Помоги проекту - поделись книгой:
Дело в том, что большинство психических расстройств, в том числе шизофрения, имеют полигенную природу, т. е. в их развитии участвуют множество генов и их вариантов, найти которые, как оказалось, очень и очень трудно.
Небольшой проблеск надежды возник с распространением технологии полногеномного поиска ассоциации (genome-wide association studies, GWAS). В США ежегодно выделяли более ста миллионов долларов в год на полногеномные исследования шизофрении. В 2014 г. в журнале Nature опубликовано самое крупное исследование общих генетических вариаций, связанных с шизофренией. В общей сложности было обнаружено около 108 генетических вариантов. В числе прочих ученые ожидаемо нашли ассоциацию между шизофренией и геном рецептора дофамина, а также генами, вовлеченными в обмен другого нейромедиатора, — глутамата. Более того, в том же исследовании были выявлены и другие интересные ассоциации шизофрении с генами иммунной системы и кальциевых каналов. Но данные «гены повышенного риска шизофрении» так часто встречались в общей популяции, что их использование в диагностических целях не имело практически никакого смысла. Более того, они были связаны и с другими психическими расстройствами, в том числе с биполярным расстройством, депрессией и даже с синдромом дефицита внимания и гиперактивности.
Предстоит определиться с целесообразностью повторения подобных генетических исследований. Проблема в том, что для их проведения требуются десятки, а лучше сотни, тысячи людей. Чтобы набрать большое количество участников, используют упрощенный дизайн — включают всех пациентов с диагнозом шизофрения. При этом клиническая картина, тяжесть состояния и другие важные характеристики шизофрении не анализируются. Встает вопрос: разумно ли вообще искать гены психиатрической «одышки»?
Выход из данной ситуации — набор более однородных групп пациентов с шизофренией для генетических исследований. Это непростая задача, потому что никто до сих пор не может найти точку сбора. В разное время предлагалось набирать только семейные случаи шизофрении, только детские формы шизофрении, только пациентов, реагирующих на определенное лечение, и т. д. Необходимый критерий еще предстоит найти.
Мало изученной остается эволюционная роль шизофрении. Основной вопрос, который интересует ученых: почему в ходе эволюции люди с шизофренией не вымерли, а их суммарная доля в популяции неизменно сохраняется на одном и том же уровне (около 1 %)?
Вероятно, изменения, которые включаются в генофонд вида, не должны быть всегда и везде безвредными, если они обеспечивают общую пользу для большинства особей. Поэтому эволюция часто имеет дело с «геномными компромиссами», когда вредные эффекты у некоторых людей перевешиваются бо́льшим преимуществом для всех остальных. Некоторые болезни — лишь неудачный побочный продукт эволюционных изменений приспособительного характера.
Классическим примером подобного геномного компромисса является серповидноклеточная анемия и устойчивость к малярии. Один вариант гена HBB повышает устойчивость к малярии в популяциях, где данное заболевание является распространенным, обеспечивая тем самым преимущество в выживании (люди меньше болеют и реже погибают от малярии). Однако гомозиготный вариант того же гена вызывает развитие серповидноклеточной анемии (наследственное заболевание крови). В итоге из-за защитного эффекта, спасающего от малярии, данный генетический вариант сохраняется у населения, несмотря на его вред для определенной подгруппы людей.
Ключевые гены, важные для эволюционного роста человеческого мозга и его исключительных когнитивных способностей, в разных комбинациях значительно повышают риск развития таких психических расстройств, как аутизм и шизофрения. Другими словами, те гены, которые сделали нас людьми, также сделали нас и безумными.
Более 20 лет назад британский психиатр Тим Кроу написал о том, что шизофрения является побочным продуктом эволюционных событий, которые изменили мозг человека и способствовали развитию языка. Его коллега Джонатан Барнс совсем недавно предположил, что шизофрения — неприятный побочный продукт социальной эволюции мозга. Оба ученых считают, что этим тяжелым психическим расстройством наш вид платит за уникальные когнитивные способности.
Шизофрения — психическое расстройство с высокой наследуемостью, которое, являясь неадаптивным, все же сохраняется практически везде на земле, независимо от расы, национальности и социального положения. Но если генетическое заболевание уменьшает плодовитость лиц, страдающих шизофренией, то почему гены, ответственные за ее появление, не исчезают?
Этот вопрос был назван в 1964 г. Джулианом Хаксли центральным парадоксом шизофрении, т. к. он противоречит взглядам Дарвина на передачу наиболее полезных признаков в популяции. Кроу и Барнс предложили возможное объяснение: гены, послужившие причиной развития болезни, играют адаптивную роль в эволюции человечества, и поэтому сохранились в нашем геноме. Ученые предположили, что распространенность шизофрении во всем мире свидетельствует о том, что ключевые геномные изменения произошли до миграции людей из Африки и дальнейшего расселения по всему миру. «Шизофреническая» геномная вариация — очень древняя и, видимо, имеет решающее значение для эволюции человеческого мозга.
Альтернативная гипотеза заключается в том, что между нашим организмом и современным обществом есть некоторое несоответствие. Например, способность организма человека хранить энергию в жире повышает шанс выживания в голодные времена. С другой стороны, эта способность в развитых западных странах привела к эпидемии ожирения. Современный мир с его многомиллионными мегаполисами, плохой экологией и технологическим развитием может плохо влиять на становление нервной системы, которая тысячелетиями «закаливалась» в негородских условиях. Однако психотические расстройства развиваются также и в более архаичных культурах, что делает гипотезу несоответствия мозга и среды менее привлекательной.
