Помоги проекту - поделись книгой:
Известный английский клиницист Мэкэнзи по этому поводу совершенно справедливо писал: «Первые симптомы болезни чисто субъективного характера, и они появляются значительно раньше, чем их можно обнаружить физическими методами исследования. Обнаружить эти симптомы и правильно оценить их составляет труднейшую задачу терапевта».
Концептуальная модель последствий болезней, согласно ВОЗ, включает: болезнь или расстройство (внутренняя ситуация) → нарушения физического или психического характера (материализация) → снижение трудоспособности или ограничение привычной деятельности (проявления) → социальная недостаточность (социализация).
Полиморбидность – наличие у больного двух и более заболеваний, протекающих одновременно и либо связанных между собой патогенетически или иным путем, либо не связанных. В первом случае следует говорить о закономерной полиморбидности, во втором – о случайной (стохастической).
И тут мы в который раз задаем себе вопрос: мы охраняем или помогаем сохранить здоровье? Мы знаем, что у нас очень неплохое здравоохранение, но что-то идет не так. Может быть, термин неудачен? Может быть, не «здравоохранение» (от кого или от чего охранять?), а «здравосохранение» (сохранять что и во имя чего!)? Ведь и английский-то термин звучит как «health care», a не «health guard»! Охранять организм человека от вредоносных внешних воздействий – это задача санназдзора, а наша задача – помочь сохранить этому организму данное Богом или природой, кому как удобнее понимать, здоровье. Ведь задача сохранения здоровья – это и есть гериатрия.
Давайте подумаем.
Глава 3. Физиология старения
Неизбежность старения
Жизнь пожилых людей и проблемы старости интересовали человечество испокон веков. К концу ХХ века накопились тысячи трудов, посвященных неизбежности наступления старости. О старости слагались легенды, ей посвящены многие художественные произведения и философские трактаты самых различных авторов, начиная от библейских мудрецов и древних мыслителей, вплоть до современных ученых, писателей, поэтов… Принято считать, что человек как биологический вид имеет предельный возраст 120 лет, а жить всем хочется долго и не болея («Кто не курит и не пьет, тот здоровеньким умрет» – глупая, но не безосновательная шутка). Следует заметить, что понятия «старение» и «старость» неоднозначны.
Старение – это постепенный процесс повреждения и гибели клеток у многоклеточных организмов, приводящий к нарушению функций организма и его гибели. Старость – это не процесс, а состояние организма, подвергшегося старению, или, выражаясь кратко, старость – это результат старения.
С возрастом постепенно снижаются функциональные возможности органов и систем организма, изменяется их структура. В мозге, печени, почках, железах внутренней секреции и клетках, выполняющих специфические функции, наблюдается частичная атрофия или замещение их соединительной тканью, органы уменьшаются в размерах, становятся более плотными. Вместе с тем мы полагаем, что более схематично (читай, механистически, упрощенно) можно представить понятийные формулы главных составляющих жизненного пути любого человека. Итак, если человек – это система (machina!), то тогда:
● жизнь – функционирование системы;
● здоровье – безотказное функционирование системы;
● продолжение рода – воспроизводство аутентичной системы;
● болезнь – нередко обратимое ограничение функциональных возможностей системы;
● выздоровление – восстановление функциональных возможностей системы;
● инвалидность – необратимая утеря части функциональных возможностей системы;
● старение – необратимо прогрессирующее ослабление всех функциональных возможностей системы;
● старость – необратимое ограниченные возможности функционирования системы;
● смерть – отказ системы.
В общих чертах старение можно представить совокупностью различных физиологических изменений, происходящих с человеком на протяжении всей жизни. Эти изменения могут быть полезны, нейтральны или неблагоприятны для организма. В течение роста и достижения зрелости большинство таких изменений являются полезными для организма. Однако после достижения зрелости большинство изменений неблагоприятны, хотя некоторые могут быть нейтральны, например появляющаяся седина.
Поэтому термин «старение» в физиологии часто используется, чтобы обозначить ухудшение физиологических процессов в период после достижения зрелости организма. Термин «старение» мы будем использовать как синоним патофизиологических процессов и временную категорию.
Главная характеристика старения – физиологическое изменение фенотипа у пожилых. Связанные с возрастом ухудшения функций физиологических систем, несомненно, играют важную роль в увеличении с возрастом смертности. Поэтому знания о возрастных изменениях в физиологических системах имеют большое значение. Прогрессивное ухудшение с возрастом функций физиологических систем начинается уже в период зрелого возраста под влиянием различных факторов внешней среды, и процессы восстановления поврежденной функции в пожилом возрасте уже не способны полностью нейтрализовать понесенный организмом ущерб. В результате происходит прогрессирующее функциональное несоответствие физиологических систем из-за накопления повреждений. Степень этого функционального несоответствия и его возникновение различны как в физиологических системах одного организма, так и у каждого человека индивидуально. Это позволило классифицировать возникающие отрицательные изменения в стареющем организме на: повреждения вследствие эндогенных изменений в стареющем организме; возрастные повреждения, вызванные внешними факторами; повреждения в результате развития связанных с возрастом болезней.
Метаболизм старения
Многие исследования современной биологической и медицинской науки показывают, что при старении снижается способность поддерживать в организме постоянство внутренних физиологических систем. В старости в организме происходят изменения и повреждения различных тканевых структур.
Старение происходит строго по генетической программе, различной для каждого вида, а внешние причины лишь ускоряют его. Следует заметить, что понятия «старение» и «старость» неоднозначны. Как упоминалось ранее, старение – это постепенный процесс повреждения и гибели клеток у многоклеточных организмов, приводящий к нарушению функций организма и его гибели.
Старость – это не процесс, а состояние организма, подвергшегося старению. Долголетие есть результат физиологической старости. Долголетие определяется генетическим запасом прочности, которым обладает наш организм. Нарушения в генетической программе развития в первую очередь ответственны за старение организма, в том числе и за преждевременную старость. Условия внешней среды оказывают влияние на продолжительность жизни, они могут укорачивать или продлевать ее, но лишь в пределах запрограммированной продолжительности жизни вида. Многие из основных процессов жизнедеятельности имеют разрушительные тенденции. Например, аэробный метаболизм, который позволяет организму вырабатывать необходимую для жизнедеятельности энергию из поступающих питательных веществ, в свою очередь, приводит к появлению таких веществ, как супероксиды, гидрооксиды и перекисные радикалы кислорода, обладающие высоким разрушающим потенциалом. Защита и восстановление повреждений, безусловно, существуют, но эти меры организма не всегда эффективны.
Поэтому с возрастом происходит накопление повреждений, вызванных оксидантными реакциями. Выраженность этих изменений индивидуальна, поскольку активность антиоксидантных механизмов у каждого человека индивидуальна. Другим примером могут служить процессы гликолизации белков, в результате чего происходит изменение их основных биологических функций. Таким образом, глюкоза, являющаяся основным энергетическим топливом для клеток, ухудшает функционирование других важных физиологических процессов. В данном случае у организма есть механизмы защиты, такие как элиминация макромолекул, но их эффективность у каждого человека весьма различна. Эти примеры свидетельствуют о том, что практически нет такого физиологического процесса, который имел бы только положительный эффект для организма. Выраженность защитных и восстановительных реакций индивидуальна, а их недостаточность приводит к накоплению в организме нежелательных продуктов собственной жизнедеятельности.
Внешние факторы вносят существенный вклад в старение организма. Однако многие исследователи не согласны с тем, что эти внешние факторы – часть процесса старения. Данное представление основано на критериях процесса старения, которые были перечислены Strehler в 1977 году. Один из критериев – естественность старения, этот критерий рассматривается необходимым, потому что отличает старение от возрастных изменений под влиянием факторов внешней среды. Однако трудно разграничить изменения, связанные с внутренними процессами в организме и влиянием на эти внутренние процессы факторов внешней среды. Таким образом, все повреждения, свойственные процессу старения, являются результатом взаимодействия внешних и внутренних процессов. Это позволило Rowe и Kahn сформулировать понятие «обычного» и «удачного» старения. Для пожилых людей, у которых ученые отмечали среднее количество связанных с возрастом физиологических изменений, они классифицировали «обычный» тип старения, а в меньшей группе пожилых, у которых отмечались незначительные физиологические отклонения, был отмечен «удачный» тип старения.
Согласно концепции Rowe и Kahn, большинство физиологических отклонений у пожилых людей поддаются коррекции, а «обычный» тип старения является результатом взаимодействия с окружающей средой. Так, диета может влиять на возрастные повреждения физиологических функций. Это доказано как на животных моделях, так и в результате длительного наблюдения в человеческой популяции.
Уменьшение количества пищи на 50–60 % от необходимой нормы у лабораторных крыс приводило к изменениям у них с возрастом многих физиологических функций: снижению гамма-кристаллина в хрусталике, уменьшению числа допаминовых рецепторов в полосатом теле, развитию вторичного иммунодефицита, ухудшению функций вестибулярного аппарата, уменьшению репродуктивной фазы и раннему снижению возрастзависимой экспрессии генов, но не отмечалось уменьшения уровня систолического давления.
В настоящее время нет убедительных данных о том, что недостаток питания у человека приводит к раннему развитию возрастных физиологических изменений, но нет и достоверных результатов, утверждающих противоположное.
Действительно, есть свидетельства, что диета может влиять на возникновение и прогрессирование связанных с возрастом болезней человека, поскольку высококалорийная диета способствует возникновению и прогрессированию таких зависимых от возраста заболеваний, как атеросклероз, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность и снижение толерантности к глюкозе. Недаром один из учеников С.П. Боткина, обследовавший по его заданию состояние здоровья обитателей санкт-петербургских богаделен, отметил, что скудно питающиеся бедняки выглядят куда более здоровыми, нежели их лучше питающиеся сверстники.
Общеизвестен тот факт, что уменьшение физических нагрузок, особенно с возрастом, приводит к росту сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых. Таким образом, не только и не столько сам по себе возраст, а скорее «сидячий» образ жизни приводит к физиологическим изменениям в сердечно-сосудистой системе. Увеличение физической активности, особенно у людей пожилого возраста, приводит к уменьшению физиологических изменений в сердечно-сосудистой системе. Динамика уменьшения мышечной массы (саркопения) и мышечной силы может быть заторможена под влиянием физических упражнений даже у людей старческого возраста.
Физические упражнения позволяют не только уменьшить долю жира в массе тела, но и, по последним данным, уменьшить инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе как у пожилых мужчин, так и у женщин.
На процессы старения влияют как факторы образа жизни, так и личные привычки. Четкой границы между понятиями «образ жизни» и «личная привычка» нет. Например, чрезмерная инсоляция, приводящая к дегенеративным изменениям кожи, может быть и составной частью образа жизни у лиц, проживающих в определенных географических областях, где человеку длительное время года приходится находиться под воздействием солнечного излучения, и личной привычкой, которая не зависит от места проживания.
Гораздо более изучено влияние на физиологию старения такой личной привычки, как курение. У курящих гораздо раньше появляются морщины, развиваются бронхиальная обструкция, острые нарушения мозгового кровообращения, катаракта. Курящая женщина за 1 год как бы проживает 3 года.
На физиологические процессы старения влияют и психосоциальные факторы. Отмечено, что степень самостоятельности пожилого человека достоверно сказывается на возрастных физиологических изменениях. Пожилой человек обычно сталкивается с ограничением своей самостоятельности в связи с экономическими проблемами, возможностью самообслуживания, смертью близких, необходимостью смены места жительства.
Все это отрицательно воздействует на физиологические функции и приводит к росту заболеваемости и смертности в пожилом возрасте. Изучение влияния психосоциальных факторов на процессы старения, безусловно, находится сейчас на начальной стадии и требует дальнейших исследований.
Морфология старения
Многие изменения, происходящие в физиологическом состоянии органов и систем органов с возрастом, носят негативный характер, и их (изменения) можно разделить на уменьшающие функциональную емкость, снижающие функциональный ответ и изменяющие гомеостаз. Снижение ответа на стресс является одним из фенотипических признаков старения. Хорошо известно, что повышение уровня глюкокортикоидов и адреналина, повышение активности симпатико-адреналовой нервной системы является одним из основных ответов на стрессорное воздействие. Другим основным ответом является повышение уровня эндорфинов. И, конечно, в дополнение к этим общим ответам существуют специфичные реакции на конкретный стрессорный агент.
С возрастом снижается ответная реакция организма на стрессорное воздействие. В настоящее время нет достоверных данных о том, что с возрастом происходят изменения в системе «гипоталамус – гипофиз – надпочечник», считается, что ее функциональная активность не изменяется. Есть лишь отдельные сообщения, согласно которым реакция медуллярного слоя надпочечников в ответ на раздражение снижается у лиц после 40 лет, однако полученных данных недостаточно, чтобы утверждать это, поскольку уровень катехоламинов с возрастом не только не снижается, но и имеет тенденцию к возрастанию. В отличие от нейроэндокринных ответов ответ эндорфинов на стрессорное воздействие с возрастом снижается. Также актуальным для пожилых людей является снижение функциональной активности иммунной системы.
Способность сердечно-сосудистой системы и легких доставлять кислород в органы и ткани и его использование в цикле Кребса часто определяют как аэробную емкость. Этот показатель отражает максимальную способность потребления кислорода при интенсивных нагрузках, особенно на мышцы. Аэробная нагрузка обычно уменьшается на 10 % в каждое десятилетие жизни. Отрицательная динамика аэробной нагрузки обусловлена уменьшением с возрастом физических нагрузок, хроническими заболеваниями, особенно атеросклерозом, которые приводят к значительному падению этого показателя. У бывших спортсменов отмечается более высокий уровень аэробной емкости по сравнению с другими группами пожилых, но наблюдается такая же динамика его уменьшения, что свидетельствует о том, что предшествующая физическая тренированность не влияет на возрастные изменения аэробной емкости. При этом отмечено, что у пожилых активизация физической деятельности не приводит к росту этого показателя, но регулярные физические тренировки замедляют падение аэробного индекса с возрастом. Этот эффект связан с сохранением мышечной массы и улучшением деятельности сердечно-сосудистой системы при регулярных физических нагрузках.
Результаты многих научных исследований показывают, что с возрастом происходит увеличение рН крови на 6–7 % и падение уровня содержания бикарбоната на 12–16 %. Одной из причин таких нарушений часто считают нарушенную функцию почек. Однако серьезные перспективные исследования не обнаружили корреляции между падением функций почек и нарастанием ацидоза у пожилых. Вероятно, причина этого многофакторна, и в последнее время обсуждается роль снижения костной массы как фактора, способствующего нарастанию ацидоза за счет снижения уровня бикарбонатов.
Изменение массы тела, а точнее – мышечной массы, стабильной до 40-летнего возраста, а затем неуклонно снижающейся с возрастом, является одним из физиологических признаков старения. Несомненно, отрицательный вклад в это вносит сидячий образ жизни.
Обратите внимание, снижение мышечной массы тела наблюдается и у людей с изначально высокой мышечной массой, накопленной в период зрелости, но уровень мышечной массы и мышечной силы у них остается высоким.
Кроме того, физические упражнения в пожилом возрасте уменьшают интенсивность снижения мышечной массы и позволяют дольше сохранить мышечную силу, необходимую для самостоятельной жизни. Уменьшение мышечной массы (саркопения) сопровождается увеличением массы жира в общем весе тела с 25 % в 25-летнем возрасте до 41 % в 75-летнем. Темпы роста доли жировой ткани обычно замедляются только после 80 лет.
Даже у тех людей, чей вес тела не увеличивается с возрастом, происходит увеличение доли жировой ткани. Pollack и соавторы отметили, что даже у атлетов с возрастом нарастает масса жировой ткани, что свидетельствует о том, что и физические нагрузки не способны значительно изменить данную тенденцию. Но регулярная физическая деятельность может снизить процент накопления жира, особенно в брюшной стенке. Это факт имеет большое значение, поскольку с увеличением массы жировой ткани тесно коррелирует развитие таких тяжелых заболеваний, как артериальная гипертония, сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца и даже некоторые онкологические заболевания. Все это заставляет рассматривать данное физиологическое изменение и пути его коррекции как важный аспект борьбы за продолжительность жизни.
В различных группах населения разных регионов мира отмечается стабильное уменьшение массы костной ткани (остеопения), что делает это физиологическое изменение одним из основных и достоверных признаков старения. В многочисленных исследованиях подробно проанализирован патогенез данного процесса, но о биологической значимости его так и нет ясного представления. Уменьшение массы кости зависит от ее типа и анатомического расположения. Так, уменьшение костной массы тела позвонков у женщин начинается уже в третьем десятилетии жизни, в то время как потеря костной массы в отростках позвонков происходит в более старшем возрасте. Потеря костной массы ускоряется после менопазузы и связана с неизбежным дефицитом эстрогенов. Именно этот факт объясняет более раннюю потерю костной массы у женщин по сравнению с мужчинами, у которых потеря может быть незначительна. И хотя все люди теряют костную массу, степень ее потери и клинические последствия индивидуальны.
Женщины негроидной расы имеют более высокую массу костной ткани как в молодом, так и в пожилом возрасте по сравнению с представительницами европеоидной расы. Физическая активность также уменьшает потери костной ткани. Потери костной массы зависят от сбалансированности питания индивидуума по кальцию (его дефицит, так же как и злоупотребление алкоголем и кофе, усиливают возрастные потери массы костной ткали). Терапия эстрогенами, особенно при ранней менопаузе, заметно уменьшает потери костной ткани, но возможность ее применения должна быть оценена в совокупности с негативными аспектами такого лечения. Наиболее безопасными мерами профилактики потерь костной массы являются коррекция диеты и физические упражнения.
Регуляция температурного баланса и способность организма адаптироваться к изменению температуры окружающей среды, так же как и другие гомеостатические системы, нарушаются с возрастом. Безусловно, эти изменения индивидуальны и зависят от общего состояния здоровья индивидуумов и наличия личных привычек, таких как курение и употребление алкоголя.
Изменения в регуляции температурного баланса также обусловлены снижающимся с возрастом восприятием изменений температуры окружающей среды, что приводит к отсутствию адекватной поведенческой реакции на такие изменения. Кроме того, изменяются физиологические реакции: увеличение кровообращения в коже и потоотделение при повышении температуры у пожилых людей выражены гораздо в меньшей степени, чем в молодом возрасте. Изменяется ответ и на уменьшение температуры окружающей среды у пожилых: уменьшается, а иногда практически отсутствует, вазоконстрикция при похолодании. В значительной степени такой физиологический дефицит компенсируется поведенческими реакциями. Но более низкая реакция пожилых людей на пирогены ничем не компенсируется, что дает больным пожилого возраста некоторые преимущества при инфекционных заболеваниях.
Нарушение способности поддерживать необходимый уровень гликемии является одним из характерных фенотипических признаков старения. Когда эти нарушения достаточно выражены, возникает сахарный диабет 2-го типа. Это является закономерным результатом процессов старения. Основные результаты, подтверждающие эту тенденцию, получены при изучении глюкозотолерантного теста у пожилых. При нагрузке глюкозой у здоровых пожилых людей отмечается более высокий и более длительный уровень гликемии по сравнению с молодыми, в то время как повышение плазменного уровня инсулина у пожилых происходило позже. Физиологическое ухудшение – признак старения фенотипа. Эти изменения наблюдаются во всей популяции пожилых, но носят индивидуальный характер, что свидетельствует о влиянии генетического фактора на их возникновение и выраженность.
Многие из различий среди индивидуумов определяются внешними факторами воздействия. Связанное с возрастом ухудшение происходит во всех органах и системах органов. Физиологические изменения в органах и системах органов в процессе старения снижают функциональные способности организма, устойчивость к факторам внешней среды и увеличивают риск возникновения заболеваний, что приводит к снижению продолжительности жизни.
Начало изучению иммунологических изменений, связанных с возрастом, положил Walford в 1969 году, предложив иммунологическую теорию старения, в которой иммунной системе отводилась важная роль не только в патогенезе старения, но и в его этиологии. Иммунологическая теория старения связала продолжительность жизни с генотипом индивидуума через гены основного комплекса гистосовместимости. Walford предположил, что такие нарушения в иммунной системе как аутоиммунные реакции (приводящие к повреждению различных органов и систем, включая сосуды), потеря иммунного контроля за процессами канцерогенеза и повышенная восприимчивость к инфекции являются основными (этиологическими) причинами старения. Позднейшие исследования свидетельствуют о более сложных иммунологических процессах, приводящих к вторичному иммунодефициту, связанному с возрастом.
Первичный иммунитет – первая линия защиты организма против болезнетворных организмов. В отличие от вторичного иммунитета для реализации его функций не требуется сенсибилизации к болезнетворному агенту. Примерами такого иммунитета могут служить эндотелиальные и кожные барьеры, клеточные механизмы фагоцитоза, NK-клетки и система комплемента, обеспечивающая лизис чужеродных клеток.
При экстраполяции на людей исследований, проведенных на стареющих мышах, можно полагать, что сам возраст не уменьшает реакцию на бактериальные антигены в хорошо васкуляризированных органах, например легких. Однако в менее васкуляризированных областях, таких как кожа, отмечается уменьшение хемотаксиса фагоцитов, что уменьшает их способность достигнуть очага инфекции.
Меньшее количество Т-лимфоцитов и нарушение экспрессии генов уменьшают возможность Т-лимфоцитов привлекать макрофаги периферической крови в очаги воспаления, что увеличивает восприимчивость старых мышей к туберкулезу, и, возможно, является причиной роста первичного туберкулеза и реактивации старых очагов у людей пожилого возраста. Лизис чужеродных клеток возможен за счет активации системы комплемента NK-клетками или нейтрофилами. И если активность комплемента мало изменяется с возрастом, изменения нейтрофильной активности описаны выше, то активность ответа NK-клеток на стрессорные воздействия, такие как болезнь, с возрастом снижается.
Основные изменения в специфической иммунной системе, связанные с возрастом, определяются возрастными изменениями тимуса. К 60 годам в периферической крови сокращается содержание гормонов тимуса, а ткань тимуса замещается фиброзной тканью. Теоретически возмещение потерь гормонов тимуса может улучшать функции специфической иммунной системы, однако с клинической точки зрения такой необходимости не возникает.
В системе клеточного иммунитета с возрастом не отмечается снижения в периферической крови общего числа лимфоцитов, моноцитов, NK-клеток и полиморфноядерных лейкоцитов. Часто ассоциирующаяся с возрастом лимфопения больше взаимосвязана с увеличением смертности у пожилых, а не является возрастзависимым фактором. Большинство исследований, посвященных изучению содержания Т– и В-лимфоцитов, не выявили достоверного изменения их содержания в периферической крови, связанного с возрастом, за исключением пожилых больных с хроническими заболеваниями, у которых отмечалось снижение количества Т-лимфоцитов. Нет также достоверных изменений в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров (Т4/Т8). С возрастом происходит только увеличение клеток памяти (CD45). Основные изменения, связанные с возрастом, характеризуются снижением пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на неспецифические митогены. Кроме того, отмечается снижение пролиферации лимфоцитов в ответ на антигены вирусов. Одной из причин, приводящей к снижению пролиферативной активности лимфоцитов, является снижение продукции лимфокинов, в основном интерлейкина-2 (ИЛ-2).
С возрастом происходит снижение количества рецепторов к ИЛ-2 и уменьшается экспрессия ИЛ-2 и рецептора ИЛ-2 в мРНК. Также с возрастом отмечается увеличение уровня ИЛ-6, что ассоциируется с такими возрастзависимыми болезнями, как множественная миелома, остеопороз, болезнь Альцгеймера. У пожилых людей изменяются реакции гиперчувствительности замедленного типа, в частности кожные реакции на антигены. В группе пожилых отмечается отсутствие реакции в кожной пробе в 18–60 % случаев в зависимости от наличия хронических заболеваний и физической активности пациентов. Эти изменения необходимо учитывать при интерпретации диагностических кожных проб, в частности туберкулиновой, используемой в диагностике и оценке эффективности лечения туберкулеза.
Со стороны гуморальной системы не отмечается изменения уровня иммуноглобулинов. Однако с возрастом уменьшается титр антител в ответ на иммунизацию, изменяются и сроки появления антител в крови у пожилых – пиковая концентрация антител у пожилых отмечается на 2–6-й неделях от иммунизации, по сравнению со 2–3-й неделями у молодых. Для пожилых более характерно появление органных аутоантител, в частности антител к тиреоглобулину и париетальным клеткам желудка, и органонеспецифических аутоантител (антитела к ДНК, ревматоидный фактор). С возрастом увеличивается количество циркулирующих иммунных комплексов. Walford отводит аутоиммунитету важную роль в процессах старения. Аутоиммунные реакции могут играть важную физиологическую роль в регенеративном и реконструктивном процессах, которые продолжаются в течение всего периода старения. Некоторые аутоиммунные реакции становятся клинически значимыми, поскольку приводят к развитию таких заболеваний, как пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, буллезный пемфигоид, ревматоидный артрит, темпоральный артериит (болезнь Хортона). С увеличением количества антифосфолипидных антител и антител к сосудистым гепаринсульфатпротсогликанам у пожилых связывают учащение тромбозов.
Возраст сам по себе может быть фактором риска онкологических заболеваний, но иммунная система является важнейшим механизмом, элиминирующим раковые клетки из организма, и ее дисфункции приводят к увеличению риска онкологических заболеваний. Однако в каком взаимоотношении находятся снижение активности иммуных реакций и увеличение риска развития рака, неизвестно. Увеличение числа онкологических заболеваний с возрастом рядом исследователей объясняется тем, что у данной возрастной категории больных выявляются онкологические заболевания, индуцированные десятилетия назад.
Есть два основных пути влияния иммунологических возрастных изменений на формирование злокачественных новообразований. Первый – это дисрегуляция пролиферации клеток, управляемых иммунной системой. Второй – это нарушение элиминации злокачественных клеток иммунной системой стареющего организма. Вероятно, такие заболевания, как миеломная болезнь, В-лимфомы возникают вследствие потери контроля за пролиферацией тканей.
Наиболее значимые клинические изменения, связанные со снижением иммунитета у пожилых, проявляются в увеличении заболеваемости и смертности от инфекций; безусловно, преобладают кожные инфекции, пневмония, инфекции мочевых путей, грипп, герпес.
В дополнение к сниженному иммунитету свою роль играют такие факторы, как уменьшение кашлевого рефлекса, и как следствие – увеличение риска аспирационной пневмонии, недержание мочи и кала, предрасполагающие к инфекции мочевых путей, частое применение антибиотиков также приводит к формированию антибиотикорезистентных штаммов условно-патогенной микрофлоры. Пониженная иммунная реакция приводит к нетипичному течению инфекции у пожилых, они хуже отвечают на проводимую терапию, болеют чаще и длительнее, чем люди молодого возраста. Типичные симптомы инфекции часто отсутствуют, и при физическом недомогании у пожилых всегда нужно исключить ее возможность. У пожилых часто отсутствует лихорадка, лейкоцитоз, изменения на рентгенограммах легких, симптом раздражения брюшины.
В отличие от незначительных возрастных изменений в иммунной системе вторичный иммунодефицит под влиянием других факторов, обусловленных возрастом, может приводить к более серьезным изменениям иммунитета. К вторичному иммунодефициту в пожилом возрасте могут приводить плохое питание с уменьшением калорийности пищи, содержания витаминов и микроэлементов, та же причина может приводить к снижению числа лимфоцитов до 1500 в 1 мкл, а тяжелое недоедание снижает их число до 900 в 1 мкл. Хронические заболевания, хроническая сердечная недостаточность, болезнь Альцгеймера, деменция также приводят к вторичному иммунодефициту. Немаловажное значение у пожилых имеет и вторичный иммунодефицит, связанный с приемом большого количества лекарственных препаратов.
Такие препараты, как аналгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), стероиды, противосудорожные средства, антибиотики, антипсихотические средства, гипогликемические, антигипертензивные, диуретические препараты, антидепрессанты, Н2-блокаторы, снотворные и седативные препараты, аллопуринол приводят к снижению числа нейтрофилов и лимфоцитов. Кроме того, T-лимфоциты имеют кальциевые каналы, холинергические и адренергические рецепторы, и поэтому прием препаратов, воздействующих на эти рецепторы, также может приводить к иммунодефициту. Изменения в иммунной системе, обусловленные возрастом, у пожилых людей незначительны. Высокая инфекционная заболеваемость и связанная с ней смертность не обусловлены возрастом. Вероятнее всего, это связано с вторичным иммунодефицитом, возникающим под влиянием плохого питания, хронических заболеваний, полифармакотерапии.
Общие закономерности старения
Мы – следствие законов природы и в то же время их жертва.
…Omnes una manet nox, еt calcanda semel via leti.
(Всех ожидает одна и та же ночь, всем придется когда-нибудь вступить на смертную тропу.)
Старение связано с изменениями, происходящими на всех уровнях организации живой материи – молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном. Закономерные возрастные изменения организма называются гомеорезом. Гомеорез – траектория изменения состояния физиологических систем всего организма в течение жизни. Определение гомеореза позволяет прогнозировать возрастное развитие, его естественное, ускоренное, преждевременное (прогерия) или, напротив, замедленное старение. Впервые о синдроме преждевременного старения заговорили 100 лет назад. И неудивительно, такие случаи встречаются один раз на 4–8 миллионов младенцев.
Прогерия (
При росте чуть более одного метра американец Джон Такет (1988–2004) в 13 лет весил около 11,3 кг. У него не было волос, зато был полный набор сердечно-сосудистых заболеваний, которыми страдают пожилые люди. Каждый день он принимал аспирин и массу других лекарств.
Для процесса старения характерны: гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность и гетерокатефтенность.
Гетерохронность – это различие во времени наступления старения отдельных клеток, тканей, органов, систем. Так, атрофия вилочковой железы у человека начинается в 13–15 лет, функция половых желез существенно изменяется в климактерическом периоде, а некоторые функции гипофиза сохраняются на высоком уровне даже в глубокой старости. Гетерохронность старения установлена и по отношению к различным отделам ЦНС, эндокринной системы.
Гетеротопность – выраженность возрастных изменений неодинакова в различных органах, в разных структурах одного и того же органа. Например, старение пучковой зоны коры надпочечников выражено больше, чем клубочковой и сетчатой зоны; в миокарде старых людей наряду с дегенеративно имененными кардиомиоцитами встречаются относительно интактные.
Гетерокинетичность – развитие возрастных изменений с различной скоростью. В одних тканях, возникая довольно рано, они медленно и относительно плавно прогрессируют, в других – развиваются позже, но стремительно, влияя на функциональное состояние всего организма. Например, изменения опорно-двигательного аппарата медленно нарастают с возрастом; сдвиги в ряде структур мозга возникают поздно, но быстро прогрессируют, нарушая его функцию.
И наконец, гетерокатефтенность – разнонаправленность возрастных изменений, связанная с подавлением одних и активацией других жизненных процессов в стареющем организме. Весь этот комплекс изменений, свидетельствующий о неравномерности течения старения, доказывает, что старение нельзя рассматривать как постепенное угасание, плавное гармоничное затухание обмена и функции организма. В процессе старения возникают лимитирующие звенья, «узкие» места, которые и способствуют развитию определенных патологических процессов. Например, секреция половых стероидных гормонов уменьшается, а гонадотропных гормонов гипофиза увеличивается.
Теории старения
Интересно, что многие геронтологи стараются создать либо собственную теорию старения, либо модифицируют уже имеющуюся. Описания старческих изменений в организме можно найти у врачей и мыслителей древности Гиппократа, Галена, Аристотеля, Цицерона, Ибн Сины.
Живший в XVIII веке в Pоссии И. Фишер одним из первых обратился к изучению вопросов долголетия, написав книгу «О старости, ее степенях и болезнях» (1754). Заслуживает упоминания книга русского врача П.Н. Енгалычева «О продлении человеческой жизни: как достигнуть здоровой, веселой и глубокой старости» (1801).
И.И. Мечников выдвинул аутоинтоксикационную теорию старения, утверждающую, что старение – результат аутоинтоксикации организма, связанной с функцией кишечника. Он совершенно справедливо считал, что с помощью ортобиоза, т. е. системы разумного образа жизни и питания удастся увеличить продолжительность жизни человека. Развитие этой теории получено после определения роли эндотоксина в физиологии и патологии человека.
Эндотоксин – наружная часть грамотрицательных бактерий, постоянно присутствуя в пищеварительном тракте и оттуда попадая в небольшом количестве в общий кровоток, оказывает непрерывное воздействие на нормальную дифференцировку и функционирование различных физиологических систем, играя важную гомеостатическую роль. Его можно считать даже своеобразным «экзогормоном». Общеизвестны противоопухолевое, радиозащитное, адреномиметическое действие эндотоксина, а также его адъювантные свойства. Липополисахарид является стимулятором клеточного и гуморального иммунитета, повышает функциональную активность системы фиксированных макрофагов, продукцию интерферона. Не исключено, что связывание небольших количеств эндотоксина гранулоцитами является важным элементом реализации антибактериальной резистентности организма и маркером функциональной активности нейтрофилов в норме.
Таким образом, можно считать, что эндотоксин поддерживает в состоянии физиологического тонуса основную массу защитных систем организма, являсь синсетайзером этой системы. Результатом нормального взаимодействия ипополисахаридов аутофлоры с организмом является наработка специфических антител. Учитывая тот факт, что эндотоксин является облигатным компонентом нормального антигенного окружения, а также его высокую иммуногенность, уровень образующихся антител может быть одним из индикаторов иммунологического равновесия организма пожилого чеовека и среды, показателем адаптационных возможностей организма. Существенные изменения их титра могут, в определенной мере, указывать на потерю этого равновесия, обусловленную либо усилением интенсивности антигенного воздействия на организм, либо нарушением функции иммунной системы или изменением физиологических условий контакта между организмом и антигенами среды. Исходя из вышеизложенного, участие эндотоксина в генезе старения представляется следующим образом: эндотоксинемия существует и в норме, но естественные клеточные и гуморальные системы способны эффективно связывать и детоксицировать липополисахарид, предотвращая тем самым реализацию его патогенных эффектов. Инволюционный процесс приводит к повышенному поступлению в системный кровоток эндотоксина из кишечника, на что организм реагирует мобилизацией клеточных и гуморальных систем защиты.
Адекватное функционирование эндотоксинсвязывающих систем (ЛПВП, PMN, специфические иммуноглобулины) не представляет угрозы для больного, так как токсические эффекты липополисахарида выражены нерезко. В тех же случаях, когда количество поступающего липополисахарида выходит за рамки инактивирующей способности систем детоксикации (возникшей в результате развития признаков недостаточности кровообращения, а также сниженной фагоцитарной активности нейтрофилов и ЭСА-ЛПВП, да и просто возрастной инволюции), липополисахарид активно взаимодействует с эффекторными клетками и гуморальными системами организма (свертывающей, кининовой, системой комплемента). Это взаимодействие приводит к выбросу в кровоток большого количества биологически активных веществ и развертыванию системных и локальных эффектов эндотоксина. Развитие подобной ситуации непосредственно связано с подавлением активности всех функционирующих клеток печени, обеспечивающих клиренс венозной крови.
В случае развития терминальных осложнений все это, в совокупности с изменениями, вызванными воздействием на организм других бактериальных токсинов, приводит к формированию более тяжелых форм заболевания, вплоть до развития клиники нейротоксикоза, несущей в себе классические атрибуты эндотоксинового шока. Снижение местной защиты в легких под действием эндотоксина и накопление в перегруженных липополисахаридах полиморфоядерных лейкоцитов, способных трансформироваться в альвеолярный макрофаг, может в определенной мере благоприятствовать развитию так называемой гипостатической пневмонии, являющейся, как правило, в начальной стадии абактериальной, и только в дальнейшем присоединяется бактериальная флора. Причинами, приводящими к возникновению гипостатической пневмонии, являются не только анатомо-физиологические особенности органов дыхания в пожилом и старческом возрасте (потеря эластичности легочной ткани, ослабление экскурсии диафрагмы и другие причины, нарушающие вентиляцию легких), но также снижение иммунобиологических свойств организма, в регуляции которых эндотоксин принимает непосредственное участие.
И.П. Павлов связывал ведущие механизмы старения с изменениями нервной деятельности. Ученые его школы открыли важнейшие закономерности возрастных изменений высшей нервной деятельности. Общеизвестная роль апоптоза во многих физиологических и патофизиологических состояниях в последние годы подтверждена значительным количеством исследований в этой области. Действительно, понимание данного явления как фундаментального процесса тканевого гомеостаза стало возможным благодаря открытию апоптоза Kerr, Wilie, Currie, которые в 1972 году впервые обосновали жизненно необходимый баланс между клеточной потерей и клеточным ростом в патологически не измененных тканях, показав, что число митозов находится в обратно пропорциональной зависимости со степенью выраженности апоптоза, а также важное значение апоптоза в поддержании процесса элиминации «отработавших свой ресурс» клеток многоклеточного организма. Сегодня, наряду с пониманием роли апоптоза в формировании клеточного гомеостаза, базовые апоптотические механизмы являются одними из важнейших в процессе эволюции. В рамках традиционных представлений, принятых в общей патологии, клеточную гибель рассматривали как пассивный дегенеративный процесс, наступающий вследствие необратимого повреждения клетки.
Токсический тип клеточной гибели обычно обозначают термином «некроз». Нетоксическую гибель клеток (апоптоз) длительное время считали присущей лишь эмбриональному развитию и морфогенезу, но именно последнее позволяет предполагать его активное участие в процессах старения.
В ряде работ последних лет В.П.Скулачев развивает концепцию феноптоза как механизма запрограммированной смерти и старения. При этом под феноптозом понимается процесс биохимического самоуничтожения (самоубийства) на уровне организма. На субклеточном уровне запрограммированным механизмом самоуничтожения является митоптоз, на клеточном – апоптоз, надклеточном – коллективный апоптоз, органоптоз. Постулируется, что «любая достаточно сложная биологическая система снабжена программой самоликвидации ее составных частей. Подобная программа реализуется, если данная составляющая оказывается вредной (а иногда просто ненужной) для системы в целом.
Широко известен пример запрограммированной смерти тихоокеанского лосося (Oncorhynchus), который умирает с признаками ускоренного старения вскоре после того, как вымечет икру. При этом процесс старения включается, когда лосось покидает океан и направляется по реке к ее верховьям, где и мечет икру. За это время в организме лосося резко повышается уровень глюкозы, жирных кислот и холестерина в крови (до 25,9 ммоль/л – 1000 мг% во время нереста), повышается функция надпочечников, что сопровождается атрофией тимуса и ожирением. Смерть наступает от множественных инфарктов миокарда, мозга, почек, легких (Wexler, 1976). Старение и смерть не наступают, если у лосося удалить надпочечники или гонады (Robertson, Wexler, 1962).
В.П. Скулачев полагает, что процесс старения у животных, включая млекопитающих, представляет собой медленный феноптоз. Биологический смысл этого феномена, вероятно, заключается в его ускоряющем действии на эволюцию: в известных пределах укорочение жизни может благоприятно сказаться на темпе эволюции благодаря сопутствующей этому ускорению смене поколений. Данный механизм эволюционно выгоден в условиях ухудшения внешних условий обитания. Когда условия обитания улучшаются, темп эволюции замедляется, что проявляется снижением плодовитости и увеличением продолжительности жизни.
Значительный вклад в развитие отечественной геронтологии внес А.А. Богомолец, придававший ведущее значение в механизмах старения соединительной ткани и полагавший, что возрастные изменения в ее метаболизме отражаются на старении организма в целом. На основе этих представлений он предложил использовать цитотоксические сыворотки для положительного воздействия на организм в старости.
А.В. Нагорный и его школа собрали большой фактический материал об особенностях течения старения и связали этот процесс с затухающим самообновлением протоплазмы. Одной из синтетических теорий старения является адаптационно-регуляторная теория, предложенная В.В. Фролькисом.
Согласно свободнорадикальной теории старения, сформулированной впервые D. Harman и Н.М. Эмануэлем, продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида (О2—), Н2О2, гидроксильного радикала и, возможно, синглетного кислорода (↑О2) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды), что лежит в основе старения и связанных с ним заболеваний. Наиболее популярными являются теории старения, в основу которых положены нарушения генетического аппарата клетки. Первичные механизмы старения связаны с нарушениями в регуляции генома. Плодотворными для развития геронтологии были работы L. Orgel (1963), рассматривавшего процесс старения как следствие «катастрофы ошибок», накапливающихся в макромолекулах вследствие нерепарируемых повреждений. Pазличия в эффективности репарации ДНК могут лежать в основе видовых различий в продолжительности жизни животных (R. Hart, R. Setlow, 1974).
Значителен вклад в установление молекулярно-генетических механизмов старения R. Cutler, F. Verzar, L. Szillard, B. Strehler (60–70-е годы). В СССP это направление развивал В.В. Фролькис, сформулировавший генно-регуляторную теорию старения. Значение возрастного гипометилирования ДНК в механизмах старения впервые было выявлено в работах Б.Ф. Ванюшина (1973).
C работами L. Hayflick (1961) связаны представления о конечном числе возможных удвоений клеток как факторе, определяющем продолжительность индивидуальной жизни («лимит Хейфлика»). Впоследствии было показано, что при репликативном копировании ДНК концевые повторы ее оснований (теломеры) не копируются, и поэтому с каждым делением ДНК становится короче. Этот феномен, теоретически предсказанный А.М. Оловниковым (1971, 1972) и J. Watson (1972), получил свое блестящее подтверждение в исследованиях, вскрывших молекулярные механизмы укорочения теломер.
Известно, что большинство клеток организма человека, до того как они состарятся, могут делиться только определенное количество раз. Клетки из разных тканей, такие, как остеобласты в костях, эндотелиальные клетки в кровеносных сосудах, ретинальные пигментные эпителиальные клетки глаз, фибробласты кожи, лимфоциты крови и многие другие могут быть выращены в лабораторных условиях, однако лимит их жизни ограничен и определяется примерно 20–100 удвоениями (в зависимости от возраста донора), а затем они прекращают деление и входят в состояние, называемое возрастным или клеточным старением.
Поделиться книгой: