Помоги проекту - поделись книгой:
Особую роль в этом процессе играют левая префронтальная кора и передняя поясная кора, которые тесно связаны с системой вознаграждения. Ухудшение связи между этими зонами у пациентов с постинсультной депрессией приводит к снижению функции системы вознаграждения и развитию ангедонии — пониженной способности получать удовольствие. Множество исследований также указывают на роль повреждения связей амигдалы с передней поясной корой в усилении негативных эмоций и социальной изоляции у пациентов с постинсультной депрессией.
Также у пациентов с постинсультной депрессией отмечено уменьшение объема серого вещества в правой гиппокамповой извилине. Гиппокампова извилина участвует в процессах формирования кратковременной памяти и эмоционального контроля. Увеличение связности между ней и правой передней поясной корой может способствовать ускорению передачи негативных эмоций. Чрезмерная активация гиппокамповой извилины усиливает негативные аспекты эмоциональной памяти, тем самым делая пациентов более тревожными и пессимистичными.
История неврологии и психиатрии начиналась с изучения людей, переживших повреждения мозга, после которых появлялась определённая симптоматика. Установление связи между повреждением и симптомом позволяло объяснить на базовом уровне причину болезни. Изучение постинсультной депрессии — пример такого подхода.
Конечно, биологическое объяснение депрессии не сводится исключительно к моноаминам и определённым зонам мозга. Наблюдения за гормонами и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью (система, регулирующая ответ организма на стресс) подвели к изучению нейроэндокринного аспекта депрессии.
С 1980-х гг. повышенный уровень кортизола — гормона стресса — считается принципиально важным биологическим коррелятом депрессии наряду с дисбалансом моноаминов. Постоянно повышенный уровень кортизола очень токсичен для мозга и приводит к усугублению течения депрессии. К сожалению, препараты, снижающие уровень кортизола, не показали эффективности в клинических испытаниях. Возможно, это связано с тем, что повышенная активность стрессорных систем не характерна для многих подтипов депрессии, таких как климактерическая, атипичная или сезонная. В то время как в клинические испытания новых препаратов для лечения депрессии, в том числе препаратов, снижающих уровень кортизола, часто без разбора включают всех пациентов с данным диагнозом. Депрессия, как и многие другие психические расстройства, очень разнородна, и, возможно, препараты, снижающие кортизол, отлично помогли бы 20–30 % пациентов, чья депрессия связана в большей степени с кортизолом и стрессорной системой организма. Для остальных пациентов нужно искать препараты с другим механизмом действия.
Получается, что современная фарминдустрия ищет некий «компромиссный» препарат, помогающий большинству пациентов с депрессией. Однако без разбивки пациентов с депрессией на биологические подгруппы большинство препаратов не проходят клинических испытаний с плацебо-контролем, и вся психофармакологическая индустрия оказывается в творческом кризисе.
К 2000-м гг. представление о нейроэндокринных аспектах депрессии расширилось. Ведущая роль в развитии подавленного настроения перешла от кортизола к кортикотропин-рилизинг гормону — «дирижёру стресса». Выяснилось, что именно он запускает весь каскад реакций в ответ на стрессоры и, при длительном повышении его уровня, подавляет действие моноаминов. Повышение кортизола — лишь следствие работы всей этой системы. Однако как и в случае с кортизолом, препараты, блокирующие рецепторы к кортикотропин-рилизинг гормону, продемонстрировали эффект только у небольшой части пациентов.
Другой интересный гормон — окситоцин — задействован во многих процессах в организме человека, но чаще всего его связывают с чувством привязанности, родами и кормлением грудью. Женщины с низким уровнем окситоцина во время беременности демонстрируют более слабую эмоциональную связь со своими детьми и более высокий риск послеродовой депрессии.
Возможно, для депрессии важен ещё один гормон — эстроген, который считается мощным регулятором таких нейронных процессов, как настроение и познавательная деятельность. Среди многих факторов, влияющих на развитие депрессии, найдётся место пониженной чувствительности рецепторов гипоталамуса к эстрогену. Этой особенностью объясняется подавленное настроение у молодых мам.
По разным данным, депрессия затрагивает 10–15 % матерей как во время беременности, так и в послеродовой период. С наибольшей вероятностью этот вид депрессии связан с гормональными перестройками. Исследователи надеялись, что изучение послеродовой депрессии приведет к обнаружению новой терапевтической мишени. Однако громких открытий в этой области так и не произошло. Родовые и послеродовые депрессии лечат антидепрессантами[33], а сами роды считают лишь провоцирующим фактором.
У детей, чьи матери страдали родовой или послеродовой депрессией, повышается риск различных поведенческих расстройств и расстройств настроения. Однако передача психопатологии из поколения в поколение зависит в большей степени от генетики, чем от пренатального стресса. Материнская депрессия при беременности связана с низким весом ребёнка при рождении, а низкий вес, в свою очередь, ассоциирован с риском развития депрессии. Среди всех детей с низким весом при рождении наиболее высокому риску подвержены те, у кого в семье родственники болеют депрессией. Определены генетические варианты, которые опосредуют связь между весом при рождении и социоэмоциональным развитием детей, в их числе классические «психиатрические гены», такие как ген переносчика серотонина и ген дофаминергического рецептора D4. В будущем, когда родители, как в фильме «Гаттака», смогут задавать генетические параметры своих детей, лучше выбрать правильные варианты этих генов, чтобы обезопасить ребёнка от предрасположенности к саморазрушению.