Все подобные гипотезы, базирующиеся на эволюционной генетике, к сожалению, не несут ничего, кроме остроумных рассуждений. Зато они позволяют рассмотреть феномен шизофрении в контексте всей истории человечества и эволюции нервной системы.
Врачи и ученые при изучении шизофрении столкнулись с дилеммой «чем больше знаний, тем больше незнаний». Один из самых влиятельных психиатров в мире Робин Мюрэй пишет, что в ближайшее время произойдет крах концепции шизофрении, а сам термин уйдет в историю, так же как термин «водянка». С каждым годом увеличивается массив фундаментальных исследований, посвященных разным аспектам биологии шизофрении: от генов и белков до нейронных сетей и отдельных структур головного мозга. К чему это приведет и будет ли существовать в психиатрии будущего идея шизофрении в том виде, в котором мы привыкли ее видеть, — вопрос времени.
Глава 2. Биполярное расстройство
Первая научная работа, посвященная биполярному расстройству, была опубликована в 1850 г. французским врачом Жан-Пьером Фалре. Он описал состояние «folie circulaire», циклического сумасшествия, для которого характерна смена двух крайностей — маниакального возбуждения и подавленного настроения. В 1854 г. другой врач Жюль Байарже выступил с лекцией, посвященной «folie à double forme», сумасшествию в двух формах. Фалре заявил, что он первый описал это состояние, Байарже не согласился, разгорелся спор на тему плагиата.
Фалре был ближе к современному представлению о биполярном расстройстве. В отличие от Байарже, он подчеркивал важность интервалов, циклического движения от одной фазы к другой.
Большинство врачей того времени придерживались теории о едином психическом расстройстве, которое у разных людей проявляет себя по-разному. Фалре, напротив, считал, что психиатры так же, как и другие врачи, имеют дело с разными болезнями. Болезни нужно различать по клиническим проявлениям и по прогнозу. «Folie circulaire», по мнению Фалре, это первая психическая болезнь, получившая четкое описание. Что касается прогноза, то и Фалре, и Байарже писали о полном отсутствии надежд на улучшение у таких пациентов.
В 1880-х гг. концепция «циклического сумасшествия» была принята в Германии и других странах. Но решающее событие в истории исследования этой болезни произошло в 1899 г., когда вышло новое переиздание учебника, написанного Крепелином.
Отец-основатель современной психиатрии Крепелин строил свою систему на принципе, который защищал Фалре, — психических болезней несколько, а не одна. По Крепелину, болезней две: преждевременное слабоумие (dementia praecox, позднее получившая название «шизофрения») и маниакально-депрессивное помешательство (manisch-depressiven Irresein), или маниакально-депрессивный психоз. Крепелин, в отличие от французских психиатров, считал, что прогноз при маниакально-депрессивной болезни лучше, чем при dementia praecox.
Суть болезни в том, что психическое состояние человека колеблется между двух полюсов: от катастрофического снижения настроения, замедления умственной и физической активности к эйфории, ускорению умственной и физической активности, а потом обратно вниз, к депрессии.
Плюс к этому бывают еще смешанные состояния. У 70 % пациентов с маниакальной симптоматикой наблюдаются также и симптомы депрессии. Наблюдения за такими смешанными состояниями наводят на мысль о том, что биполярное расстройство не является болезнью, в которой четко разделены два полярных состояния — маниакальное и депрессивное.
Наличие депрессивных симптомов в маниакальной фазе было отмечено еще в начале XIX в. «Mischungen» (смеси) — так их называли немецкие ученые в первой четверти XIX века. Гризингер[28] в 1845 г. писал о «Mittelformen» (средние формы). При завершении депрессии и начале мании наблюдали переходные состояния, в которых симптомы мании и депрессии смешивались.
Описание смешанных состояний, приведенное Крепелином, отталкивается от того, что между чистой манией и чистой депрессией есть подтипы, в которых черты депрессии и мании комбинируются в разных сочетаниях. Крепелин допускал и такую ситуацию: депрессия заметна, а маниакальный эпизод проходит незаметно, и наоборот, мания заметна, а депрессивный эпизод незаметен. Это усложняет диагностику, потому что тогда в рамки маниакально-депрессивной болезни надо включить депрессию с еле заметными признаками мании. Сейчас такую болезнь называют биполярным расстройством II типа. Считается, что если в маниакальной фазе не требуется лечение в стационаре, то это легкая мания или гипомания, и тогда можно ставить диагноз «биполярное расстройство II типа».
Учебник Крепелина 1899 г. стал отправной точкой в развитии современной классификации психических расстройств. Маниакально-депрессивное расстройство выделилось в отдельную диагностическую категорию. Правда, особенности крепелиновского категориального подхода немного притормозили исследовательский поиск. У Крепелина все аффективные расстройства попали в одну корзину. Строго говоря, в крепелиновской системе настроение, самочувствие, эмоциональность не имеют такого значения, которого эта сфера заслуживает. Психиатры старой школы акцентировали внимание на когнитивных функциях, видя в ослаблении ума главный урон от болезни. Отличие маниакально-депрессивной болезни от «преждевременного слабоумия» не в том, что эти расстройства разворачиваются в двух плоскостях: одно бьет по уму, другое — по эмоциональному балансу. По Крепелину, главное отличие в прогнозе и траектории. Если dementia praecox фатально калечит разум, то маниакально-депрессивная болезнь двигается по синусоиде, чьи координаты иногда совпадают с границами нормы.
Со временем психиатрия избавилась от этого древнего крена в сторону когнитивных нарушений. Символом этого стало переименование маниакально-депрессивного психоза в биполярное аффективное расстройство и освоение нового нозологического[29] класса — расстройства настроения.
Систему Крепелина стали корректировать еще при его жизни, чему он, кстати сказать, совсем не сопротивлялся, допуская, что мог упустить нечто принципиально важное. В начале XX в. немецкие ученые Карл Вернике и Карл Клейст указали на то, что депрессия иногда переживается без последующего перехода в маниакальное состояние. Бывают униполярные аффективные состояния, а бывают биполярные. «Folie circulaire» — это биполярное расстройство. Необходимо отделять от него униполярные состояния: «чистую манию» и «чистую меланхолию».
До 1960-х гг. идея о том, что депрессия может быть униполярной и биполярной, т. е. входить в состав маниакально-депрессивного помешательства, оставалась почти без внимания. Несколько публикаций 1960-х гг. изменили ситуацию. Было доказано, что униполярная депрессия во многих аспектах отличается от биполярной. В то же время концепция униполярной мании не нашла подтверждения.
Биполярная депрессия больше зависит от наследственности, чем униполярная. Униполярная встречается чаще у женщин, биполярная — одинаково часто у мужчин и женщин. Биполярная начинается в более раннем возрасте по сравнению с униполярной. Длительность эпизода униполярной депрессии достигает двенадцать месяцев, биполярной — шесть месяцев. При биполярной чаще наблюдается сонливость, при униполярной — бессонница. И, наконец, антидепрессанты при биполярной депрессии делают все только хуже — вызывают манию или смешанные состояния.
В начале 1980-х гг. сформировалась концепция биполярного спектра, включающего состояния разной степени тяжести, а также варианты т. н. «нормы». Образ спектра с плавной градацией цветов возник в связи с тем, что болезни в том виде, в каком они описаны в учебниках и диагностических классификациях, редко встречаются на практике. То, что классификации называют атипичным вариантом, на деле является типичным вариантом. Неопределенность границ симптоматики — это природное явление.
В 1990-е гг. психиатры пытались понять, что можно, а что нельзя отнести к биполярному спектру. С одной стороны, отказ от строгости категориального подхода дает больше свободы исследователю и врачу. С другой стороны, чем шире представление о спектре, тем сложнее поставить хоть какой-нибудь определенный диагноз. Представление о том, что состояние больного человека прыгает между двух экстремумов, осталось в прошлом. Современная наука о биполярном расстройстве говорит о расстройстве настроения с двумя
Поиск биологических причин этого расстройства велся по той же схеме, что и с другими психическими болезнями — от более крупных систем к менее крупным. Предположение о том, что биполярное расстройство развивается из-за анатомических аномалий мозга, строилось на том факте, что люди с опухолями мозга и травмами головы иногда демонстрируют симптомы мании. Правда, более подробное изучение вопроса показало, что физические дефекты мозга чаще вызывают депрессию, а не манию. Но зато в ходе поиска анатомического субстрата биполярного расстройства были определены участки мозга, повреждение которых провоцируют манию: лобные и височные доли, головка хвостатого ядра и таламус.
Некоторое время бытовала теория, утверждающая, что манией болеют из-за дефекта в правой лобно-височной области, а депрессией — из-за дефекта в левой лобной доле. Под грузом огромного количества исключений эта теория рухнула.
До освоения технологии нейровизуализации нейробиология биполярного расстройства была областью догадок и умозрительных спекуляций. Построить более-менее устойчивую теорию на основании посмертных исследований не получалось — таких исследований пациентов с подтвержденным диагнозом «биполярное расстройство» (или, как говорили раньше, «маниакально-депрессивный психоз») было мало.
КТ[30] и МРТ[31] подтвердили то, что структура мозга при биполярном расстройстве несколько отличается от нормы. На основании КТ в 1980-х гг. сделали предположение о связи биполярного расстройства с увеличением боковых желудочков головного мозга (та же особенность наблюдается у больных шизофренией). Увеличение желудочков говорит об уменьшении количества клеток мозга, как при болезни Альцгеймера или при нарушении процесса развития нейронов. Но число нейронов может сокращаться из-за увлечения спиртными напитками. Учитывая то, что проблемы с алкоголем довольно часто встречаются у пациентов с биполярным расстройством, обнаруженные анатомические особенности нельзя интерпретировать однозначно.
В 1990-х гг. обратили внимание на другую особенность: биполярная и униполярная депрессия связаны с уменьшением объема префронтальной коры, но при биполярной депрессии к тому же увеличен объем базальных ганглий и таламуса. Это интересное наблюдение, но, как и в случае с другими выявленными структурными особенностями головного мозга, не совсем понятно, что с этой информацией делать. Структурные изменения могут появляться под влиянием разных факторов, и к тому же они часто бывают непостоянными.
Исследования с МРТ в середине 1990-х гг. показали, что при биполярном расстройстве в отдельных участках мозга фиксируется гиперактивность. Так называемые неопознанные светящиеся объекты в белом веществе встречались у 5–50 % больных с биполярным расстройством (в группе здоровых людей — у 3 %). Гиперактивность обнаруживается там, где проходят связи между лобными и височными долями. Таким образом, давнее предположение о неполадках в этих долях мозга получило новое подтверждение.
