От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Дизайнер веществ и препаратов (драг-дизайнер) — специалист, создающий и конструирующий новые вещества, лекарственные формы и препараты. Драг-дизайн (drug — «лекарство», design — «конструирование») — это направленная разработка новых лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами.

Информационный сайт «Поступи онлайн» (https://postupi.online)

От автора

Все концепции, гипотезы и факты, обсуждаемые в этой книге, представлены хоть и абсолютно достоверно, но исключительно с точки зрения автора. Возможно, допустимы и иные их трактовки; однако автор руководствовался главным образом своими собственными научными интересами в области молекулярной биофизики и драг-дизайна пептидов и опытом своей многолетней работы как в Советском Союзе, так и в Соединенных Штатах Америки. С учетом этого обстоятельства и следует воспринимать содержание книги. А ее литературные достоинства — если читателю удастся их обнаружить — тем более целиком на совести автора, рискнувшего написать о науке без «звериной серьезности».

Шестьсот миллионов

Самое известное лекарство современности — это, конечно, виагра, последняя надежда мужчин сохранить если не превосходство, то хотя бы самоуважение в мире, отданном на растерзание женщинам. «О дайте, дайте нам виагру, мы свой позор сумеем искупить», — поет бард Тимур Шаов, и он прав.

В первом же раунде клинических испытаний вещества, которое стало впоследствии виагрой, фармацевтическая компания «Пфайзер» столкнулась с необычной ситуацией. Несколько десятков мужчин из числа подопытных наотрез отказались возвращать неиспользованные излишки этого вещества, когда испытания были приостановлены. А после официального выхода виагры на рынок лекарств в США — это случилось двадцать лет назад — за первые три месяца было выписано два миллиона девятьсот тысяч рецептов на «голубую таблетку».

В 2017 году доходы «Пфайзера» от продажи виагры уменьшились: они составили всего миллиард двести миллионов долларов по сравнению с периодом 2008-2013 годов, когда каждый год приносил до двух миллиардов. Потом исключительные права компании на виагру закончились, но таблеток меньше не стало — во множестве появились лекарства-конкуренты и даже подделки. В целом компания уже заработала на виагре не менее двадцати пяти миллиардов. Спрос на виагру продолжается: по некоторым оценкам, эректильной дисфункцией — ослаблением эрекции полового органа — в той или иной степени страдают около 30 процентов мужчин. Правда, трудно определить, кому из них действительно без лекарства не обойтись, а кто просто хочет подстраховаться. Например, в личных вещах Удама и Кусея, сыновей Саддама Хусейна, вместе с пачками долларов нашли упаковки с таблетками виагры — а ведь наследникам не было еще и сорока.

История открытия виагры часто излагается как образец успешного драг-дизайна. В ней содержатся все его компоненты: разумная биологическая идея в основании, удачный выбор исходного химического соединения, кропотливая работа по его оптимизации, сенсационные результаты клинических испытаний, получение патентов и разрешений на применение лекарственного препарата, налаживание массового производства и продаж и — наконец — заслуженные феноменальные прибыли. Более яркий пример того, что на теперешнем русском языке называется саксесс стори, найти трудно — и поэтому есть надежда заинтересовать читателя кратким эссе о виагре как тизером (еще одно хорошее русское слово) книги о драг-дизайне.

Разумной биологической идее предшествовали разумные коммерческие соображения: чуть ли не самым распространенным недомоганием человеческого организма является боль в груди, вызываемая стенокардией. Болезнь эта связана с ухудшением кровообращения в коронарных сосудах, снабжающих кровью мышцы сердца. Лекарственные средства, вызывающие увеличение потока крови в сосудах, могут получить широкое применение и, соответственно, принести значительные доходы.

Биологическая же идея основывалась на давно известном свойстве химических соединений с участием азота облегчать боль при проблемах с сердцем. Учредитель самой престижной научной награды Альфред Нобель всю жизнь болел стенокардией, но, когда врачи посоветовали ему принять нитроглицерин, вещество, содержащее азот, он отказался — ведь тот же самый нитроглицерин был главным составляющим изобретенной им взрывчатки. Нитроглицерин до сих пор используется в медицине; но механизм действия азотистых соединений на сердечнососудистую систему выяснился сравнительно недавно.

Расслабление стенок кровеносных сосудов — отчего и усиливается кровообращение — вызывает не сам нитроглицерин, а выделяемая им окись азота. Но тоже не прямо: она активирует фермент, ответственный за синтез другого соединения, которое, собственно, и взаимодействует со стенками сосудов. В свою очередь, это соединение распадается под действием еще одного фермента; если блокировать его действие, распад можно замедлить. Соответственно, стенки сосудов останутся расслабленными и поток крови через них останется увеличенным.

Таким образом, задача драг-дизайнеров прояснилась: им предстояло найти химические соединения, эффективно блокирующие этот последний фермент. Взяв за основу природную молекулу, непосредственно взаимодействующую с ним в организме, химики принялись за ее модификацию, синтезировав сотни соединений и проверив их способность блокировать различные виды этого фермента. Одно из соединений оказалось особенно успешным — ему присвоили код UK-92480 и, проверив, что оно не ядовито, передали в клинику для испытания на добровольцах.

А дальше случилась та самая неожиданность. Болей в груди UK-92480 не ослаблял, но зато эрекция у здоровых мужчин-добровольцев улучшилась. Испытания свернули и стали проверять новый эффект в лаборатории. Был построен специальный прибор, «искусственный мужчина», состоящий из набора пробирок с нейтральным раствором, в каждую из которых помещался образец мышцы, взятой из половых органов мужчин-импотентов. Когда через образцы пропускали слабый электрический разряд, имитирующий нервный импульс, вызывающий эрекцию, ничего не происходило. Но при добавлении в раствор некоторого количества UK-92480 сосуды в мышечных тканях расширялись — как и должно быть при эрекции.

Последующие клинические испытания UK-92480 (к тому времени он назывался силденафил) были уже направлены на лечение эректильной дисфункции. Результаты оказались более чем удовлетворительными: по расслабленным сосудам кровь направлялась в мышцы, они набухали и становились твердыми, обеспечивая желаемый эффект. Лекарство вызывало эрекцию достаточно быстро, менее чем за полчаса, и продолжалась она от часа до четырех часов — тоже вполне достаточное время. При этом его можно было принимать как таблетку, и побочных эффектов не наблюдалось.

Теперь следовало разобраться с юридической стороной дела. Патенты на силденафил как химическое соединение уже были получены; за ними последовали другие. Прежде всего патент на применение силденафила для лечения стенокардии: а вдруг конкуренты все-таки найдут способ усовершенствовать процедуру и добьются положительного результата. Далее патенты на технологию промышленного производства лекарства — а синтез исходной молекулы был довольно сложным. И наконец, патенты на лечение виагрой (название появилось на этом этапе) расстройства эрекции. Последним шагом стало получение разрешения на продажи виагры в США — оно было получено за рекордные шесть месяцев.

«У победы тысяча отцов, а поражение всегда сирота» — знаменитая фраза оказалась верной и на этот раз. Победа виагры была оглушительной, и журналисты сразу же стали выяснять, кого именно следует называть «отцом виагры». Но авторов патентов, связанных с виагрой, было несколько десятков, и поиск запутался до такой степени, что один из кандидатов в «отцы» вынужден был заявить: «Я ничего не могу сказать по этому поводу. Обратитесь в пресс-офис “Пфайзера”». Официальное же заявление фирмы звучало так: «Жизнь может показаться несправедливой, но всем им платили за работу на компанию, и их изобретения принадлежат компании. В разработке этого лекарства принимали участие буквально сотни сотрудников “Пфайзера”. Нельзя указать, скажем, на каких-то двух человек и сказать, что именно они породили виагру».

И все же, как видно из этой истории, судьба не так уж несправедлива к драг-дизайнерам. Они получают редкую возможность принимать участие в увлекательной деятельности, обещающей настоящее наслаждение красотой интеллектуальных построений и радость открытий. Причем открытий неожиданных, как у Колумба: искал Индию, а нашел Америку, хотел помочь мышцам сердца, а укрепил совсем другой орган... Драг-дизайнеры находятся на самом переднем краю химии и биологии. Но в то же время они не оторваны от реальной жизни, ведь результаты их усилий непосредственно влияют на здоровье и самочувствие людей, причем иногда — во всем мире.

По недавней журналистской оценке, за время своего применения виагра уже вызвала около пяти миллиардов оргазмов; увы, цифра эта явно завышена.

По наитию дую к берегу... Ищешь Индию — найдешь Америку! Андрей Вознесенский

На самом деле по методике тех же журналистов расчет должен быть таким; двадцать пять миллиардов долларов дохода «Пфайзера» — это около миллиарда «голубых таблеток» по тогдашним ценам. Допустим, из них сработала только половина — полмиллиарда. А оргазм при полноценном совокуплении испытывают, по данным медицины, четыре пятых мужчин и треть женщин — то есть несколько менее шестисот миллионов человек. Поменьше; но даже шестьсот миллионов оргазмов — немалый подарок человечеству от драг-дизайнеров.

Глава 1

Познай самого себя

Наука о жизни

Молодыми — даже юными — студентами-первокурсниками физфака мы восхищались физикой, наукой, которая была тогда в расцвете. Она покорила космос, расщепила атомное ядро и подбиралась к основам строения материи. «Только физика — соль, остальное все — ноль», — провозглашала наша студенческая песня, и мы радовались предстоящему приобщению к этой самой динамичной из наук. О том, что стремительное развитие физики подходит к концу, мы даже не подозревали. И почти ничего не знали об уже начавшейся к тому времени революции в биологии, которой суждено было определить направление научного прогресса на десятилетия вперед и в которой некоторым из нас посчастливилось принять участие.

Максима «Познай самого себя» приписывается древним грекам. Ясно, что в те времена в первую и единственную очередь имелось в виду осознание человеком себя самого как носителя определенной нравственной сущности. Люди мало задумывались о себе как о возможных объектах естествознания. Да и естествознанию было не по силам такое исследование: сохранилось одно из тогдашних определений понятия «человек» — двуногое существо без перьев с плоскими и широкими ногтями. Лишь много веков спустя началось постепенное понимание человека как организма, биологической единицы. И следовательно, объекта для изучения методами биологии — науки о живом.

Биология принципиально отличается от физики или химии тем, что ее главной чертой является... история. Правда, в биологии она называется особым термином «эволюционный процесс», но суть от этого не меняется. Действительно, для понимания устройства и действия дверного замка, телевизора или даже сверхсовременных компьютерных девайсов (велик и могуч все-таки русский язык!) вовсе не обязательно знать историю их создания. А вот понять самые элементарные способы организации работы живого организма без учета истории его происхождения попросту невозможно. Логика построения «механизмов» и «приборов», относящихся к живой природе, отличается от традиционной логики инженера или конструктора. Дело в том, что в них слишком много деталей вроде бы лишних, ненужных для конкретной функции, которую выполняет сегодня данный живой «механизм». Но не для той, которая была важна для него вчера и, возможно, будет важна завтра; а как раз сохранение «традиций» прошлого и борьба за выживание в неизбежно изменяющемся будущем и есть самая характерная черта живого.

Ибо все живое на Земле существует под постоянным давлением эволюционного процесса. В наследственной линии любого организма за века развития обязательно произойдут какие-нибудь изменения, которые послужат либо процветанию его потомков, либо ухудшению перспектив их дальнейшего существования. Происходит это потому, что некоторые изменения наследуются, передаются потомству и закрепляются — если, конечно, столкновение с окружающей средой позволит выжить организмам с такими изменениями. Так, скажем, приобретенная когда-то маскировочная окраска зайца — серая или белая — дала возможность этому симпатичному зверьку благополучно продержаться до наших дней. Между тем, если бы у кого-то из зайцев появлялась в прошлом ярко-красная или ультрамариновая шерстка, носители этого признака были бы немедленно выловлены разнообразными любителями зайчатины и не успели бы оставить цветное потомство. Что ж, за оригинальность приходится платить: вспомним о горестных судьбах белых ворон.

Процесс закрепления тех или иных изменений, передающихся по наследству, носит название естественного отбора. Теория естественного отбора была предложена великим натуралистом XIX века Чарлзом Дарвином на основе сопоставления огромного количества данных о различных организмах. Дарвин разработал также эволюционную концепцию происхождения биологических видов друг из друга — через сохранение признаков, отобранных внешними условиями.

Идея эта была встречена в штыки многими — ив первую очередь церковью, поскольку, как казалось, эволюционная теория может поставить под сомнение само существование Бога. В самом деле, официальная теология признает лишь пять доказательств бытия Божьего. Шестое доказательство, сконструированное Иммануилом Кантом, церковная наука отвергла (как правильно предупреждал философа за завтраком булгаковский Воланд: «Над вами смеяться будут»). Разобраться в этих теологических и философских доказательствах трудно; но есть еще один простой довод, очевидный для каждого. Легко заключить, что окружающая нас живая природа представляет собой настолько сложную систему, что сама ее сложность служит иллюстрацией или даже доказательством Божественного умысла. Ведь и вправду трудно поверить, чтобы все эти тычинки, пестики, когти, крылья, жабры и прочие тысячи органов растений и животных образовались, а главное, функционировали согласованно самопроизвольно, а не по точному плану, составленному Создателем.

Надо сказать, что сторонники креационизма (от английского creation — «создание») до сих пор активно борются с приверженцами эволюционной теории, причем иногда — с помощью государственной юридической системы. В начале двадцатых годов прошлого века в американском штате Теннесси был принят закон, запрещающий преподавать дарвинизм в школах, финансируемых штатом. Тамошние борцы за свободу слова (на эволюцию им было наплевать) уговорили учителя Джона Скоупса нарушить этот закон, а местного прокурора — подать на него в суд. Учитель был приговорен к штрафу в сто долларов, и суд над Скоупсом в городе Дейтоне в 1925-1926 годах стал всемирно известен как «обезьяний процесс». Впоследствии Верховный суд штата отменил приговор, придравшись к мелочи: штраф не был утвержден присяжными, а был назначен судьей, который не имел права назначать штрафы свыше пятидесяти долларов.

Самое смешное, впрочем, то, что Дарвин, будучи человеком глубоко верующим, никогда не утверждал, что биологические виды возникли сами по себе. Он говорил о переходах из одного вида в другой, но не о том, что (или Кто) был причиной их первоначального возникновения. Ведь, изучая природу, живую или неживую, наука не задает вопрос «почему» — она спрашивает лишь, «как это устроено».

Живая природа постоянно изменяется, и, по Дарвину, полезность каждого следующего изменения проверяется строжайшим контролем естественного отбора. Уже по одному лишь термину «отбор» можно предполагать, что процесс эволюции носит направленный характер, имеет какие-то заранее определенные цели. Однако это положение, к которому склонялись многие основатели эволюционной теории, до сих пор не удалось подтвердить: очень трудно определить признак, по которому один вид можно поставить выше другого на эволюционной лестнице. Человек — царь природы, потому что он обладает интеллектом, связанным с физиологическими функциями головного мозга; но мозг слона по весу, объему и площади своей коры далеко превосходит мозг человека. Самый успешно выживающий биологический вид должен вроде бы накопить наибольшее количество биомассы на единицу площади Земли; и такой вид есть — земляные черви. Наконец, возможность ядерной войны заставляет подумать о том, какой из знакомых нам организмов больше других устойчив к радиации: оказывается, это тараканы. А поскольку будущее непредсказуемо — по крайней мере для нас, не для Господа, — заранее неизвестно, какие свойства, приобретенные в ходе эволюции, будут особенно полезными в дальнейшем.

Случайный характер эволюции, в свою очередь, тесно связан с механизмом, за счет которого она осуществляется. Его детали стали известны сравнительно недавно, хотя первые догадки появились еще при жизни Дарвина и название новой науки — «генетика» — впервые прозвучало уже тогда. С возникновением этой науки тесно связано имя Грегора Менделя, которого наша родная советская печать сначала именовала «австрийским монахом-реакционером», а потом «чешским исследователем» (тоже пример своеобразной эволюции). В старинных стенах монастыря в городе Брно стоит скромный памятник Менделю, а рядом — заботливо восстанавливаемые грядки горошка. Именно при изучении этого растения никому не известный тогда монах открыл первые количественные законы наследования признаков от поколения к поколению. Затем немец Август Вейсман и американец Томас Морган обосновали представление об особом наследственном веществе, устойчивость которого на протяжении веков эволюции и дает возможность сохраниться тому или иному признаку. А вслед за ними в тридцатые-сороковые годы прошлого столетия генетикой всерьез занялись многие ученые во всем мире. В том числе и в СССР — до тех пор, пока в 1948 году сессия Всесоюзной академии сельскохозяйственных наук (ВАСХНИЛ) не разгромила отечественную генетику как идеологически вредную прихлебательницу закордонного «менделизма-вейсманизма-морганизма».

Кстати говоря, ближайший сотрудник Т. Моргана, один из основателей радиационной генетики Герман Мёллер, в тридцатые годы увлекся идеями социализма и переехал на работу в Советский Союз, где был избран членом-корреспондентом Академии наук. Он руководил лабораторией в Институте генетики до 1938 года, когда из-за угрозы возможного ареста ему пришлось покинуть СССР. В 1946 году Мёллер получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Сессия ВАСХНИЛ его потрясла — он направил Академии наук письмо с отказом от звания члена-корреспондента и был его немедленно лишен. Восстановлен в этом почетном звании он был лишь в 1990 году — через двадцать три года после кончины.

Современный вид эволюционная теория приобрела в пятидесятые годы, когда «наследственное вещество» Вейсмана и Моргана удалось не только точно определить химически, но и «увидеть» с помощью рентгеноструктурного анализа, позволяющего различить положения отдельных атомов в молекуле. Этим веществом оказались нуклеиновые кислоты — химические соединения, представляющие собой длиннейшие полимерные цепочки, составленные из мономерных единиц, которые называются нуклеотидами. Впрочем, о них не раз будет говориться в дальнейшем.

А пока буквально в нескольких словах и весьма приблизительно очертим сегодняшнее понимание элементарного шага эволюционного процесса: по каким-то причинам происходит точечная мутация, то есть замена одного нуклеотида другим. В результате изменяются другие молекулы, например белки, которые непрерывно синтезируются в организме. Из-за этого те или иные функции организма претерпевают изменения, которые либо идут на пользу организму и его потомкам, либо приводят к их гибели.

Еще раз подчеркнем случайность мутаций. Замены нуклеотидов в цепи или их повреждения могут быть связаны с внешними причинами — например, с воздействием некоторых химических веществ или значительных доз радиации, однако могут возникнуть и как бы самопроизвольно, поскольку основания для этого нам пока неизвестны. Но, конечно, далеко не всякая мутация влечет за собой эволюционные последствия: в подавляющем большинстве они нейтральны.

В наши дни описание эволюционного процесса — основы основ биологии — проводится почти исключительно на молекулярном уровне. Это означает, что если раньше вопрос о месте организма в эволюционном ряду решался благодаря сопоставлению, например, особенностей скелета, то теперь та же информация может быть получена при изучении химического строения молекул белков разных организмов. И, надо отметить, оба подхода действительно дают весьма сходные результаты. Иными словами, современная биология невозможна без биологии молекулярной.

От молекулы к организму

Блез Паскаль, провинциальный дворянин, живший во франции семнадцатого века, был бесспорным гением. Он заложил основы математического анализа, теории вероятностей и проективной геометрии; установил законы гидростатики; изобрел и построил механическую счетную машину, прообраз арифмометра. Однако более всего он был философом, страстно желающим понять природу — и человека в ней. Уже будучи тяжелобольным, незадолго до смерти (он умер в тридцать девять лет) Паскаль писал о том, что человек — самая ничтожная былинка в природе, но былинка думающая, сознающая себя, и в этом его преимущество перед окружающей Вселенной. Предвидел он и будущие пути изучения живой материи — от организма до его мельчайших частей:

«Но, чтобы увидать другое столь же удивительное чудо, пусть он исследует один из мельчайших известных ему предметов. Пусть в крошечном теле какого-нибудь клеща он рассмотрит еще мельчайшие части, ножки со связками, вены в этих ножках, кровь в этих венах, жидкость в этой крови, капли в этой жидкости, пар в этих каплях; разделяя еще эти последние вещи, пусть он истощит свои силы в этих представлениях, и да будет последний предмет, к которому он придет, предметом вашего разговора. Может быть, он подумает, что это уже самомалейшая малость в природе. Но я покажу ему новую бездну в ней».

«Самомалейшие малости» Паскаля — это те самые молекулярные механизмы организма, которые мы только еще начинаем изучать спустя почти четыреста лет. В этой книге, однако, они интересуют нас не только сами по себе, но в связи с драг-дизайном, процессом создания лекарственных средств для дальнейшего применения их в медицине. А медицина — область особая, не вполне сводимая ни к физике, ни к химии, ни к биологии. Известный латышский врач и педагог профессор Паулс Страдыньш (его имя носит крупнейшая рижская больница) в свое время называл медицину наукой, искусством и профессией одновременно — и был совершенно прав.

В самом деле, пациенты врача, как и люди вообще, бывают самыми разными. И не только в смысле особенностей характера, но и в отношении свойств организма: двух одинаковых больных с медицинской точки зрения не бывает. Тем не менее ставить диагноз врачу приходится по симптомам, связанным прежде всего с заболеванием, а не с конкретным больным. И поставить правильный диагноз — это во многом действительно искусство.

Однако коль скоро диагноз поставлен, выбор тактики лечения и успех ее применения зависят от того, насколько врач знает и понимает организм (а иногда и психологию) данного пациента. А это обусловлено в первую очередь опытом и добросовестностью врача, то есть в конечном счете его профессионализмом: знахари-любители приносят в целом больше вреда, чем пользы.

И разумеется, медицина — это наука, поскольку сумма знаний, которыми должен обладать врач, чтобы успешно бороться с болезнью, отнюдь не маленькая. Но наука исследует наиболее общие закономерности окружающего мира: как же совместить универсальность научных теорий и индивидуальность пациентов?

Оказывается, это не так уж трудно. Конечно, пациенты не похожи даже друг на друга, не говоря уже о собаках и крысах — типичных лабораторных подопытных животных. Но это — на уровне целого организма. А вот отдельные органы: сердце, легкие, печень и прочие жизненно важные узлы — есть у каждого, и принципы их функционирования в общем одинаковы. Далее, многие типы клеток, из которых построены эти органы, практически не различаются не только у разных людей, но порой и в сравнении с животными. А уж на молекулярном уровне, где главную роль играют внутриклеточные химические реакции, различия между биологическими родами и видами стираются еще больше. Настолько, что иногда молекулярные процессы, происходящие в клетке человека, вполне можно изучать на примере какой-нибудь бактерии. (Хотя, конечно, нельзя считать, что все молекулы в организмах человека и бактерии идентичны; нет, далеко не все, но многие — схожи.) Выходит поэтому, что не только современная биология является молекулярной, но и современная медицина — тоже.

Пути, ведущие от уровня молекулярных процессов к организму в целом, весьма сложны и неоднозначны. Действительно, благодаря успехам молекулярной биологии сейчас удается более или менее разобраться во взаимоотношениях молекул внутри живой клетки. Но, с другой стороны, тысячелетняя история медицины научила врачей худо-бедно понимать общие принципы устройства организма человека в целом, а история биологии — и устройства организмов вообще. Однако эти идущие друг другу навстречу тоннели еще далеко не сомкнулись.

Затруднения возникают на клеточном уровне: клетка оказывается слишком сложной биохимической системой, и понять ее поведение вплоть до всех деталей пока невозможно. А ведь именно здесь заложены причины многих заболеваний, в том числе раковых. Если высадить, например, здоровые клетки человеческой ткани на питательную среду, покрывающую дно чашки Петри (стеклянное плоское блюдце с невысокими вертикальными стенками), то они начнут размножаться, образуя равномерный тонкий слой на дне сосуда. Но как только слой клеток подойдет вплотную к стенкам, размножение прекратится. Раковые же клетки начинают громоздить новый слой ткани поверх уже существующего и так далее без всяких ограничений. Значит, здоровые клетки обладают каким-то аппаратом, механизмом или веществом, позволяющим «узнавать», что размножение надо остановить, а раковые опухоли такого аппарата лишены. Ответить со стопроцентной уверенностью, что это за механизм или вещество, медицина сегодня не в состоянии, хотя многие факторы роста клеток теперь хорошо изучены.

Еще одна проблема — дифференциация клеток: как именно из клеток зародыша возникают разнообразные клетки тканей, сосудов, костей, крови и так далее. В последние годы в этом направлении достигнут значительный прогресс: обрабатывая клетки зародыша — они называются стволовыми клетками — различными веществами, удалось вырастить из них клетки нужного типа. А из клеток — целые органы и ткани, такие как капиллярные сосуды, клетки головного мозга, клапаны сердца, ткани печени и даже роговицу глаза и целый мочевой пузырь. И все же молекулярный механизм дифференциации клеток пока не вполне ясен.

К тому же на этом пути, помимо чисто научных, возникали и иные проблемы. До недавнего времени основным источником стволовых клеток были ткани зародышей, извлекаемых из тела женщин в результате аборта. Но, по представлениям многих верующих — главным образом, христиан-католиков и евангелистов, — зародыш обладает бессмертной душой уже с момента зачатия. Следовательно, аборт — это убийство, не просто смертный грех, но и уголовное преступление. В США аборты разрешены; но под давлением христианских кругов конгресс в 1996 году запретил использовать федеральные средства для употребления зародышей человека в исследовательских целях. В 2001 году президент Буш запретил федеральное финансирование работ со стволовыми клетками; в 2009 году президент Обама отменил этот запрет. Все эти распоряжения были обжалованы в различных инстанциях вплоть до Верховного суда Соединенных Штатов, и судебные процессы прекратились лишь в 2013 году, когда ученым удалось «перепрограммировать» клетки кожи человека в стволовые и зародыши оказались больше не нужны.

Разрыв в подходах, методах и задачах молекулярной биологии и практической медицины весьма значителен. Но тем не менее путь от молекулы к организму один раз уже был пройден — это сделал эволюционный процесс. Теперь исследователи стараются проследить все трассы, развилки и тупики этого пути с помощью молекулярной биологии для того, чтобы научиться решать не только чисто научные, но и медицинские проблемы.

Чем отличается доктор от хирурга

Исходя из самых общих соображений, управление любой системой можно осуществлять одним из двух методов. Первый метод заключается в наблюдении результатов воздействия различных факторов на систему в целом и отборе тех из них, которые приводят к желаемому эффекту. Именно этот подход запечатлен, например, в классической формуле кнута и пряника. Таким же образом, по-видимому, была создана шутка о том, что, если лошадь щелкнуть по носу, она махнет хвостом.

Щелкни кобылу в нос — она махнет хвостом. Козьма Прутков

Что при этом происходит внутри лошади, экспериментатора не интересует: ему важна повторяемость наблюдаемого им явления. Точно так же, если охладить льдом лоб пациента с повышенной температурой, его бред прекратится. А если, наоборот, приложить согревающую повязку на ноющую поясницу, она может остановить боль. А от кашля помогают горчичники на спину. А вообще от всех болезней — любые настойки, если только они содержат спирт в достаточном количестве.

Второй метод основывается на предварительном изучении устройства системы и применении не любого фактора, а по возможности того, который нужен, и не вообще к системе, а к нескольким ее частям. Здесь в качестве примера можно привести историю механики, начиная хотя бы с анкерного регулятора часового механизма, усовершенствованного, между прочим, знаменитым французским драматургом Пьером Бомарше. Механика скелета человека намного проще — и вправлять кости, и накладывать шины на переломы медицина научилась уже давно. А когда была открыта система кровообращения, в моду вошло кровопускание как лечебная процедура, причем доверялась она даже не врачам, а цирюльникам. Вся хирургия — это тоже внешнее вмешательство в организм, основанное на знании устройства и функционирования его отдельных органов.

Но медицина не ограничивается внешними воздействиями, будь то примочки, пиявки или даже хирургические инструменты. Недаром в Средние века звание «хирург» считалось рангом ниже звания «доктор», которое можно было получить только после обучения в университете. Предполагалось при этом, что доктора должны понимать, как действуют на организм лекарства.

Сегодня мы знаем, что лекарства работают не «снаружи», а «изнутри», на молекулярном и клеточном уровнях. Однако медики древности этого не знали, а лечить больных надо было уже тогда. И вот наряду с экзотическими лечебными процедурами вроде магических заклинаний или очищения огнем стали применяться лечебные травы, порошки из толченых слоновых бивней, сушеные змеи, да мало ли что еще — и все это для внутреннего употребления. Шаманы, колдуны, дервиши и просто шарлатаны — словом, предшественники врачей — не знали, конечно, что в этих «препаратах» содержатся какие-то особые вещества, приводящие систему взаимоотношений биологических молекул организма к норме. Нет, они просто пользовались опытом проб и ошибок предыдущих поколений, который подсказывал, что человек, пожевавший корень женьшеня, черпает откуда-то новые жизненные силы, а напившийся сока маковых зерен становится менее чувствительным к боли; с другой стороны, попадание в пищу значительного количества, скажем, спорыньи почти всегда заканчивается весьма печально.

Первые шаги к выделению особых лекарственных веществ из природных источников были сделаны, по всей вероятности, еще до появления алхимиков. Всевозможные отвары, вытяжки, настойки, мази и прочие лекарственные средства, приготовленные по рецептам врачей античности, имели уже куда большую концентрацию биологически активных веществ, чем исходные травы, или цветы шиповника, или порошок из рогов носорога. Да и производство ядов начало совершенствоваться — вспомним для примера чашу цикуты, которая была последней чашей в жизни Сократа. Раз начавшись, этот процесс отбрасывания лишних элементов и вычленения агентов, необходимых для действия на организм, уже не останавливался и продолжается, по сути, до сих пор.

Конечно, современные методы выделения биологически активных веществ и не снились даже наиболее передовым греческим фармацевтам или парижским алхимикам. Нынешние «охотники за лекарствами» способны безошибочно найти среди тысяч различных типов химических соединений исходного продукта те единицы, которые отвечают за биологический эффект, и получить их в абсолютно чистом виде.

Драг-дизайн алхимиков

Точнее, наоборот: сначала выделить соединение, а потом убедиться, что именно оно производит данное биологическое действие. При этом в распоряжении современного исследователя находятся электрофорез, масс-спектрометрия, жидкостная хроматография и еще множество других способов извлечения и идентификации химических соединений, о которых алхимики и не слыхивали. Тем не менее сам принцип: взять природное сырье и выяснить, что дает основание считать его лекарством, уцелел со времен седой старины. Более того, среди специалистов в области медицинской химии особым шиком считается ссылка на какую-нибудь Древнюю рукопись, где впервые было описано лечебное действие растения, из которого теперь выделено химически чистое вещество с аналогичным биологическим эффектом.

В последние годы появилось даже целое научное направление — этноботаника. Этноботаники разыскивают по всему земному шару малоизвестные племена и изучают растения, с помощью которых туземцы врачуют свои недуги, в надежде отыскать новые лекарственные средства. С одним из видных этноботаников, профессором Уолтером Льюисом, мне довелось познакомиться лично. Он работал там же, где и я, в Вашингтонском университете в городе Сент-Луис в штате Миссури, но на другом факультете. Профессор Льюис долго жил среди индейцев хиваро в верховьях Амазонки. Это те самые племена, что славятся умением особым образом засушивать головы убитых ими неприятелей; сушеные головы называются тсантса. Он собрал несколько очень редких растений, помогающих, по словам индейцев, в заживлении ран. Ко мне он обратился потому, что я был связан с группой экспериментаторов, проверяющих воздействие разных веществ на культуры клеток. К сожалению, отвар из экзотических растений желаемого эффекта не обнаружил, и наши контакты с профессором Льюисом пресеклись.

Тсанта - голова, засушенная индейцами хиваро

Поиск лекарственных веществ описанным способом нельзя назвать настоящим процессом драг-дизайна. Правда, чуть ли не наиболее важное лекарство двадцатого века — первый антибиотик, пенициллин, — был открыт Александром Флемингом примерно так же, по случайности. Истинный же драг-дизайн на случайность не надеется, а использует сведения о молекулах, находящихся в клетке и вокруг нее. А молекул таких очень много.

Глава 2

Клетка изнутри

Очень многабукаф

На принятом одно время среди сетевой молодежи падонкаффском наречии выражение «очень многабукаф» обозначало многословный текст, перенасыщенный плохо понимаемой информацией. Вот и в клетке, элементарной частичке живого организма, можно насчитать десятки тысяч молекул, связанных друг с другом весьма разнообразными способами. Здесь и ферменты, и гистоны, и витамины, и липиды, и... Еще очень много непонятных названий обрушилось бы на ошарашенного читателя, если бы он случайно открыл простейший учебник биохимии. Эта наука, биологическая химия, как раз и изучает всевозможные взаимодействия и химические реакции между ферментами, нуклеиновыми кислотами и прочими — короче, между молекулами химических соединений, присутствующих в клетке.

А поскольку существует огромное количество типов и разновидностей таких молекул (десятки тысяч — это минимальная оценка), то понятно, что даже приблизительные биохимические схемы, показывающие, как из молекулы А получается молекула Б, расползаются до размеров стендовых топографических карт генерального штаба: ведь в процессе «из А — в Б» участвуют обычно еще две-три сотни различных веществ. И подобно тому, как квадратик дивизии на карте генерального штаба превращается в сложный узор пятен, связанных запутанной паутиной стрелок и линий на карте командира дивизии, схемы химических превращений молекул в организме все больше и больше усложняются с дальнейшим развитием биохимии. Очень часто оказывается, скажем, что вещество М, которое, как ранее предполагалось, замешано в превращении А -> Б, на самом деле не однородное химическое соединение, а целый набор молекул от М_i до М_n, каждая из которых играет свою роль в таком превращении и обладает своей биологической функцией.

В этом и состоит прогресс биохимии: открыть еще один тип веществ, необходимых клетке для нормальной жизнедеятельности, проследить еще один возможный путь перестройки молекулы А в молекулу Б или уточнить детали на уже известном пути. Как следствие, хороший вузовский учебник, который и сорок лет назад насчитывал страниц восемьсот, но все же вмещался в один том, теперь не влезает и в трехтомник. Хорошо хоть читать его необязательно — ведь есть интернет со спасительным «Гуглом»...

С точки зрения биохимии клетка представляет собой очень сложную систему взаимодействующих молекул. Но молекулы состоят из атомов, атомы из элементарных частиц, те из кварков, кварки из струн, и ни один здравомыслящий физик не поручится, что это — последняя ступень, ведущая вглубь материи. Однако обширный опыт исследований реконструированных, то есть изъятых из живой клетки, биохимических систем показывает, что никаких других взаимодействий, кроме обычных химических, в них не реализуется. А ведь химия — это в каком-то смысле физика молекул, и, следовательно, именно изучением молекул и взаимоотношений между ними и ограничивается задача биохимии (в основном; если быть более точными, придется вспомнить и ионы, и радикалы, и даже иногда отдельные электроны).

Итак, клетка — повторим еще раз — есть совокупность огромного числа различных биологических молекул, вступающих друг с другом в самые разнообразные отношения, уровень сложности которых трудно себе даже представить. Напрашивающееся сравнение с какой-нибудь технической, технологической или бюрократической системой — автозаводом-гигантом, конструкторским бюро космических кораблей или штаб-квартирой компании «Гугл» — не подойдет: все они значительно уступают биохимической фабрике-клетке как по количеству «участников производства», так и по «номенклатуре продукции», и особенно по уровню «организации производства». В нормальных условиях каждая клетка и организм в целом действуют с надежностью, удивительной для систем такой колоссальной сложности.

Такая надежность достигается чрезвычайно четким регулированием и управлением всеми действиями биохимической системы организма. Многотысячный биохимический оркестр (употребим и это сравнение) должен уметь играть свою мелодию с точностью до одной тридцать второй доли ноты. Иначе наступит какофония, хаос, развал. А коль скоро это не происходит, значит, у биохимического оркестра есть дирижеры, есть что-то, эффективно регулирующее взаимоотношения биологических молекул. Или Кто-то — но такая гипотеза в рамках биохимии не рассматривается.

Это регулирование осуществляется через механизм обратной связи, открытый кибернетикой, наукой об управлении системами (еще одна, наряду с генетикой, «продажная девка империализма», как говорила когда-то все та же советская пресса). Функционирует он следующим образом: предположим, что для нормальной работы системы величина Mi, зависящая от величины М₂ и воздействующая на величину М₃, должна находиться на каком-то определенном уровне. Если по каким-то причинам уровень величины М₃ изменяется, это сразу _же сказывается на уровне величины М₃. Но величина М₂ тоже зависит от величины М₃ (в этом и состоит обратная связь), и поэтому уровень М₂ также изменяется, что В силу влияния М₂ на М₁ возвращает уровень М₁ к норме. Схематически это выглядит так:

Иллюстрацией может послужить хорошо известная большинству россиян история. Олигарх Б., спонсировавший, как он утверждал, выдвижение политика П. на вершину власти, приобрел слишком большое влияние, ущемив, в частности, интересы олигарха А. Тот, однако, нашел подход к П. и при его поддержке скупил большинство активов олигарха Б., после чего Б. пришлось эмигрировать в город Л., где он и нашел свой конец. В дальнейшем, при очередной переналадке системы, в тот же город отправился и олигарх А. — но это уже другой сюжет.

Конечно, в реальных системах (и в политике тоже) цепочка обратной связи не такая упрощенная «трехчленная», а гораздо более запутанная и состоит из множества звеньев. Но общий принцип остается тем же. В биохимических системах, от клетки до организма, существуют особые типы веществ (их так и называют — биорегуляторы), основная задача которых состоит в управлении жизненными процессами, причем схема регулирования заключается в пере- или недопроизводстве биорегулятора в ответ на происходящие в системе изменения. Говоря о биохимических системах, можно, кроме того, заменить несколько абстрактный термин «уровень величины М₁» вполне конкретным: «концентрация вещества М₁», Справедливости ради следует упомянуть, что существует еще и регуляция систем организма с помощью нервных импульсов; но нас будут интересовать биорегуляторы-молекулы, а точнее говоря, их роль в медицине.

Ведь болезнь практически всегда сопровождается нарушением биохимической регуляции организма. Более того, во многих случаях такое нарушение и есть главная причина болезни. Правда, практикующий врач не всегда станет «опускаться» на биохимический уровень для объяснения причин возникновения болезни. И без того ясно, что причиной гипертонии в преклонном возрасте чаще всего является склероз сосудов, а сильная простуда может повлечь за собой как воспаление легких, так и межреберную невралгию. Хирургу еще проще: он имеет дело, как правило, с уже развитой формой болезни и думает не о том, какова концентрация тех или иных веществ в организме, а о сложностях предстоящей операции.

Это естественно; врач лечит конкретного больного, а не абстрактный организм, и его знакомство с данной болезнью начинается с симптомов, каждый из которых может быть следствием доброго десятка биохимических причин. И все же тезис о неразрывной связи между болезнью и сбоями молекулярных механизмов биохимической регуляции уже твердо внедрился в сознание современных врачей.

Впрочем, совсем недавно даже в США, цитадели передовой медицины, еще можно было встретить врачей старой формации. Один из них, очень пожилой итальянец, предлагал мне, помнится, намазать волдыри на коже — результат неосторожного контакта с ядовитым растением — овсяной кашей, а не принимать какие-либо таблетки. На стене его офиса красовался диплом доктора медицины, полученный в университете города Болонье в «двадцатом году фашистской эры», то есть в 1942 году. Каша помогла — волдыри прошли за пару дней.

Далеко не каждый тип молекул внутри клетки годится на ответственную роль биорегулятора: из нескольких тысяч можно перечислить всего несколько десятков (среди них и предмет нашего особого интереса — пептидные молекулы). Но именно эти немногие избранные и являются подлинными дирижерами великого биохимического оркестра, заставляющими изначальный хаос взаимных молекулярных превращений стать строго упорядоченным элементом живого.

Давайте подражать природе

Существует старинный рассказ о веселом соревновании на сельской ярмарке. Заезжий актер на радость собравшимся искусно имитировал визг поросенка. Но один крестьянин задумал перехитрить актера: он сунул в мешок живого поросенка, спрятал его под куртку и вызвал актера на состязание. Крестьянин раскрывал рот, а между тем щипал поросенка, и тот пронзительно визжал. Но слушатели единодушно решили почему-то, что актер лучше подражает поросенку, чем крестьянин, и самозванец удалился несолоно хлебавши.

Мораль этой истории трактуется обычно в чисто эстетическом смысле: для настоящего искусства важно не копирование реальности, а создание правдоподобия. Нам, однако, она понадобилась для напоминания о том, что многие лекарства вынуждены «исполнять обязанности» природных биорегуляторов организма и, следовательно, до известной степени имитировать их действие. Но, естественно, никто лучше уже существующих в организме биорегуляторов не сможет разобраться в чрезвычайно запутанных биохимических молекулярных механизмах. Так, может быть, именно они-то и будут идеальными лекарствами?

Действительно, многие свойства природных биорегуляторов весьма привлекательны для предполагаемых моделей лекарственных средств. Прежде всего их действие высокоспецифично. В переводе с научного на обыкновенный язык это означает, что биорегуляторы воздействуют на работу только вполне определенных звеньев биохимических механизмов. Они контролируют только превращение вещества А в вещество Б и больше практически ни во что не вмешиваются. Это очень ценное качество, особенно если вспомнить, что механизм действия многих широко применяемых лекарств (к примеру, самого распространенного, аспирина) так до конца и не выяснен. Более того, «обычное» лекарство зачастую исправляет функционирование одного участка биохимической системы, но ухудшает функционирование другого участка. Для природного биорегулятора такое весьма маловероятно.

Еще одним несомненным достоинством природных биорегуляторов является то, что для нормальной работы организма их требуется совсем немного — в смысле количества вещества, а не разнообразия. В таблетке аспирина — полграмма препарата, разовая доза антибиотиков — тысячные доли грамма. А типичные дозы естественных биорегуляторов — миллионные доли грамма на килограмм веса организма, а то и меньше. Иными словами, небольшая пробирка такого вещества в принципе способна удовлетворить месячную потребность города средних размеров. Уместно, однако, следующее возражение: да, когда биохимическая система находится в норме, физиологические концентрации биорегуляторов в месте их действия весьма малы — но именно в месте их действия. Если же использовать природные регулирующие агенты в качестве лекарств, придется каким-то образом вводить их в организм извне. При этом часть вещества не дойдет до места назначения, а распадется в процессе доставки, как происходит со всеми лекарствами. Не уничтожит ли это обстоятельство преимущества, обусловленные малостью физиологических концентраций природных биорегуляторов?

«Обычное» лекарство (слева) и природный биорегулятор (справа)

Мало того: превращения лекарственного вещества, как и всякого иного регулятора, продолжаются в организме непрерывно. А как быть с продуктами превращений? Ведь это, вообще говоря, уже новые химические соединения, которые могут обладать вовсе не желательным биологическим эффектом.

Но если за образец лекарства принять природный биорегулятор, то справиться с проблемой превращений его молекулы (по-научному говорят — с проблемой метаболизма) оказывается проще, чем в случае «обычного» лекарства, и в этом еще одно преимущество подражания природе. Метаболизм природного биорегулятора происходит гораздо интенсивнее в сравнении с распадом других «неизвестных» организму веществ. Это отрицательное качество с точки зрения удобства введения биорегулятора в организм, но оно все равно не слишком ограничивает возможности применения нового лекарственного средства. Зато с «осколками» отработавшей молекулы природного биорегулятора (продуктами метаболизма) организм уже научился бороться за тысячелетия эволюции. На языке медицины это означает, что продукты распада природных биологических молекул нетоксичны — опять-таки очень ценное свойство для лекарства.

Препараты, специально сконструированные в подражание структуре таких природных биорегуляторов, как ацетилхолин (так называемые холиномиметики), стероиды (кортизон, преднизолон и тому подобные лекарства), и некоторых других, существуют уже довольно давно. К сожалению, ассортимент таких лекарств еще далеко не соответствует ни потребностям медицины, ни даже возможностям, имеющимся в распоряжении драг-дизайна.

Следует уточнить: в распоряжении драг-дизайна двадцать первого столетия. Полвека назад современный драг-дизайн предстояло еще создать. Разные лаборатории в разных частях мира шли к этой цели по-разному. Путь маленькой группы в Институте тепло- и массообмена Академии наук Белорусской ССР, к которой я принадлежал, пролегал через теоретический конформационный анализ аминокислот, пептидов и белков — раздел биологической физики, возникавший буквально на наших глазах и при нашем активном участии.

Глава 3

Пептиды в разных измерениях