В современных работах также было показано наличие связи между материнской депрессией при беременности и повышенной функциональной связью амигдалы — эмоционального центра мозга — с левой височной корой и островковой долей, а также поясной извилиной и префронтальной корой у младенца в возрасте 6 месяцев. Это картина, аналогичная той, которая наблюдается у подростков и взрослых с клинической депрессией.
Еще одна теория депрессии — воспалительная, а точнее, нейровоспалительная. Иммунная система активно участвует в работе мозга. Микроглия, которая является хранилищем иммунных клеток в нервной системе, способствует процессу нейровоспаления, высвобождая различные воспалительные вещества и активные формы кислорода. При депрессии обнаруживают высокий уровень воспалительных биомаркеров, в особенности интерлейкина-6[34]. Чаще всего он наблюдается у пациентов, устойчивых к классическим антидепрессантам и подвергшимся жестокому обращению в детстве. Проблемное детство, что ни удивительно, имеет биологические последствия — жестокость к детям меняет их мозг, что в будущем отражается на их ментальном здоровье.
Ряд исследований показал, что у взрослых людей, переживших детскую травму, повышен уровень многих других иммунных биомаркеров, таких как С-реактивный белок, фактор некроза опухоли и различных интерлейкинов. Есть также свидетельства того, что частые инфекционные заболевания в детстве могут быть связаны с повышенным риском развития депрессии в зрелом возрасте.
Однако каким бы сильным ни было стрессовое воздействие на человека в любом возрасте, генетическая предрасположенность к депрессии имеет решающее значение. Проведенные в 1980-х гг. широкомасштабные эпидемиологические исследования показали, что у лиц с семейной отягощенностью вероятность развития депрессивных состояний увеличена более чем в два раза.
В частности, в исследовании 62 семей, которое длилось с 1982 по 2015 г., было обнаружено, что у детей родителей с депрессией в два раза повышался не только риск возникновения расстройств настроения и суицидальных идей, но и риск зависимости от психоактивных веществ. Наиболее высокому риску развития депрессии подвержены потомки двух поколений, страдавших от депрессии.
«Внесемейные» формы депрессии (т. е. депрессия наблюдалась только у родителей, а дедушки/бабушки были здоровы) имели более низкую распространенность, а также более поздний возраст развития. Также было выявлено, что для пациентов с семейной отягощенностью в отношении депрессии характерны более тяжелое течение заболевания и более высокая частота рецидивов.
Первые результаты исследований депрессии классическими методами генетики позволили предположить, что такая семейная агрегация депрессии имеет генетический характер.
Результаты крупных анализов семейных и близнецовых исследований 2000-х гг. показали, что наследуемость депрессии находится в диапазоне от 31 % до 42 %. Это почти в два раза меньше наследуемости шизофрении и биполярного расстройства.
Вместе с тем эпидемиологические исследования показывают более высокий уровень распространенности депрессии среди женщин, что указывает на связь генетических факторов депрессии с полом. Наследуемость депрессии значительно выше у женщин, чем у мужчин. Вероятно, при сравнимом уровне генетического влияния, фактор пола выступает сильным «триггером» генетического риска.
С позиции современной генетики, депрессия — это заболевание крайне сложной полигенной природы. С депрессией ассоциировано большое количество генов, но из-за сравнительно небольших объемов выборок проведенные к настоящему моменту исследования не позволяют составить полное представление о задействованных генетических факторах.
Современный анализ данных, полученных из трех самых больших полногеномных исследований депрессии (246 363 пациента с депрессией и 561 190 контрольных испытуемых), выявил 269 генов, предположительно ассоциированных с депрессией. Наиболее значимым геном оказался ген SORCS3, связанный с работой синапсов в головном мозге. Примечательно, что данный ген также ассоциирован с болезнью Альцгеймера.
Дополнительный анализ показал, что гены, в которых были обнаружены значимые полиморфизмы, работали особенно активно в нейронах лобной и передней поясной коры. Также были выявлены общие генетические варианты между депрессией и другими психическими и соматическими заболеваниями. Подтвердились данные о генетических корреляциях между депрессией и шизофренией, биполярным расстройством, а также ишемической болезнью сердца, повышенным уровнем жиров (триглицеридов), увеличением жировой ткани, соотношением объемов талии и бедер.
Были обнаружены и другие интересные генетические корреляции. Оказалось, что депрессия, ассоциируется с ранней менопаузой. Это свидетельствует об общности генетической архитектуры депрессии и особенностей регуляции женских репродуктивных механизмов, приводящих к ранней менопаузе и смещению во времени других этапов развития половой системы. Кроме того, обнаружились генетические корреляции между депрессией и болезнью Крона — воспалительным заболеванием кишечника.
Наконец, генетические исследования заставили иначе посмотреть на традиционные концепции депрессии. Оказалось, что гены компонентов серотониновой системы, ассоциированных с лечебным действием и побочными эффектами серотониновых антидепрессантов, не связаны прямо с причиной развития депрессии. По-видимому, эффективность серотониновых антидепрессантов и появление депрессии обуславливаются на разных генетических путях. Однако эти пути, по мнению ученых, все же могут пересекаться посредством общих промежуточных генов.
Современная генетика возвращает к вопросам, обсуждавшимся в 1960–1970-х гг., но уже на более высоком научном уровне. Моноамины действительно каким-то образом связаны с депрессией, и серотониновые антидепрессанты действительно облегчают жизнь людям с данным расстройством. Однако эти факты не указывают на истинную причину депрессии, которую ещё предстоит обнаружить.
Глава 4. Тревожность
Развитие науки о тревожных расстройствах явно не успевает за глобальным ростом заболеваемости. Во всем мире увеличивается количество людей с болезнями, относящимися к этой группе (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, фобии и др.) Некоторые разновидности тревожных расстройств, например социофобия (социальное тревожное расстройство), влияют на общество, быть может, даже сильнее, чем шизофрения, радикально ухудшая качество жизни многих людей.
Тревожность в большей степени, чем другие психические расстройства, привлекала внимание философов. С философской точки зрения, важен смысл болезни, а не ее биологическая механика. Многие великие мыслители, от Паскаля до Хайдеггера, предлагали свои ответы на вопрос о смысле тревоги.
В 1871 г. был описан синдром Да Коста («солдатское сердце») — боли в сердце у солдата, испытывающего страх перед боем. С этого момента отсчитывается история научного исследования тревожности. Особенно много сил на поиски смысла тревожности потратил Фрейд. Для Фрейда тревога — центр всех психических расстройств.
В психодинамической традиции, выросшей из психоанализа, болезнь трактуется как видимое проявление внутренней борьбы. Следовательно, вопрос о смысле симптома — это вопрос о том, чего организм хочет добиться, используя данный симптом, с какой проблемой человек справляется с помощью симптома.
По Фрейду, болезненная тревожность формируется в результате вытеснения более фундаментального страха. Маленький Ганс, о котором пишет Фрейд, боится лошадей потому, что из-за эдипова комплекса он боится и ненавидит отца. Ненависть вытесняется, превращается в тревогу, а тревога кристаллизуется в страх лошади, которая может укусить (кастрировать) Ганса.
К фрейдовскому толкованию тревоги можно добавить еще множество остроумных трактовок этого вида симптоматики. Практически каждый психолог XX в., рассуждавший о тревоге, предлагал свое видение её онтологии. Чем более глубокие слои бытия затрагивает автор, тем основательнее выглядит теория тревожности. У Отто Ранка тревога — это проявление «страха перед жизнью». У Юнга — реакция на встречу с иррациональными образами коллективного бессознательного. У Ролло Мэя — проявление конфликта между бытием и небытием.
До освоения в 1960-х гг. относительно эффективных анксиолитиков тревожность, как выражаются психиатры, систематически психологизировалась. Тревожной симптоматике приписывали статус высокоценного экзистенциального опыта. О тревоге было принято рассуждать в психоаналитической манере: это сознательное чувство, причины которого скрыты в бессознательном.
Представители бихевиористского направления в исследовании человека описывали тревогу и страх иначе — в терминах теории обучения. По их мысли, патологическая тревожность состоит из неадаптивных ответов живого существа на угрозу: поведенческого (убегание) и физиологического (реакция тела, а точнее, нервной системы, запускающей каскад процессов в других системах организма).
У принятого разделения страха и тревожности есть важный смысл, в особенности если изучать страх и тревожность с нейробиологической точки зрения. Тревожность — это не реакция на то, что происходит сейчас, это состояние, переживаемое в ожидании волнующего события. Под страхом обычно понимается реакция на стрессовое событие, которое происходит в данный момент. Тревога — это недифференцированный страх, а страх — это тревога, получающая конкретную форму.
Соответственно, страх следует изучать в экспериментах одного типа, а тревожность — в других. Эксперименты показывают, какие нейронные цепи активируются при тревожности. Для этого искусственно провоцируются симптомы тревожных расстройств. В других исследованиях оценивается нейронная активность пациентов в обычном состоянии. Пока такие исследования не дали информации о том, какие особенности проявляются у больных тревожными расстройствами в спокойном состоянии.
Важно разделять физиологическую и патологическую тревогу. Обычная тревога — это нормальная биологическая реакция, которая призвана предупредить человека о возможном вреде. Существует широкий диапазон видов беспокойства, которое считается нормальным. Для патологической тревоги характерны чрезмерность, неконтролируемость и распространенность (т. е. тревога распространяется почти на все сферы жизни).
Симптомы расстройств настроения и тревожности являются по большей части результатом нарушения баланса активности в эмоциональных, а не в когнитивных центрах мозга (хотя дихотомия «эмоции vs когниции» не совсем оправдана). Высшие когнитивные центры мозга находятся в лобной доле — эволюционно новейшей области мозга. Префронтальная лобная кора отвечает за такие регуляторные функции, как планирование, принятие решений, прогнозирование последствий поведения, а также понимание и управление социальным поведением. Различные отделы префронтальной коры также участвуют в системе вознаграждения, реакции тела на эмоции и контроле эмоциональных импульсов. В относительно здоровом мозге эти корковые области регулируют импульсы, эмоции и поведение посредством тормозного нисходящего контроля.
Лимбическая система (эмоционально-обрабатывающие структуры мозга) эволюционно старше лобной коры. Входящие в нее участки мозга отвечают за обработку информации о состоянии организма. Гиппокамп — одна из структур лимбической системы, задействованная не только в процессах памяти, но и контроле стрессорных центров мозга. Древнейшая структура лимбической системы, амигдала, обрабатывает эмоционально значимые внешние стимулы и инициирует соответствующую поведенческую реакцию. В ее сферу ответственности входят страх и агрессия, а также формирование и восстановление эмоциональных и связанных со страхом воспоминаний.
В развитии тревожных расстройств надо винить ненормальные связи между корой и лимбической системой, а конкретно, между амигдалой и передней поясной корой и между амигдалой и орбитофронтальной корой. Исследования биологии тревоги разворачиваются вокруг амигдалы, работающей вместе со сложной сетью, в которую включены другие элементы лимбической системы и префронтальная кора. Весь этот комплекс участвует в эмоциональных процессах, которые запускаются при формировании адаптивного или патологического ответа на внешний стимул.
Именно в этой системе нейронных связей ищут нейробиологическое объяснение психологических особенностей тревожных людей. Преувеличение вероятности плохого события происходит из-за аномалий в нейронных сетях префронтальной коры, которые отвечают за расчет вероятности угрозы. Повышенное внимание к угрозе на биологическом уровне соответствует повышенной активности амигдалы. Неадекватный ответ на мнимую угрозу, когда страх вызывают безопасные стимулы, становится возможным из-за нарушения в связях между амигдалой и префронтальной корой. Там же, в связях амигдалы с корой, находится нейробиологический субстрат избегающего поведения, характерный для фобий.
Нарушение связи между корой и лимбической системой выражается в том, что кора, упрощенно выражаясь, не усмиряет эмоции, бурлящие в лимбической системе. Амигдала при тревожных расстройствах неадекватно возбуждается в ответ на внешние стимулы. Кора в свою очередь активируется не так, как нужно для того, чтобы притормозить амигдалу. Человеком овладевают эмоции, причем весьма неприятные (паника, страх, тревожность).
На основе этих данных нейробиологом Джозефом ЛеДу была выдвинута интересная гипотеза о месте психотерапии в лечении тревоги. Тем, у кого наиболее влиятельным фактором в развитии болезни является гиперактивность амигдалы, психотерапия, направленная на коррекцию сознательных установок, не подходит. И наоборот, если главную роль играет ненормальная активность в префронтальной коре (то есть на более высоком анатомическом уровне), психотерапия, работающая с когнитивными стратегиями, может быть весьма эффективной.
Для понимания причин тревожности много сделал русский физиолог Иван Петрович Павлов (тот самый, который экспериментировал на собаках). Так, в группе тревожных расстройств и расстройств, связанных со стрессом, есть болезни, протекающие в соответствии с павловской моделью условных рефлексов: посттравматическое стрессовое расстройство, фобии, социальное тревожное расстройство. При всех этих заболеваниях тревожность и страх возникают как реакция на стимул, за которым в реальности не следует «наказания». Крыса, приученная к тому что после звука следует удар током, будет бояться звука даже тогда, когда после него не бьют током. Такого рода обучение достаточно подробно описано на языке нейробиологии. Ключевым здесь является процесс превращения кратковременной памяти в долговременную. Тревожность в результате обучения запускается в безобидных ситуациях, превращая эти ситуации в «опасные».
При этом надо учитывать, что в описанном эксперименте с крысой ее используют для моделирования защитного поведения. О страхе крысы мы ничего не знаем. Ее переживания в ходе любого эксперимента, посвященного теме страха и тревожности, нам неизвестны.
В этом проявляется недостаток лабораторных моделей страха. По поведению живого существа нельзя определенно судить о его психическом состоянии. Если человек пьет, это не значит, что он чувствует жажду.
Поведенческая реакция, за которую ответственна амигдала, — это все-таки не страх, а реакция на угрозу. Переживание, общее для тревожных расстройств, — страх, тревога — появляется в результате когнитивной интерпретации работы защитных механизмов. Страх — это сознательный опыт. В переживании страха или тревоги участвуют сознание и функционирующее «я». Если нет «я», то нет и опасности, ведь опасность всегда нацелена на кого-то. Поэтому нельзя отождествлять с человеческим страхом то, что происходит с животным, встретившим нечто угрожающее. Мы ничего не знаем о сознании лабораторной крысы и вправе сомневаться в том, что оно у нее вообще есть.
Эксперименты с павловским обусловливанием, на которых строится современное научное представление о тревожных расстройствах, организуются в соответствии с функционалистским представлением о сознании и субъективном опыте. Объективно наблюдаются только стимул и реакция. В эту систему необязательно вводить третий промежуточный элемент, субъективное переживание, возникающее в ответ на стимул. Однако именно с жалобой на это переживание — чувство тревоги — пациент обращается к врачу.
Амигдалу называют центром страха, но правильнее было бы называть ее центром защитных реакций. Если согласиться с тем, что для страха и тревоги необходимо осознание того, что «я» находится в угрожающей ситуации, то амигдалы явно недостаточно для составления анатомической карты страха. Для сознательного опыта страха нужно, чтобы помимо амигдалы были задействованы другие участки мозга.
Эти участки мозга расположены в коре, там, где нейроны соединены множеством сложных связей. У крыс такой системы нейронных связей нет. Поэтому у крысы не возникает
Проблематичность изучения человеческой тревожности на основании животных моделей именно в этом — у разных видов живых существ разные виды страха. Надо признать, что строго биологический подход, игнорирующий специфическую человеческую феноменологию тревоги, помогает ответить на многие вопросы. Например, отталкиваясь от биологической концепции страха, можно понять, почему тревожные расстройства так широко распространены. С эволюционной точки зрения, испугаться в безопасной ситуации выгоднее, чем не испугаться в опасной ситуации. Эволюция поощряет тех, кто преувеличивает опасность. Патологическая активность лимбической системы — это проявление здоровой, т. е. эволюционно оправданной, реакции организма. Амигдала перехватывает у коры контроль над нервной системой, чтобы человек незамедлительно спасался от угрозы, а не погружался в сложные рефлексии о смыслах бытия.
Но при всех достоинствах моделирования тревожности на животных оно обладает важным недостатком. Оно уводит медицину в сторону от сути заболевания. Результаты таких исследований переносятся на людей так, будто человеческая тревожность — это то же самое, что и определенный тип поведения, наблюдаемый у животных.
Тревожность не стала исключением в психиатрии, ее так же, как и многие другие болезни, лечат с помощью веществ, влияющих на нейромедиаторы. В нейробиологии тревожности на первое место обычно ставится серотонин, нейромедиатор, воздействующий на несколько рецепторов. Предполагается, что есть серотониновые рецепторы, работа которых в определенных нейронах, в определенных регионах мозга (префронтальная кора, лимбическая система) влияет на уровень тревожности. Соответственно, от серотонина зависят эмоциональная стабильность и ответ мозга на внешние угрозы.
Имеются данные о том, что норадреналин и дофамин также вовлечены в процесс развития тревоги. Кроме того, повышенная активность в областях мозга, обрабатывающих эмоции, у пациентов с тревожным расстройством может быть вызвана ослаблением тормозящих эффектов ГАМК или активацией возбуждающей нейротрансмиссии глутамата.
В центральной нервной системе классические нейромедиаторы часто упаковываются и высвобождаются вместе с нейропептидами, многие из которых работают в лимбических областях, где они могут влиять на стресс и эмоциональные процессы. В числе нейропептидов, связанных с психопатологией, выделяются окситоцин и вазопрессин, а также кортикотропин-рилизинг гормон (в главе о депрессии мы писали о том, что он является «дирижером стресса», запускающим реакцию организма на сильные внешние раздражители).
Внимательный читатель может задаться закономерным вопросом о разнице между нейробиологией депрессии и нейробиологией тревоги. Ведь и там, и там важна роль серотонина, норадреналина и дофамина. И там, и там плохо работает нейросеть, соединяющая лимбическую систему и префронтальную кору. В чём же тогда различие?
С одной стороны, на практике депрессия и тревожные расстройства действительно очень часто сопутствуют друг другу. У людей с семейной историей депрессии тревожное расстройство может развиваться до первого депрессивного эпизода в юношеском возрасте, выступая предвестником плохого настроения.
С другой стороны, важно и то, какие ещё системы в мозге, помимо серотониновой, работают не так, как надо. Если смотреть на эти расстройства отдельно, то для депрессии характерно более обширное нейромедиаторное и нейроэндокринное поражение, по сравнению с тревожными расстройствами. Более того, имеет важное значение то, в какой области мозга, в каких серотониновых рецепторах и в каких именно нейронных путях кроется нарушение. В зависимости от этих и многих других факторов развивается тот или иной психический феномен — депрессия, тревожность или что-то другое.
С продвижением от первоосновы болезни (вариация в генах) к симптоматике увеличивается количество генетических, эпигенетических, экологических и других факторов, воздействующих на биологию мозга. Сложность этой системы демонстрирует нейровизуализационная генетика, сопоставляющая структурные и функциональные характеристики головного мозга с различными генами. Например, генетические варианты переносчика серотонина и МАО (см. главу о депрессии) связаны с индивидуальными различиями в эмоциональной обработке и активации префронтальной коры при депрессии. Дисфункция в префронтальной коре повышает риск не только депрессии, но и других психических расстройств.
Нейровизуализационная генетика демонстрирует уникальные проблемы, обусловленные сетевой природой мозга: каждый генетический вариант оказывает множественное воздействие в нескольких областях мозга, при этом эффекты одних генов зависят от эффектов других генов. Каждый регион мозга взаимодействует с другими регионами посредством множественных нейронных контуров. Из-за этого у одной болезни может быть много разнообразных симптомов.
Поворотным моментом в истории лечения тревожности стало изобретение транквилизатора мепробамата, получившего торговое название в честь американского города Милтауна. Появление милтауна произошло в той исторической точке, где потребности потребителей встретились с возможностями фармакологии. Это были 1950-е гг., когда на новые таблетки смотрели с большим оптимизмом, ведь только что человечество стало свидетелем великой победы над инфекциями благодаря внедрению антибиотиков. Еще один штрих для понимания временного контекста — на дворе холодная война, американцы на полном серьезе готовятся переселяться в подземные бункеры после ядерного удара. Потребительская культура одновременно находится под влиянием оптимистического настроения, которое дарит наука, и под тенью тревожных предчувствий и общественных страхов.
Компания, придумавшая милтаун, медлила с запуском препарата в продажу. Изобретенный в 1950 г. он появился в аптеках только в 1955 г. Дело в том, что как раз в это время было установлено правило, по которому подобные лекарства надо продавать по рецепту. Маркетологи провели опрос врачей и выяснили, что большинство из них не будут выписывать рецепты на лекарство от тревожности. Однако опасения маркетологов оказались напрасными. Милтаун стал сенсацией на медицинском рынке. В США только в 1957 г. было выписано 35 млн рецептов (один рецепт в секунду). В аптеках можно было увидеть таблички: «Милтаун кончился», «Милтаун будет завтра».
Успех милтауна объясним с культурологической точки зрения. Это было еще одно воплощение мечты о том, что качество жизни можно изменить с помощью современной химии. Именно тогда, без иронии, стали писать о «таблетках для счастья». Интересно, что милтаун не противопоставлялся психотерапии, напротив, в статье 1955 г. говорилось, что он помогает раскрыться пациенту в диалоге с психотерапевтом.
Милтаун показал другим игрокам на фармакологическом рынке, где делаются миллионы — совсем не на лекарствах от артрита и гипертонии. Корпорация, которая лучше всех уловила направление ветра, — это Hoffman La-Roche. В 1960 г. она выпускает на рынок либриум (хлордиазепоксид) — первый бензодиазепиновый транквилизатор, который реализовывал свое действие через главный тормозный нейромедиатор — ГАМК. Логика проста: чем активнее работает ГАМК-система, тем сильнее тормозятся центры «бодрости» в мозге и тем слабее становится тревога. Через несколько лет в формулу либриума были внесены изменения и получился валиум (диазепам) — наверное, самый известный транквилизатор.
Такова особенность истории противотревожных лекарств. Их разрабатывали в горячке конкурентной борьбы. Коммерческий успех валиума затмил успех всех психотропных средств, да и не только психотропных. В странах Запада в 1968–1987 гг. валиум был самым продаваемым лекарством. Только в 1978 г. было продано 2,3 млрд таблеток.
В 1960-х гг. в США разворачивается общественная критика транквилизаторов. Во-первых, идея «таблеток счастья» не вызывает поддержки у контркультурной молодежи, бунтующей против образа жизни среднего американца, запрограммированного на бытовой успех и хватающегося за все, что угодно, только бы остаться на плаву в финансовом и житейском смысле слова. Во-вторых, в 1960-х гг. слабеет доверие к фармакологии.
Правительство США тем временем начинает так называемую «войну с наркотиками», крестовый поход против использования в рекреационных целях любых психотропных веществ. С конца 1960-х гг. транквилизаторы занимают свое место в образной системе «токсичного», неэкологичного образа жизни современного человека. Пуританский взгляд на психику человека плохо совмещался с достижениями современной психиатрии.
В 1970-х гг. СМИ разжигают новую тему, связанную с транквилизаторами, — зависимость. Публикуется множество историй обычных людей, которых врачи «подсадили» на валиум. В 1979 г. сенатор Эдвард Кеннеди инициировал сенатское расследование, посвященное бензодиазепинам, и на первом же слушании сказал следующее: «Главная проблема с наркотиками в США сейчас, не считая алкоголь, — это диазепам».
В итоге к 1990-м гг. общественное мнение в США изменилось настолько сильно, что к транквилизаторам стали относиться как к наркотикам, а к их пользователям, соответственно, как к наркоманам.
В наши дни первой линией лечения тревожных расстройств являются антидепрессанты, воздействующие преимущественно на серотонин, а не на ГАМК. Если от транквилизаторов ждут быстрого эффекта в отношении тревоги, то от лечения антидепрессантами ждут продолжительную ремиссию с хорошим прогнозом. Транквилизатор, конечно, поможет облегчить приступ панической атаки, но не повлияет на риск развития следующих атак.
Нейробиология тревожных расстройств значительно обогнала психофармакологию. Препаратов с принципиально иным механизмом действия и эффективностью, которая была бы выше, чем у антидепрессантов, транквилизаторов и прегабалина[35], пока не изобрели. В отличие от 1950–1960-х гг., когда разработка лекарств во многом зависела от случайных открытий, современные ученые двигаются от определения нейробиологических аномалий (терапевтических мишеней) к поиску веществ, нормализующих работу мозга.
Исследования близнецов с применением нейровизуализации показали, что сокращение объема гиппокампа повышает восприимчивость к стрессам. Известно, что гиппокамп активно коммуницирует с амигдалой и гипоталамусом, областями мозга, контролирующими различные физиологические и поведенческие проявления тревоги. Видимо, из-за уменьшения объема гиппокампа ослабляется его тормозное действие, центры стресса чрезмерно активизируются и посылают надпочечникам больше тревожных сигналов, из-за чего выделяется больше кортизола. Кортизол, очень токсичный для гиппокампа, убивает его клетки. Порочный круг замыкается — гиппокамп уменьшается, тревожность растет. Пока непонятно, из-за чего происходит изначальное сокращение объема гиппокампа.
Понятно, что тревожные расстройства, подобно расстройствам настроения, возникают под влиянием двух групп факторов: наследственной предрасположенности и влиянию среды.
Молекулярно-генетические исследования продемонстрировали, что наследуемость такой характерологической черты, как тревожность, составляет около 45 % в популяции, а тревожных расстройств — 30–50 %. Вклад негенетических факторов оценивается довольно высоко: 50–70 %.
Факторы окружающей среды (например, продолжительный стресс), вероятно, способствуют развитию тревожных расстройств посредством эпигенетических изменений[36], повышающих риск развития тревоги еще в утробе матери. У остающихся без лечения матерей с тревожным расстройством изменяется функционирование области гена глюкокортикоидного рецептора, что увеличивает риск развития тревожного расстройства у их детей. Вероятно, это связано с тем, что гормон стресса кортизол действует именно на глюкокортикоидные рецепторы.
Примечательно, что ген моноаминоксидазы типа A (это то вещество, на которое действовали первые антидепрессанты) вовлечен в механизм, посредством которого ранняя психотравма влияет на последующую психопатологию. У мальчиков, подвергшихся жестокому обращению в детстве, носительство низкоактивного варианта гена MAO-A повышает вероятность развития асоциального поведения и тревожных расстройств во взрослом возрасте. Однако подвергшиеся жестокому обращению мальчики с высокоактивным вариантом гена МАО-А, не имеют повышенного риска психопатологии в зрелом возрасте.
В основном генетические исследования в нейробиологии расстройств настроения и тревоги сосредотачиваются вокруг генов, участвующих в регуляции моноаминовой системы. Было выявлено небольшое, но значительное увеличение тревожности у людей с определённым вариантом гена переносчика серотонина. Когда людям показывали испуганные и сердитые лица, у них повышалась двусторонняя активность амигдалы. Кроме того, у пациентов с тревожным расстройством наблюдалось снижение связности между амигдалой и поясной извилиной, а также уменьшение объема серого вещества в этих структурах мозга.
Нейрохимики также доказали, что при депрессии и тревожном расстройстве усиливается выработка переносчика серотонина, отчего серотонин, выпущенный одним нейроном, не успевает связаться с рецепторами следующего нейрона. Есть мнение, что активность серотониновых нейронов при симптомах тревоги может быть как пониженной, так и повышенной. В частности, высокий уровень серотонина в амигдале проявляется паническим атаками. В будущем, хочется верить, ученые разберутся во всех нюансах функционирования серотониновой системы и мозга в целом при тревожных расстройствах.
Продолжающиеся исследования подтверждают гипотезу о том, что генетическая предрасположенность может быть общей среди расстройств настроения и тревоги, причем отдельные клинические симптомы являются продуктом как генетики, так и влияний внешнего мира. В частности, эпигенетические факторы могут допускать чрезвычайно сложный диапазон взаимодействий между генами, окружающей средой, социумом и индивидуальным опытом человека.
Тревожные расстройства являются одними из самых распространённых психических расстройств. Эффективное лечение данных состояний сделает человечество гораздо счастливее.
Глава 5. Зависимость
Что такое зависимость, понятно и неспециалисту — это невозможность прекратить употребление какого-либо вещества, при том, что человеку известен вред, который наносит это вещество. С точки зрения нейробиологии, такая проблема возникает из-за изменений в системе вознаграждения. Так называют систему нейронных связей в мозге, отвечающую за то, чтобы у человека была мотивация добиваться жизненно важных целей. Система вознаграждения привязывает удовлетворение биологических потребностей к получению удовольствия. Мозг вознаграждает организм за то, что была решена необходимая для выживания задача.
Дефекты в этой системе возникают из-за генетических или пренатальных факторов и в результате систематического приема психоактивных веществ.
Наличие врожденной предрасположенности к поломкам в системе вознаграждения не означает, что есть люди, обреченные стать наркоманами. Так же, как и с другими болезнями, врожденные риски лишь повышают уровень риска, но не предопределяют судьбу индивидуума.
Начало употребления психоактивных веществ происходит не потому что человек от рождения испытывает потребность в одурманивании сознания. Первое знакомство с наркотиками обусловлено социальными обстоятельствами. Продолжение приема тоже подкрепляется психосоциальными факторами. А вот развитие патологической зависимости представляет собой преимущественно нейробиологический процесс.
Хорошо, если социальное окружение помогает тренировать систему вознаграждения. Человек, приученный к тому, что получению удовольствия предшествует эмоционально монотонная деятельность, с меньшей вероятностью заболеет зависимостью. Об этой важной социальной компетенции — умении откладывать удовольствие — все знают с детства. О ней пословицы вроде «Сделай дело, гуляй смело», и о ней же учение Фрейда о принципе удовольствия, противостоящем принципу реальности.
Если система вознаграждения активируется приемом какого-либо вещества, это событие нельзя считать проявлением патологии. Употребление — это не болезнь. О патологии можно говорить тогда, когда употребление из импульсивного превращается в компульсивное, т. е. свободный выбор становится невозможным и поведение человека попадает под власть биологического механизма зависимости.
Это очень сложный механизм, в котором задействовано множество нейромедиаторов и нейронных сетей. Главная роль в системе вознаграждения у дофамина в мезолимбической области. Когда происходит что-то достойное вознаграждения, уровень дофамина повышается. Наркотик очень быстро и очень высоко поднимает дофамин в нейронных сетях, задействованных в системе вознаграждения. Быть может, естественные удовольствия, включая удовлетворение от достигнутой цели (например, сданный экзамен), могут вызывать не менее сильное повышение дофамина, но они точно не могут делать это так быстро. Удовольствие, которое занимает свое логическое положение в мотивационной системе вознаграждения, в нормальных обстоятельствах следует за получением некой позитивной информации. Введение в организм наркотика симулирует получение этой информации и запускает соответствующую биологическую реакцию в мезолимбической области мозга.
Одним из самых впечатляющих успехов в изучении зависимостей стало определение мишени каждого из наиболее часто применяемых наркотиков. Все наркотические вещества так или иначе повышают уровень дофамина, но делают это разными способами. Стимуляторы блокируют транспортировку дофамина или повышают выброс дофамина. Опиаты действуют на опиоидные рецепторы таким образом, что это приводит к повышению дофамина. Никотин стимулирует никотиновые рецепторы, и это тоже способствует повышению дофамина. Алкоголь влияет на уровень дофамина непрямым способом, он в основном нацеливается на ГАМК и глутаматные рецепторы.
Стимуляторы воздействуют на минимальное количество нейромедиаторов. Их главная цель — дофамин. Ответ наибольшего количества разных нейромедиаторов наблюдается при поступлении в организм алкоголя. Воздействие алкоголя в этом смысле — самое разнообразное.
Упомянутые опиоидные рецепторы играют важную роль в формировании зависимости. В нормальных условиях, благодаря опиоидной системе, человек не просто холодно фиксирует факт удовлетворения желаний, а испытывает приятные чувства, в каких-то случаях наслаждение. Зависимость скорее сформируется тогда, когда психоактивное вещество будет вызывать сильное чувство наслаждения (эйфорию), т. е. затрагивать опиоидную систему в мозге.
Таким образом, основной механизм действия наркотических веществ связан с дофамином в лимбической системе. Однако постоянное употребление наркотиков ведет к молекулярным изменениям в нескольких нейромедиаторных системах. Причём все химические зависимости являются вариантами генетически единого заболевания, а вид наркотика влияет лишь на скорость и интенсивность развития зависимости.
Для понимания расстройств, связанных с приемом разного рода психоактивных веществ, нужно хорошо представлять себе павловскую модель формирования условных рефлексов. Павловское обусловливание в данном случае работает так: наркотик за считаные минуты имитирует в мозге ситуацию «вознаграждения», что на биологическом уровне означает в первую очередь резкий скачок уровня дофамина; участки мозга, ответственные за память, фиксируют связь между приемом наркотика и биологическим вознаграждением. Когда эта схема закрепляется, сама мысль о возможности принять наркотик вызывает подъем дофамина. У человека появляется сильное увлечение, способное вытеснить из жизни все остальное.
Переход от свободного (контролируемого) потребления к компульсивному (неконтролируемому) связан не только с нарушением регуляции системы вознаграждения. Есть другая система, которая причастна к патологическим зависимостям, — система ответа на стресс. Длительный прием наркотиков мощнее влияет именно на эту систему, а не на систему вознаграждения. Со временем нейронные сети, вовлеченные в систему вознаграждения, перестают реагировать на наркотик так сильно, как в первые разы. Из-за слабеющей реакции приходится повышать дозу. В наркологии это называется толерантностью.
Система ответа на стресс, напротив, со временем активируется все интенсивнее. Суть происходящего с ней в том, что периоды без «вознаграждения» переживаются организмом как стрессовые и сила этих неприятных переживаний все время растет. Человек начинает плохо себя чувствовать просто потому что не получает наркотическое «вознаграждение».
В периоды воздержания падает уровень нейромедиаторов, которые наркотик повышает (дофамин и серотонин). Отсюда болезненно пониженное настроение, трудности с получением удовольствия от жизни. Система ответа на стресс в то же время аномально активируется. Повышается уровень стрессовых гормонов и норадреналина, и появляются такие неприятные состояния, как повышенная тревожность и панические атаки.
Толерантность — один из диагностических критериев зависимости. Несмотря на то, что зависимости давно известны человечеству, долгое время не было четких диагностических критериев для отделения условно нормального употребления от патологии. Первые диагностические руководства в современной психиатрии содержали довольно расплывчатые описания симптомов и знаков алкоголизма и наркомании.
К середине 1970-х гг. психиатры сошлись на том, что о болезненном характере употребления того или иного вещества говорит наличие трех признаков. Во-первых, компульсивность, т. е. непреодолимое влечение, невозможность отказаться. Во-вторых, толерантность, движение к более высоким дозам и более частому употреблению. В-третьих, синдром отмены. Под синдромом отмены понимается ухудшение самочувствия после прекращения приема психоактивного вещества. К этим трем моментам, конечно, стоит добавить социальный аспект зависимости. Иерархия приоритетов в жизни зависимого человека строится в ущерб профессиональной реализации и семье.
Поделиться книгой: