Помоги проекту - поделись книгой:
Самыми печальными можно считать эксперименты Гайларда Томаса в конце XIX века. В своей публикации 1878 года Томас с энтузиазмом утверждал, что его «молочные вливания» (или внутривенное введение коровьего молока) могут спасти бесчисленные жизни. Позже он предположил, что молоко и человеческая лимфа очень похожи (с внешней точки зрения) и поэтому могут быть взаимозаменяемы. В своей публикации он описал трех умирающих пациентов, которым ввел около 150 миллилитров свежего коровьего молока. Один из трех пациентов выжил. Двое других умерли, но, конечно, Томас связал их смерти с причинами, вызванными чем угодно, но не его лечением.
Поиск безопасного заменителя крови, который мог одновременно обеспечить объем и гарантировать транспортировку кислорода, стал своего рода Святым Граалем для травматологии и военной медицины в последующие века. Первая жидкость, служащая заменой крови, по крайней мере по объему, была разработана Сиднеем Рингером в 1882 году и вошла в историю как раствор Рингера. Он состоял из простой композиции: стерильной дистиллированной воды с NaCl, KCl и CaCl, в состав которой впоследствии были внесены некоторые изменения (в том числе лактат и другие буферы). Жидкость сразу же продемонстрировала свою эффективность при низком кровяном давлении у пациентов, потерявших много крови. Таким образом удалось увеличить объем. Замена пропускной способности кислорода оказалась намного сложнее.
К началу XX века стало известно, что эритроциты играют ключевую роль в транспортировке кислорода из легких в ткани органов и что их содержит белок гемоглобин.
Следующим логическим шагом было больше не использовать клеточные имитаторы, а выделять молекулы чистого гемоглобина из клетки для доставки кислорода к тканям. Это казалось весьма привлекательным, потому что больше не надо было иметь дело с раздражающими группами крови (присутствующими на мембране, оболочке вокруг гемоглобина). Больше не возникало проблем с совместимостью и нехваткой доноров. Уже в 1933 году Уильям Амберсон проводит эксперименты на кошках, в которых животные сначала подвергались обширному кровопусканию, а затем им вводили состав свободного гемоглобина, растворенного в проверенном временем растворе Рингера. Многие кошки погибли из-за повреждения почек, но эта группа исследователей все же решила применить раствор гемоглобина к четырнадцати обескровленным пациентам. Половина испытуемых скончалась от необратимого повреждения почек. Амберсону пришлось прекратить свои эксперименты.
Тем не менее идея осталась. Благодаря Второй мировой войне и военно-промышленному комплексу исследования по поиску искусственной крови (искусственного гемоглобина или молекул, транспортирующих кислород) и их финансирование набирают обороты. Такие заменители, как альбумин, даже в лиофилизированной[116] форме и готовый к использованию на поле боя (см. ранее), теперь были доступны для пациентов с шоком, но транспортировка кислорода оставалась проблемой.
Сначала были обнаружены способы очищения гемоглобина от остального содержимого эритроцитов (стромы). Так раствор, по крайней мере у лабораторных животных, больше не приводил к мгновенной почечной дисфункции. Затем было важно найти метод, предотвращающий отторжение введенного раствора гемоглобина в организме пациента, чтобы эффект от переливания мог длиться дольше. В результате появились три исследовательские группы, занимающиеся этой проблемой, две из которых принадлежали военным силам США. Каждая из них спонсировалась индивидуальным промышленным партнером, они проводили более масштабные исследования на людях независимо друг от друга. И начинается гонка за первенство.
Самой крупной (и влиятельной) из сторон была, несомненно, Baxter Healthcare. В 1985 году они запатентовали технологию военных США, которая использовала ветхие единицы красных кровяных клеток в качестве источников высокоочищенного, отфильтрованного и свободного от стромы гемоглобина (
Второй исследовательской группой была Northfield, которая также использовала препарат человеческого гемоглобина из военных исследований (
Компания BioPure, в свою очередь, работала с бычьей кровью и очищенным от нее гемоглобином. После двух предыдущих неудачных попыток с продуктами первого и второго поколений (утилизированных из-за чрезмерной токсичности) они в итоге произвели
Однако энтузиазм продлился недолго. Ни один из трех продуктов не соответствовал необходимым критериям безопасности, и когда данные этих кислородозамещающих кровезаменителей сопоставят (в так называемом метаанализе — статистический прием для объединения вещей, которые на самом деле нельзя объединить), станет ясно, что у пациентов, получавших экспериментальный продукт, риск смерти был на 30 % выше по сравнению с обыкновенными переливаниями крови, а риск повышения артериального давления и даже сердечных приступов во время лечения увеличился в 2,7 раза.
Baxter прекратил все исследования новых заменителей гемоглобина в 2009 году, Northfield обанкротился в 2009 году, у BioPure дела тоже шли неважно. Несмотря на то что их продукт не был разрешен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в Соединенных Штатах, они продолжали продавать его, например в Южную Африку и Россию.
Но довольно скоро на побережье появятся новые группы исследователей, у каждой из которых будет собственный переносчик кислорода на основе гемоглобина, такие как HemoBioTech, Sangart и Oxygenix. Они полностью сфокусировались на строении гемоглобина. Стало известно, что гемоглобин спрятан в маленькой клетке (эритроцит), поскольку его свободная молекула весьма вредна. Поэтому люди сейчас всеми силами пытаются поместить молекулы гемоглобина в искусственные шарики жира (липосомы) или микроскопические частицы (наноразмерные пакеты). Цель заключается в том, чтобы создать действительно искусственные клетки, пустые пакеты, в которые, помимо гемоглобина, могут быть введены другие молекулы, ферменты и поглотители свободных радикалов. Эти поглотители должны поглощать радикалы, генерируемые кислородом, и нейтрализовать любые окислительные повреждения. Таким образом, исследователи все точнее и точнее воспроизводили оригинальное строение продукта.
И так останется только давняя мечта гематологов, а именно выращивание крови. С начала 1960-х годов были приложены значительные усилия, чтобы стимулировать кроветворные стволовые клетки из костного мозга или пуповинной крови к производству зрелых клеток крови. Но имелись огромные логистические проблемы: для производства одного пакета крови (по оценкам, от 2 трлн эритроцитов) потребовалось бы несколько тысяч литров питательной среды и половина футбольного поля, чтобы все это разлить. Ко всеобщему разочарованию, понадобилось еще почти пятьдесят лет, примерно до 2010 года, чтобы плюрипотентные стволовые клетки (эмбриональные или генетически индуцированные, ИПСК) стали клинически доступными и привели к созданию первых миллилитров настоящей крови. За последние годы темпы увеличиваются: эффективные биореакторы в значительной степени решают проблему логистики, и первые пакеты с выращенной кровью уже хранятся на полках. В настоящее время производственные затраты все еще слишком высоки (приблизительно 10 тысяч евро на 100 миллилитров крови), а процедура выращивания занимает слишком много времени (от нескольких недель до месяцев). Но важным остается тот факт, что теперь можно сделать кровь, которая будет немедленно доступна и полностью совместима для всех. В конце концов, стволовые клетки происходят от так называемых универсальных доноров (включая 0-отрицательных) и гарантированно не содержат гепатита, СПИДа или других вирусов.
И поскольку мы говорим об эритроцитах без ядра, отпадает и нужда в необходимых генетических модификациях. В результате культивирования образуется большое количество молодых эритроцитов (классическая донорская кровь представляет собой смесь старых и молодых), мы можем ожидать, что эффект от переливания культивируемой крови будет дольше и переливание придется проводить реже.
И все же мы все еще очень далеки от настоящего кровезаменителя. Ведь помимо транспорта кислорода кровь также отвечает за иммунную систему, свертывание, транспортировку белков, жиров и питательных веществ… Во всем мире ежегодная потребность в переливаемой крови или ее компонентах по-прежнему оценивается примерно в 100 миллионов единиц.
3. От благородных болезней к массовым убийствам: больная кровь
Кровь Виктории
28 июня 1838 года в Вестминстерском аббатстве была коронована молодая принцесса. Восемнадцатилетняя королева Виктория — глава могущественной Британской империи и одна из самых желанных невест своего времени. Неудивительно, что Саксен-Кобург-Готская династия сразу же захотела посредством брака укрепить свои связи с могущественным английским двором. И им это удалось: Виктория влюбляется в своего двоюродного брата Альберта Саксен-Кобург-Готского, племянника первого бельгийского короля Леопольда I. Бракосочетание состоялось 10 февраля 1840 года. Между прочим, это не первый случай, когда Саксен-Кобург-Готская династия укрепляет свои позиции: часто шутят, что они достигли куда большего благодаря сватовству и потомкам, чем Наполеон и Карл Великий на полях битвы: «Они обычно проигрывали битвы, но выигрывали в постели».
Вы заметите, что знатные семьи много лет вели политику голубой крови и хотели, чтобы в их роду было как можно меньше людей, не соответствующих этому критерию. Эта навязчивая идея сохранения чистых, благородных родословных любой ценой будет иметь печальные последствия. Наследственные заболевания крови всегда передавались напрямую, даже через многие поколения. Самый известный пример этого — распространение гемофилии среди королевских династий в Европе.
Гемофилия — наследственное заболевание, вызванное нехваткой факторов VIII или IX (двух важнейших белков свертывания крови). Оно характеризуется нарушением свертывания крови, которое может вызвать опасные для жизни кровотечения при незначительной травме или несчастном случае. Гены, отвечающие за продукцию этих белков, расположены в Х-хромосоме. Если они повреждены или видоизменены, это приводит к нарушению свертывания. Болезнь поражает в основном мужчин по той простой причине, что у каждой женщины есть две Х-хромосомы. Поэтому, если она унаследует эту мутацию от матери или отца, у нее все равно будет здоровая Х-хромосома в запасе. Она может (не осознавая этого) быть здоровым носителем дефектного гена и таким образом передавать болезнь своим сыновьям.
Описание гемофилии встречается уже в ранних исторических хрониках, разумеется, под другим названием. Из Талмуда II века мы узнаем, что детям мужского пола не следует делать обрезание, если двое их братьев умерли во время этой процедуры. Только спустя 800 лет, в X веке, арабский философ и врач Альбукасис (Абу-ль-Касим аз-Захрави) опишет семью, в которой маленькие сыновья умерли от незначительной травмы, приведшей к невообразимому кровотечению.
В начале XIX века американец Джон Конрад Отто сможет описать наследственную природу этого недуга, наблюдая за тремя поколениями. И лишь в 1950-х годах все факторы свертываемости и их дефекты будут изучены. В дополнение к некоторым очень редким отклонениям и псевдоформам (например, болезни Виллебранда) с того времени будут обозначены два типа нарушения свертываемости крови: гемофилия A (из-за дефицита фактора VIII) и гемофилия B (из-за фактора IX).
Механизмы наследования будут позже открыты несколькими исследовательскими группами благодаря достижениям Грегора Иоганна Менделя (1822–1884) — непримечательного скромного монаха из Моравии (тогда входившей в состав Австро-Венгерской империи), родившегося на три года позже Виктории. Сдавая экзамен на звание преподавателя, он получил неудовлетворительные оценки по биологии и геологии и, проработав несколько лет в гимназии, сосредоточился на выращивании и разведении бобов. Позже он опишет законы наследования на примере желтых и зеленых родительских бобов и пятнистого желто-зеленого потомства и выявит, что наследственные черты передаются наполовину от отца и наполовину от матери.
Термин «гемофилия» — буквально «склонность к кровотечениям», происходит от
Но вернемся к Виктории и Альберту, которые связали себя узами брака в 1840 году. Судьба преподносит сюрприз: королева оказывается здоровым носителем таинственной болезни крови, которая до этого не проявлялась у других членов ее семьи. Местная пресса активно обсуждала слухи, что мать Виктории могла иметь внебрачную связь с кем-то больным гемофилией. Однако последнее маловероятно, потому что в те времена пациенты с гемофилией страдали от серьезных последствий болезни и редко доживали до того возраста, когда смогли бы завести потомство. Кстати, дальнейшие обширные генетические исследования 8–10 поколений предков Виктории не смогли обнаружить больных гемофилией. До сих пор неясно происхождение дефектного гена королевы: это было либо случайное повреждение, либо новая мутация одной из ее Х-хромосом. Это происходит примерно у одного из 50–100 тысяч эмбрионов и, как полагают, служит причиной заболевания у 30 % новых пациентов. Возможно, это была новая мутация в сперме ее отца Эдуарда, герцога Кентского, или в яйцеклетке ее матери, которая сделала дочь невольным носителем. Так или иначе королева Виктория родила девять детей — шесть дочерей и трех сыновей. Последний из них, Леопольд, герцог Олбани, серьезно страдал от сильных болей в суставах и кишечнике. Он умер в возрасте 30 лет от последствий сильного кровотечения, которое, как говорят, произошло на довольно бурной вечеринке-карнавале в Ницце.
Заболевания крови лечились обильными кровопусканиями и пиявками, а из воспаленных суставов могли слить «грязную» кровь, просто разрезав их.
У врачей того времени были довольно своеобразные способы лечения заболеваний крови. Например, применялись обильные кровопускания и пиявки, а воспаленные суставы часто просто разрезали, чтобы слить «грязную» кровь.
Это сопровождалось печальными последствиями. Николас Калпепер описал это в своей книге «Справочник акушерки в 1651 году» следующим образом: «Если вы не сделаете кровопускание, никогда не сможете остановить кровь; это подобно тому, как вы должны откачать воду из тонущего корабля, прежде чем сможете остановить течь».
Носителями этой болезни стали две дочери Виктории — Алиса и Беатриса. Первая вышла замуж за великого князя Людовика Гессен-Дармштадтского, а вторая — за принца Генриха Баттенберга. У Беатрисы было четверо детей, а Алиса подарила великому князю семерых. По крайней мере три из последних передадут этот ген немецким королевским семьям, что станет причиной нескольких ранних смертей по мужской линии и сопутствующих скандалов — их родословные осквернены. Ген продолжал молчаливо циркулировать в немецких дворянских кругах (среди семей Гессенского дома, Рейнской династии и их родственников) и время от времени давал о себе знать. Вполне вероятно, но это никогда не подтверждалось официально, что его носителем также была принцесса Дании и Греции Маргарет, прапраправнучка королевы Виктории.
Выбор судьбы пал на Аликс, внучку Виктории и дочь Алисы, они вели переговоры в европейских королевских салонах. В 1894 году она выйдет замуж за Николая II, российского императора. Этот брак был весьма плодотворным: у них родились четыре совершенно здоровые дочери и один тяжело больной сын — наследник цесаревич Алексей.
Именно вокруг него развернулась одна из величайших драм современной истории. В детстве он был со всех сторон окружен заботой, ему запретят физические нагрузки. Два моряка — Деревенько и Нагорный — должны были следить за ребенком, чтобы он не поранился. Так как он наследник престола, избранный самим Богом, необходимо было во что бы то ни стало защищать его. В арсенале игрушек Алексея был даже велосипед, а затем и каноэ. Одним из его любимых занятий был спуск по лестнице в деревянном каноэ со второго этажа… Неизбежными последствиями этих игр станут множественные кровоизлияния в полости суставов, царапины и синяки. Медленно, но верно Алексея все больше ограничивали в физической активности, он испытывал невероятные боли. Его лечили всевозможными настоящими и альтернативными средствами, но, похоже, ничто не помогло.
Его мать, императрица, впала в настоящее отчаяние. Однажды она встретила монаха Распутина, простого сибирского крестьянина, похожего на варвара, у которого на лбу красовался большой шрам — он получил его в наказание за кражу лошади. Он дурно пах, ел руками (которые затем вытирал о свою бороду) и был одет в грязную рясу. Распутин много пил, гордился тем, что мог перепить всех за столом, и имел необузданный сексуальный аппетит. Ко всему прочему он был обладателем красивых проницательных голубых глаз, благодаря которым с легкостью очаровывал представительниц прекрасного пола и хвастался, что может довести до оргазма нескольких женщин одновременно. Была ли Александра Федоровна одной из них — неизвестно. В любом случае ему удалось убедить ее в том, что он сможет исцелить ее сына с помощью гипноза и избавить его от болей. И действительно, возможно, благодаря внушению и расслаблению ему удалось немного облегчить страдания Алексея. Что не менее важно, он выбросил и запретил все лекарства, прописанные придворными врачами и лекарями. И да, с тех пор у царевича и правда стало меньше кровотечений. Настоящее чудо.
Вероятно, это можно объяснить простым фактом: цесаревичу давали обезболивающие, такие как аспирин или схожие препараты на травяных смесях (включая кору тополя или ивы), которые, как мы теперь знаем, предотвращают свертывание крови и таким образом только усугубляют гемофилию. Так что репутации Распутина ничего не угрожало: императорская чета слепо верила в него. И он охотно пользовался этим, усиливая свое влияние при дворе в Санкт-Петербурге. Его стремление к роскоши и разврату сильно навредило авторитету царской семьи накануне падения монархии и захвата власти большевиками.
В итоге Распутин получил по заслугам. Его пригласили на декадентскую вечеринку, а в качестве приманки использовали прекрасную принцессу Ирину. Пищу заранее отравили цианидом. Когда стало ясно, что Распутин нечувствителен к яду и продолжает есть и пить, заговорщики, князь Феликс Феликсович Юсупов и великий князь Дмитрий Павлович, пошли на решительные меры. Они выстрелили ему в грудь и для абсолютной уверенности — в голову. Но даже тогда монах не умер. Затем они решили сбросить его в ледяной канал. Вскрытие показало, что он был еще жив, когда попал в воду…
Вот так кровь снова определила вектор истории. Гемофилия, конечно, — не корень русской революции, но вы можете задаться вопросом, а как развилась бы история без этой болезни. Что было бы, если бы император не был парализован страхом за своего наследника, принял ли бы он более смелые решения, а царица не находилась бы под постоянным неблагоприятным влиянием Распутина?
Так или иначе безразличие императора Николая II к страданиям своего народа (его не зря называли Кровавым[117]) приблизило его смерть. Во время празднования его коронации было затоптано 150 тысяч бедняков. При раздаче подарков стало понятно, что на всех их не хватит. Исторические свидетельства сообщают, что на торжествах присутствовало не менее 700 тысяч зрителей, но рассчитывали только на 400 тысяч. Несмотря на сообщение об этой трагедии, император и императрица как ни в чем не бывало пошли танцевать на приеме у британского посла.
Николай также был ответственен за Кровавое воскресенье. В воскресенье, 9 января 1905 года, народ, истощенный Русско-японской войной, вышел на улицы в знак протеста против эксплуатации и нищеты. Они требовали принять конституцию и организовать свободные выборы. Император приказал казакам отправиться к толпе и позволил стрелять в случае необходимости, что вновь привело к нескольким сотням (некоторые говорят о тысячах) погибших.
Вся царская семья, включая Алексея, будет жестоко убита большевиками в 1918 году в темном подвале в Екатеринбурге, куда их отвезут после захвата власти. Царь, царица и цесаревич погибают мгновенно от выстрелов в голову. Но пули каким-то образом отскакивали от одежды их дочерей. Как оказалось, они вшили в свои наряды семейные украшения и бриллианты. На помощь пришли штыки. Затем их тела сбросили в старую шахту, заполненную водой. Правда, потом их выловили и облили серной кислотой, чтобы лица стали неузнаваемыми. Затем их изуродованные тела отвезли на грузовике в другое место и похоронили в неглубокой яме.
Позже Православная церковь разрешила перезахоронить останки с должным почтением[118]. Ко всеобщему удивлению, в могиле обнаружат только четыре сильно изуродованных тела. Это, естественно, породило разные предположения о возможном побеге одного или двух потомков Романовых. Печально известная история о лже-Анастасии, которая выдавала себя за выжившую Романову, но была разоблачена благодаря тесту ДНК, демонстрирует тот интерес, с которым мир даже сегодня возвращается к этой кровавой истории.
В конце XX века останки царевича и его сестры будут найдены в нескольких десятках метров от общей могилы. На момент смерти ему было почти 14, и злосчастный ген Виктории будет при нем. Мы никогда так и не узнаем, была ли одна из его сестер носителем этой мутации. Так что среди многих фантазеров и потенциальных претендентов на наследство Романовых лже-Алексеев не найдется: гемофилию симулировать невозможно.
Ген Виктории стал причиной и других трагедий, например при испанском дворе. Вторую дочь-носительницу, Беатрису, выдали замуж за принца Генриха Баттенберга. У них было четверо детей: трое мальчиков, один из них, Леопольд, страдал тяжелой формой гемофилии, а также девочка — носительница гена, которая позже вышла замуж за Альфонсо XIII, короля Испании. У них родились семь детей; двое из них, Альфонсо и Гонсало, имели нарушения свертываемости крови. Семья не пожалела средств на то, чтобы сделать их жизнь как можно более безопасной: мебель изготавливали так, чтобы нигде не было острых углов, деревья в парке были обернуты тканью или матрацами, из дворца убрали все потенциально опасные игрушки. Но дети растут, и невозможно уберечь их от всех невзгод: братья умерли совсем молодыми от осложнений, вызванных трагической автомобильной аварией, одному было 19 лет, а другому — 31 год.
Долгое время было неясно, как именно передавалась гемофилия и что ее вызывало. Неудивительно, что многие считали ее проклятием королевской крови. Высказывались догадки, что болезнь передается от родителя ребенку, но генетическую экспертизу тогда еще не изобрели. А сохранение чистой и благородной родословной было в приоритете. Тот факт, что болезнь затрагивала только мужчин, но передавалась по женской линии, оставался большой загадкой для ученых и врачей того времени. Того, кто смог бы ее разгадать, ждала вечная слава…
Но прогресс не стоял на месте. Во время первых процедур по переливанию крови в середине XIX века исследователи сразу же заметили, что передача крови от здорового донора реципиенту может не только компенсировать кровопотерю, но и на некоторое время подавить тенденцию к кровотечению.
По-видимому, в здоровой крови было что-то, что подавляло симптомы гемофилии. В 1940-х годах, когда будут открыты компоненты крови, станет ясно, что отсутствующий фактор свертывания крови у больных гемофилией может быть обнаружен в плазме здорового человека.
Британец Роберт Гвин Макфарлейн обнаружит различные белки свертывания и их взаимодействия, которые он назовет каскадом свертывания, формирующим сгусток крови. С того момента выделение различных факторов из плазмы доноров будет происходить быстрыми темпами. Одним из компонентов, выпавших в осадок при низких температурах, был криопреципитат, который относительно легко выделялся и содержал в себе большое количество фактора VIII. Пациенты с гемофилией наконец могли рассчитывать на эффективное лечение и самостоятельно вводить необходимые факторы свертывания на регулярной основе. Это позволило им останавливать кровотечения и наконец-то вести почти нормальную жизнь.
Самые первые процедуры по переливанию крови показали, что не только кровопотеря может быть компенсирована передачей крови, но и на некоторое время снижена тенденция к кровотечению.
Начиная с 1990-х годов препараты фактора свертывания крови начали тщательнее проверять на инфекции. Будут разработаны методы дезактивации вирусов в крови (например, с помощью ультрафиолетового света), а факторы свертывания крови научатся генерировать с помощью генетически модифицированных бактерий. Таким образом, стерильные препараты станут доступны в большом количестве. Это означало, что больные гемофилией могли легко и безопасно получать необходимую дозу в качестве эффективной профилактики каждую неделю, при этом не оставаясь зависимыми от донорства плазмы.
Частота введения препарата также уменьшилась с трех раз в неделю до одного, и вскоре стало достаточно проводить процедуру раз в месяц.
Конечно, заветная мечта — полностью побороть гемофилию — не исчезнет. Сегодня ее возможно воплотить в жизнь путем отбора эмбрионов, которые не выступают носителями заболевания, во время экстракорпорального оплодотворения и переноса в полость матки (мы также называем это «предимплантационная генетическая диагностика»). Но было бы еще лучше, если бы мы могли вылечить болезнь с помощью генной терапии. Используя современные методы (с помощью вирусов или CRISPR, можно заменить дефектный ген, а нормальный ген фактора свертывания применить локально. Первые результаты (2018 год) с использованием этих подходов для лечения гемофилии В, безусловно, многообещающи.
Порфирия, или Болезнь безумных королей
Гемофилия — не единственное заболевание крови, которое влияло на историю европейских королевских семей. Порфирия — это наследственное заболевание, характеризующееся нарушением выработки гемоглобина (вещества в красных кровяных тельцах, которое переносит кислород).
Это очень редкая болезнь, которая наследуется как мужчинами, так и женщинами. Такой недуг действительно в силах уничтожить небольшое сообщество, особенно если его представители вступают в брак между собой по религиозным или политическим причинам.
Известны различные формы порфирии, но все они характеризуются накоплением токсичных веществ (неиспользованные строительные блоки гемоглобина) не только в крови, но и в печени, коже и часто в мозге, вызывая дальнейший распад тканей.
Наследственное заболевание, при котором нарушается выработка гемоглобина, называется порфирией.
Наиболее распространенная формая — острая перемежающаяся порфирия, из названия которой следует, что симптомы заболевания проявляются только во время приступов, а в остальное время болезнь протекает бессимптомно. При таком приступе, часто спровоцированном приемом лекарств или алкоголя, пациент страдает от кишечных колик, которые сопровождаются сильной рвотой, тремором, беспокойством и мышечной слабостью. Во время такого эпизода у пациента также могут проявляться тяжелые психические симптомы: глубокая депрессия, различные психотические расстройства, возбуждение, галлюцинации, агрессия и так далее.
Эти вредные продукты распада также попадают в мочу, из-за чего ее цвет во время приступа становится пурпурно-красным. Именно этот цвет дал название болезни. «Порфирия» происходит от греческого слова, означающего пурпур (
На постановку правильного диагноза обычно уходит много времени. У больных довольно часто имеются множественные хирургические шрамы на животе. Это свидетельствует о том, что врачи безуспешно искали причину недуга: аппендицит, колит, почечные или желчные камни? Неудивительно, что в XVII веке медики совершенно не знали, что происходит с их пациентами. Часто они думали, что это преднамеренное отравление, и усердно искали заговорщиков.
Английская королевская семья страдала от острой формы порфирии на протяжении многих веков. Ранее мы упоминали о несчастной Генриетте из Англии. Первые свидетельства об этом недуге относятся к династиям Стюартов и Ганноверской. Мария Стюарт была известна своей эмоциональной нестабильностью и подавленностью, часто страдала от кишечных колик и рвоты и пережила многократные попытки отравления. Это могло быть причиной ее поражения в битве за трон. В конце концов Елизавета I прикажет ее обезглавить.
Король Англии Георг III (1738–1820), вероятно, наиболее яркий пример того, как порфирия могла определять ход истории. Монарх часто страдал от колик в животе. Он обратился к сорока врачам, чтобы выяснить причину недуга. Диагнозы не ушли дальше острой печеночной недостаточности и атипичной подагры. Придворные заметили, однако, что моча короля становилась пурпурной, цвета портвейна, во время его самых сильных припадков. Этот симптом также зафиксировали у некоторых из предков, а позднее у его сына Георга IV.
Психотические приступы — он не переносил ни света, ни звуков и страдал от тяжелой бессонницы, спутанности сознания и галлюцинаций — ставили всех в тупик. Хорошо известна история, как однажды король Георг принял дерево в своем саду за прусского гренадера[119], а также тот факт, что он отдавал совершенно неожиданные и неуместные приказы. Неудивительно, что у политиков того времени были серьезные сомнения в его способностях управлять государством.
Эти события развиваются в промежутке между 1780 и 1820 годами на фоне Французской революции, Войны за независимость США и так далее. Вы можете задаться вопросом, как изменилась бы история, если бы этого крошечного наследственного дефекта в гене, отвечающем за производство эритроцитов, не появилось. Вероятно, мы никогда не увидели бы картины Винсента ван Гога. Возможно, его приступы безумия были связаны с порфирией. Однако не стоит упускать из внимания его любимый напиток — абсент, который мог вызывать приступы, а также снотворные средства. Может быть, всему виной частый контакт со скипидаром, который был в арсенале художника.
Не исключено, что именно люди, страдающие поздней кожной порфирией, стали персонажами легенд и сказок о вампирах.
Помимо острой, существуют восемь других форм порфирии, которые вызывают не только симптомы со стороны внутренних органов, но и поражения кожных покровов. Наиболее известна из них поздняя кожная порфирия (
Об этом мы еще поговорим чуть позже.
Обычно эта форма недуга не передается по наследству. Ряд лекарств, алкоголь, химиотерапия или гепатит С могут спровоцировать болезнь. Само заболевание, ко всему прочему, протекает весьма мучительно и приводит к социальной изоляции. В настоящий момент, кроме устранения воздействия солнечного света, имеется очень мало способов лечения.
Позже в истории этого заболевания был обнаружен южноафриканский след. Английский врач Джеффри Дин в 1947 году отправился в поисках работы и счастливой жизни в Южную Африку. Вскоре он встретил бедного пациента с мучительной болью в животе, сильной рвотой, тремором, тревожностью, а иногда и острыми приступами безумия, которые никто не мог объяснить. Симптомы возникали почти исключительно у белых потомков — настоящих буров[120], колонизаторов Южной Африки. Присутствовали заметные аномалии кожи: бронзовый оттенок и пузыри, которые появлялись при воздействии солнечного света. Доступные болеутоляющие средства и анестетики, такие как барбитураты, казалось, только усугубляют симптомы. Алкоголь или длительное голодание также могут спровоцировать болезнь. Из-за пурпурного цвета мочи медицинское сообщество быстро пришло к выводу, что это было сочетание острой и поздней кожной порфирии (
Несмотря на то что Дин мало что знал о генетике и ДНК, он понял, что имеет дело с наследственным заболеванием. Единственный вопрос был в том, как возникло это отклонение. Буры сформировали довольно замкнутое сообщество: допускались только браки между семьями фермеров (часто уже бывших в родстве друг с другом). Неудивительно, что эта болезнь широко распространилась среди них, учитывая, что на каждую семью приходилось в среднем семь-восемь детей. Но было неясно, как заболевание проникло в это закрытое сообщество. Дин начал активные поиски ответов и опишет их в своей книге
В XVII веке основатели Капской колонии в Южной Африке столкнулись с сильной нехваткой женщин. Но это не было проблемой, так как главный поставщик Голландской Ост-Индской компании мог обеспечить необходимый «товар», а именно девочек-сирот, которые приносили Нидерландам только лишние траты. Так что было решено отправить их в колонию, где у них была бы надежда на плодотворное будущее. Дин обнаружил, что большая часть случаев порфирии приходилась на потомков двух прибывших девочек-сирот с очаровательными именами Ариантье и Виллеметье. Ариантье, вероятно из Зеландии, была замужем за Герритом Янсзоном, колонизатором из голландского Девентера, у них родилось восемь детей. У четверых появились признаки заболевания. Поэтому Ариантье можно считать родоначальницей вариегантной порфирии в Южной Африке. А тот факт, что у сына Виллеметье (сводной сестры Ариантье), родившегося от неизвестного мужчины, проявились те же симптомы, может заинтересовать историков.
Случай Ариантье исключителен, потому что в истории задокументировано не так много ярких примеров эффекта основателя[122]. Под этим термином мы подразумеваем, что случаи тысяч больных с таким же заболеванием можно проследить до первой носительницы болезни — праматери. История станет еще увлекательнее (с научной точки зрения): одного из больных сыновей Виллеметье, Хендрика, депортировали в Батавию, так как он, напившись, вступил в драку со смертельными исходами. Его корабль потерпел крушение у западного побережья Австралии. Хендрик выжил и, вероятно, привез заболевание с собой на этот континент.
Таким образом, помимо процветания, Ост-Индская компания также несет ответственность за «генетический дрейф порфирии
Серповидноклеточная анемия и открытие Лайнуса Полинга
Серповидноклеточную анемию можно по праву считать первой молекулярной болезнью. Ведь впервые заболевание, затронувшее миллионы людей во всем мире и убивающее сотни тысяч в год, оказалось связано с одним небольшим дефектом на молекулярном уровне. Одна дефектная аминокислота в ряду из нескольких сотен в гене молекулы бета-субъединицы гемоглобина в 11-й хромосоме вызывает деформацию эритроцитов и делает их очень твердыми при низком содержании кислорода (например, в небольших кровеносных сосудах тканей). Они принимают форму серпа и уже недостаточно гибки, чтобы пройти через маленькие капиллярные сосуды. Так нарушается микроциркуляция, происходит гибель тканей и появляются крупные отвратительные язвы, все это сопровождается мучительной болью и хронической анемией. Инфекции или сердечно-сосудистые заболевания выступают основными причинами смерти при этом недуге.
Серповидноклеточная анемия в основном встречается в странах Африки к югу от Сахары. В результате миграции она добралась до Сицилии, а вследствие импорта (или, если не прибегать к эвфемизмам, работорговли) также распространилась среди чернокожего населения Соединенных Штатов.
Переход homo sapiens от кочевой жизни охотников-собирателей к оседлому и появление сельского хозяйства стали причиной появления серповидноклеточной анемии.
Те, кому болезнь передалась от отца и матери, страдают больше всего (так называемая гомозиготная форма болезни) и обычно не доживают до 40 лет (по крайней мере, в западном мире). Те же, кто служит только носителем, могут проявлять лишь незначительные симптомы, или же болезнь у них протекает и вовсе бессимптомно.
Серповидные клетки не бесполезны. Благодаря своей особой форме эритроциты этих пациентов устойчивы к заражению малярийным паразитом, что, несомненно, объясняет, почему такая смертельная аномалия сохранилась в течение многих столетий, а не исчезла в результате естественного отбора.
В конце концов, благодаря палеонтологическим данным мы знаем, что серповидноклеточная анемия появилась около 10 тысяч лет назад, когда
Вероятно, это также тот период, когда поселения чаще всего находились рядом с водоемами и малярийный паразит мог легко передаваться людям.
Болезненная африканская анемия будет детально описана только в начале 1900-х годов, когда серповидные клетки впервые обнаружат под микроскопом. Лайнус Полинг (1901–1994) получил настоящее признание за выявление более глубоких нарушений, лежащих в основе этого заболевания.
Этот американский химик — один из немногих ученых, получивших две Нобелевские премии. Вероятно, он мог бы получить и третью. Первую ему вручили в области химии в 1954 году за работу над химическими соединениями и структурами белков. Позже, в 1962 году, он удостоился Нобелевской премии за деятельность, направленную на запрещение ядерных испытаний в атмосфере по всему миру. Тем не менее ученый наиболее известен своими работами в области серповидноклеточной анемии, за которые он не получил наград… Полинг использовал свои знания в области химии, чтобы продемонстрировать, что гемоглобин пациентов с серповидноклеточной анемией проявляет свойства, совершенно отличные от нормального белка, и что его структура также полностью изменяется под влиянием недостатка кислорода. Он поощрял молодых исследователей и привлекал многообещающих докторантов для выполнения работы в лаборатории, когда путешествовал по миру, чтобы поделиться своими открытиями.
Доктора Харви Итано, Джонатан Сингер и Иберт Уэллс были соавторами знаменитой научной статьи 1949 года, которая называлась «Серповидноклеточная анемия, молекулярное заболевание»[123]. Это был настоящий подвиг для того времени (Уотсон и Крик опишут двойную спираль ДНК только в 1953 году), благодаря которому Лайнус Полинг навсегда останется отцом молекулярной биологии. С помощью тщательного наблюдения за семьями, в которых имелось это заболевание, он и его команда быстро обнаружили, что существуют носители (гетерозиготные) без симптомов. Но когда они вступают в брак между собой, болезнь может полноценно проявиться как минимум у четверти их детей (гомозиготных носителей). И наконец, в 1956 году Вернон Мартин Ингрэм (1924–2006) опишет точную точечную мутацию 11-й хромосомы.
Полинг не желал останавливаться только на этом открытии. Он хотел полностью искоренить серповидноклеточную анемию и думал, что заболевание слишком опасно, чтобы его носители имели право на любовь[124]. В 1962 году он и вовсе выступил с евгеническим[125] законопроектом, запрещающим гетерозиготным больным иметь детей. Также они должны быть помечены (татуировкой на лбу, нет, я не придумываю это!), чтобы два носителя легко узнали друг друга и ни в коем случае не женились. А если беременность уже произошла, необходим был срочный аборт. Полинг часто выступал с критикой чернокожего сообщества, особенно когда в 1970-х годах началось движение за гражданские права.
И в то же время ученый был приверженцем политического движения за мир и решительно выступал против дальнейшей разработки ядерного оружия.
В своих исследованиях он продемонстрировал влияние радиоактивных осадков на ДНК человека. Вскоре его обвинили в коммунизме и уволили из Калифорнийского технологического института. Не переживайте, он создал собственный исследовательский центр, на этот раз под альтернативным ортомолекулярным[126] знаменем. Он предполагал, что большинство болезней можно вылечить с помощью веществ, которые уже находятся в организме, нужно только увеличить их количество. Так, терапия с помощью витамина С стала для него небольшим прорывом. Мгновенно по всему миру доверчивые люди, среди которых знаменитый фламандский врач Ле Компт, поверили, что благодаря килограммам аскорбиновой кислоты они смогут прожить тысячу лет. Раз уж двукратный лауреат Нобелевской премии так сказал…
Нужно ли говорить, что в старости Полинг стал объектом насмешек среди коллег и в конце концов остался одиноким в науке? Но судьба была благосклонна, и в XXI веке появились генная терапия и трансплантация стволовых клеток. Таким образом, вероятность, что мы когда-нибудь действительно сможем вылечить серповидноклеточную анемию, существенно повысилась. Скорее всего, его бы обрадовала возможность контролировать выборку эмбрионов так, чтобы гетерозиготные пары могли родить здорового ребенка. И снова евгеника?
Талассемия, всемирный успех на века
Незначительные мутации или нарушения экспрессии в одном или нескольких генах белка альфа-цепи гемоглобина также могут стать причиной других серьезных последствий. Печально известный пример — различные формы талассемии. Название включает в себя два понятия: малокровие (анемия), которое встречается в приморских районах (греч.
Первые упоминания об этом заболевании можно встретить в основном в странах Средиземноморья (Италия, Греция, Турция, Северная Африка), а также на Ближнем Востоке, Индийском субконтиненте, в Юго-Восточной Азии и даже на островах Тихого океана. Количество носителей талассемии во всем мире оценивается примерно в 100–150 миллионов, а число новорожденных с этим заболеванием составляет от 30 до 50 тысяч ежегодно.
Как и при серповидноклеточной анемии, носители (гетерозиготные) дефектного гена обычно либо не проявляют симптомов, либо имеют совсем незначительные. Серьезные нарушения в выработке гемоглобина возникают только в том случае, если ребенок унаследовал эту аномалию от отца и матери (носителей мутантного аллеля). Уровень эритроцитов будет ниже нормального, по цвету эти клетки более бледные, а также они быстро разрушаются в селезенке. Так что анемия в этом случае неизбежна, что влияет на нормальный рост и развитие ребенка. Каковы последствия этого заболевания? К ним относятся проблемы развития костей, повреждение органов и преждевременная смерть. Некоторые дети с очень тяжелой формой талассемии оказываются нежизнеспособными и умирают еще в утробе матери.
Время не властно над талассемией. Палеонтологи обнаружили скелетные аномалии, указывающие на это заболевание, в могилах, относящихся к доисторическому, палеолитическому, средневековому периоду. Египетские мумии, датируемые 3200 годом до н. э., также имеют характерно раздутые черепа. Только в 1995 году с помощью анализа ДНК костей еврейского ребенка, жившего в XVI веке, удалось получить данные об историческом происхождении и распространении талассемии. И даже больше — обнаружили различные формы болезни. В то время уже понимали, что несколько сотен различных мутаций гена гемоглобина могут вызывать подобное или похожее заболевание.
Когда около 60–70 тысяч лет назад
Другие факторы также сыграли роль в успехе этого заболевания. В примитивных сообществах (даже сегодня), в закрытых религиозных или культурно изолированных семьях браки между родственниками не редкость. Поэтому мутация, не будучи смертельно опасной, может передаваться через поколения. Добавьте к этому улучшение условий гигиены и питания среди населения, и вот уже пациенты с талассемией могут вести почти нормальную и долгую жизнь (а следовательно, иметь детей). Миграционные потоки XIX и XX веков привели к всемирному распространению дефектных генов.
Это, в частности, будет способствовать определению различных форм талассемии как отдельных заболеваний. Впервые это будет описано американским педиатром Томасом Кули. В 1925 году он зафиксировал особый тип анемии у детей греческих и итальянских иммигрантов, характерными особенностями которой были аномально большая селезенка и сильная деформация костей. Первоначально болезни дали название «анемия Кули», но вскоре был использован термин «средиземноморская анемия», а затем «талассемия». Пройдет еще несколько десятилетий (до 1946 года), прежде чем исследователи обнаружат, что причина болезни заключается в дефектах белка гемоглобина. Позже, в 1960-х годах, стало понятно, как заболевание передается по наследству, а в 1980-х установили, какие мутации его вызывают.
Дефектные гены распространились по миру в XIX и XX веках из-за миграционных потоков.
Вплоть до 1940-х годов лечение серьезно больных детей не было эффективным. Часто им просто удаляли селезенку, что, безусловно, улучшало качество жизни, но не шансы на выживание. Все изменится только тогда, когда пациентам станут доступны регулярные переливания крови в профилактических целях. Таким образом, здоровый гемоглобин смешивался с «больным», что повышало шансы пациентов на выживание. Кроме того, задержка роста и деформация костей устранялись, а объем селезенки приходил в норму. Ожидаемая продолжительность жизни больных этим недугом внезапно стала равной этому показателю у их здоровых сверстников (конечно, нужно брать в расчет улучшение гигиенических условий и низкий риск заражения инфекциями).
Тем не менее эта гиперактивная практика переливания крови таила в себе опасности. В каждом пакете крови содержится около 250 мг железа, которое постепенно откладывается в печени, сердце, поджелудочной железе и гениталиях. Таким образом, через несколько лет развивается печеночная или сердечная недостаточность, а также снижается выработка инсулина и прочих гормонов, что ставит под угрозу жизнь пациента.
Но эта реакция стала еще и уроком для многих исследователей. Швейцарская компания Ciba Geigy впервые заметила, что некоторые бактерии используют сильные железосвязывающие молекулы (хелаторы), которые вызывают выработку железа. Лекарство под названием «Дефероксамин» предоставило возможность заработать на этом свойстве. Продукт оказался успешным, но имелся недостаток: лекарство необходимо было вводить через капельницу. Дети, которым приходилось каждую ночь ставить капельницу с дефероксамином, терпели это в течение нескольких недель, но никак не месяцев и тем более лет.
Поэтому все бросились на поиски железосвязывающего средства, которое можно было бы применять орально. И уже в 1987 году в лаборатории доктора Роберта Хайдера в Великобритании появится «Деферипрон». У препарата был удивительно простой состав, и поэтому различные академические центры изготавливали собственный продукт самостоятельно. Фармацевтическая индустрия быстро потеряла интерес к этому лекарству, ведь каждый мог выпускать свой препарат — какая тут выгода. Когда начали появляться сообщения о некоторых побочных эффектах (уменьшение количества лейкоцитов), судьба «Деферипрона» была предрешена. Спустя двадцать лет компания Novartis выпустила на рынок оральный хелатор «Эксиджад»: очень эффективный, с минимальными побочными эффектами и… безумно дорогой.
Поделиться книгой: