вырабатывает свежие кровяные клетки, приходящие на смену старым. Стволовые клетки начинают специализироваться, развиваясь в предшественников (незрелые версии) знакомых нам иммунных клеток. Затем они покидают кость и мигрируют в кровеносную систему, направляясь к своим пунктам назначения. Во что превратится конкретная ГСК – в красное кровяное тельце (эритроцит), в Т-киллера, в Т-лимфоцит или еще в какой-то вид клеток? Это зависит от сигналов, которые она получает из окружающей ее среды.

Между тем наши иммунные органы также начинают формироваться, подготавливая те места, где будут созревать иммунные клетки и где будут осуществляться иммунные реакции. Первый этап развития иммунных клеток идет главным образом в первичных органах иммунной системы, этих «фабриках» иммунной системы. Т-лимфоциты названы так по первой букве тимуса – железы, где они производятся из своих предшественников[34]. Вы можете подумать, что B-лимфоциты названы так, поскольку зарождаются в костном мозге (bone marrow), где они, несомненно, и возникают, но на самом деле они названы так в честь bursa of Fabricius – фабрициевой сумки (которой у человека вообще нет), лимфатического органа кур: именно в нем впервые были обнаружены В-лимфоциты.

После своего возникновения еще не до конца созревшие клетки направляются во вторичные органы иммунной системы – селезенку, лимфатические узлы, миндалины, а также в некоторые другие специализированные ткани, рассеянные по важнейшим участкам тела (скажем, во внутреннюю оболочку кишечника или в носовой ход), где они и останутся. Там и будут происходить иммунные реакции (все идентификации, пролиферации и коммуникации, о которых я рассказывал в первой главе). Существуют и третичные органы иммунной системы – меньшего размера ансамбли клеток, при необходимости собирающиеся в местах заражения и рассеивающиеся, когда (и если) с инфекцией удается справиться.

Если хорошенько вглядеться в детали, можно удостовериться, что это безумно сложный процесс, но от биологии развития как-то не ждешь ничего другого. Действующий человеческий организм – это какофония неумолкающих разговоров[35]: практически каждая клетка пытается отдавать распоряжения всем окружающим клеткам. Представьте себе сумасшедший дом, сплошь населенный психами, каждый из которых убежден, что он – единственный нормальный и к тому же принадлежит к числу персонала. Развивающийся человеческий организм – что-то вроде такого вот сумасшедшего дома, который с нуля строят такие вот психи, причем они возводят его внутри другого, уже существующего, и в какой-то момент новый дом должен выйти наружу. Если взглянуть на дело так, то развитие иммунной системы не покажется вам чем-то особенно примечательным.

Однако и тут есть чему подивиться. Например…

Безумцы во всеоружии

Представьте, что вы блуждаете в бесконечном мраке, кружите по пульсирующим коридорам, высматривая, ожидая, неустанно ища Одно – то Одно, которое (как было решено еще до вашего рождения) является причиной вашего существования. Вместе с вами кружит бесчисленное множество ваших собратьев, и каждый из них тоже разыскивает свое уникальное Одно. Многие из них гибнут, и на смену им приходят другие. И мало кто находит то, что искал. Для многих Одно даже не существует. Если же вы каким-то чудом найдете свое Одно, вы сделаете все, чтобы убить его.

По-моему, готовый сценарий для душераздирающего фантастического триллера-антиутопии. Только вот это наша повседневная реальность.

Вашему телу, как я уже указывал в предыдущей главе, необходим какой-то способ защищаться от неизвестного, поэтому оно вырабатывает огромную армию В– и Т-лимфоцитов (клеток, относящихся к категории белых кровяных телец), каждый из которых обладает уникальной молекулой – рецептором антигенов, белком, который прилепляется к поверхности клетки и который специально создается для избирательной связи с одним (и только одним) из многомиллионного количества эпитопов – молекулярных комбинаций. Они (согласно логике нашего организма) когда-нибудь могут обнаружиться на поверхности какого-то пока неведомого микроба, нагло вторгающегося в наше тело, и если он объявится, мы будем готовы отразить его вторжение, да еще как! Когда молекула антигенного рецептора все-таки встречает свой специфический эпитоп (который ей нахваливает АПК), она посылает сигнал клетке, а та устремляется в лимфатический узел, где не жалеет усилий, чтобы гневно запустить иммунную реакцию. Как только организм получит независимое подтверждение от других своих систем и удостоверится, что он действительно имеет дело с инфекцией, клетка принимается с бешеной скоростью штамповать свои копии (этот процесс называется клонированием – да, вот откуда взялся термин); затем армия клонов мчится на битву, дабы отыскать и уничтожить захватчиков.

Впрочем, такая встреча с захватчиком почти никогда не происходит. Новым антигенам, располагающимся на новых, замечательно-зловредных патогенах, практически никогда не удается проникнуть к нам в организм. Большинство лимфоцитов, предназначенных для борьбы с ними, просто бесцельно циркулируют в крови и лимфе, ожидая, пока что-нибудь произойдет. А затем они умирают, и на смену им приходит новый отряд, проделывающий то же самое. Уровень избыточности в этой системе колоссален: таков оптимальный метод защиты от новых угроз. Клетки глупы, они не умеют определять, опасен или нет встреченный ими объект. Так что ваш организм вынужден постоянно заниматься этим почти бессмысленным делом, потому что когда-нибудь его усилия окупятся сторицей, хотя окупаются они весьма редко. Не будь у нас такого защитного механизма, инфекционный агент, сумевший проскользнуть через систему врожденного иммунитета, стал бы хозяйничать в нашем организме.

Но постойте.

Тут есть одна проблема, правда? Или даже не одна.

О случайности

Вот первая проблема. Человеческий геном, как теперь достоверно известно, состоит приблизительно из 20 тысяч генов (первоначальная оценка была куда выше – 100 тысяч). Будем считать, что один ген – это фрагмент генома, кодирующий единичный белок[36]. Иммунная клетка имеет на поверхности белковый рецептор, который соответствует определенному антигенному эпитопу, и умеет его распознавать. А значит, нам потребовались бы миллионы генов лишь для того, чтобы синтезировать эти белки. Каким же образом организм создает даже не тысячи, а миллиарды различных комбинаций?

Несколько десятилетий назад ученые, начав по-настоящему разбираться в иммунной системе, обнаружили, какое огромное количество типов лимфоцитарных рецепторов существует в человеческом организме. Одни только В-лимфоциты представляют сотню миллиардов комбинаций. Пришлось радикальным образом пересмотреть принцип «один ген – один белок». Как выяснилось, иммунные клетки грубо нарушают это правило[37].

Лимфоциты обмениваются генами. Каждый лимфоцит имеет ту же ДНК, что и любая другая клетка вашего тела, но он проделывает что-то странное с генами, которые кодируют белок его антигенного рецептора.

Взглянем на В-лимфоцит. Как и все иммунные клетки, он зарождается в костном мозге в виде чрезвычайно незрелой ГСК. По мере медленного созревания этого лимфоцита что-то начинает происходить с его геномом: к нескольким сотням из его генов, ответственным за выработку антител, приближаются особые ферменты, умеющие манипулировать ДНК. Эти ферменты принимаются кромсать ДНК, отсекая от нее фрагменты, перемешивая их, добавляя или вынимая несколько случайно выбранных нуклеотидных оснований, соединяя цепочку вновь, – иногда довольно небрежно, что лишь усиливает элемент случайности, – и в результате мы имеем череду по-новому расположенных генов.

Может показаться, что в таком процессе рекомбинации[38]нет особого смысла. Но заметьте: кромсающие ферменты делают свое дело случайным образом, что даже хорошо, ибо это означает, что и результаты будут случайными. А значит, у каждого лимфоцита определенная часть генома окажется уникальным образом перетасованной, и когда для клеток придет время произвести антигенные рецепторы, каждая клетка будет считывать свою ДНК и вырабатывать свой уникальный вид рецептора.

Разумеется, совершенно случайная рекомбинация может оказаться очень скверной штукой. Большинство из наших генов должны оставаться строго на своем месте, иначе клетки понятия не имели бы, как им выживать и функционировать. Вот почему процесс рекомбинации ограничивается несколькими изменчивыми участками генома, и происходит он лишь в созревающих лимфоцитах. Иными словами, мы имеем дело с жестко регулируемой анархией.

Мало того, гены тасуются и в случае активации клетки. Если В-лимфоцит встречает-таки свой эпитоп и мигрирует в лимфатический узел, чтобы созреть, он претерпевает дальнейшие генетические изменения. Этот процесс именуется соматической гипермутацией[39], и в результате несметное количество клонов зрелых В-лимфоцитов[40], распространяющихся по телу, вырабатывают не единичный тип антитела, а целый ряд «вариаций на тему». Эта вторая стадия варьирования гораздо изощреннее первой: мутации происходят очень быстро, но лишь в строго определенных участках генов. В итоге мы получаем набор рецепторов, не очень-то отличающихся друг от друга.

Цель этой повторной редактуры – тонкая настройка и оптимизация: когда в организме уже имеется определенный антиген, иммунная система приноравливается к нему, чтобы его одолеть. К лимфатическим узлам (и в другие места, где собираются В-лимфоциты) стягиваются клетки, уже захватившие некоторые антигенные молекулы, и начинают подгонку. Связь между В-лимфоцитом и антигеном поначалу оказывается довольно шаткой, так как первая примерка обычно не очень-то удачна. Это и понятно: мы имеем дело с участком связывания, который выстроен случайным образом, так что мы и не можем ожидать точного совпадения с первого же раза. По сути, В-лимфоциты конкурируют друг с другом за антигенные молекулы. Те лимфоциты, рецепторы которых лучше подходят к вторгшемуся антигену, остаются соединенными с ним, да еще и захватывают его собратьев. Поскольку на них оказывается больше антигенов, эти В-лимфоциты имеют больше шансов на то, что их выберут Т-лимфоциты, побуждающие их к дальнейшей пролиферации и к повторению этих циклов тонкой настройки. Те же В-лимфоциты, которые не настолько хорошо подогнаны к антигену, не осуществляют такую бурную пролиферацию и либо проходят еще один цикл мутации, либо гибнут. Спустя несколько дней этот процесс настройки, отбора и улучшения обеспечивает наш организм В-лимфоцитами, которые вырабатывают антитела, по-настоящему хорошо связывающие данный антиген[41].

Случайный характер этого процесса рекомбинации означает, что его продукты оказываются по большей части ни на что не годными. Громадное количество создаваемых таким путем рецепторов бесполезны: они специфичны для объектов, которых вообще не существует в природе, или же для тех, которые не встречаются на поверхности инфекционных микроорганизмов. Такую цену приходится платить за круговую оборону.

Кстати, у этого процесса есть и интересный побочный эффект, которым, зная механизм процесса, мы можем воспользоваться. В последние четыре десятка лет ученые применяют этот процесс отбора и пролиферации (должным образом оптимизированный) для производства всевозможных видов антител, что приносит огромное благо. Мы обсудим это в пятой главе.

То, что творится в тимусе, не выйдет за его пределы (ну, почти)

Итак, с проблемой разнообразия мы, кажется, разобрались. Но здесь возникает второй вопрос. Опять-таки, представьте себе этот гигантский набор разнообразных иммунных клеток, способных откликаться буквально на все. Эти клетки не плавают в стерильных колбах. Они кишмя кишат в вашем теле, контактируя с бесчисленными биомолекулами на поверхности ваших клеток.

Я сказал, что большинство их рецепторов бесполезны. Но некоторые из них не просто бесполезны, они хуже, чем бесполезны. Если эти рецепторы действительно создаются случайным образом, почему же тогда иммунные клетки (хотя бы некоторые) не устремляются на битву с другими клетками нашего тела?

Иногда такое случается, и результатом становится аутоиммунное заболевание: иммунные клетки принимают обычный эпитоп невинной человеческой клетки за патогенный антиген, атакуют его и сеют панику среди клеток с таким же маркером, серьезно нарушая их функционирование. К счастью, это скорее исключение, чем правило, иначе мы не выжили бы. Мы до сих пор не умерли, потому что у большинства из нас регуляторные механизмы почти постоянно отфильтровывают вредоносные лимфоциты, которые могут обрушиться на наши собственные клетки. Таких лимфоцитов много: свыше 90 % Т-лимфоцитов вообще никогда не покидают пределов тимуса, а около половины В-лимфоцитов всегда остаются в костном мозге, не выходя из него.

Незрелые лимфоциты знакомятся (это необходимый этап их взросления) с аутоантигенами – молекулами, которые они могут встретить в клетках нашего собственного тела. Если лимфоциты начинают бороться с этими аутоантигенами, их побуждают подвергнуть свои гены дальнейшей правке, превратиться в регуляторные клетки, стать анергическими (как бы «отключающимися») или, если они реагируют на антиген слишком уж бурно, покончить с собой. Весь этот процесс называется формированием иммунологической толерантности.

Тимус и костный мозг не в состоянии продемонстрировать лимфоцитам каждый тип молекул, который можно встретить в организме. Различные типы клеток производят всевозможные виды особых молекул, в том-то и смысл существования разных типов клеток. Мы же не хотим, чтобы, к примеру, печеночные ферменты болтались где-нибудь в костном мозге. Поэтому лимфоциты проходят еще один этап отбора – уже после того, как созреют и покинут орган, где возникли. Прибыв в свой пункт назначения на том или ином участке организма, они подвергаются сходному процессу знакомства с «местными» аутоантигенами.

А вот еще одна мера предосторожности против излишнего рвения зрелых Т-лимфоцитов. Распознавание антигенов, которое не согласуется с параллельным стимулирующим сигналом, приводит к подавлению такого Т-лимфоцита, поскольку есть подозрение, что он все же реагирует на аутоантиген, несмотря на процесс отбора, которому лимфоцит подвергся в тимусе. Есть и другие меры предосторожности: честно говоря, их слишком много (и они, чего уж там, слишком сложны), чтобы я начал о них здесь распространяться. Говоря еще честнее, не все из них мы сейчас хорошо понимаем. От масштабов и сложности иммунной регуляции захватывает дух.

Таким образом, мы видим, что организм идентифицирует потенциальных захватчиков удивительно кружным путем. Сначала происходит изощренная перетасовка генов, цель которой – создать клетки со всевозможными видами рецепторов. Затем в ходе безжалостной проверки качества большинство этих клеток отбраковывается и уничтожается. Над оставшимися ведется строгое наблюдение – на случай, если все-таки выяснится, что они способны бороться с нормальными клетками тела. Система может показаться нелепой, но она работает!

Необходимость случайности

У этого процесса, идущего как бы с помощью метода проб и ошибок, есть и более глубинные причины. В предыдущей главе мы видели, как клетки проходят случайную реаранжировку ДНК, затем подвергаются отбору со стороны окружения, а те, что прошли отбор успешно, производят больше собственных копий по сравнению с менее удачливыми коллегами. Случайная мутация, а затем отбор. Что-то знакомое, не правда ли?

Да, лимфоциты проходят через эволюционный процесс. Конечно, ограниченный, и его результаты остаются в организме и не распространяются за его пределы, но основная динамика процесса – именно эволюционная.

Может показаться, что для нашего тела разумнее с самого начала сделать стабильный, фиксированный набор лимфоцитов, которые умеют избирательно распознавать существующие угрозы. Родители передавали бы потомству способность противостоять всем существующим инфекционным заболеваниям, подобно тому, как они передают по наследству свое умение дышать, есть, видеть. И вся иммунная система стала бы тогда, в сущности, расширенной версией системы врожденного иммунитета. И нам не понадобилась бы адаптивная иммунная система, вырабатывающая весь этот мусор и не застрахованная от ошибок, ведущих к аутоиммунным заболеваниям.

Другие системы нашего организма устроены так, чтобы действовать в довольно узком диапазоне условий окружающей среды. Мы дышим только кислородом, причем он должен присутствовать в воздухе лишь в определенной концентрации. Если его там слишком мало или чересчур много, у нас будут неприятности. Наши легкие, как известно, в случае чего не сумеют переключиться на потребление углекислого газа, диоксида серы или оксидов железа. Наши мышцы и кости хорошо работают лишь при земном уровне гравитации[42]. Наши глаза не могут приспособиться к непривычным длинам волн. Наш желудок и кишечник не в состоянии синтезировать новые виды ферментов, которые позволят нам переваривать бензин или хлопок. Нам нужно есть жиры, углеводы и белки, иначе мы будем голодать. А значит, всем соответствующим системам не требуется проходить этот сложнейший процесс отбора, сопряженный с постоянным бдительным наблюдением.

Лишь иммунная система изначально обладает встроенной способностью в принципе справляться с чем угодно – в том числе с объектами, которые вообще никогда не попадались ни одному живому существу. Почему? Потому что лишь иммунной системе приходится реагировать на других живых существ. Когда ребенок появляется на свет, он жестко ориентирован на существование в строго определенных физических и химических условиях, но к условиям биологическим он может адаптироваться. На протяжении всей истории человечества концентрация кислорода в воздухе и уровень гравитации не изменялись. А вот патогены меняются постоянно и зачастую очень быстро, поэтому и механизм нашей иммунной системы должен быть гибким, ведь ему нужно противостоять таким изменениям. Эволюционные возможности вашей иммунной системы – отражение эволюционных возможностей тех угроз, с которыми она вынуждена бороться.

Выходим наружу

С иммунологической точки зрения наше рождение – событие очень важное. Ведь до сих пор мы пребывали в относительной безопасности, в стерильной среде, защищенной от внешнего мира и его разнообразных опасностей. С инфекциями справлялась мамочкина иммунная система. Зловредные патогены, которым все же удавалось проскользнуть внутрь, сталкивались на своем пути не только с физическими преградами, но и с антибактериальными молекулами в матке и околоплодных водах.

Теперь же мы выходим в мир и делаем свой первый вдох. К нам внутрь вместе с первой порцией забортного кислорода хлынет первый вал разнообразных микроскопических обитателей этого мира. С этой минуты они будут атаковать нас постоянно.

Какие инструменты у нас есть для обороны?

Иммунная система эмбриона должна быть готова к тем опасностям, которые подстерегают младенца по ту сторону родовых путей. Может показаться, что оптимальный вариант – до максимума увеличить мощность иммунной машины, чтобы ребенок появлялся на свет во всеоружии, готовый биться с миром и со всеми его микроскопическими негодяями. Но это упрощенный подход.

Прежде всего, пока эмбрион находится в материнском теле, материнская иммунная система несколько ослабляет бдительность, чтобы не повредить ребенку, а значит, и иммунная система плода должна вести себя относительно миролюбиво, чтобы не повредить мамаше. Однако и после рождения иммунная система ребенка должна пребывать в режиме благожелательного обучения. Среди множества новых для нее веществ, с которыми она вскоре столкнется, лишь некоторые представляют опасность; подавляющее их число относится либо к невинно-нейтральным, либо к полезным. Чересчур возбудимая иммунная система, готовая бросаться в бой при малейшей провокации, оказалась бы вариантом неподходящим.

Как известно всем родителям, младенцы обучаются новому удивительно быстро. Мозг новорожденного растет и развивается, каждую минуту сталкиваясь с новыми стимулами, анализируя информацию и накапливая ее для последующего использования. При этом иммунная система ребенка проделывает в точности то же самое, только еще быстрее: с самого рождения для нее начинается долгий период знакомства с миром. Она учится быть его частью.

Появляясь на свет, младенцы несут в себе мудрый прощальный подарок матери. Этот подарок – антитела. Во время второго и третьего триместра беременности, исходя из вполне разумного предположения, что опасности, с которыми мать столкнулась в прошлом, могут подстерегать и ребенка, материнская иммунная система накапливает набор антител и отправляет их в кровеносную систему эмбриона. Там эти белки будут оставаться в течение нескольких месяцев после родов, защищая новорожденного от инфекций.

Это хорошо, поскольку адаптивная иммунная система, та самая, которая необходима для выработки антител и специфичных реакций, в этот период еще не совсем сформировалась. Да, в случае необходимости она может сочинить кое-какой ответ на инфекцию, но этот ответ будет не очень мощным и не очень качественным.

Наш путь в мир, кроме того, в буквальном смысле смягчен: младенцы рождаются в мягкой воскоподобной оболочке, именуемой vernix caseosa (в переводе с латыни – «сыровидная смазка»). Название подсказывает, что смотреть на нее или прикасаться к ней не так уж приятно, однако она помогает младенцу проходить по родовым путям и сохранять тепло после рождения (что немаловажно для новорожденного), а кроме того, предохраняет кожу младенца от высыхания и растрескивания и к тому же содержит защитные антибактериальные молекулы. Вот почему некоторые родители запрещают мыть своих отпрысков сразу же после их появления на свет.