Эпидемия стерильности

В 1949 году британский ученый Джон Холдейн попытался объяснить явную несуразность нашей адаптации к паразитам. Он утверждал, что из-за необходимости выживать в условиях широкого распространения малярии у народов средиземноморского региона сформировались признаки, наносящие вред им самим. Наглядным доказательством этого была специфическая анемия — талассемия. (Слово thalassa означает на греческом «море». Этому заболеванию были больше всего подвержены выходцы из прибрежных районов.) Холдейн считал, что эта анемия обусловлена благоприятной адаптацией к P. falciparum.

Красные кровяные клетки содержат гемоглобин для транспортировки кислорода по телу. Захватывая эти клетки, P. falciparum разрушает гемоглобин. В итоге появились гены, которые делают гемоглобин менее привлекательным для этого паразита. Однако изменение структуры этой крайне важной молекулы повлекло за собой неизбежные последствия. Дети получают две копии каждого гена, по одной от каждого родителя (за исключением генов в X- или Y-хромосомах, специфичных для пола). Таким образом, хотя наличие одного варианта гена талассемии защищает от церебральной малярии, две копии вызывают анемию и преждевременную смерть.

Следовательно, если у каждого из двух родителей есть один ген талассемии, у них может быть двое детей, подобных им самим, — детей, защищенных от церебральной малярии без негативных последствий. Превосходно. У этих родителей может быть также один ребенок без защитных генов. Не так замечательно, но приемлемо. Кроме того, у таких родителей может быть один ребенок с двумя копиями защитного гена. Этот ребенок страдал бы гемолитической анемией новорожденных и, скорее всего, покинул бы этот мир в раннем возрасте. Ужасно. Однако согласно расчетам естественного отбора, если двое детей имеют врожденную резистентность к широко распространенному патогену, третий ребенок оставлен на произвол судьбы, а четвертый рождается нездоровым, это все равно дает в сумме чистое преимущество. Так получил распространение признак талассемии.

В 1954 году ученый по имени Энтони Эллисон, изучавший малярию в Восточной Африке, пришел к такому же выводу в отношении другого признака, который он назвал серповидной клеткой[98]. У носителей этого признака кровяные клетки имели форму полумесяца. Как и в случае признака талассемии, одна копия гена защищала от церебральной малярии, однако наличие двух копий обрекало носителя на анемию и раннюю смерть.

В более возвышенном смысле такая защита казалась неэлегантным решением. Однако Холдейн считал, что, когда речь идет об эволюции, элегантность никак не влияет на выживание. «Борьба против болезней, особенно инфекционных болезней, всегда была очень важным фактором эволюции, — писал он. — Некоторые ее результаты весьма непохожи на результаты борьбы за жизнь в общепринятом смысле»[99].

Малярийную гипотезу Холдейна, в сущности, доказывает фундаментальная работа, выполненная на Сардинии. В 1950–1960-х годах ученые обнаружили, что частота встречаемости вариантов гена талассемии у сардинцев напрямую связана с высотой над уровнем моря, на которой они проживают.

Чем больше высота, тем реже встречаются эти гены (на больших высотах ниже уровень заболеваемости малярией)[100]. Например, в расположенной на большой высоте Тонаре бета-ген талассемии присутствует у 5% населения. Однако в провинции Сассари, расположенной на низинной равнине в северо-западном квадранте острова, этот признак есть у 25% жителей. Это соответствует исторической распространенности малярии. (У самого Сотджиу есть один ген талассемии, как и у его жены. В связи с этим возникла необходимость в проведении генетического обследования во время беременности, чтобы убедиться в том, что у их детей не будет гемолитической анемии. У них ее нет.)

Однако высота над уровнем моря не могла защитить многих обитателей Сардинии[101]. По сравнению с соседними островами Сицилией и Корсикой остров Сардиния имеет относительно пологий рельеф — я обратил на это внимание при приземлении. Дело было в конце мая, и заснеженные горные вершины Корсики резко контрастировали с покрытыми зеленью холмами Сардинии. Большая часть территории Сардинии находится на высоте от уровня моря до 600 метров над ним. Другими словами, P. falciparum, по всей вероятности, заражал большую часть населения острова на протяжении тысяч лет. А повсеместное распространение малярийной инфекции имеет большое значение для гипотезы Сотджиу.

Талассемия обусловлена определенными вариантами генов, тогда как аутоиммунные заболевания бывают, как правило, гораздо более сложными в генетическом плане — в них вовлечена целая совокупность генов. И хотя ученые идентифицировали некоторые варианты генов, повышающие вероятность развития аутоиммунных заболеваний, у многих людей с такими генами эти заболевания не развиваются, в то время как другие, не имеющие таких генов, ими страдают. Другими словами, в отличие от талассемии или серповидноклеточной анемии, в случае аутоиммунных заболеваний гены ни в коем случае не определяют судьбу человека. Важнейшую роль играет окружающая среда. На что повлияло изменение среды на Сардинии за последних полстолетия? Здесь на первый план выходит идея Сотджиу. Малярия исчезла с острова примерно 60 лет назад. Сотджиу считает, что гены, которые в прошлом защищали обитателей Сардинии от малярии, сегодня, когда ее больше нет, вызывают аутоиммунные заболевания.

Как долго на острове живет человек и как долго — малярия?

Около 2,6 миллиона лет назад, в тот период, когда предки Homo habilis (человека умелого) начали изготовлять каменные орудия методом скалывания, Земля вошла в период ледниковых циклов. Геологи обозначают этот период термином «плейстоцен». Каждый раз, когда ледники начинали продвигаться с полюсов, уровень моря во всем мире снижался примерно на 120 метров. В этот период Сардиния и Корсика представляли собой единый массив суши, а Корсика была отделена от материковой части Италии не более чем десятью километрами моря[102].

Следовательно, нет ничего удивительного в том, что гоминиды (по всей вероятности, неандертальцы) населяли Сардинию задолго до того, как современный человек вышел из Африки, что произошло около 170 000 лет назад (то есть двумя ледниковыми периодами ранее), а также примерно в то время, когда так называемая митохондриальная Ева (африканская женщина из рода Homo sapiens, от которой каждый живущий ныне человек унаследовал свою митохондриальную ДНК) произвела на свет свое судьбоносное потомство. К тому времени, когда современный человек прибыл на Сардинию (возможно, 20 000 лет назад, совершенно определенно — 13 000 лет назад), карликовые гиппопотамы, слоны и свиньи, которые когда-то бродили по острову, давно вымерли (возможно, из-за активной охоты), как и гоминиды, которые на них охотились. Тем не менее новые обитатели острова нашли на нем много моллюсков, оленей и сейчас уже вымерших гигантских зайцев. Уровень моря постепенно повышался, покрывая водой обратный путь на Корсику и на материк, и изолировал обитателей Сардинии посредине Средиземного моря. Эти первопроходцы каменного века обеспечили первичный генетический материал, формированием которого займется впоследствии малярия. Но на протяжении многих тысячелетий они жили без этой болезни.