Интересное наблюдение было сделано на рубеже 1990–2000-х гг. Результат МРТ при биполярном расстройстве похож на результат МРТ при болезни CADASIL — так называют наследственное заболевание (повреждение сосудов в мозге), которое начинается с мигрени, а заканчивается инсультом и деменцией. Однако подобная картина встречается только в небольшой подгруппе людей с биполярным расстройством.
Самые современные исследования с МРТ, на основе тысяч и тысяч снимков пациентов с биполярным расстройством, говорят об уменьшении серого вещества в лобных, височных и теменных областях обоих полушарий. Также подтверждается связь между продолжительностью заболевания и уменьшением толщины коры в лобной, медиальной теменной и затылочной областях.
Вывод из подобных исследований структуры мозга один — да, с анатомией мозга людей с биполярным расстройством что-то не так. Но какую роль играют наблюдаемые отклонения в развития заболевания и что первично, а что вторично — пока неясно.
В начале 2000-х гг. новая технология — функциональная МРТ — показала сниженный метаболизм в коре по сравнению с нормой и униполярной депрессией. Эти результаты не получилось воспроизвести, но были и другие исследования, указывавшие на нарушение метаболизма в мозге: не в коре, а в хвостатом ядре и субгенуальной префронтальной коре. Также нашли изменения метаболизма в дорсолатеральной префронтальной коре, хотя такие же изменения бывают при униполярной депрессии, шизофрении и вообще при многих психических расстройствах, при которых нарушаются внимание и рабочая память.
Переход к следующему этапу изучения биполярного расстройства совпал с освоением функциональной МРТ, нового многообещающего метода нейровизуализации. Отсюда завышенные ожидания и, как следствие, разочарование из-за отсутствия революционных прорывов. Со временем стало ясно, что искать локальные отклонения бессмысленно, потому что депрессия и мания — патологические процессы, которые не ограничены каким-то одним изолированным участком мозга. При этих состояниях происходят глобальные изменения в мозге, в разных местах и на разных уровнях — от анатомического до молекулярного.
Еще одно направление поисков — нейроэндокринные изменения. Эта тема вызывала интерес с самого начала изучения расстройств настроения. Даже совершенные дилетанты в области эндокринологии что-то слышали о том, как гормоны влияют на настроение человека. Логично предположить, что патологический эмоциональный дисбаланс каким-то образом связан с гормонами. С 1960-х гг. параллельно с изучением нейрохимических нарушений при биполярном расстройстве исследуется роль гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая играет важнейшую роль в развитии стрессовых реакций организма. В начале 1990-х гг. публикуются работы о повышении уровня кортизола и кортиколиберина («дирижера» стресса) при депрессии, что свидетельствует о повышенной активности стрессовых систем организма. Но опять-таки это изменение нельзя назвать специфичным для биполярного расстройства, то же самое наблюдается и при униполярной депрессии.
Самые последние работы выявили одну примечательную особенность — повышенная активность стрессорных систем организма характерна далеко не для всех пациентов с биполярным расстройством. В 1990-х гг. стали появляться первые качественные научные работы с доказательствами того, что депрессия неоднородна, а для биполярного расстройства в большей степени характерно развитие так называемых
К нейрохимической стороне вопроса подобрались только к началу 2000-х гг. Было обнаружено измененное соотношение холин/креатин в базальных ганглиях. Это тоже неспецифическое для биполярного расстройства изменение, так бывает и при депрессии, и при многих тревожных расстройствах.
Проблема с изучением нейрохимии биполярного расстройства в том, что традиционная модель, связывающая депрессию с ненормальным уровнем нейромедиаторов — серотонина и норадреналина, — в данном случае работает плохо. Казалось бы, поломку нужно искать там же, где и при депрессии. Эмоции и настроение регулируются в лимбической системе, где обильно представлены упомянутые нейромедиаторы. Но антидепрессанты, которые эффективно лечат депрессию, при биполярном расстройстве не улучшают состояние, а меняют одну форму болезни на другую.
По этой причине главным лекарством для пациентов с биполярным расстройством с 1950-х гг. являются не антидепрессанты, а литий, эффективно стабилизирующий настроение. Как и в случае с шизофренией, сначала появилось лекарство, а потом по следам работы этого вещества пошли исследователи в поисках знаний о болезни. Литий проникает внутрь клетки и изменяет ее восприимчивость к нейромедиаторам. Предполагается, что он влияет сразу на несколько биологических систем, защищает нейроны от гибели и помогает появляться новым нейронам.
Чудесный эффект лития открыл австралийский психиатр Джон Кейд (1912–1980). В неиспользуемой кладовой психиатрической больницы Бандуры в пригороде Мельбурна он собирал пробы мочи больных депрессией, манией и шизофренией. Кейд намеревался выявить выделяющееся вместе с мочой вещество, которое может коррелировать с симптоматикой. Без опоры на теоретический фундамент и без доступа к сложным химическим методам анализа, Кейд бесхитростно вводил мочу в живот морских свинок, повышая дозу вплоть до смертельной. Моча людей, больных манией, оказалась особенно токсичной для животных.
