Микробиота. Тайны ваших бактерий

Глава 10

Болезни Паркинсона и Альцгеймера: мозг старости

Оба этих нейродегенеративных заболевания затрагивают главным образом пожилых людей. По причине старения населения регистрируется все больше заболевших: сегодня болезни Альцгеймера и Паркинсона стали настоящим бедствием, перед лицом которого медицина по-прежнему беспомощна. За последние десятилетия способы лечения этих заболеваний не слишком сильно изменились, – несомненно, потому, что они изучались как патологии, связанные исключительно с мозгом, самым загадочным органом, о котором нам предстоит еще многое узнать.

Несмотря на различия механизмов и симптомов, эти два заболевания имеют определенные общие черты. Так, оба они характеризуются аномальными отложениями белка в мозге, вызывающими дегенерацию нейронов, хотя речь идет о разных белках, откладывающихся в разных зонах мозга.

Симптомы обоих заболеваний, первые провалы в памяти при болезни Альцгеймера и появление тремора при болезни Паркинсона появляются, когда белковые отложения становятся достаточно крупными, чтобы начинать разрушать мозг. Можно предположить, что появление симптомов говорит о продвинутой стадии болезни, ведь наверняка белок начал откладываться многими годами ранее. Если микробиота играет в происходящем какую-то роль, в чем мы убедимся на следующих страницах, значит, возможно диагностировать эти заболевания задолго до проявления симптомов.

С другой стороны, некоторые исследователи начинают считать болезни Альцгеймера и Паркинсона прионными болезнями. О них стало известно в связи с болезнью, которую назвали коровьим бешенством. Прионные болезни – это инфекционные заболевания, при которых отсутствует инфекционный агент в привычном смысле этого слова (бактерия, вирус, глисты…): инфекцию вызывает «нормальный» белок нашего организма, который становится «аномальным». По неизвестным еще причинам он меняет форму и структуру и получает возможность «заражать» подобными изменениями похожие на него белки. Скапливаясь на нейронах, они становятся чем-то вроде вируса и ведут себя как инфекционные агенты. Без сомнения, наша микробиота должна играть роль в этом превращении обычных белков в прионы.

Недавние открытия отвергают общепринятые мнения насчет этих «неврологических» болезней и привлекают интерес исследователей к микробиоте людей, страдающих этими заболеваниями.

К достижению пожилого возраста наша микробиота претерпевает изменения. Это нормальный процесс, связанный со старением: отмечается увеличение количества бактерий, способствующих воспалениям и увеличивающих проницаемость стенок кишечника. Это двойное изменение – количества бактерий и проницаемости стенок кишечника – может быть одной из еще пока неизвестных причин развития определенных патологий, связанных с возрастом, в том числе диабета и нейродегенеративных заболеваний.

Как и все исследования, находящиеся на начальной стадии, они вызывают вопросы, иногда опираются на предположения или даже содержат противоречивые факты. Но первые наблюдения и результаты позволяют предполагать, что мы находимся перед одной из наших основных задач на ближайшие годы.

Первые исследования микробиоты, проведенные главным образом на мышах, позволяют рассчитывать на невероятные терапевтические возможности. Клинические исследования на людях намного более ограниченны, поскольку этот отдел науки еще очень молод. Однако в настоящее время ведется разработка нескольких протоколов, результаты уже получены, и, даже будучи фрагментарными, они заставляют нас пересмотреть довольно большую часть того, что до сегодняшнего дня мы считали достижениями науки.

Паркинсон: разрушительный белок в пищеварительной системе

Еще на университетской скамье я узнал, что болезнь Паркинсона вызывается разрушением нейронов, вырабатывающих дофамин. Дофамин – не только «нейромедиатор удовольствия»: он также играет ключевую роль в осуществлении контроля движений. Симптомы этого заболевания – результат нехватки дофамина: тремор конечностей, мышечная ригидность, замедленность и затрудненность движений.

Болезнь Паркинсона – одно из тех редких заболеваний, методика лечения которых не изменилась за последние 50 лет: она по-прежнему состоит в приеме леводопы, физиологического предшественника дофамина, который под действием ферментативного ингибитора превращается в мозге в дофамин. К этому может добавляться техника глубокой стимуляции мозга.

А как насчет микробиоты?

Помимо неврологических симптомов болезни Паркинсона существуют и экстраневрологические, и, в частности, нарушение пищеварения является самым ранним симптомом. Когда мы расспрашиваем страдающих от этого заболевания о прошлом, часто выясняется, что многие из них страдали от запоров в течение 15 или 20 лет, после чего проявлялся следующий симптом заболевания – дисфагия (затруднения при глотании). Но это не значит, что все запоры свидетельствуют о болезни Паркинсона!

Позже эти расстройства коснутся иннервации желудочно-кишечного тракта больных: их атакует α-синуклеин, аномальный белок, своего рода прион, который откладывается в том числе в их мозге. Взаимосвязь между мозгом и кишечником в данном случае настолько очевидна, что многие исследователи рассматривают возможность ранней диагностики болезни Паркинсона посредством анализа кишечной микробиоты, к тому же она куда более доступна, чем мозг. Результаты некоторых последних исследований показывают, что люди, страдающие от болезни Крона, или язвенного колита, более склонны к болезни Паркинсона.

Это не единственный сюрприз, который преподнес нам анализ микробиоты пациентов с болезнью Паркинсона. Мы начали приближаться к разгадке: согласно исследованиям, пациенты по-разному отвечают на лечение леводопой. В микробиоте тех, кто реагировал на лечение хуже, обнаружили присутствие особой бактерии, Enterococcus faecalis, которая разрушает леводопу еще до того, как та достигнет мозга, таким образом не позволяя лекарству действовать. Мы полагаем, что это наблюдение открывает невероятные пути улучшения реакции пациентов на существующее лечение. Также мы задаемся вопросом, не может ли бактерия, препятствующая воздействию лекарственного препарата, вызывать само заболевание, мешая организму вырабатывать дофамин.

К этому добавляются и другие открытия. В Финляндии исследовательская группа под руководством Филипа Шеперьянса обнаружила в микробиоте больных сокращение популяции бактерий рода Prevotella на 77 %. Как мы знаем, исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе с участием группы женщин, показало, что большое количество Prevotella было связано с уровнем гиперчувствительности этих женщин. Этот феномен наблюдается и у людей, страдающих расстройствами аутистического спектра. Он связан с тем, что стенки их кишечников более проницаемы.

В этом контексте мы предполагаем, что Prevotella играет очень важную роль в нарушениях, связанных с центральной нервной системой.

Кроме того, многочисленные исследования показали, что скорость развития болезни Паркинсона коррелирует с уменьшением количества или даже с исчезновением некоторых групп бактерий, среди которых Bifidobacterium, Clostridia и Bacteroides fragilis: чем их меньше, тем сильнее проявляются симптомы. Темпы уменьшения популяций этих бактерий у всех различны, и это объясняет различные темпы развития болезни у разных пациентов.

Вместе с этим в микробиоте пациентов с болезнью Паркинсона куда больше представлены другие бактерии, например Roseburia (обладающие в том числе и противовоспалительными свойствами) и Akkermansia (которых некоторые хотели бы использовать в виде пробиотика, чья «светлая сторона» состоит в том, чтобы защищать от диабета и влияния избытка алкоголя и продлевать жизнь, но в этом случае они демонстрируют свою разрушительную «темную сторону»). Другой феномен: обилие представителей семейства энтеробактерий. Чем их больше, тем сильнее выражается мышечная ригидность, вызванная болезнью Паркинсона, правда, еще неизвестно, что в данном случае является причиной, а что – следствием.

Бо́льшая часть проведенных исследований подтверждает, что изменения кишечной микробиоты отражаются на тяжести всего комплекса симптомов: чем серьезнее дисбактериоз, тем более выражены симптомы.

Нам известны механизмы воздействия дисбактериоза. Некоторые отражаются на большей части других заболеваний: кишечные бактерии влияют на наше здоровье, производя метаболиты, модифицируя короткоцепочечные жирные кислоты, влияя на герметичность стенок кишечника, делая их более пористыми, позволяя токсинам проникать в организм. Другие механизмы сопровождают «заболевания мозга», особенно повышенная проницаемость кровеносных сосудов в мозге. Таким образом, он оказывается незащищенным от циркулирующих в крови токсинов, которых становится еще больше по мере того, как стенка кишечника становится все более проницаемой.

Остается узнать, в какой мере можно воздействовать на этот дисбактериоз, избегая побочных рисков для пациентов.

Самые продвинутые исследования с участием людей сейчас проводятся в Китае. В больнице провинции Ганьсу пациент в возрасте 71 года, у которого диагностировали болезнь Паркинсона семь лет назад, страдал особенно тяжелыми запорами, не поддающимися привычным методам лечения. В 2017 году специалисты команды под руководством профессора Хуанга проводили ему трансплантацию фекальной микробиоты три дня подряд от одного и того же донора, 27-летнего студента. Через неделю было отмечено заметное смягчение симптомов, причем не только запора, но и тремора ног. Через два месяца симптомы болезни стали возвращаться, но уже с меньшей интенсивностью, особенно в том, что касалось мышечной ригидности.

Это исследование на человеке не получило продолжения, но открыло путь другим разработкам, которые только начинаются в разных лабораториях на международном уровне.

В то же время ряд экспериментов сейчас проводится на мышах, генетически модифицированных таким образом, чтобы они демонстрировали симптомы болезни Паркинсона.

Один из этих опытов состоит в инъекции мышам ротенона, натурального, но токсичного вещества, которое в Европе использовали в качестве пестицида вплоть до его запрещения в 2011 году. Предполагают, что ротенон способствует появлению болезни Паркинсона у фермеров: недаром во Франции она считается их профессиональным заболеванием.

Под воздействием ротенона мыши испытывали симптомы этого заболевания, а именно когнитивные расстройства, утрату моторных навыков и снижение обучаемости. В то же время в тканях их мозга откладывался белок α-синуклеин, связанный с болезнью Паркинсона. Странный факт: у мышей, которым перерезали блуждающий нерв, связывающий кишечник и мозг, болезнь начиналась позже, а иногда и не начиналась вовсе, как будто мозг был защищен от действия ротенона. В настоящее время этот опыт приостановлен на стадии наблюдения. Он будет продолжен в ближайшие годы ради поиска ответов на важные вопросы: как ротенон осуществляет связь между кишечником и мозгом? Каким путем и каким образом? Как эти знания могут быть применены к людям, как защитить их от Паркинсона, не перерезая блуждающий нерв?

Примененный к мышам метод слишком агрессивен и обладает целым рядом побочных эффектов, слишком сильно затрагивает работу желудочно-кишечного тракта. С другой стороны, если болезнь уже началась, она поддерживается в результате деятельности тканей мозга, и в этом случае вмешательство не только бесполезно, но и вредно.

Альцгеймер: роль E. coli

Болезнь Альцгеймера, как и болезнь Паркинсона, характеризуется аномальными отложениями белков в мозге. В этом случае речь идет о бета-амилоиде и тау-белке, повинных в образовании сенильных бляшек и в нейрофибриллярной дегенерации.

Последние исследования взаимосвязи между микробиотой и болезнью Альцгеймера сосредоточены на E. coli, бактерии, о важной роли которой в развитии анорексии мы уже знаем. E. coli защищает других бактерий: она помогает им проникать в наши ткани и слизистые оболочки и формирует вокруг них защитную оболочку. Вот почему чем больше у нас инфекций (мочевыводящих путей, легочных, кишечных…), тем больше тенденций к рецидиву: бактерии, вызывающие инфекции, защищены от антибиотиков белками E. coli.

Эти белки, амилоиды, очень схожи с бета-амилоидом, специфическим белком, влияющим на развитие болезни Альцгеймера. Амилоидная оболочка, которую E. coli образуют вокруг бактерий, очень напоминает сенильные бляшки, то есть отложения бета-амилоида в тканях мозга страдающих от болезни Альцгеймера. В мозге крыс, чью микробиоту обогатили E. coli, были обнаружены отложения этой оболочки у начала блуждающего нерва. Это указывает, как и при болезни Паркинсона, на возможность как минимум частичного переноса амилоидов из пищеварительной системы.

Гипотеза, согласно которой белки E. coli действуют как прионы, меняя структуру наших собственных протеинов при помощи цепной реакции, сейчас изучается; она кажется вполне правдоподобной. К тому же отмечено, что в кишечной микробиоте людей с болезнью Альцгеймера количество E. coli повышено; возможно, это и послужило причиной возникновения болезни.

Кстати, результаты анализов микробиоты этих пациентов говорят о серьезном дисбактериозе. У них отмечается пониженное содержание обладающих противовоспалительным действием Bacteroidetes – и повышенное – Firmicutes, а также актинобактерий, некоторые виды которых вызывают такие серьезные болезни, как лепра и туберкулез. Точно такой же дисбактериоз отмечается и у людей, страдающих от симптомов депрессии.

Помощь антибиотиков

Как правило, в медицине избегают долговременных курсов антибиотиков, и это оправданно: антибиотики чрезвычайно враждебны по отношению к микробиоте и в некоторых особых случаях неприменимы.

Опыты, которые в первое время проводились на мышах, заставляют задуматься о целесообразности подобного лечения пациентов, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.

В Шанхайском университете специалисты под руководством Синьи Ванг на протяжении двух месяцев лечили мышей с симптомами болезни Альцгеймера коктейлем из антибиотиков. Действительно, наблюдения показали уменьшение воспалений тканей головного мозга. Сразу же после этого мышам стали давать пребиотики, главным образом смесь специфических олигосахаридов. Амилоидные бляшки в их мозге начали рассасываться. Подобное лечение нормализовало соотношение двух аминокислот, фенилаланина (уровень которого повышается при болезни Альцгеймера) и изолейцина. Подтверждено, что такое количественное соотношение аминокислот необходимо не только мышам, но и людям. В настоящее время проводятся исследования этого типа пребиотиков на людях.

Другое исследование проводилось в Калтехе, в Калифорнии. Научная группа под руководством Саркиса Мазманяна сравнила две группы мышей, у которых были вызваны симптомы болезни Паркинсона путем генетических модификаций. Первая группа состояла из «стерильных», то есть лишенных микробиоты, мышей, а животные из второй группы обладали нормальной микробиотой. В отличие от последних «стерильные» мыши почти не демонстрировали признаков болезни.

Когда «стерильные» особи получили с пищей метаболиты, имитирующие метаболиты кишечных бактерий, а именно короткоцепочечные жирные кислоты, они начали испытывать все симптомы заболевания. То же самое произошло, когда мышам трансплантировали микробиоту людей, страдающих от болезни Паркинсона. И наоборот, когда животным подсадили микробиоту здоровых людей, их состояние улучшилось.

В настоящее время проводятся исследования, посвященные лечению людей, страдающих от болезней Альцгеймера и Паркинсона, при помощи антибиотиков. На данном этапе их цель – определить нужный тип антибиотика и пути последующего восстановления здоровой микробиоты. Возможно, для этого будет проводиться трансплантация фекальной микробиоты; остается определить необходимую частоту процедур и подходящий тип донора.

Не стоит забывать о том, что эти болезни вызваны целым комплексом факторов, они – плод взаимодействия между хозяином (нами), нашими генами, нашей микробиотой, генами наших бактерий и всем комплексом окружающей нас среды. Состояние микробиоты лишь один из этих факторов; он вызывает наибольший интерес потому, что он изменяем, мы можем на него повлиять.

Бактерии долгожителей

Мы еще очень мало знаем о нашей микробиоте и о популяциях, которые ее образуют. Погружаясь в эту неизвестность, исследователи выясняют, существуют ли кишечные бактерии, связанные с долголетием.

Нам уже известно, что до 70–75 лет состояние нашей микробиоты остается относительно стабильным. В дальнейшем ее состав начинает обедняться: она становится менее разнообразной, популяция антивоспалительных бифидобактерий сокращается, а количество бактерий, вызывающих воспаления, растет. Возможно, причина этих изменений кроется в пищевых привычках: пожилые люди меньше пьют, едят, хуже пережевывают пищу.

Также известно, что существует естественный процесс старения всех живых существ: это инфламейджинг, контаминация двух английских слов – inflammation («воспаление») и aging («старение»). Иными словами, воспалительный процесс, который прогрессирует с возрастом и усугубляется проницаемостью стенок кишечника, окислительным стрессом. Мы в определенном смысле саморазрушаемся.

Исследования микробиоты людей, достигших возраста 100 лет и более, показали присутствие особых бактерий. Например, не слишком распространенного вида Eubacterium limosum; о нем известно только, что он обладает противовоспалительными свойствами. Также были обнаружены Akkermansia muciniphila, которые, предположительно, воздействуют как натуральные антиоксиданты, то есть уменьшают окислительный стресс, позволяя организму противостоять естественному старению и достигать границ человеческой жизни, настолько, насколько позволяет наша ДНК.

Вопрос о том, является ли присутствие этих бактерий причиной или следствием долгой жизни, остается открытым, что предоставляет ученым огромное поле для исследований. Я считаю, что это причина: вряд ли специфические бактерии появились в результате продолжительной жизни, скорее, они сделали ее возможной.

Немецкий институт Макса Планка совместно с зимбабвийским институтом биологии позвоночных проводят исследования в этом направлении. Объектом изучения стали рыбы семейства нотобранхиевых. Они известны как позвоночные с самой короткой продолжительностью жизни, в среднем три месяца, что делает их интересным объектом для исследования механизмов старения. Трансплантируя микробиоту молодых рыбок старым, ученым удалось продлить жизнь последних на 20 %. Еще неизвестно, можно ли экстраполировать результаты на людей, которые устроены намного сложнее, чем рыбки, однако это еще один путь исследований на ближайшие годы.

Глава 11

От кишечника к мозгу (и наоборот)

Строгие научные исследования и наблюдения, о которых я рассказал вам на предыдущих страницах, оставляют мало сомнений. Становится очевидным, что функции наших кишечных бактерий выходят далеко за рамки пищеварительной системы: бактерии влияют на наш мозг и нервную систему.

Самый очевидный пример – механизм нашего насыщения. Когда у нас здоровая микробиота, наши бактерии связываются с нашим мозгом и доносят до него информацию о нашем голоде или сытости. Напротив, когда микробиота «выведена из строя» (вредной пищей, неправильным образом жизни…), ее ослабленные бактерии не могут доставить сообщение-сигнал, и наш мозг больше не в курсе того, что происходит в нашем животе. Мы продолжаем есть.

Самые разные патологии, от булимии до расстройств аутистического спектра, в том числе депрессия, гиперчувствительность и зависимости, связаны с различными видами дисбактериоза. Как мы знаем, трансплантация микробиоты людей, страдающих от алкоголизма, мышам, которые никогда не пробовали алкоголь, делает поведение последних тревожным и депрессивным, как у алкоголиков: мозг мышей оказывается затронутым напрямую. Этот же механизм срабатывает при трансплантации грызунам микробиоты людей, страдающих от гиперчувствительности, расстройств аутистического спектра, болезни Паркинсона или депрессии.

Иногда мы замечаем, что в разных видах дисбактериоза повинны одни и те же бактерии. Исследования в этом направлении начались совсем недавно, так что еще рано утверждать, какие именно бактерии в большей степени способствуют развитию той или иной патологии. Тем более что бактерии, как, между прочим, и гены, не действуют поодиночке, но находятся в постоянном взаимодействии друг с другом и с веществами, которые производит наш организм. Это сложный механизм.

Цель этих исследований состоит в том, чтобы найти такие пути лечения, которые могли бы дать возможность предупреждать болезни: когда мы откроем все составляющие этой алхимии, анализ микробиоты позволит ставить диагноз еще до появления симптомов, не дожидаясь, таким образом, развития болезни и возникновения ее последствий – индивидуальных, семейных или социальных.

Помимо изучения популяций бактерий самих по себе, которое займет еще много времени, эти исследования направлены на изучение механизмов воздействия бактерий: как получается, что микроб, не покидая нашего кишечника, может дистанционно влиять на работу такого защищенного органа, как мозг, и посредством этого на наши настроения? Как он связывается с мозгом, какие пути он использует?

И, хоть у нас пока и нет полной инструкции по использованию этих механизмов, мы начинаем понимать некоторые из них.

Мы знаем, что бактерии, за исключением случаев серьезных патологий, являются узниками нашего кишечника. Но метаболиты, которые они выделяют, фрагменты их ДНК, гормоны, которые клетки пищеварительного тракта производят под воздействием бактерий, циркулируют в нашем организме. У них есть много способов туда проникнуть.

Наиболее очевидно их проникновение в ток крови. Оно осуществляется посредством воротной вены, которая идет от желудочно-кишечного тракта к печени. Печень является прекрасным фильтром, она получает эти продукты, трансформирует некоторые из них, исключает другие и отправляет то, что остается, в кровь, чтобы питать организм. Но нежелательные метаболиты вредоносных бактерий, вызывающих воспаление, могут проникнуть через фильтр печени и добраться по системе организма до мозга.

Некоторые бактерии могут влиять на клетки кишечника, которые производят гормоны, контролирующие центры насыщения в мозге. Также они могут повышать проницаемость стенок кишечника, провоцируя воспаления, которые распространяются по всему организму.

Другой путь, при котором используются нейромедиаторы, осуществляется через нервную систему: в стенках кишечника содержатся миллионы нейронов, а по блуждающему нерву импульсы от брюшной полости передаются в мозг. Известно, что пептид YY, гормон чувства насыщения, который производится в пищеварительном тракте под влиянием микробиоты, напрямую влияет на активность этого блуждающего нерва, чтобы доносить сигнал в мозг и таким образом контролировать аппетит.

Я расскажу подробнее о наиболее изученных путях связи с мозгом.

Путь гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)

ГАМК, или гамма-аминомасляная кислота, – это нейромедиатор, то есть то, что позволяет нейронам контактировать между собой, передавать нервные импульсы от одного нейрона к другому. В организме ГАМК синтезируется из глутаминовой кислоты, которая может образовываться в нашем теле, однако основным источником этого вещества остается пища.

Она позволяет передачу импульса от нейрона к нейрону. Миндаль, тыквенные семечки и красная чечевица особенно богаты глутаминовой кислотой. Кроме того, она содержится в томатах, зеленом горошке, соевом соусе и сыре эмменталь.

ГАМК также называют нейромодулятором, то есть веществом, способным модифицировать действия наших нейронов. Большая часть нейромодуляторов активируют, то есть стимулируют, нейроны. Особенность ГАМК состоит в том, что она, наоборот, замедляет их и вместе с нейронами – передачу импульсов между ними. Участвуя в работе от 30 до 40 % синапсов, она уменьшает их возбуждение. В каком-то смысле она их успокаивает, умиротворяет.

Дефицит ГАМК понижает стрессоустойчивость, вызывает чувство тревоги, вызывает обострение депрессий и зависимостей. И напротив, если организм вырабатывает достаточно ГАМК и она проникает в синапсы, реакция мозга на происходящее становится менее эмоциональной, более спокойной.

Некоторые лекарства от эпилепсии повышают выработку ГАМК в организме. Таким образом достигается «смягчение» главного симптома эпилепсии: чрезмерных нейронных разрядов, которые вызывают сильные мышечные спазмы, конвульсии, физическое и умственное возбуждение, раздражительность, вспышки гнева.

Также известно, что алкоголь и сахар активируют ГАМК, то есть замедляют передачу нервных импульсов между нейронами и снимают тревогу на короткое время после их употребления. Медицинская помощь, сопровождающая периоды отказа от алкоголя, только активирует ГАМК.

Среди бактерий нашей кишечной микробиоты уже обнаружены некоторые виды, производящие ГАМК, что было подтверждено в процессе культивирования бактерий. Речь идет главным образом о бактериях рода Lactobacillus, а именно о Lactobacillus rhamnosus, которую можно найти в кисломолочных продуктах и, конечно, в продуктах, богатых глутаминовой кислотой, которые я назвал выше.

Специалисты под руководством Рафаля Яника из Университета Торонто вместе с Люблинским университетом в Польше провели исследование на группе здоровых самцов мышей. На протяжении четырех недель эти мыши ежедневно получали Lactobacillus rhamnosus в форме пробиотика. Тесты поведения показали значительное снижение уровня тревожности у этих мышей по сравнению с контрольной группой, не получавшей пробиотики. Что еще удивительнее, через четыре недели после того, как мышам перестали давать пробиотик, в их мозге оставались значительные количества ГАМК. Это значит, что бактерии повлияли на специфические метаболические пути, хоть и неизвестно, как именно установилась связь между кишечником (куда попадал пробиотик) и нейронами.

Интересное исследование предприняли специалисты под руководством Хавьера Браво в Ирландском национальном университете в Корке. Оно напрямую касалось передачи сигнала по нервным путям. Эксперимент состоял в том, чтобы давать мышам значительные количества Lactobacillus rhamnosus в форме пробиотика. После этого часть мышей подверглась хирургическому вмешательству: им перерезали блуждающий нерв, соединяющий брюшную полость и мозг.

Мыши, которых не прооперировали, в процессе тестов показали значительное снижение уровня тревожности. Уровень кортизола в их крови, который отражает уровень тревожности, также понизился.

И напротив, мыши, которым перерезали блуждающий нерв, вели себя тревожно, несмотря на ежедневный прием Lactobacillus rhamnosus: их рецепторы ГАМК в мозге не реагировали. Как будто прервался главный канал связи между кишечником и мозгом, канал, существование которого подтверждают миллионы нейронов, расположенных в стенках кишечника.

Наука пока еще не знает точно, каким образом бактерии воздействуют на блуждающий нерв, а через него – на нейроны в мозге и на рецепторы ГАМК. Блуждающий нерв не зря носит такое название: у него множество ответвлений, которые порой трудно выявить. Этот нерв выполняет множество функций, о которых мы еще не все знаем: он и по сей день остается «блуждающим».

Ось гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников

Гипоталамус – это маленькая железа, расположенная в мозге. Функционально он является вершиной оси, последовательно связывающей несколько действующих элементов. Гипоталамус выделяет вещества, которые воздействуют на другую железу, гипофиз, также расположенную в мозге. Гипофиз, в свою очередь, вырабатывает гормоны, воздействующие на другие железы, например на надпочечники.

Эта ось (есть и другие) важна потому, что она регулирует стресс благодаря кортизолу, гормону, который циклично вырабатывают надпочечники под воздействием других желез: они выделяют много кортизола утром, чуть меньше – после полудня и очень мало – вечером. Когда люди испытывают стресс, этот цикл сбивается.

Помимо контроля выработки кортизола, эта ось регулирует и другие сферы: пищеварение, иммунитет (что снижает уровень кортизола), эмоции, сексуальность, запас и расход энергии…

Выяснилось, что на работу этой оси могут влиять многие бактерии. Как мы только что узнали, под влиянием Lactobacillus rhamnosus и, несомненно, других представителей большого рода Lactobacillus снижается выработка кортизола. Первые результаты позволяют предположить, что такой эффект достигается за счет того, что эти бактерии способствуют укреплению стенок кишечника; в организм попадает значительно меньше токсичных метаболитов, которые вызывают воспалительные процессы.

Триптофан, предшественник серотонина

Состав нашей микробиоты напрямую влияет на метаболизм и количественный состав аминокислот, компонентов белка, которые мы получаем с пищей и которые, трансформируясь, влияют на работу нашего мозга.

Возьмем, к примеру, триптофан, незаменимую для нашего организма аминокислоту: благодаря ему бактерии выделяют важные метаболиты, в том числе и нейромедиаторы, способные ускорять или замедлять работу рецепторов клеток нашей иммунной системы и наших нейронов. Триптофан – это один из предшественников мелатонина, гормона сна, а также серотонина, одного из гормонов счастья, и, между прочим, 95 % серотонина производится в нашем кишечнике.

Пища – главный источник триптофана. Мы получаем его, когда пьем молоко, едим жирную рыбу, например лососевых, тунца, яйца, мясо птицы, бобовые, брокколи, шоколад, миндаль, бананы, некоторые сорта сыра.

Молекулы триптофана очень хрупкие. Одна из его особенностей состоит в том, что поступившая в наш организм с пищей аминокислота может быть усвоена как нами самими (хозяином), так и нашими бактериями. Вторая его особенность: он может метаболизироваться тремя совершенно различными путями в зависимости от состава нашей кишечной микробиоты.

Первый – это путь серотонина. Серотонин – нейромедиатор, который высвобождается в синапсах и обеспечивает передачу нервного импульса между нейронами. Это нейромедиатор счастья, защитник от депрессии. Один из главных механизмов большинства антидепрессантов состоит в замедлении распада серотонина для повышения его активности.

90 % серотонина вырабатывается в нашем кишечнике под воздействием бактерий и только 10 % – в мозге. Серотонин, который вырабатывается в кишечнике, может контролировать мозг через нервную систему, при помощи блуждающего нерва, проводящего нервные импульсы от пищеварительной системы к мозгу. Серотонин высвобождается в синапсе, где он играет роль нейромедиатора: он соединяется со специфическими рецепторами нейронов, чтобы регулировать уровень нашего стресса, тревожности, определять наше настроение. Один из эффектов антидепрессантов состоит в повышении его концентрации при передаче нервных импульсов между нейронами или ограничении его распада.

Второй путь – это так называемый AhR (рецептор ароматических углеводородов), один из рецепторов клеток иммунной системы (оказывающий противовоспалительное действие) и клеток стенок кишечника, герметичность которых улучшает триптофан. Этот путь активируется посредством метаболитов, которые выделяют наши бактерии под воздействием триптофана.

Третий путь активируется при наличии дисбактериоза, аномалий в популяциях наших бактерий, которые перестают использовать триптофан. Наш организм продолжает его «переваривать», но плохо, поскольку поднимается уровень промежуточного продукта обмена триптофана – кинуренина, токсичного вещества, играющего важную роль в развитии многих расстройств поведения, в том числе аутизма, депрессий, шизофрении, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза; кроме того, он способствует расстройствам сна и ожирению.

Исследования подтвердили, что метаболизм триптофана зависит от качества микробиоты: если нам не хватает полезных бактерий, он не будет метаболизироваться должным образом и не проявит всех своих полезных качеств. Я предпочитаю путь метаболизма триптофана, зависящий от микробиоты, то есть Ahr, рекомендуя своим пациентам продукты питания, богатые триптофаном, и прописывая пробиотики, которые обеспечат необходимое количество бактерий, борющихся с воспалениями и способных улучшить метаболизм триптофана.

Мы по-прежнему многого не знаем. На данный момент наука не ответила на вопрос о том, какой состав микробиоты лучше всего послужит правильному метаболизму триптофана, и неизвестно, какие недостатки стоит устранить, чтобы направить микробиоту на верный путь – тот, который ведет к образованию серотонина.

Вероятно, этой истории даст продолжение медицина будущего – медицина предиктивная, индивидуализированная, революционная…

Короткоцепочечные жирные кислоты

Метаболиты микробиоты, короткоцепочечные жирные кислоты являются объектом особого внимания исследователей. В контексте нашего организма наиболее важны три типа короткоцепочечных жирных кислот: ацетат, пропионат и бутират. Как и в случае других метаболитов, выработка этих кислот зависит от наших бактерий, а следовательно, от нашего питания.

Наибольшая часть этих жирных кислот образуется в толстой кишке, где они играют ключевую роль в производстве энергии для различных тканей, в том числе и для мышц. Выяснилось, что они играют еще одну важную роль: укрепляют стенки кишечника, то есть участвуют в защите организма от различных токсинов.

Остальная, незначительная, часть короткоцепочечных жирных кислот попадает в кровь и достигает мозга. Там они регулируют воспалительные процессы и активируют или подавляют экспрессию генов, ответственных за психические расстройства.

В Ирландском национальном университете в Корке исследователи под руководством Аурелиуса Бурокаса давали пребиотики здоровым мышам и отслеживали выработку их микробиотой короткоцепочечных жирных кислот. В результате было отмечено повышение уровня этих кислот, а также изменение экспрессии определенных генов в их мозге. Мыши, чувствовавшие себя хорошо и раньше, почувствовали себя еще лучше. В их микробиоте увеличилось количество противовоспалительных бактерий и Bacteroidetes, а уровень бифидобактерий понизился. Во время теста open field подопытные мыши установили рекорд: среднее время, проведенное ими в центре «арены», составило 120 секунд, тогда как в случае «нормальных» мышей этот показатель равен 85 секундам.

В Университете Массачусетса исследователи под руководством Фредерика Шредера и Шарама Акбаряна провели опыт на мышах, предварительно доведенных до депрессивного состояния: помимо лечения антидепрессантами, мышам в течение четырех недель делали инъекции больших доз бутирата. Результат подтвердил: бутират в значительной мере улучшил эффект антидепрессантов.

В этом вопросе мы уже достигли высокого уровня понимания научной проблемы. Теоретически для облегчения синдромов депрессии было бы достаточно повысить нашу собственную выработку бутирата посредством правильно подобранных пребиотиков, в особенности фрукто- и галакто-олигосахаридов.