Plasmodium falciparum внедрился в человеческий организм в недавнем прошлом. Где бы этот паразит ни распространялся, у человека развивались разные способы противодействия ему. Такое большое разнообразие форм защиты позволяет предположить, что P. falciparum впервые заразил человека после того, как мы вышли из Африки. Согласно этой точке зрения, если бы данная инфекция была у нас до того, как мы покинули свою родную землю, все люди унаследовали бы аналогичные формы защиты.

Другие косвенные доказательства подтверждают недавнее внедрение P. falciparum в организм человека. Со времен последнего ледникового периода адаптировавшиеся к человеку москиты, которые переносят P. falciparum, бурно развивались на африканском континенте к югу от Сахары. Возможно, это свидетельствует о более благоприятном для москитов климате, а также о том, что люди жили в условиях большей скученности[103].

Кроме того, определенные подсказки есть в ДНК самого паразита.

Несколько десятилетий назад, в соответствии с нашей давней привычкой возлагать вину за паразитов на домашних животных, ученые ошибочно сочли кур источником P. falciparum. Однако генетический анализ позволил определить, что в организме шимпанзе обитает более родственный вид плазмодиев. В ходе последующих исследований был установлен еще более близкий родственник этого паразита, живущий в гориллах[104]. Таким образом, на данный момент история получения человеком паразита P. falciparum выглядит так: в какой-то момент на протяжении последних 10 000 лет москит, который только что получил порцию крови инфицированной гориллы где-нибудь в Центральной Африке, укусил человека, который находился поблизости. В этот момент малярийная Ева колонизировала Homo sapiens. Этот паразит за короткое время захватил организм человека в Африке, а затем на Среднем Востоке и в других регионах.

Когда именно P. falciparum прибыл на Сардинию, остается неясным. По всей вероятности, паразит колонизировал Восточное Средиземноморье до прибытия в западные регионы. Упоминания о ежегодных эпидемиях, связанных с разливами Нила, начали появляться в египетских текстах 5000 лет назад[105]. Первым прямым доказательством стала ДНК плазмодия, извлеченная из 4000-летней египетской мумии[106]. Однако анемия, вызванная адаптацией к малярии (в частности, талассемия), уже была хорошо известна в Древней Греции и Анатолии, что свидетельствует о гораздо большей продолжительности периода сосуществования человека с этим паразитом. На деформированных костях, обнаруженных в поселении возрастом 8100 лет, которое погружено сейчас в море недалеко от побережья Израиля, есть явные признаки талассемии[107]. А сардинцы-мореплаватели, которые во время бронзового века регулярно торговали и совершали набеги в Восточном Средиземноморье, встретились с этим паразитом и, по всей вероятности, привезли его домой.

Однако, несмотря на многочисленные доказательства длительных ранних контактов с малярийными регионами, историки обычно возлагают на карфагенян вину за то, что они доставили P. falciparum на Сардинию из Северной Африки около 2600 лет назад. Так или иначе, по прибытии на остров этот паразит нашел там чрезвычайно благоприятные условия. Болотистая местность обеспечивала много застойных вод — идеальной среды обитания для москитов. Подобно другим народам в средиземноморском регионе и за его пределами, сардинцы также непреднамеренно делали окружающую среду более благоприятной для москитов. Они рубили деревья для получения древесины или для создания пастбищ, увеличивая количество освещенных солнцем прудов. Как минимум со времен Римской империи у острова сформировалась репутация местности с высоким эпидемиологическим риском.

С тех пор на протяжении многих столетий представители чужеземных властей прибывали по морю, заселяли прибрежные районы, управляли, проклинали малярийную лихорадку и тосковали по дому, а сами сардинцы в это время уходили вглубь острова. В отличие от Сицилии с ее более гористой местностью и относительно низким уровнем распространенности малярии, народ которой волна за волной ассимилировал поселенцев (финикийцев, греков, римлян, вандалов, арабов и нормандских крестоносцев), геном сардинцев никогда не получал свежую кровь.

Результаты сравнительных генетических исследований свидетельствуют о том, что сардинская ветвь более крупного регионального генеалогического дерева отделилась довольно рано и осталась обособленной[108]. Европейцы, обитающие на континенте, имеют более тесные родственные связи с итальянцами, чем сардинцы. В некоторых прибрежных городах, таких как древний каталонский город Альгеро, ученые обнаруживают следы внешнего генетического воздействия, однако в целом, какие бы гены ни были подвержены постоянному, неустанному оттачиванию со стороны малярии на Сардинии, они так и остались неразбавленными.

А в двери уже стучалась современность.

Добро пожаловать в ХХ век: Сардиния делает уборку

В отличие от большей части Западной Европы, где распространенность инфекционных заболеваний постепенно снижалась начиная с XIX столетия, эпидемиологический переход Сардинии произошел сравнительно недавно, причем за очень короткий период. В конце 1940-х годов Фонд Рокфеллера, который инициировал кампанию по устранению анкилостомы в США несколькими десятилетиями ранее, отправил своих сотрудников на остров на велосипедах и мулах. Вооружившись баками с инсектицидом ДДТ, они опрыскивали болота, пруды и любые другие водоемы с застойной водой, встречавшиеся им на пути.

Эти действия имели успех. В 1947 году власти сообщили о 40 000 случаев малярии на острове с населением около 1,2 миллиона человек[109]. Три года спустя количество новых случаев сократилось до нуля. На протяжении тысячелетий паразит плазмодий вызывал бесчисленное количество случаев заболевания малярией, и всего за несколько лет он исчез. А еще через десять лет начало медленно расти число случаев рассеянного склероза.

В целом существует тенденция к распространению рассеянного склероза в мире по градиенту «север — юг», причем уровень распространенности этого заболевания повышается по мере приближения к полюсам и снижается по мере приближения к экватору. На широте Сардинии это заболевание распространено не так сильно, как, например, в Скандинавии или Шотландии, двух регионах с чрезвычайно высоким уровнем заболеваемости. В связи с этим, когда в 70-х и 80-х годах сардинские ученые впервые зафиксировали восходящую тенденцию распространенности рассеянного склероза, отметив, что у родившихся в 60-х годах сардинцев это заболевание развивается чаще, чем у их родителей, дедушек и бабушек, у них даже возникли сомнения в отношении истинности этого предполагаемого повышения. Они подумали, что эту тенденцию можно отнести на счет улучшенной диагностики или повышенной выживаемости больных, страдающих рассеянным склерозом.

Однако результаты сравнительных исследований опровергли эти сомнения. В провинции Феррара на материковой части Италии заболеваемость рассеянным склерозом на протяжении длительного периода сохранялась на уровне два случая в год на 100 000 жителей. На Сардинии повышение уровня распространенности этого заболевания ускорялось[110]. В период с конца 70-х до начала 90-х уровень заболеваемости рассеянным склерозом повысился более чем в два раза, с двух до пяти случаев в год на 100 000 жителей. А в конце 90-х этот показатель снова увеличился до 6,8 случая[111].

Затем одна работа, опубликованная в середине 90-х, привлекла внимание Сотджиу к парадоксальному воздействию малярии на геном человека[112]. В ходе описанного там исследования у африканцев были обнаружены варианты генов, определявшие исход заражения малярией. Один вариант снижает риск церебральной малярии, но повышает риск анемии. Другой вариант повышает риск анемии, но снижает риск церебральной малярии. Как работают эти гены? Они подавляют или активизируют выработку сигнальной молекулы воспаления, известной как «фактор некроза опухолей альфа» (tumor necrosis factor alpha), или TNF-альфа? Избыточное количество TNF-альфа позволяет быстро отразить атаку паразита, но и повышает риск осложнений. С другой стороны, меньшее количество TNF-альфа, которое вырабатывается на протяжении более длительного периода (второй вариант), позволяет избежать церебральной малярии, но повышает вероятность развития анемии. Выиграть в этой ситуации просто невозможно.

Сотджиу знал также, что высокий уровень TNF-альфа — это характерный признак аутоиммунных заболеваний. В действительности лекарственные препараты, которые широко используются для лечения воспалительных заболеваний (такие, как ремикейд и хумира), блокируют эту сигнальную молекулу. В сознании Сотджиу закрепилась мысль о том, что постоянное тяжелое воздействие малярии на Сардинию могло привести к отбору тех генов, которые естественным образом повышают уровень TNF-альфа, а значит, и увеличивают риск аутоиммунных заболеваний. Сотджиу начал искать доказательства в геноме сардинцев и очень скоро их нашел.

Белые кровяные клетки экспрессируют рецептор «антиген лейкоцитов человека» (human leukocyte antigen, HLA). Они используют этот рецептор (который можно представить себе как молекулярный крюк для захвата), для того чтобы показать фрагменты возбудителя инфекции другим иммунным клеткам, сообщить, что может произойти нечто плохое, и продемонстрировать, как выглядит этот чужак.

В 2001 году генетики обнаружили, что антигены лейкоцитов человека, известные тем, что вызывают предрасположенность к рассеянному склерозу, встречаются на Сардинии чаще, чем в любом другом регионе мира[113]. В контексте гипотезы Сотджиу самым важным было то, что эти варианты встречались чаще всего в тех районах Сардинии, которые больше всего страдали от малярии в прошлом. Если бы малярия оставила свой след в геноме сардинцев, следовало бы ожидать именно такой схемы.

Однако Сотджиу не обнаружил аналогичного распределения вариантов генов, повышающих уровень TNF-альфа, по территории Сардинии. Напротив, у всех обитателей Сардинии были обнаружены варианты генов, повышающие уровень TNF-альфа, независимо от высоты над уровнем моря или от интенсивности заражения малярией в прежние времена[114]. У всех обитателей Сардинии было очень много этих вариантов — в десять раз больше, чем у жителей соседней Сицилии, например. Создавалось впечатление, что сардинцам свойственна врожденная предрасположенность к относительно сильному воспалительному ответу.

Теперь вопрос состоял в следующем: принес ли весь этот воспалительный потенциал какую-либо пользу сардинцам в борьбе с таким паразитом, как плазмодий? Сотджиу проверил эту идею в ходе эксперимента. Он смешал P. falciparum с белыми кровяными клетками, взятыми у сардинцев, страдающих рассеянным склерозом (то есть у больных, у которых был как антиген лейкоцитов человека, повышающий риск аутоиммунных заболеваний, так и вариант генов, повышающих уровень TNF-альфа)[115]. В контрольную группу Сотджиу включил здоровых сардинцев и больных рассеянным склерозом с материковой части Италии. Все группы продемонстрировали аналогичный воспалительный ответ на бактериальные продукты. (Плазмодии — это не бактерии, а простейшие, дальние родственники животных.) Однако по сравнению с двумя контрольными группами белые кровяные клетки больных рассеянным склерозом из Сардинии обладали способностью уничтожать этого паразита. Эти клетки были примерно в три раза эффективнее в плане борьбы с P. falciparum по сравнению с контрольными группами. «Это иммунологическая память, заложенная на генетическом уровне», — говорит по этому поводу Сотджиу.

Другие наблюдатели отмечали, что у обитателей Сардинии есть естественная усиленная иммунная защита. В их крови циркулирует почти в два раза больше фермента хитотриозидаза, чем у сицилийцев. Повышенное содержание этого белка означает более высокий защитный потенциал, но при этом влечет за собой повышенный риск рассеянного склероза и инсульта. Основным открытием стало то, что высокое содержание хитотриозидазы не повышает риск заболевания рассеянным склерозом повсюду. Хотя сардинцы в целом вырабатывают почти в два раза больше хитотриозидазы, чем сицилийцы, у жителей стран Африки к югу от Сахары, где рассеянный склероз встречается очень редко, этого белка на 40% больше, чем у сардинцев, и в 3,5 раза больше, чем у сицилийцев. В чем же дело?

В Африке эти инструменты иммунной защиты мобилизуются в случае заражения. На Сардинии они остаются в активном состоянии всегда, как генетический след вынужденной борьбы с малярией на протяжении тысячелетий[116]. При отсутствии необходимости сражаться с реальной угрозой эта в свое время выгодная адаптация стала пагубной.

Когда это произошло, у наблюдения, что малярия предотвращает аутоиммунные заболевания, а также у логического вывода из этого наблюдения (состоящего в том, что намеренное инфицирование может остановить аутоиммунное заболевание) уже была определенная история.

Если опираться на патогены, можно упасть после их ухода

В середине 60-х годов британский ученый Брайан Гринвуд приехал в нигерийский Ибадан, рассчитывая накопить опыт работы в инфекционной среде, которая стала в Европе редкостью. Ранее Гринвуд работал в Великобритании с пациентами, страдающими ревматоидным артритом — аутоиммунным заболеванием, поражающим суставы. Он сразу же обратил внимание на то, что в Нигерии это заболевание почти не встречается. Гринвуд проанализировал данные и обнаружил, что из 100 000 пациентов, которые прошли обследование в местной больнице за прошедшее десятилетие, лишь 104 имели этот диагноз[117]. Такое количество случаев заболевания ревматоидным артритом составляло всего шестую часть от распространенности этого заболевания в Англии и Уэльсе. Пытаясь исключить возможность того, что это явное несоответствие обусловлено ограниченными диагностическими возможностями, Гринвуд обследовал около шестисот жителей нигерийских деревень и обнаружил всего два легких случая аутоиммунного артрита.

Гринвуд понимал, что генетика не может объяснить такое расхождение. Многие афроамериканцы, предки которых родом из этих районов Западной Африки, чаще страдали от системной эритематозной (красной) волчанки (еще одного аутоиммунного заболевания), чем белые в США и африканцы в Африке. Так что же отличало среду в Западной Африке от среды в Северной Америке? Наиболее очевидная причина — относительно высокая распространенность паразитарных инфекций, в том числе P. falciparum.

Затем Гринвуд сделал наблюдение, которое опережало наблюдение Сотджиу на три десятилетия: у африканцев с малярией есть антитела, направленные на уничтожение плазмодиев, и у них же присутствует множество антител под названием «ревматоидный фактор», действие которых направлено на собственные ткани организма. В Великобритании повышенный уровень ревматоидного фактора ассоциировался с такими аутоиммунными заболеваниями, как ревматоидный артрит и волчанка. Однако в Африке ревматоидный фактор был связан исключительно с малярийной инфекцией: он помогал защищаться от этого паразита. Открытие Гринвуда состояло в том, что иммунные факторы, помогающие отразить атаку возбудителей инфекции в одном контексте, вызывают аутоиммунное заболевание в другом. Так как насчет повторного внедрения возбудителя инфекции с целью предотвращения аутоиммунного заболевания?

Вернувшись в Великобританию, Гринвуд проверил эту идею на грызунах[118]. Он инфицировал крыс, предрасположенных к ревматоидному артриту, адаптированным к грызунам паразитом Plasmodium berghei. У этих крыс наблюдалась гораздо более легкая форма ревматоидного артрита. То же самое произошло с мышами, которых выращивали так, чтобы у них спонтанно развивалась волчанка, разрушительное системное поражение, объектом которого вышедшая из-под контроля иммунная система делает многие органы, от кожи до легких и почек. Инфицирование паразитом P. berghei защитило и этих мышей.

Оставался только один вопрос: как все это происходит? Действием каких механизмов объясняются эти результаты? Ученые знали, что малярия подавляет иммунную систему, но эти эксперименты проводились за десятки лет до наступления геномной эры и, соответственно, более глубокого понимания иммунитета. В то время не существовало легкого способа объяснить эти результаты и использовать их. В связи с этим Гринвуд занялся другими проектами, став авторитетным исследователем в области изучения малярии.

Однако в последующие десятилетия ученые по-прежнему отмечали сравнительно низкую распространенность аутоиммунных заболеваний на африканском континенте к югу от Сахары наряду с повсеместным распространением паразитарной инфекции, особенно малярии. В конечном счете британский исследователь Джефф Бутчер снова обратил внимание на эту взаимосвязь. Он заявил, что малярия обеспечила отбор генов, от которых зависит предрасположенность к волчанке в развитых странах, и что именно эти гены объясняют более высокую уязвимость афроамериканцев к этому аутоиммунному заболеванию в США[119]. С другой стороны, в Африке те же самые варианты генов помогали защищаться от малярии, не вызывая при этом аутоиммунных заболеваний.

В начале нового тысячелетия ученые провели новый цикл экспериментов с животными, направленных на проверку этой взаимосвязи. Мыши с геном Sle3, который известен тем, что повышает вероятность развития волчанки, действительно продемонстрировали поразительную способность бороться с вызванной экспериментальным путем пневмонией и противостоять сепсису[120]. Этот «аутоиммунный» ген помогал защищаться от нашествия микробов.

А как насчет людей? Некоторые «аутоиммунные» гены действительно присутствуют в большом количестве у тех групп населения, которые в прошлом страдали от малярии. Вариант гена, вызывающий предрасположенность к волчанке, относительно часто встречается у жителей стран Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии, то есть людей, обитающих в так называемом малярийном поясе. У жителей Восточной Африки с двумя копиями этого гена церебральная малярия встречается в два раза реже, чем у людей, не имеющих этих двух копий[121]. Между тем в сравнительно чистом Гонконге у носителей двух копий риск развития волчанки на 70% выше. Как работает этот ген? Группа исследователей Кембриджского университета пришла к выводу, что тот вариант гена, который делает некоторые белые кровяные клетки более агрессивными (по существу, посредством выведения «выключателя» из строя), повышает также способность мышей устранять плазмодий.

Суть вот в чем: сформировавшаяся в процессе эволюции цель тех факторов, которые лежат в основе аутоиммунных заболеваний, не в том, чтобы причинять страдания посредством аутоиммунной реакции; их цель — защищать. Важно также то, что, согласно многократным наблюдениям ученых в случае инфекционных заболеваний, на борьбу с которыми направлены эти варианты генов, аутоиммунитет проявляется гораздо реже. Этот вывод позволяет объяснить еще одну загадку: почему гены, вызывающие предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, получили большее распространение в нашем недавнем эволюционном прошлом[122].

Развитие аутоиммунитета при отсутствии угрозы

В случае возрастных болезней, таких как сердечно-сосудистые заболевания или деменция, можно утверждать, что в прошлом ни один человек не жил настолько долго, чтобы они у него возникли. Можно утверждать также, что, поскольку эти болезни поражают человека после репродуктивного возраста, естественный отбор обошел дегенеративные старческие заболевания стороной.

Однако такой аргумент не работает для аутоиммунных заболеваний, которые обычно поражают человека в расцвете сил, в возрасте двадцати — тридцати с небольшим лет или даже раньше. И хотя такие заболевания не убивают человека сразу же, как правило, они негативно сказываются на его физическом состоянии. Даже те симптомы, которые на первый взгляд могут показаться незначительными, влекут за собой серьезные последствия. Я часто размышлял о том, как, например, потеря ресниц в результате универсальной алопеции повлияла бы на мою способность выживать 20 000 лет назад. В моем поле зрения появляется олень, и вдруг — бац! — мне в глаз залетает мошка. Добыча потеряна. Племя голодает. Плодовитость снижается. Гены не проходят естественный отбор. (А ведь в этом сценарии не учтена моя бронхиальная астма. Мне следовало бы хорошо прицелиться, поскольку я не смог бы долго гнаться за раненым оленем.)

Все имеет значение, даже ресницы. Можно было бы предположить, что при наличии достаточного количества времени естественный отбор устранил бы из генома человека те гены, которые вызывают пагубные нарушения иммунной системы. Однако на самом деле произошло нечто прямо противоположное — гены, вызывающие предрасположенность к таким заболеваниям, как диабет первого типа, болезнь Крона, псориаз, волчанка и целиакия, за последних 30 000 лет стали более распространенными.

Специалисты в области популяционной генетики Луис Баррейру и Ллуис Кинтана-Мурчи утверждают, что повышение скученности в конце эпохи палеолита и в эпоху неолита привело к увеличению количества вариантов генов, связанных с аутоиммунитетом. В более поздний период более высокая подверженность новым заболеваниям, передающимся от животных, также усилила давление естественного отбора. Другими словами, чем выше была скученность и чем больше условия жизни способствовали распространению инфекции, тем более полезными становились эти гены. По всей вероятности, преимущества от наличия таких усиленных инструментов защиты всегда перевешивали негативные последствия аутоиммунных заболеваний. Или, может быть, эти гены, как показывают результаты упомянутых выше исследований, не вызывали так много аутоиммунных заболеваний в прежних условиях.

Целиакия (воспалительное заболевание кишечника, которое вызывает белок глютен, содержащийся в пшенице, овсе и других злаках) позволяет провести мысленный эксперимент для проверки этого предположения. После зарождения сельского хозяйства естественный отбор отдал предпочтение четырем из девяти вариантов генов, связанных с целиакией. Почему увеличивается количество генов, определяющих предрасположенность к заболеванию, вызванному именно той пищей, которая становится более распространенной? Возможно, это объясняется тем, что в прошлом эти гены не вызывали упомянутую выше болезнь в такой же степени. На самом деле даже 60 лет назад целиакия была диагностирована у гораздо меньшего количества людей.

Диабет первого типа — еще более яркий пример. В ходе одного исследования было установлено, что за несколько последних тысячелетий большее распространение получили 58 из 80 вариантов генов, связанных с этим заболеванием[123]. Аутоиммунный диабет обычно начинается еще в детстве, и до того, как в 1920-х годах ученые разработали инсулин, это заболевание, по всей вероятности, было смертельным во всех без исключения случаях. Не существует более сильного негативного фактора давления естественного отбора, чем смерть до появления потомства. Следовательно, если бы эти гены всегда вызывали так же много случаев заболевания диабетом первого типа, как сейчас, они быстро исключили бы сами себя из генома человека. Но этого не произошло. Они стали более распространенными. В этом случае мы снова можем заключить, что в прошлом эти гены не создавали такую же уязвимость перед аутоиммунным заболеванием, как в настоящее время.

Как мы уже видели, ученые довольно хорошо представляют, как эти варианты генов усиливают иммунитет. Больные волчанкой на удивление легко справляются с малярией. По всей видимости, то же самое происходит с обитателями Сардинии. А как насчет диабета первого типа? Финские дети, иммунная система которых содержит гены, предрасполагающие к этому заболеванию, обладают также способностью бороться — нет, не с малярией, а с микробами, которые проникают в организм через желудочно-кишечный тракт, такими как вирус Коксаки и вирус полиомиелита[124]. А мыши с диабетом первого типа умело справляются с инфекционными заболеваниями, вызванными бактериальными паразитами, такими как возбудитель туберкулеза Mycobacterium tuberculosis (палочка Коха). (Как и в случае с малярийной инфекцией у предрасположенных к волчанке мышей, микробактериальная инфекция предотвращает аутоиммунные заболевания у мышей, подверженных диабету.)

Та же генетическая предрасположенность, которая сегодня приводит к диабету первого типа, по всей вероятности, предоставляла людям возможность умело отражать атаки внутриклеточных возбудителей в прошлом. В более общем случае все эти наблюдения позволяют предположить, что гены, лежащие в основе аутоиммунных заболеваний, не являются результатом случайных мутаций. Их не следует считать неудачным приобретением. Они входят в состав весьма специфического генетического набора инструментов, который сформировался в процессе эволюции, чтобы помогать нам выживать во все более загрязненном мире.

Так почему же мы не усиливаем иммунный ответ? Оказывается, существует предел того, как далеко могут зайти млекопитающие. Возьмем в качестве примера диких баранов с архипелага Сент-Кидла, расположенного у северо-западного побережья Шотландии. На протяжении десятков лет ученые тщательно изучали жизнь стада из 500 особей на одном из островов. Не так давно они проанализировали образцы крови, взятые у этих животных за десять лет, обращая особое внимание на аутореактивные антитела — предиктор аутоиммунных заболеваний у современного «одомашненного» человека[125]. Затем они сравнили полученные результаты с уровнем репродуктивной успешности этих животных.

В итоге исследователи обнаружили, что в дикой природе аутореактивные антитела обеспечивают заметные преимущества. Во время самых суровых зим более половины животных в стаде погибли. Однако животные с большим количеством аутореактивных антител лучше выживали в суровых условиях и при высокой паразитарной нагрузке. Это было прямое доказательство преимущества склонности к аутоиммунным заболеваниям. Однако, несмотря на отсутствие аутоиммунных заболеваний в активной форме, стал очевидным другой недостаток: у овец с такой «аутоиммунной» склонностью было меньше ягнят. У эффективно функционирующей иммунной системы была своя цена: меньше потомства.

Профессор геронтологии Лейденского университета Руди Вестендорп объяснил мне эту динамику. В случае млекопитающих, особенно таких как Homo sapiens, у которых длительный период беременности, чем более неустойчивой и предрасположенной к воспалению является иммунная система, тем больше вероятность воздействия на репродуктивный процесс. По существу, зародыш — это чуждый организм, поселившийся в теле матери. Следовательно, иммунная система матери должна поддерживать тонкое равновесие между толерантностью к развитию плода и сохранением достаточного количества «огневой мощи» для уничтожения патогенов. В связи с этим существует верхний предел того, насколько беспощадной может быть иммунная система млекопитающих — порог, за пределами которого мощь иммунной системы начинает оказывать негативное воздействие на репродуктивную успешность.

«Когда вы входите в провоспалительный режим, это негативно сказывается на физическом состоянии, — говорит Вестендорп. — И естественный отбор не допускает этого».

А теперь представьте себе, что те дикие бараны обитают в свободной от паразитов лондонской квартире — в чистой современной обстановке, способствующей праздному, пассивному образу жизни. Можете быть уверены: без активации иммунной системы под воздействием возбудителей инфекционных заболеваний у этих долго живущих баранов начнутся аутоиммунные заболевания. Почему? Потому что настоящие возбудители инфекции активизируют иммунную систему весьма специфическим способом. Они индуцируют супрессорные клетки, о которых шла речь в главе 1.

Предатели или спасители? Клетки, толерантные к паразитам

Элинор Райли из Лондонской школы гигиены и тропической медицины изучает иммунный ответ на малярию в странах Африки к югу от Сахары. Она обнаружила, что, как и в случае с другими хроническими паразитарными инфекциями, длительное заражение Plasmodium falciparum вызывает развитие сильного иммунного ответа посредством регуляторных T-клеток. В районах Африки с широким распространением малярии у населения больше T-клеток, циркулирующих в периферической крови. Однако у обитателей городских центров, в которых малярия не так распространена, таких клеток меньше.

Ученые ведут споры по поводу того, хорошо это или плохо. Те из них, кто выдвигает аргументы за, обращают внимание на существование корреляции между количеством регуляторных T-лимфоцитов и более высокой паразитарной нагрузкой. «Вы даете им карт-бланш», — утверждают они[126]. А факты свидетельствуют о том, что ограничение регуляторных T-клеток помогает бороться с малярией. Возьмем в качестве примера племя фулани из Буркина-Фасо, что в Западной Африке[127]. Итальянские ученые обнаружили у членов этого племени необычную устойчивость к заболеванию малярией. Однако устойчивость фулани к малярии основана не на генах серповидных клеток. Вместо этого у них часто встречаются те варианты генов HLA, которые связаны с аутоиммунными заболеваниями. В их регуляторных T-клетках есть генетический дефект, а супрессорные клетки заблокированы. В итоге у членов племени фулани формируется очень сильный воспалительный ответ даже по сравнению с другими живущими поблизости этническими группами, такими как племя мосси. Фулани весьма уверенно устраняют вторгающихся в их организм паразитов плазмодия. Однако цена, которую они платят за блокирование собственных супрессорных клеток, — более высокая уязвимость перед аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет первого типа.

Пример фулани подчеркивает как недостатки, так и преимущества регуляторных Т-клеток, а также говорит о том, что как минимум в той среде, в которой живут члены данного племени, преимущества в связи с блокированием «выключателя» могут превзойти очевидные недостатки.

Однако подход фулани к преодолению малярии — только один из множества возможных. Например, Райли и ее коллеги считают, что в районах широкого распространения P. falciparum большее количество регуляторных Т-клеток (противоположный подход) может повысить вероятность предотвращения смертельных осложнений, таких как церебральная малярия[128]. В отличие от фулани, жители этих районов не уничтожают паразитов сразу же. Вместо этого они применяют стратегию, которую можно назвать «толерантность по отношению к врагу»: позволить паразиту выжить, дать ему возможность отнять больше ресурсов, чем, возможно, было бы целесообразно в идеале, но при этом избежать разрушения собственного дома.

Обитатели Сардинии предлагают другие доказательства того, что сбалансированная, а не безудержная агрессия — это ключ к преодолению малярии[129]. В этом случае доказательство представлено в виде аутоиммунного заболевания, которое, к счастью, отсутствует на Сардинии, — анкилозирующего спондилоартрита. Определенный вариант антигена лейкоцита человека (который называется HLA-B*2705) вызывает предрасположенность к тяжелому воспалительному заболеванию позвоночника, к числу симптомов которого относится сращивание позвонков и сутулая осанка. Какую пользу приносит этот вариант гена HLA? Он усиливает защиту от ретровирусов, таких как вирус гепатита С или ВИЧ. Этот ген распределен по всему миру странным образом. Он встречается только в районах, относительно свободных от малярии, в частности на большой высоте над уровнем моря. Однако у обитателей таких мест, как Сардиния, этот вариант HLA почти полностью отсутствует.

Алессандро Матье и Роза Соррентино из Университета Кальяри считают, что наличие этого варианта гена в таких малярийных регионах, как Сардиния, просто слишком опасно[130]. Безудержная свирепость может приносить пользу в борьбе с вирусами, но такое же неистовство в борьбе с P. falciparum может привести к взрыву.

Райли считает, что в действительности, несмотря на случай фулани, во время малярийного сезона в сельских районах Африки одновременно увеличивается количество регуляторных и атакующих клеток, а не просто либо одних, либо других[131]. «На мой взгляд, равновесие между воспалительным и противовоспалительным иммунным ответом играет решающую роль», — говорит Райли. Преодоление малярии требует тонкости, а не грубой силы. Если регуляторных Т-клеток слишком много, паразиты вытянут из вас все соки. Но если атакующих клеток слишком много, возникает опасность развития малярии, опасной для жизни.

Откуда такая одержимость супрессорными клетками? Как правило, у людей с аутоиммунными или аллергическими заболеваниями наблюдается дефицит или дисфункция регуляторных Т-клеток[132]. Основываясь на результатах работы, проведенной Райли в Африке, можно сделать вывод о том, что в былые малярийные времена у обитателей Сардинии, по всей вероятности, было больше регуляторных Т-клеток, защищающих не только от P. falciparum, но и от возбудителей других хронических инфекционных заболеваний, таких как туберкулез и гельминты. (Не далее как в 70-х годах гельминты были у половины школьников столицы Сардинии Кальяри.)

Может, регуляторные Т-клетки, индуцированные этими паразитическими инфекциями, уравновесили присущую сардинцам предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям? Возможно ли, чтобы в таких условиях способность сардинцев справляться с плазмодиевой инфекцией обеспечивала все преимущества без всяких негативных последствий? Данные, полученные в странах Африки к югу от Сахары, дают утвердительный ответ на эти вопросы. Напротив, появление рассеянного склероза на Сардинии говорит о том, что, если полностью избавить в прошлом малярийные регионы от возбудителя этой болезни, их может ждать неприятный сюрприз.

Более широкий вопрос касается эволюционного контекста. Гены, вызывающие предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, эволюционировали в совершенно иной среде по сравнению с современной средой — в среде, которая характеризовалась большим количеством возбудителей хронических инфекций (таких, как гельминты, малярия и туберкулез) и относительным избытком регуляторных Т-клеток. В случае устранения этих стимулов окружающей среды регуляторные аспекты, которые они порождали, сходят на нет. Однако отличительные особенности, закодированные в наших генах, остаются неизменными. Они вписаны в наш генетический код.

Рик Майзелс, о котором я расскажу немного ниже, использует термин аллельные реостаты для обозначения таких вариантов генов — аллелей, которые вносят небольшие изменения в определенные аспекты иммунитета, но при отсутствии инфекции могут «промахнуться» и вызвать аутоиммунное или аллергическое заболевание[133]. Эти аллели имеют двуликий характер: они обеспечивают противоположные результаты (усиленная защита или дегенеративное заболевание) в зависимости от более широкого контекста. И хотя сардинцы с их уникальной историей подверженности малярии — пример исключительный, данный урок можно обобщить.

Кем бы мы ни были, наша эволюция проходила вместе с гораздо большим количеством паразитов и комменсалов (больших и малых), чем то, с которым мы имеем дело сегодня. Следствие этого и (давайте посмотрим правде в глаза) повод для надежды в том, что возобновление контактов с некоторыми из этих организмов может восстановить баланс иммунной системы. Со своей стороны, Сотджиу мечтает использовать замену P. falciparum, чтобы помочь обитателям Сардинии, страдающим рассеянным склерозом. Десять лет назад невролог Джованни Ристори и его коллеги из Университета Сапиенца в Риме ввели двенадцати пациентам, страдающим рассеянным склерозом, бациллу Кальметта — Герена (Bacillus Calmette — Guérin, BCG) — ослабленную микробактерию, которую используют для иммунизации от туберкулеза[134]. Судя по результатам магнитно-резонансной томографии, развитие рассеянного склероза существенно замедлилось и оставалось гораздо менее активным, чем до вакцинации, даже два года спустя. По не совсем ясным причинам бактерия M. bovis, которая входила в состав вакцины от туберкулеза, смогла исправить дисфункцию, лежащую в основе этого аутоиммунного заболевания, и остановить его развитие.

Теперь ученые всего мира развивают эту идею, используя не бактерии, а многоклеточных паразитов (гельминтов) для лечения аутоиммунных заболеваний.

Глава 4. Паразиты, которые лечат кишечник

Открытие сводится к тому, чтобы смотреть на то же, что и все остальные, но при этом мыслить иначе.

Альберт Сент-Дьёрдьи, лауреат Нобелевской премии[135]

* * *

Летом 1995 года Джоэл Уэйнсток застрял в самолете, который никуда не летел. Над районом Чикаго разбушевалась гроза, из-за которой обратный рейс в Айова-Сити был отложен на неопределенное время. Это было неприятное событие, но пребывание в самолете без всяких отвлекающих факторов (вроде телефонных разговоров или статей, работу над которыми необходимо закончить) обеспечило желанную передышку.

Уэйнсток, будучи гастроэнтерологом, побывал на состоявшейся в Нью-Йорке конференции по вопросам воспалительных заболеваний кишечника, на которых он специализировался и которые были в центре внимания этой области медицины. Кроме того, Уэйнсток как раз писал главу о воспалительных заболеваниях кишечника для книги по аутоиммунным заболеваниям, которая скоро должна была выйти в свет, поэтому его мысли были поглощены поиском ответа на давний вопрос: почему за последние 50 лет распространенность воспалительных заболеваний кишечника существенно увеличилась? В некоторых группах населения этот показатель вырос с одного случая на 10 000 человек до одного случая на 250 человек — в сорок раз за два-три поколения.

Существует две разновидности воспалительных заболеваний кишечника: болезнь Крона, которая чаще всего поражает тонкую кишку, но может также затронуть любой участок кишечника, а также неспецифический язвенный колит, заболевание толстой кишки — большого фрагмента кишечника, который заканчивается анусом. Было установлено, что по какой-то причине в определенной группе населения сначала увеличивается количество случаев язвенного колита, а затем наступает всплеск заболеваемости болезнью Крона. Симптомы, к числу которых относится кровавый понос, потеря веса, анемия, нарушение питания и в некоторых случаях летальный исход, напоминали симптомы желудочно-кишечной инфекции. Однако ученым еще предстояло выделить бактерию или вирус, вызывающий воспалительные заболевания кишечника. В действительности хроническое воспаление при отсутствии явной, обоснованной мишени — это определяющая характеристика воспалительных заболеваний кишечника: «огнемет» включен, но врага на прицеле нет. Это может привести к серьезным негативным последствиям, таким как наращивание рубцовой ткани, препятствующей перемещению переваренного материала, потеря крови и анемия и даже постепенное разжижение собственных тканей, в результате которого образуется отверстие (фистула), ведущее в другие области брюшной полости.

Прежде всего следует отметить, что кишечник не стерилен. В нем обитает многочисленное сообщество микроорганизмов, некоторые представители которого синтезируют важные для хозяина вещества, такие как фолат и витамин К. Сегодня ученые сравнивают многообразие экосистемы кишечника с экосистемой тропического леса, но в 60-х годах они выражались менее поэтично. Тем не менее ученые признавали, что в организме человека обитает множество бактерий. Согласно одной из теорий, воспаление кишечника — следствие того, что иммунная система ошибочно принимает комменсальные бактерии за смертельных врагов. Другими словами, заболевание, которое приводит к прогрессирующему саморазрушению, обусловлено одним из случаев неверной идентификации.

Генетики изо всех сил пытались обнаружить гены, вызывающие предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника[136]. Однако генетическое объяснение никогда не казалось Уэйнстоку правильным. Он считал, что географическая и временная вариабельность возникновения воспалительных заболеваний кишечника дает веские основания предполагать, что существует некий фактор внешней среды. Повышение распространенности таких заболеваний произошло всего за полстолетия — мизерное время с точки зрения эволюции. «Плохие» гены не могли распространиться так быстро. В процессе изучения однояйцевых близнецов также было обнаружено важное несоответствие. В частности, было установлено, что если у одного близнеца болезнь Крона, вероятность развития этой болезни у второго близнеца составляет 50%. В случае язвенного колита коэффициент соответствия оказался еще ниже — 19%. Очевидно, что когда речь идет о воспалительных заболеваниях кишечника, гены не определяют судьбу человека.

Сидя в самолете, Уэйнсток проанализировал развитие событий в этой области в обратном порядке, вплоть до самого начала[137]. В 1830-х годах врач из медицинского комплекса Маунт-Синай в Нью-Йорке Баррил Бернард Крон описал заболевание, которое со временем получило название «болезнь Крона». Все четырнадцать первых пациентов были евреями. Впоследствии история показала, что воспалительные заболевания кишечника могут поражать людей любой национальности, но Уэйнсток поставил вопрос так: что, если высокая распространенность этого заболевания среди евреев в Нью-Йорке 60 лет назад — ключ к причине его возникновения?

Другие ученые напрямую связывали воспалительные заболевания кишечника, которые обычно поражали людей на третьем или четвертом десятке жизни, с социально-экономическим положением человека в молодые годы. Было установлено, что чем в более чистых условиях живет человек в детстве, тем выше у него вероятность развития воспалительных заболеваний кишечника во взрослой жизни[138]. Наличие водопровода и туалетов со смывом в детском возрасте повышало риск воспаления кишечника в более поздние годы. Питье воды из колодца или ручья и испражнение в сортирах (или в кустах) снижало этот риск. Безусловно, все эти чистые условия — признаки материального благосостояния. Но что, если именно благосостояние вызывает предрасположенность к этой болезни?

Когда задержка рейса на час переросла в два часа, а два часа превратились в четыре, Уэйнсток решил провести мысленный эксперимент. Он представил себе, что держит зеркало перед картой распространенности воспалительных заболеваний кишечника в США. Как правило, этот показатель повышался по мере передвижения с юга на север. Однако мысленная картина, которую Уэйнсток создал в своем воображении, демонстрировала теперь обратную закономерность — повышение распространенности воспалительных заболеваний кишечника с севера на юг. Уэйнсток пошел еще дальше: вместо вопроса о том, какие факторы могут вызывать воспаление кишечника (например, загрязняющие вещества, медикаменты или питание), он поставил вопрос о том, что может предотвратить это заболевание. Уэйнсток спросил себя: возможно, исчез некий фактор, защищавший людей от развития воспалительных заболеваний кишечника?

В тот период, помимо участия в написании книги об аутоиммунных заболеваниях, Уэйнсток редактировал также книгу о паразитах. Он более десяти лет изучал такого плоского червя-сосальщика, как кишечная шистосома (Schistosoma mansoni). Этот паразит — настоящее чудо эволюции. Микроскопические торпедообразные личинки S. mansoni с раздвоенными хвостами ждут свою жертву в пресной воде. Проникнув через кожу человека, который плавает в водоеме или переходит его вброд, эти личинки перемещаются по кровотоку, останавливаются в легких или в печени, после чего располагаются для спаривания (во время которого самка устраивается в специальном углублении в теле самца) в кровеносных сосудах мочевого пузыря и толстой кишки. Затем оплодотворенные яйца шистосом выводятся вместе с калом и мочой хозяина.

Эти яйца, которые порой застревают в печени и в других органах, могут вызвать появление постоянно воспаленных сферических поражений — гранулем. Такие поражения, очень похожие на воспаленные язвы в случае болезни Крона, стали для ученых отличной моделью для изучения воспалительных заболеваний кишечника. Однако по многим другим параметрам инфекционное заболевание, вызванное возбудителем S. mansoni, существенно отличается от воспаления кишечника. Например, сосальщики могут обитать в организме человека-хозяина десятки лет, но, за исключением редких случаев появления гранулемы из-за яиц шистосомы, продолжительное пребывание одного крупного (длиной около сантиметра) организма внутри другого вызывает гораздо меньшее воспаление, чем можно было бы ожидать.

В процессе редактирования книги о паразитах Уэйнсток изо всех сил пытался придумать нечто ужасное, что можно было бы сказать об этих и других гельминтах, но это ему не удалось. У трети населения планеты все еще были гельминты, причем у подавляющего большинства — без всяких симптомов. Еще больше людей в тот или иной период жизни (скорее всего, в детстве) подвергались воздействию гельминтов. Уэйнсток считал, что паразиты относительно безобидны, если вы хорошо питаетесь и если у вас их не слишком много.

В этот момент все три на первый взгляд разрозненных фрагмента головоломки (на удивление безобидные паразиты, наводящие на размышления схемы распространения воспалительных заболеваний кишечника, а также загадочное повышение распространенности этой болезни в ХХ столетии) сложились в единую картину. На инвертированной карте, которую представлял себе Уэйнсток, защитный фактор становился более выраженным по мере продвижения с севера на юг, и эта закономерность совпадала с распространенностью гельминтов в США в прошлом. Уровень заболеваемости воспалением кишечника повышался за прошедший период одновременно с уничтожением гельминтов. Уэйнсток подумал, что в прошлом инфекция, вызванная гельминтами, защищала от воспалительных заболеваний кишечника.

Вернувшись в Айову, Уэйнсток обсудил эту идею с двумя своими коллегами, гастроэнтерологами Дэвидом Эллиоттом и Робертом Саммерсом. С точки зрения иммунологии мысль о том, что вызванная гельминтами инфекция может предотвращать воспалительные заболевания кишечника, сразу же показалась вполне разумной[139]. В тот период считалось, что существует два типа иммунного ответа: один обеспечивают Т-хелперы первого типа (Th1), а другой — Т-хелперы второго типа (Th2). Иммунный ответ Th1 направляет защитные клетки иммунной системы на борьбу с бактериями или вирусами (такими как сальмонелла или оспа), пытающимися захватить ваши клетки. Иммунный ответ второго типа, который обозначается аббревиатурой Th2, направлен на борьбу с гораздо более крупными многоклеточными паразитами, такими как гельминты и питающиеся кровью насекомые. Болезненный красный отек вокруг раны или пустулы — это проявление иммунного ответа Th1, а зудящий красный бугорок от укуса комара — типичное проявление иммунного ответа Th2. Иммунологи считали, что два этих типа иммунного ответа исключают друг друга. Если включить один иммунный ответ, другой отключится, и наоборот. Гастроэнтерологи рассматривали воспалительные заболевания кишечника как результат чрезмерно активного иммунного ответа Th1. Введение гельминтов в подобной ситуации предположительно усилило бы иммунный ответ Th2 и отключило бы хроническое воспаление, за которое отвечает иммунный ответ Th1, способствующий развитию заболевания.

В этот момент сформировалась суть идеи, которая во многих отношениях противоречила тенденциям западной медицины, сложившимся после победы микробной теории столетием ранее. Микробная теория гласит, что болезни вызывают возбудители инфекции. Устраните микроорганизм, провоцирующий заболевание, или подготовьте иммунную систему посредством вакцинации — и это позволит вам вылечить или предотвратить данное заболевание.

Однако Уэйнсток предлагал как более сложную модель происхождения воспалительных заболеваний кишечника, так и другой тип лечения. Он знал, что паразиты оказывают большое влияние на иммунную систему хозяина. До недавнего времени они были неизменным элементом эволюции человека и, по всей вероятности, всех млекопитающих. Уэйнсток утверждал, что за миллионы лет сосуществования иммунная система человека адаптировалась к присутствию паразитов и даже начала полагаться на них. Следовательно, внезапное исчезновение паразитов в ХХ столетии вывело иммунную систему из состояния равновесия. Одним из последствий образовавшегося в итоге дисбаланса стала более высокая предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника. Иначе говоря, это заболевание вызывают не возбудители инфекции, а их отсутствие. И эту проблему не решат ни вакцины, ни антибактериальные препараты. Для того чтобы сделать это, понадобится своего рода восстановление экосистемы.

«Гигиена сделала нашу жизнь лучше, — говорит Уэйнсток. — Однако в процессе устранения десяти или двадцати факторов, вызывавших у нас болезни, мы избавились от воздействия тех факторов, которые делали нас здоровыми».

Откуда взялось воспаление кишечника?

В 1859 году судья приговорил лондонского врача Томаса Сметхерста к смертной казни через повешение за убийство его возлюбленной, сорокатрехлетней Изабеллы Бэнкс[140]. Женщина умерла от диареи и лихорадки, подозрительно напоминавшей отравление, а врачи заявили, что нашли в ее фекалиях следы мышьяка.

Однако во время второго обследования не было обнаружено никакого яда. А последующее вскрытие показало большое количество язв и рубцов в толстой кишке женщины, что служило доказательством не насильственной смерти, а затянувшейся болезни.

«Такое острое воспаление толстой кишки, каким бы ни было его происхождение, само по себе может привести к смерти», — писал Сэмюел Уилкс, врач, который проводил вскрытие. Сметхерст был помилован королевой, но впоследствии снова был осужден — за двоеженство. (Он уже был женат, когда вступил в брак с Изабеллой Бэнкс.)

Между тем Уилкс назвал болезнь, которой страдала Бэнкс, простым язвенным колитом. И хотя раньше уже было сделано минимум два описания аналогичного заболевания (сопровождавшегося воспалением и образованием рубцов без видимых причин), историки обычно считают подробное описание этой болезни, которое составил Уилкс, первым подтвержденным случаем воспалительного заболевания кишечника.

В конце XIX столетия распространение этой болезни заметно ускорилось, особенно в Лондоне и Дублине. За период с 1883 по 1908 год в лондонские больницы обратилось более трехсот пациентов с воспалением кишечника, вызывающим изнуряющую боль[141]. В то время способы лечения этой болезни включали в себя большое количество кислого молока, опиум и клизмы с такими антисептиками, как борная кислота и нитрат серебра. Почти половина больных (141 человек) умерли от этого недуга.

На протяжении первых десятилетий ХХ века появились новые сообщения о необъяснимых случаях воспаления кишечника во Франции, Германии и Италии. В 1909 году, когда микробная теория уже получила признание, ученые провели совещание в Лондонском королевском обществе, чтобы обсудить эту странную и зачастую смертельную болезнь, возникающую при отсутствии явных причин. Они привыкли иметь дело со случаями инфекционной дизентерии, кишечного туберкулеза и различных опухолей кишечника, но откуда берется воспаление при отсутствии инфекции?

Судя по первым описаниям, эта болезнь поражала несоразмерно большую долю представителей высших классов — «состоятельных, хорошо питающихся людей с превосходным здоровьем», как говорил об этом лондонский врач Уильям Олчин[142]. Безусловно, эта закономерность была прямой противоположностью распространению таких инфекционных заболеваний, как холера и брюшной тиф, которые часто возникали у недоедающих людей, живущих в тесных, грязных условиях.