В дальнейших экспериментах Кейд обнаружил, что карбонат лития, который с XIX в. использовался для лечения подагры, уменьшает токсичность мочи пациентов. Кейд также заметил, что высокая доза препарата успокаивает морских свинок, и задался вопросом, может ли литий оказывать такой же транквилизирующий эффект и на его пациентов. Опробовав препарат на себе, чтобы установить безопасную дозу, Кейд приступил к лечению десяти пациентов с манией. В сентябре 1949 г. он опубликовал сообщение о быстром и значительном улучшении состояния всех своих пациентов. Большинство этих пациентов постоянно госпитализировались в психиатрический стационар на протяжении многих лет. Теперь же у пяти из них состояние улучшилось настолько, что они смогли вернуться домой к своим семьям.
Препарат, положивший начало психофармакологической революции 1950-х гг., оказался ошеломляюще успешным. Но разрабатывался он в старой кладовке, а образцы мочи пациентов хранились в домашнем холодильнике Кейда. Кроме того, заглядывая прошлое, мы можем предположить, что открытие лития частично связано с ошибочной интерпретацией экспериментов самим Кейдом. У «транквилизованных» морских свинок скорее всего наблюдались первые симптомы отравления литием: летаргия до сих пор остается признаком передозировки. А переход от морских свинок к людям, аккуратно именуемый «концептуальным прыжком», вряд ли можно назвать хорошо теоретически обоснованным. Современный исследователь наверняка не получил бы разрешения на эксперименты, аналогичные экспериментам Кейда. Более того, открытие Кейда легко могло остаться незамеченным, если бы американский исследователь Джон Талботт не продолжил развивать тему, поднятую в его статье 1949 г.
Помимо лития и других стабилизаторов настроения, пациентам с биполярным расстройством назначают антипсихотики для лечения маниакальных эпизодов. Задача антипсихотиков в том, чтобы не дать дофамину связаться с его рецепторами.
На протяжении последних четырех десятилетий дофаминовая теория доминирует среди всех нейромедиаторных теорий биполярного расстройства. Последние результаты фармакологических и нейровизуализационных исследований подкрепляют идею о том, что повышенная дофаминовая активность, а конкретно повышенная доступность дофаминовых рецепторов и гиперактивация системы «вознаграждения», лежит в основе симптомов мании. У лабораторных мышей маниакальное поведение можно вызвать активацией дофаминовых нейронов.
Новейшие нейровизуализационные исследования биполярной депрессии демонстрируют повышение уровня транспортера дофамина в стриатуме — области головного мозга, критически важной для системы «вознаграждения». Это приводит к снижению дофаминовой функции, характерной для депрессии. Именно недостаток дофамина является причиной одного из главных симптомов депрессии — ангедонии, состояния, в котором человек не способен получать удовольствие.
Система «вознаграждения» представляет собой одно из важнейших изобретений эволюции. Эта система регулирует поведение при помощи положительных реакций на действия и стимулы внешней среды. Согласно теории «гиперчувствительности к вознаграждению» у людей с биполярным расстройством (или людей из группы риска развития биполярного расстройства) система «вознаграждения» чрезвычайно чувствительна. Поэтому побуждающие мотивы вызывают очень сильный аффект, что ведет к появлению гипоманиакальных/маниакальных симптомов.
В то же время гиперчувствительность может приводить к ослаблению аффекта в ответ на недостижение поставленных целей и неполучение вознаграждения. Сверхчувствительный человек, таким образом, слишком сильно реагирует на успех и на неудачи. Причина, как предполагается, в дефектах дофаминовой системы.
Современные фундаментальные исследования сфокусировались на изучении того, что происходит в клетках мозга (нейронах, астроцитах и др.) и, в особенности, на том, что происходит между ними. Выяснилось, что при психических заболеваниях изменяются места контактов между нейронами — синапсы. Определенные особенности синапсов у людей с биполярным расстройством обнаружены в таких областях мозга, как префронтальная кора, гиппокамп, амигдала и других структурах лимбической системы, участвующей в регуляции эмоций. При биполярном расстройстве наблюдаются различные клеточные и молекулярные изменения, которые могут влиять на нейронные связи (нейровоспаление, окислительный стресс, апоптоз, митохондриальная дисфункция и др.). Поскольку данное направление исследований все еще находится на ранней стадии, пока неизвестно, каким образом эти нарушения связаны с развитием биполярного расстройства.
Подтвержден факт нейропрогрессирования биполярного расстройства, которое впервые описал Крепелин. Под прогрессированием понимается сокращение «светлого» промежутка между эпизодами с течением времени и снижение вероятности ответа на лечение у некоторых пациентов с биполярным расстройством.
Было предложено несколько версий, объясняющих прогрессирование биполярных расстройств. Например, гипотеза «разжигания» предполагает, что с каждым новым эпизодом происходят изменения в головном мозге, повышающие уязвимость к стрессорам и приводящие к повторным обострениям. Со временем влияние патологических нейробиологических процессов может только усиливаться. Наступает момент, когда для развития нового аффективного эпизода уже не требуются стрессовые события, болезнь обостряется в «автономном» режиме.
Нейропрогрессирование ассоциируется с клиническим и когнитивным ухудшением у людей с биполярным расстройством. В первую очередь это связано с токсическим действием кортизола на определенные участки головного мозга, что приводит к нейродегенеративным процессам — смерти нейронов. Прием стабилизаторов настроения позволяет уменьшить продолжительность и глубину депрессивных и маниакальных (в том числе смешанных) фаз, что однозначно улучшает прогноз и, соответственно, социальное функционирование людей с биполярным расстройством.
К началу 2010-х гг. биполярным расстройством активно занялись молекулярные генетики. Во-первых, этому способствовал технологический прогресс, позволивший считывать весь геном человека. С момента внедрения подобных технологий ученым с хорошим финансированием (полногеномные исследования — это очень дорого) не нужно было гадать на кофейной гуще и искать «гены-кандидаты», виноватые в какой-либо болезни. Теперь можно прочитать сразу весь геном пациентов с биполярным расстройством и сравнить его с условной нормой, пытаясь найти отличия, ответственные за перепады настроения.
Во-вторых, еще с середины XX в. психиатрам было хорошо известно, что биполярное расстройство имеет склонность накапливаться в семьях среди кровных родственников. Первые семейные исследования, опубликованные до 1960 года, не различали униполярные и биполярные расстройства. Несмотря на этот недостаток, 13 исследований, появившихся до 1960 года, выявили повышенный риск серьезных аффективных расстройств среди родственников болеющих людей. Чуть позже более качественные научные изыскания продемонстрировали почти 18-кратное повышение риска развития биполярного расстройства среди родственников пациентов по сравнению с контрольной группой.
Клинические исследования семей с высоким риском развития биполярного расстройства также подтверждали факт наследуемости. Во второй половине XX в. было доказано, что у лиц с семейной отягощенностью по биполярному расстройству этот недуг манифестирует в более раннем возрасте (от 5 до 18 лет) в 15 раз чаще, чем у лиц без семейной истории биполярного расстройства. Кроме того, на сегодняшний день имеются данные о том, что биполярное расстройство, развивающееся в раннем детстве, может представлять собой отдельную форму «семейного» расстройства, генетически тесно связанную с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью.
Несмотря на то, что наличие кровных родственников с одним и тем же расстройством подтверждает генетическое влияние на его развитие, семейные исследования не могут количественно оценить вклад генетических факторов и отделить их эффекты от влияния окружающей среды. С этим, как мы писали в предыдущей главе, могут справиться только близнецовые исследования. По последним данным близнецовых исследований, наследуемость биполярного расстройства достигает 85 %, т. е. больше, чем у шизофрении, аутизма и болезни Альцгеймера.
Вместе с тем на манифест и течение биполярного расстройства существенно влияют факторы окружающей среды. К таким факторам риска относят гриппозную инфекцию у матери во время беременности, кесарево сечение, поздний возраст отца, психотравмирующие события в детском возрасте, употребление каннабиса и других наркотиков. Кроме того, различные эндокринологические, иммунные или сосудистые заболевания, применение лекарственных препаратов (антидепрессантов, кортикостероидов, андрогенов) и электросудорожной терапии могут спровоцировать первое обострение биполярного расстройства.
К настоящему времени значительные генетические ассоциации с биполярным расстройством обнаружены в 19 участках генома. Ассоциированные с биполярным расстройством гены определяют работу и рост нейронов, выстраивание нейрональных связей, работу стрессорных систем организма и т. д. Несколько полиморфизмов генов были также ассоциированы и с шизофренией. Такое совпадение с шизофренией не удивительно — психические расстройства пересекаются друг с другом на генетическом уровне (об этом мы поговорим позже).
Несмотря на полученные данные, в настоящее время генетические варианты, связанные с биполярным расстройством, не могут использоваться для прогнозирования индивидуального риска заболевания, его клинического течения и эффективности медикаментозного лечения. Предстоит провести более основательный анализ полученных данных и только потом можно будет перенести достижения генетики в рутинную практику врача-психиатра.
Сегодня биполярное расстройство приковывает всё больше внимания общества. О нём с разной периодичностью пишут ведущие зарубежные и отечественные СМИ, пациенты всё реже боятся рассказывать о своём недуге семье и знакомым, а популярные рэперы посвящают «Биполярочке» целые песни и исполняют их на переполненных стадионах.
С одной стороны, это способствует дестигматизации и привлечению внимания к проблеме, которая давно требует решения. С другой стороны, излишняя романтизация биполярного расстройства приводит к недооценке тяжести заболевания. Биполярное расстройство остаётся одним из самых инвалидизирующих заболеваний не только в психиатрии, но и во всей медицине. Высокий риск суицида делает данное расстройство одним из самых трудноконтролируемых. Из-за повышенного интереса к изучению шизофрении все остальные психические расстройства, включая биполярное расстройство, долгое время были отодвинуты на второй план. Высокая биологическая детерминированность биполярного расстройства даёт надежду, что с развитием новых технологий мы узнаем больше о природе данного недуга и сможем его более эффективно лечить.
Глава 3. Депрессия
Студент-первокурсник, жалующийся на выраженную слабость и небывалые трудности в учебе. Женщина, недавно ставшая мамой, но не чувствующая никакой радости от улыбки своего ребенка. Глава фирмы, просыпающийся в 5 утра с безумной тревогой и суицидальными мыслями. Старик, перенесший инсульт и ставший после него подавленным и апатичным. Трудно поверить, но все эти люди страдают от одного заболевания — депрессии.
С точки зрения психиатрии, депрессия — серьезное заболевание, значительно ухудшающее жизнь человека и сопряжённое с высоким риском суицида.
Существует несколько подходов к классификации расстройств настроения. В одной из моделей, использовавшейся до 1960-х гг., все аффективные расстройства расценивались как разные проявления одной болезни. В настоящее время наибольшей популярностью пользуется модель, разделяющая расстройства настроения в зависимости от их полярности. При таком подходе выделяются две группы: биполярные расстройства (на одном полюсе депрессия, на другом полюсе мания) и униполярные (только депрессия).
Проблемы с изучением униполярной депрессии похожи на проблемы с изучением почти всех психических расстройств. Депрессия — природное явление, которое довольно сложно наблюдать со стороны, как это принято делать в науке о природе. В целом всю эмоциональную сферу трудно изучать на уровне нейробиологии. Дело не только в том, что лимбическая система мозга, отвечающая за эмоции, очень сложна и связана практически со всеми другими частями мозга. Для составления биологической карты эмоций приходится полагаться на те описания настроения и самочувствия, которые дает человек, рассказывающий о своем субъективном опыте. Нейробиология эмоций призвана сопоставить субъективные переживания с объективными нейронными фактами, наблюдаемыми в мозге. Сложность этой задачи замедляла и продолжает замедлять развитие нейробиологии аффективных расстройств.
Ключевые события в истории изучения депрессии произошли тогда, когда психиатры стали более внимательно проводить диагностику. В какой-то момент выяснилось, что маниакально-депрессивный психоз (в наши дни известен под названием биполярное расстройство) диагностируется слишком часто, и во многих случаях наблюдаются изолированные депрессивные эпизоды без маний между ними. Это очень важный момент, поскольку в зависимости от полярности расстройства настроения в настоящее время определяется тактика лечения и дальнейший прогноз.
Теория депрессии, как и в случае с учением о других главных психических расстройствах, возникла после того как были освоены эффективные лекарства. Исследования двигались в направлении от работающих антидепрессивных веществ к созданию концепции, объясняющей их действие и описывающей биологическую подоплеку симптомов депрессии. При этом вещества, показавшие антидепрессивный эффект, изначально принадлежали классам препаратов, далеких от психиатрии, — антитуберкулезные и антигистаминные средства.
Предыстория современной науки о депрессии началась вдалеке от западной психиатрии. В 1930-х гг. индийские врачи внедрили в практику резерпин, средство для понижения артериального давления. Резерпин изготавливается из корня раувольфии, который в Индии использовали для лечения укусов змей. В 1950-е гг. резерпин стали применять на Западе и вскоре заметили, что он производит успокоительное действие.
Иногда резерпин плохо влиял на психическое состояние пациентов. В отдельных случаях он усиливал депрессию. К таким случаям, предположительно, относится история болезни Эрнеста Хемингуэя, чья депрессия обострилась на фоне приема резерпина.
Лабораторные животные странно реагировали на резерпин. Сначала наступала скоротечная фаза активации, а потом начиналось продолжительное торможение. Оказалось, что резерпин повышает в щели между нейронами уровень моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина и др.) — веществ, связанных с аффективными процессами. Однако потом выделяемый организмом фермент моноаминоксидаза (МАО) этот уровень снижает. В результате возникает долговременный, сохраняющийся несколько дней, дефицит моноаминов. Если животным давали не только резерпин, но еще антидепрессант ипрониазид, то фаза торможения не наступала. Антидепрессант сам по себе не вызывал активацию, он лишь останавливал снижение уровня моноаминов, замедляя действие МАО.
Ипрониазид разрабатывался как препарат для лечения туберкулеза. В 1952 г. случайно проявился антидепрессивный эффект этого вещества. Журнал Life опубликовал материал об успехах в лечении туберкулеза, сопровождавшийся фотографией с танцующими пациентами, почувствовавшими удивительный прилив энергии после приема ипрониазида.
Исследования эффектов резерпина и ипрониазида, проведенные в 1950-е гг., помогли начертить эскиз будущей теории депрессии. В начале 1960-х гг. представление о процессах, происходящих в мозге под влиянием антидепрессантов, расширилось. Ученые поняли, что антидепрессанты воздействуют на моноамины двумя путями: не дают МАО разлагать их (антидепрессанты группы ИМАО) или повышают их уровень (трициклические антидепрессанты).
Непонятно было, почему амфетамин, повышающий уровень моноаминов, не работает против депрессии. Амфетамин сначала поднимает настроение до уровня эйфории, а потом обрушивают человека в пучину подавленности. Было сделано предположение: разные вещества по-разному действуют на разные нейромедиаторы. Что-то сильнее влияет на норадреналин, что-то на серотонин.
В 1965 г. в США была опубликована статья с главным тезисом в науке о депрессии — действие антидепрессантов объясняется тем, что они повышают уровень норадреналина в мозге.
В 1967 г. британский ученый Алекс Коппен опубликовал работу, посвященную роли другого моноамина — серотонина. В 1969 г. в журнале Lancet была напечатана эпохальная статья российского психофармаколога Изяслава Лапина на эту же тему[32]. На основании этих публикаций сделали вывод — все известное эффективное лечение депрессии, будь то антидепрессанты или электросудорожная терапия, связано с повышением уровня серотонина.
Так получилось, что в США внимание ученых сконцентрировалось на норадреналине, а в Европе — на серотонине. В американском журнале Science больше публикаций о роли норадреналина в развитии депрессии, в то время как серотониновая теория чаще обсуждалась на страницах британского журнала Lancet.
Сторонники первой теории считали, что повышение серотонина не более чем побочный эффект, главное — это повышение норадреналина. Проблема, о которой авторы норадреналиновой теории знали, но не стали акцентировать на ней внимание, — отсутствие антидепрессивного эффекта у кокаина, хотя это вещество, с биохимической точки зрения, делает то же самое, что и антидепрессанты, т. е. повышает уровень катехоламинов — норадреналина и дофамина.
В конце 1960-х гг. сложилось компромиссное представление — антидепрессанты повышают серотонин, из-за чего улучшается настроение, и повышают норадреналин, из-за чего прибавляется энергия.
Моноаминовая модель депрессии варьируется в зависимости от того, какой вес придается конкретному классу моноаминов. Есть теория, по которой норадреналиновая система не работает нормально, если поломана серотониновая система. До сих пор нельзя уверенно сказать, что дефицит какого-то определенного нейромедиатора является необходимым и достаточным условием для депрессии.
Со временем наука о депрессии обратилась к изучению других химических веществ (ацетилхолин, ГАМК, глутамат, глицин) и вторичных посредников (молекул, действующих не между нервными клетками, а внутри клетки), но на первом плане долгое время оставались серотонин и норадреналин. В 1980-е гг. внедрение антидепрессантов нового типа — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина — дало решающий перевес серотониновой теории.
Терапевтический эффект лекарств, влияющих на уровень моноаминов, определяет ориентиры для исследований депрессии. Моноамины в учении о психике заняли примерно то же место, что и четыре жидкости в античной гуморальной теории (кровь, черная желчь, желтая желчь и флегма). В древности меланхолию объясняли дисбалансом черной желчи, с XX в. — дисбалансом норадреналина и серотонина.
Моноаминовая теория депрессии стала такой популярной благодаря нескольким факторам. Первый из них лежит одновременно в плоскости науки и в плоскости бизнеса. Фармакологическая революция 1950-х гг. — явление многомерное, которое можно понимать как долгожданный прорыв в психиатрии и как открытие нового рынка, наполняемого новым видом товаров. Под товарами имеются в виду психотропные препараты, подходящие для амбулаторного лечения. Востребованность моноаминовой теории депрессии легко понять, если поставить себя на место медпреда, которому поручено повысить продажи антидепрессантов.
Авторы норадреналиновой и серотониновой теории депрессии признавали, что они предлагают хорошо работающую модель, а не исчерпывающее объяснение всего, что связано с депрессией. Ученым удалось совершить биологическую редукцию меланхолии, описать патологическое падение настроения при помощи биологической терминологии. Но составленное описание не закрыло вопрос о природе депрессии, а действие антидепрессантов оставалось понятым лишь частично.
Медиков ещё с 1960-х гг. удивляло отложенное действие антидепрессантов: биохимически они действуют сразу, а клинический эффект почему-то приходится ждать несколько недель. Отложенный эффект объяснили тем, что при депрессии меняется количество рецепторов в клетках мозга. Нужно чтобы к норме вернулось не только количество нейромедиаторов, но и количество рецепторов, а для этого требуется время.
Понимание того, как именно действуют антидепрессанты, не равно пониманию причин депрессии. Быть может, лекарства воздействуют не на причину болезни, а компенсируют возникший из-за болезни недостаток. В данном случае это не означает, что психиатры лечат депрессию плохими лекарствами, это говорит о том, что прочность базы научного представления о депрессии не нужно преувеличивать.
В медицине бывает так, что лекарство, бьющее мимо причины страдания, помогает устранить страдание. Например, при сердечной недостаточности назначают мочегонные, и, хотя они влияют не на сердце, а на почки, они помогают людям с больной сердечно-сосудистой системой.
С точки зрения истории медицины, концептуализация депрессии не могла не произойти в 1950–1960-х гг., в период подъема клинической нейронауки. О психике давно пытались говорить на языке биологии, но лишь с открытием механизмов нейротрансмиссии этот разговор приобрел прагматическое измерение. Депрессия получила определение как биологический феномен, а больные депрессией получили относительно эффективные лекарства.
Весомым аргументом биологической психиатрии того времени в пользу материальной природы депрессии был феномен постинсультной депрессии. Развитие постинсультной депрессии является частым (30–60 %) осложнением инсульта, которое серьезно ограничивает реабилитацию больных и ухудшает прогноз пациентов в будущем. Неврологи отметили, что поражение лобной доли при инсульте чаще всего способствует развитию постинсультной депрессии. Это связано с тем, что лобная доля является важной частью системы обработки эмоций и имеет большое количество связей с другими зонами головного мозга (например, с таламусом, поясной корой и гиппокампом). Вероятно, именно из-за поражения лобной доли у переживших инсульт возникают эмоциональные расстройства.
Человек может родиться в прекрасной семье, успешно окончить университет, устроиться на высокооплачиваемую работу, найти свою вторую половинку и быть в принципе жизнерадостным человеком, но обычная атеросклеротическая бляшка, застрявшая в мелком сосуде определенной зоны мозга, заставит его ненавидеть себя и окружающий мир.
Современные МРТ-исследования у пациентов с постинсультной депрессией выявили уменьшение объема серого вещества в префронтальной коре, лимбической системе, сенсорной коре, а также дополнительной моторной области. Ученые продемонстрировали, что постинсультные повреждения лобной доли могут нарушать связи с лимбической системой и с другими отделами головного мозга, причём как ослабляя их, так и чрезмерно усиливая.
Поделиться книгой: