Здоровый кишечник. Как обрести контроль над весом, настроением и самочувствием

Через несколько десятков лет ТМАО может оказаться одним из наиболее важных и регулярно проверяемых показателей функционирования микрофлоры. Или, что еще более вероятно, это будет лишь один из сотен параметров, учитываемых в функциональном профиле микрофлоры каждого человека. Судя по тому, что нам сейчас известно, ТМАО, похоже, не делает с нашим организмом ничего, что повышало бы успехи на выживание представителей микрофлоры, участвующих в его производстве. Но это прекрасный пример того, как в результате микробного метаболизма вырабатываются необычные новые соединения, действительно влияющие на здоровье.

ДВУСТОРОННЯЯ КОНФЕРЕНЦ-СВЯЗЬ МОЗГА С ТРИЛЛИОНАМИ

Общение между мозгом и микробами кишечника — это диалог. Микрофлора влияет, например, на настроение и память, а мозг может решать, каким микробам жить в кишечнике. Если вы вызовете у лабораторного животного стресс или депрессию, состав его микрофлоры поменяется[86]. Как именно это происходит, никто точно не знает. Возможно, срабатывает механизм, аналогичный реакции «бей или беги». Когда животное ощущает угрозу, исходящую от потенциального агрессора, его организм выделяет гормоны и нейромедиаторы, которые готовят к атаке или бегству. При этом повышается сердцебиение, высвобождаются запасы энергии для подпитки мышц, ускоряется циркуляция крови, происходят изменения в моторике желудочно-кишечного тракта. Когда пищеварение замедляется или останавливается в ответ на угрозу, кишечные микробы тут же это замечают. В результате появится больше микробов, которые лучше приспособлены к новому, медленному проходу пищи, а число микробов, процветающих при быстром кишечном транзите, уменьшится.

Стресс, микрофлора и иммунная система постоянно взаимодействуют. У лабораторных животных стресс, вызванный отлучением от матери, может привести к долгосрочным изменениям в микрофлоре, которые сохранятся при взрослении[87]. Возможно, результатом долгосрочного воздействия стресса на иммунную систему становятся непрерывные перемены в микрофлоре даже после того, как «инцидент исчерпан». Или, может быть, нарушения микрофлоры из-за стресса вызывают перманентные изменения иммунной системы, которые затем могут привести к циклическим изменениям микрофлоры. После отлучения от матери у детеныша макаки-резуса меняется состав микрофлоры[88]. Кроме того, он становится более восприимчивым к оппортунистическим инфекциям. Если реакция иммунной системы не отрегулирована должным образом, она может вызвать дальнейшие нарушения микрофлоры, запустив нисходящую спираль.

Мыши, зараженные кишечными патогенами, проявляют больше тревожности, чем незараженные особи[89]. (Еще один случай влияния микробов на поведение.) Тревожность может спровоцировать изменения в микрофлоре, которые создают условия для развития серьезных и длительных патогенных инфекций. Воспаление в кишечнике отрицательно влияет на состав микрофлоры, и это еще один пример отрицательной спирали. Кроме того, если тревожная реакция сопровождается такими изменениями кишечной моторики, как диарея или запор, равновесие в кишечнике может сдвинуться в пользу патогенов. Возможно, жертвы этого дисбаланса страдают от таких функциональных расстройств кишечника, как синдром раздраженного кишечника (СРК), нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Этот сценарий служит примером отрицательных последствий нарушений работы оси «кишечник — мозг». Химические вещества, вырабатываемые микрофлорой, могут влиять на настроение, а настроение может влиять на микрофлору, поэтому сложно определить, что именно запускает череду событий. Для СРК и ВЗК характерны не только желудочно-кишечные симптомы (хроническая диарея, запор, вздутие живота), но и перепады настроения: депрессия, тревожные расстройства и обостренное восприятие боли.

Так что же все-таки служит изначальной причиной? Было ли пагубное изменение микрофлоры вызвано стрессовым эпизодом? Или сбои в работе микрофлоры привели к гнетущему чувству тревоги или депрессии? Изучать и лечить такие заболевания очень непросто, потому что нарушены связи между наиболее сложной экосистемой (микрофлорой) и наиболее сложным органом — мозгом.

Некоторые видят в полезных бактериях возможный выход для восстановления нормальной работы оси «кишечник — мозг». Особый класс пробиотических бактерий — психобиотики призваны облегчать психиатрические симптомы, поставляя психоактивные вещества от кишечника к мозгу. Добавление в кишечник бактерий, которые синтезируют вещества, нормализующие поведение, возможно, поможет восстановить здоровую связь между мозгом и кишечником. Появляется все больше данных, свидетельствующих, что добавление пробиотических бактерий в кишечник животных, находящихся в состоянии стресса и депрессии, улучшает их поведение. Предварительные исследования на людях также показывают перспективность такого подхода, в частности для облегчения симптомов при синдроме хронической усталости и СРК[90]. Даже здоровые волонтеры, употреблявшие ежедневно в течение месяца коктейль из двух видов пробиотиков, утверждали, что чувствовали меньше тревоги и депрессии[91]. Основания для оптимизма есть, но важно отметить, что это предварительные исследования. Необходимо больше плацебоконтролируемых испытаний, чтобы определить, как лучше всего использовать пробиотические бактерии для лечения таких болезней, как СРК и ВЗК, а также расстройств настроения, таких как депрессия и тяжелые тревожные состояния. Возможно, потребуется персонализированная терапия.

УТЕЧКА ХИМИКАТОВ ИЗ КИШЕЧНИКА

Число случаев расстройств аутистического спектра (РАС) достигает масштабов эпидемии. В США один из 68 детей поражен РАС, и этот уровень постепенно рос на протяжении последних десяти лет. Основные факторы риска в развитии РАС — генетические. Кроме того, важную роль играют возраст и профессия родителей. Постоянно растущий список возможных причин РАС (некоторые еще изучаются, некоторые полностью опровергнуты) демонстрирует сложность определения загадочной этиологии этого недуга. Кишечная микрофлора попала в список возможных факторов риска, так как врачи заметили, что многие дети с РАС страдали от проблем с пищеварением (хроническая диарея, запоры, спазмы кишечника, вздутие живота, ВЗК)[92].

Проведено множество исследований, описывающих разницу между составом микрофлоры детей с РАС и без них. Но все попытки составить список «плохих» бактерий, в изобилии присутствовавших у детей с РАС, и «хороших» бактерий, которые у них отсутствовали, оказались столь же обескураживающими, как и задача составить список причин возникновения болезни. Большинство исследований дали противоречивые результаты. Наверное, отсутствие точных характеристик микрофлоры при РАС не должно слишком удивлять, ведь микрофлора каждого человека индивидуальна. Кроме того, нужно учитывать, что описано большое количество подвидов РАС и эти расстройства характеризуются различной степенью тяжести. Таким образом, вполне можно себе представить, что нарушения микрофлоры у пациентов с РАС могут проявляться по-разному. Исследования не смогли определить воспроизводимую аномалию в микрофлоре детей с РАС, однако они показали, что микрофлора таких детей обычно отличается от того, что признано нормой. Но влияют ли эти отличия на этиологию и развитие РАС, или это всего лишь несвязанные побочные эффекты расстройства? Можно ли вылечить или предотвратить расстройство, перепрограммировав микрофлору?

В 2013 году группа ученых из Калифорнийского технологического института под руководством Саркиса Мазманяна добилась больших успехов на пути к пониманию взаимоотношений между кишечными микробами и РАС[93]. Изучалась группа мышей, родившихся у матерей, чья иммунная система была активирована таким образом, будто они подверглись заражению инфекцией. Похоже, в некоторых случаях экстремальная иммунная реакция матери на инфекцию во время беременности содействует развитию РАС. Мышата, рожденные у матерей с химически вызванной иммунной реакцией, демонстрируют многие пищеварительные и поведенческие признаки людей, страдающих РАС. У них намного выше проницаемость кишечника, то есть «цемент», который соединяет «плитки» кишечных клеток, не до конца сформирован. Это увеличивает утечку небольших химических молекул, производимых микрофлорой. Такие мыши более нервные, для них характерно повторяющееся поведение, они не общаются и не социализируются, как нормальные особи. Как и в случае со многими людьми, страдающими от РАС, микрофлора мышей с РАС также выглядит аномальной.

Исследовательская группа Калтеха задалась вопросом, можно ли повлиять на обнаруженные симптомы, введя полезные бактерии. Мышам с РАС дали очень распространенную в человеческом кишечнике бактерию Bacteroides fragilis (она исправляет кишечные утечки, побуждая клетки эпителия в толстой кишке выделять собственную «шпаклевку» — молекулы, которые заделывают прохудившийся «цемент» кишечной оболочки). Ученые полагали, что после исправления утечки за пределы кишечника проникнет меньше химикатов, и это облегчит тяжесть симптомов РАС. Они не ошиблись. Введение B. fragilis в кишечник мышей с РАС исправило кишечную проницаемость и даже сделало состав микрофлоры более похожим на микрофлору нормальных мышей. Что еще более удивительно, лечение при помощи B. fragilis решило многие поведенческие проблемы. Подвергшиеся лечению мыши стали менее нервными, у них сократилось повторяющееся поведение, они продемонстрировали улучшения в общении. Проблема с социализацией осталась, но прогресс, вызванный B. fragilis, был поразительным.

Но, прежде чем вы броситесь закупаться добавками с содержанием B. fragilis, вам нужно знать две вещи. Во-первых, B. fragilis нельзя приобрести в аптеке, потому что, как и в случае со многими другими распространенными бактериями кишечника, перед тем как выставить такую добавку на продажу, она должна пройти клинические исследования. Во-вторых, исследователи обнаружили аналогичные улучшения и после употребления других похожих кишечных бактерий: Bacteroides thetaiotaomicron также облегчала симптомы РАС. Возможно, несколько видов бактерий способны привести к схожим результатам. Может быть, наиболее действенный микроб или микробы будут определяться типом РАС, микрофлорой пациента или его генетикой. Клинические исследования, которые сейчас проводятся, должны определить безопасные и эффективные штаммы. Если микробы могут помочь людям, страдающим от РАС, вполне вероятно, что такой подход к лечению (своеобразная терапия микрофлоры) станет применяться шире. Для различных заболеваний и состояний будут использоваться дружественные штаммы бактерий.

Исследователи идентифицировали особые химические вещества, производимые микрофлорой и присутствующие у мышей с подобием РАС. Одна из таких молекул, названная аббревиатурой EPS, встречалась в 40 раз чаще в крови мышей с РАС по сравнению с нормальными мышами. Лечение B. fragilis, исправившее утечку из кишечника, также восстановило нормальный уровень EPS в крови. Так может ли EPS самостоятельно вызывать поведение, похожее на тревожность? Исследователи ввели EPS здоровым мышам и обнаружили, что это вещество действительно вызывало изменения поведения, схожие с симптомами РАС. Но это не значит, что EPS — единственное или наиболее важное вещество, связанное с аутизмом. Помните: исследования проводились на мышах. Но очевидно, что микрофлора способна синтезировать особые химические вещества в кишечнике, которые могут воздействовать на поведение. Если кишечник более пористый, чем нужно, слишком многие химические вещества, производимые микрофлорой, могут попасть в кровь.

Безнадзорная фабрика лекарств в нашем кишечнике производит ряд малоизученных пока химических веществ. Утечка некоторых веществ в систему кровообращения может вызвать аномальное поведение или настроение. Введение полезных бактерий (в данном случае B. fragilis) исправило утечку у мышей с РАС. Концентрация более ста различных бактериальных химических веществ в крови мышей изменилась после лечения при помощи B. fragilis. При этом содержание некоторых из них упало до уровня нормальных мышей. По-прежнему исследуется вопрос, достаточно ли нарушения микрофлоры для развития определенных видов РАС. Однако идея влияния микрофлоры на развитие РАС кажется многообещающей.

Микрофлора определяет риск развития не только РАС, но и других расстройств психики. В их числе шизофрения, обсессивно-компульсивные расстройства и депрессия. Благодаря способности синтезировать «неврологически активные» молекулы микробы в кишечнике воздействуют на аспекты нашей физиологии, которые кажутся никак не связанными с пищеварением. Возможно, когда мы что-то «чуем нутром», мы реагируем на химический сигнал, который микробы отправили мозгу. Вероятность проявления того или иного расстройства поведения зависит и от вида бактерий, живущих в кишечнике, и от генетической предрасположенности человека. Исследования роли, которую микрофлора играет в оси «кишечник — мозг», дают надежду, что со временем поведенческие отклонения можно будет корректировать, целенаправленно манипулируя микрофлорой. Лекарства, существующие сегодня, не способны предсказуемо менять микрофлору. Но мы знаем, что существуют эффективные рычаги для изменения состава обитателей кишечника, в том числе диета и контакт с микробами окружающей среды. Используя их, можно определенным образом воздействовать на мозг через его связь с кишечником.

И ТУТ ВСТУПАЮТ ФЕРМЕНТИРОВАННЫЕ ПРОДУКТЫ ПИТАНИЯ

Исследования оси «кишечник — мозг» проводились в основном на лабораторных животных, поэтому нужно с осторожностью подходить к интерпретации результатов. Эксперименты с животными однозначно демонстрируют наличие связи между бактериями кишечника и мозгом. Почти наверняка такая связь характерна и для человека. Однако не следует напрямую переносить на людей специфическое поведение, зафиксированное у мышей в связи с манипуляциями кишечной микрофлорой. Человеческий мозг и микрофлора отличаются от мышиных. Необходимо провести исследования на людях, прежде чем с уверенностью судить о том, как микрофлора человека влияет на РАС, депрессию, тревожные расстройства, а также на личность и настроение.

В 2013 году группа ученых Калифорнийского университета задалась целью выяснить, могут ли кишечные бактерии повлиять на человеческий мозг[94]. Двенадцать женщин без каких-либо пищеварительных или психиатрических симптомов дважды в день на протяжении четырех недель ели йогурт, содержащий четыре разных вида бактерий. Для сравнения две другие группы женщин дважды в день употребляли плацебо (йогурт без бактерий) или же вообще никак не изменили свой привычный рацион. Эксперимент проводился двойным слепым методом, то есть до конца исследования ни участницы, ни ученые не знали, кто употреблял бактерии, а кто нет. Используя функциональную магнитно-резонансную томографию, ученые просканировали мозг каждой участницы до начала эксперимента и по прошествии четырех недель. Сканирование проводилось в состоянии покоя, а также во время выполнения упражнения, в котором нужно было рассмотреть изображения лиц, выражающих страх или гнев. Это задание было выбрано, так как люди, страдающие от некоторых видов тревожных расстройств, при его выполнении демонстрируют изменение мозговой активности.

Ученые отметили разницу между мозговой активностью женщин, употреблявших и не употреблявших бактерии, и в состоянии покоя, и при рассматривании изображений лиц, выражавших негативные эмоции. Изменения произошли в нескольких областях мозга, задействованных в обработке вводимой сенсорной информации и эмоций, включая фронтальную, префронтальную и височную кору, а также область околоводопроводного серого вещества. Эти области играют важную роль при тревожных расстройствах, болевом восприятии и синдроме раздраженного кишечника. Очень сложно поверить, что всего четыре вида ферментирующих молоко бактерий, обитающих в кишечнике наряду с сотнями других видов, способны оказать такое масштабное влияние, затронув сразу несколько областей мозга. Однако, как показало исследование, двух йогуртов в день в течение месяца достаточно, чтобы заметно изменить модель активности мозга. Продемонстрировав связь между кишечными бактериями и мозгом, это научное открытие поставило множество новых вопросов. Что именно результаты сканирования мозга говорят о психическом здоровье потребителя пробиотиков? Каким образом четыре вида пробиотических бактерий влияют на деятельность мозга: при помощи выделяемых ими химических веществ или более опосредованно? Воздействуют ли на работу мозга другие бактерии? Можно ли использовать микробы для лечения психических заболеваний, не беспокоясь о побочных эффектах, которыми обладает значительная часть используемых сегодня лекарств? Эти и другие вопросы окажутся в центре изучения в ближайшем будущем.

Очевидно, что предстоит еще много работы, прежде чем мы поймем, как бактерии в кишечнике воздействуют на мозг и как мы можем гарантировать, что это взаимодействие идет на пользу психическому здоровью. Расшифровка сложной структуры мозга — это громадный научный вызов. Добавьте к этому триллионы бактерий — и становится ясно, что изучение связи между мозгом и кишечником требует времени.

СОЮЗ МОЗГА И МИКРОФЛОРЫ ДЛИНОЮ В ЖИЗНЬ

Ткани младенцев очень плохо развиты, для полного формирования нужны годы. Кишечник новорожденного подвержен утечкам, его иммунная система «наивна», а мозгу требуется время для создания необходимых связей. Дети рождаются без микрофлоры, и ее развитие происходит в тот же период, что и построение оси «кишечник — мозг». Мы знаем, что в первый год жизни формирование микрофлоры кажется хаотичным. Насколько значима специфика раннего формирования микрофлоры? Влияет ли она на развитие оси «кишечник — мозг» и может ли определить долгосрочное (и тем более пожизненное) функционирование этой оси? Если формирование микрофлоры сталкивается с трудностями, можно ли исправить ситуацию и установить здоровую связь между мозгом и кишечником? Влияет ли окончательный, стабильный состав микрофлоры человека на работу его мозга во взрослой жизни?

Человеческий мозг развивается на протяжении всей жизни, но первые годы особенно важны. Детские переживания оказывают большое влияние на физическую структуру мозга и психическое здоровье, включая риски развития депрессии и тревожных расстройств. Начало жизни представляет собой важный период для развития и мозга, и микрофлоры. Мозг ребенка, скорее всего, более подвержен воздействию молекул, которые производятся микробами и циркулируют в крови, чем мозг взрослого человека. По мере того как питание ребенка меняется (переход от грудного молока к твердой пище, первое употребление мяса и ферментированных продуктов), изменения в составе микрофлоры приводят к изменениям видов производимых микробами химических веществ. Такие значительные события, как первая кишечная инфекция и первый курс антибиотиков, могут принципиально изменить отношения микрофлоры с хозяином. Безнадзорная фабрика лекарств начинает работу при рождении и меняет виды и объемы выпускаемых веществ по мере развития мозга.

Нынешнее понимание механизмов влияния кишечных микроорганизмов на развитие детского мозга так же неразвито, как и микрофлора младенца. Мыши без микрофлоры обнаруживают нарушения в восприятии боли и уровне тревоги, которые можно исправить введением кишечных микробов. Однако такое внедрение микрофлоры должно произойти довольно рано, иначе нарушения перейдут во взрослую жизнь. Чтобы понять, как контакт с микробами в начале жизни влияет на функционирование мозга ребенка, нужны официальные исследования на людях. Реакция на стресс, способность учиться и запоминать и другие, более тонкие, черты взрослой личности могут быть результатом состава микрофлоры в детстве.

Возможно, люди, подверженные парализующему страху или иррациональным фобиям, или те, кто практикует рискованное поведение (например, занятие экстремальными видами спорта), могут частично переложить ответственность за это на кишечных микробов. Симптомы некоторых заболеваний центральной нервной системы определенно зависят от состава микрофлоры. Это, в частности, РАС, печеночная энцефалопатия и рассеянный склероз. Если мы пересмотрим диету, повысим употребление пробиотических бактерий, ограничим использование антибиотиков, антибактериального мыла и чистящих средств, возможно, мы исправим урон, нанесенный микрофлоре, и улучшим свое психическое здоровье. Но на сегодняшний момент это все очень большие «если».

Пока рано давать научно обоснованные советы, как улучшить здоровье оси «кишечник — мозг». Это направление исследований только открывается, но его потенциал огромен. Даже в отсутствие данных плацебоконтролируемых клинических исследований кажется вполне логичным предположить, что улучшение здоровья микрофлоры в целом положительно скажется на психическом благополучии. Диета, богатая доступными микрофлоре углеводами (ДМУ), умеренное использования антибиотиков, грудное вскармливание и безопасное увеличение контакта с микробами окружающей среды — все это потенциально способно улучшить состояние микрофлоры и, возможно, состояние мозга. Именно так смотрит на проблему доктор Томас Инсел, директор Национального института психического здоровья: «Изучение вопроса, каким образом особенности микробного мира воздействуют на развитие мозга и поведения, станет одной из величайших областей клинической неврологии в грядущем десятилетии»[95].

Очевидно, что нужно отказаться от упрощенного восприятия наших органов и связанных с ними болезней. Всего несколько лет назад было трудно представить, что причины нарушения работы мозга могут крыться в кишечнике. Однако давно известен факт, что наше тело — сложная экосистема и все ее части взаимосвязаны. Дисбаланс микрофлоры каскадом распространится на весь организм. Или, если мыслить позитивно, усиливая одну часть экосистемы, мы поддерживаем здоровье в целом.

Глава 7

Есть, какать и жить

ИЗМЕНЕНИЕ ВАШЕЙ МИКРОБНОЙ ЛИЧНОСТИ

Ваш геном определяет в вас очень многое, при этом вы едва ли можете изменить ДНК. Некоторым людям суждено заболеть только из-за унаследованных генов. Даже в случаях, когда генетический дефект известен, изменение материала в геноме человека ради лечения или предотвращения заболевания (то есть генная терапия) — очень сложная задача.

В отличие от «неуступчивого» генома, кишечная микрофлора демонстрирует гибкость и открывает путь к сохранению здоровья и лечению. Микробы связаны с различными факторами нашего самочувствия и в некоторых случаях вызывают болезни, но они намного более податливы, чем геном человека. Если патоген в кишечнике выделяет токсин, вызывая развитие заболевания, существует надежда изгнать этого скверного типа из экосистемы вместе со всем его воздействием. И наоборот, если вы (или ваш врач) вдруг обнаружите, что в микрофлоре не хватает важной функции или ключевого вида бактерий, введение нового микробного представителя исправит недостаток. У «перепрограммирования» микрофлоры очень многообещающее будущее, и уже есть первые впечатляющие результаты.

НЕЗВАНЫЕ ГОСТИ

Гастроэнтерит, также известный как желудочный грипп, пищевое отравление, диарея путешественника — это то, с чем многие из нас сталкивались хотя бы раз в жизни. Инфекционная диарея — одно из наиболее распространенных в мире детских заболеваний и основная причина смерти детей до пяти лет в развивающихся странах. В западных странах уровень смертности от гастроэнтерита очень низкий, но мы также подвержены его действию. В Соединенных Штатах инфекционная диарея приводит к госпитализации более миллиона человек в год, еще несколько миллионов проходят амбулаторное лечение. В общей сложности среди американцев количество эпизодов острой диареи достигает 200 миллионов в год. (Более высокие показатели по числу случаев заболевания только у простуды.)[96] Виновники — микробы. В их числе норовирус; бактерия Salmonella, которая может притаиться где угодно, от плохо сваренных яиц до банок с арахисовым маслом; Giardia — паразиты, которые часто распространяются через зараженную воду. Так как эти инфекционные микробы обитают в нашей среде, встретиться с ними не так уж сложно. Дети, старики и люди с ослабленным иммунитетом особенно склонны к развитию инфекционной диареи. Кроме того, эти категории населения проводят больше времени в детских садах, школах, домах престарелых и больницах, где заразные микробы очень быстро распространяются.

Заболеете ли вы, проглотив болезнетворный микроб, зависит от ряда факторов. Многие бактериальные патогены путешествуют через пищеварительный тракт в толстую кишку, где сталкиваются с микрофлорой. Полезные микробы составляют конкуренцию патогенным захватчикам, таким как Salmonella, Clostridium difficile. Эти патогены — как незваные гости на вечеринке, пришедшие без приглашения и неугодные.

Для описания защиты, которую микрофлора выставляет против патогенов-захватчиков, ученые используют термин «колонизационная резистентность». Этот защитный эффект проявляется как прямо, так и косвенно. Во-первых, микрофлора может занимать физическое пространство и использовать ценные ресурсы. В этом случае патогенам сложно найти место для размножения и питание для роста. Во-вторых, некоторые кишечные микробы могут применить химическое оружие. Они убивают патогены бактерицидными химическими веществами. И наконец, косвенным образом микрофлора может побудить иммунную систему усилить защиту, чтобы помочь бороться с инфекцией. Учитывая, как эффективно микрофлора сопротивляется болезнетворным микроорганизмам, неудивительно, что истребляющие ее антибиотики предоставляют патогенам уникальную возможность закрепиться в кишечнике.

БОРЬБА ОГНЕМ С ПОЖАРОМ

Употребление антибиотиков — один из главных факторов риска развития инфекции, вызванной Clostridium difficile (эти патогенные бактерии бывают причиной тяжелой диареи и кишечного воспаления). Прием курса антибиотиков — это «пожар» в нашей микробной экосистеме. Как и после лесного пожара, здесь найдутся выжившие «растения». После пожара могут прижиться новые саженцы, для которых раньше не хватало места или ресурсов. Одни из этих растений могут быть продуктивными и здоровыми представителями восстанавливающейся экосистемы, например бактерии-мутуалисты. Другие — инвазивными и пагубными, такими как патогенные бактерии. Со временем лес растет, и в оптимальном варианте стабильность возвращается, хорошие растения гармонично сосуществуют. Однако иногда назойливый сорняк приживается и на неопределенное время меняет пейзаж. В качестве примера можно привести C. difficile-ассоциированную болезнь (CDAD).

CDAD приводит к смерти примерно 14 тысяч американцев в год; в настоящий момент в десять раз больше человек борются с инфекциями, вызванными C. difficile[97]. У некоторых пациентов патогенные штаммы демонстрируют особую устойчивость к многократным курсам антибиотиков, и в этом случае шансы выжить — примерно пятьдесят на пятьдесят. Чаще всего C. difficile встречается в больницах, но она может притаиться также в бассейне, сырых овощах и на животных. Если вам кажется, что, вылив литры хлорки в бассейн, помыв овощи антибактериальным мылом и зарядив домашних животных антибиотиками, вы избежите контакта с C. difficile, вы очень ошибаетесь. По некоторым оценкам, от 2 до 5% людей — носители C. difficile и даже не знают об этом. В больнице число носителей возрастает до 20%, а в лечебных учреждениях для хронически больных — до 50%[98]. Если вы никогда не страдали от CDAD, это не значит, что в вашем кишечнике нет C. difficile. Для большинства носителей C. difficile — благовоспитанный член микрофлоры и никогда не спровоцирует развитие болезни. Но если что-то нарушает работу микрофлоры — например, курс антибиотиков, — ранее добропорядочная C. difficile может воспользоваться ситуацией, размножиться и создать угрозу для здоровья.

Устроив беспорядок в кишечнике, C. difficile вызывает опасную для жизни диарею, а также воспаление кишечника, и от нее очень сложно избавиться. До недавнего времени рецидивную инфекцию, вызванную C. difficile, лечили дополнительной дозой антибиотиков (то есть повторным лесным пожаром) в надежде, что полезные бактерии восстановят популяцию. Проблема с этой стратегией заключается в том, что C. difficile способна переждать пожар в состоянии анабиоза в виде споры, высокоустойчивой к антибиотикам. Бактерии, образующие споры, особенно сложно уничтожить, потому что споры могут выжить в условиях, которые обычно не подходят для жизни (кипящая вода, обезвоживание, минусовая температура и даже вакуум космоса).

После атаки антибиотиков споры могут возродиться. В очищенном кишечнике, полном свободного пространства и неиспользованных ресурсов, прорастающие споры распространятся еще шире. У некоторых пациентов, страдающих от CDAD, микрофлора состоит по большей части из C. difficile: патоген вызвал массовое вымирание сотен видов бактерий и полностью захватил кишечник. У C. difficile есть множество генов, обеспечивающих производство токсинов. Когда C. difficile в составе микрофлоры совсем немного, она воздерживается от причинения вреда кишечнику. Однако, распространившись, C. difficile выпускает токсины, нанося урон стенкам кишечника и вызывая болезненную диарею.

До недавнего времени было не так много вариантов лечения CDAD. За одним неудачным курсом антибиотиков следовали повторные и другие антибиотики. Это были отчаянные попытки подкосить C. difficile и дать полезным бактериям возможность восстановиться. Если продолжительное лечение антибиотиками не работало, у врачей не оставалось выбора, кроме как хирургическим путем удалить инфицированную кишечную ткань. Такой подход может обернуться удачным избавлением от CDAD, но это крайнее средство с пожизненными последствиями даже в случае наилучшего исхода. Но что, если отказаться от тотального сжигания микробов в кишечнике или хирургического их удаления, а вместо этого сознательно ввести пациенту полезных микробов? Может ли восстановление сообщества хороших кишечных микробов эффективно ограничить ресурсы C. difficile и задушить инфекцию?

ТАК ЧТО ЖЕ ДЕЛАТЬ? ОЙ, ЧТО-О-О?!

В 2013 году группа ученых и врачей из Академического медицинского центра в Амстердаме выясняла, может ли внедрение полезных бактерий остановить порочный цикл рецидивирующих инфекций, вызванных C. difficile[99]. Они провели рандомизированное контролируемое исследование, в котором пациентов с повторно развивающимся CDAD лечили либо только антибиотиками, либо антибиотиками, за которыми следовала трансплантация фекальной микрофлоры (ТФМ), также известная как «бактериотерапия» или «пересадка кала». Название говорит само за себя. Стул донора вводится в кишечник реципиента. ТФМ можно проводить сверху вниз, при помощи трубки, спускающейся через нос в кишечник, или снизу вверх, ректальным введением в толстую кишку клизмой или колоноскопом. Для обеих процедур фекальные массы разжижают (часто в блендере), а затем процеживают. Прежде чем вы брезгливо отбросите такой подход, вспомните, что люди с CDAD борются за жизнь. При подобных обстоятельствах многие из нас смирились бы с неприятными ощущениями, чтобы восстановить здоровье.

До начала исследования все участники безрезультатно пролечились антибиотиками. После одной-единственной процедуры ТФМ успешность излечения рецидивирующих инфекций оказалась невероятной: 81%. (В группе, которая лечилась исключительно дополнительным курсом антибиотиков, — 31%.) Ученые продолжили эксперимент с теми пациентами из первой группы (19%), которым бактериотерапия не помогла. Им повторно провели ТФМ — и успешность излечения возросла до 94%. Наблюдая столь высокие показатели, исследователи сочли неэтичным скрывать их от участников, повторно принимавших антибиотики: всем предложили ТФМ. Ошеломляющий успех сделал ТФМ гораздо более привлекательным вариантом.

Документальное подтверждение успеха ТФМ в рандомизированном испытании стало важным шагом на пути широкого признания данной процедуры. На самом деле ТФМ использовали в Соединенных Штатах задолго до голландских экспериментов. В 1958 году доктор Бен Эйзмен, заведующий хирургическим отделением Денверской больницы, опубликовал первый отчет о том, что «фекальная клизма» может вылечить псевдомембранозный колит[100]. Лишь 20 лет спустя было установлено, что возбудитель псевдомембранозного колита — C. difficile. Доктор Эйзмен и его коллеги в Денвере не очень хорошо понимали корни этой изнурительной болезни. Но они предположили, что каким-то образом нарушен «природный баланс» в кишечнике пациентов и восстановить его может пересадка микробного сообщества. Ветеринары лечат животных при помощи ТФМ более ста лет, иногда даже пересаживая фекалии от одного вида животного другому. Использование фекалий в качестве лекарства уходит еще дальше в прошлое. Существуют письменные свидетельства из Китая IV века о лечении тяжелой диареи при помощи тонизирующего средства из фекальных масс под названием «желтый чай»[101].

После публикации исследования ТФМ 2013 года наука загудела от восторга. Пересадка микрофлоры открыла множество заманчивых возможностей в терапии, связанной с микрофлорой. ТФМ — прекрасный пример того, как можно улучшить состояние пациента, просто восстановив работу микрофлоры. Медицинское сообщество оценивает масштабы возможных успехов. Запущено более 40 клинических исследований для оценки эффективности фекальных трансплантаций при лечении воспалительных заболеваний кишечника и ожирения. Следует ли ожидать, что ТФМ будет успешен не только в случае CDAD, но и при других заболеваниях? И почему ТФМ так хорошо работает при искоренении C. difficile? Прежде чем ответить на эти вопросы, нужно разобраться, что происходит, когда антибиотики подрывают колонизационную резистентность и C. difficile захватывает контроль в кишечнике.

АНТИБИОТИКИ — МАССОВЫЕ УБИЙЦЫ

«Антибиотик» дословно означает «против жизни». Звучит зловеще, но эти лекарства обычно убивают злодеев — бактерии, которые вызвали болезнь. Многие из нас частенько используют антибиотики и не раздумывая дают их детям. Эти лекарства действительно спасают жизни. Однако последние исследования показывают, что антибиотики, как и следует из их названия, оказывают более широкое действие, чем нам хотелось бы. Они влияют на наше здоровье, поражая полезные микроорганизмы, живущие в нашем кишечнике.

Люди употребляли антибиотики на протяжении многих тысяч лет. Древние греки использовали их антисептические свойства, нанося кашицу из заплесневелого хлеба на раны, чтобы защитить их от инфекций. Из одного вида плесени, Penicillium, был получен самый известный в мире антибиотик — пенициллин. Антибиотики можно назвать величайшим открытием медицины: с их помощью появилась возможность лечить болезни, которые раньше считались смертельно опасными. Эффективность лечения и относительно небольшое количество острых побочных эффектов побудили фармацевтические компании наращивать выпуск собственных антибактериальных средств. Но создание принципиально нового препарата стоит дорого, поэтому фармацевтические компании направляют свои силы на разработку антибиотиков широкого спектра действия, которые уничтожают самые разнообразные бактерии. Таким образом, один антибиотик можно выписать и при воспалении уха, и при инфекции мочеполовых путей. Сегодня американцы представляют собой одну из крупнейших групп потребителей антибиотиков в мире. В 2010 году врачи выписали не менее 258 миллионов курсов антибиотиков, приблизительно восемь с половиной рецептов на каждые десять жителей Соединенных Штатов. Один из документально засвидетельствованных неблагоприятных эффектов повсеместного использования антибиотиков — распространение устойчивых к ним супербактерий. Но, вероятно, еще более важно предупредить отрицательное влияние лекарств на обитающих в нас микробов.

Значительная часть антибиотиков принимается внутрь, вне зависимости от области, в которой патогенные бактерии создают проблемы. На первый взгляд, все логично: вы глотаете антибиотик, часть его попадает в кровь и в результате доходит, например, до уха, убивая микробов, вызывающих боль. Но лекарство распространяется по всему организму, и на линию огня попадают все микробы, обитающие в теле, в том числе кишечные. Большинство антибиотиков призваны убивать множество разных бактерий, поэтому каждая доза наносит существенный урон микрофлоре. Некоторым пациентам необходимо несколько месяцев для восстановления кишечных микробов, и в этот период для них резко возрастает риск развития заболеваний, сопровождающихся диареей.

Дэвид Релман и Лес Детлефсон из Стэнфордского университета заинтересовались, что произойдет с микрофлорой после нескольких курсов мощного антибиотика ципрофлоксацина[102]. Этот антибиотик широкого спектра используется для лечения ряда бактериальных инфекций. Он подавляет способность микроба копировать свою ДНК, эффективно предотвращая размножение. Это лекарство действует против большинства видов бактерий — как вызывающих инфекции, так и дружественных, бактерий-мутуалистов, живущих в кишечнике. Дэвид и Лес хотели понять, сколько вреда пятидневный курс ципрофлоксацина нанесет микрофлоре и сможет ли она полностью восстановиться.

С самого начала курса изобилие и разнообразие микробов в кишечниках участников эксперимента очень быстро снизились. После лечения количество кишечных бактерий уменьшилось в 10–100 раз, а уцелевшее сообщество было куда менее разнообразным. Виды бактерий, которые вместе составляли 25–50% общего количества микроорганизмов в кишечнике, были практически полностью истреблены. Эти результаты не стали сюрпризом, хотя масштабы урона, нанесенного микрофлоре, превосходили даже самые пессимистичные ожидания. Чрезмерное распространение антибиотиков широкого спектра действия поддерживается устойчивым убеждением, что полезная микрофлора может восстановиться. Но верно ли это предположение? Не совсем. Через несколько недель после лечения ципрофлоксацином микрофлора одного из участников полностью восстановилась. Двое других не смогли так быстро оправиться. У одного из них восстановление было почти полным, но урон, нанесенный антибиотиками, был все равно заметен. Микрофлора третьего участника не смогла восстановить свой первоначальный состав даже через два месяца после окончания курса.

Многим микрофлорам приходится сталкиваться с антибиотиками неоднократно, зачастую даже в течение одного года, поэтому Релман и Детлефсон повторили эксперимент с теми же участниками. Второй курс ципрофлоксацина нанес микрофлоре еще более страшный удар. Вновь сократились общее число и разнообразие бактерий. Но на этот раз никому из участников не удалось легко отделаться. Микрофлоре всех троих испытуемых был нанесен заметный, устойчивый урон. Даже через два месяца после окончания приема антибиотиков ситуация не улучшилась. Никто из участников исследования не сообщил о появлении желудочно-кишечных симптомов, несмотря на грандиозные трансформации, происходившие в их кишечниках. Очевидно, симптомы не могут служить надежным критерием масштаба нанесенного микрофлоре урона.

До начала испытаний ученые не могли предсказать, чья микрофлора будет более подвержена ущербу от антибиотиков. Не существует теста, который покажет, насколько сильный вред микрофлоре нанесут антибиотики, однако можно предположить, что он будет значительным. Второй курс антибиотиков, скорее всего, усугубит нарушения микрофлоры. Чаще всего кажется, что лечение антибиотиками приносит огромную выгоду — снимает инфекцию без каких-либо последствий. Но даже если вы этого не замечаете, ваша микрофлора очень пострадала. На исправление нанесенного вреда потребуется несколько недель, а некоторые виды бактерий, возможно, никогда не восстановятся полностью. При этом ослабевает способность микрофлоры защищать вас от других атакующих патогенов — и вы становитесь более уязвимыми перед опасными инфекциями. Можно, конечно, попробовать сократить ущерб, принимая после лечения пробиотики, но факт остается фактом: мы по-прежнему не знаем, как эффективно вернуть микрофлору к тому состоянию, которое было до лечения антибиотиками.

СИЛА В КОЛИЧЕСТВЕ

Патоген похож на вражеского захватчика, атакующего регулярную армию (микрофлору). Если сила вторжения невелика, он едва ли одолеет более многочисленные и сформировавшиеся местные войска. Для успешной атаки необходима усиленная группа хорошо вооруженных захватчиков. Если же местные войска ослаблены, победу одержит даже небольшой отряд вредителей. Наш организм постоянно сталкивается с Salmonella, но микрофлора оказывает сопротивление, поэтому нужно немало патогенных микробов, чтобы мы заболели. Триллионы полезных бактерий в кишечнике отражают атаку нескольких бактерий Salmonella в плохо проваренном яйце. Однако для микрофлоры с ограниченным составом, скажем в результате приема антибиотиков, риск пострадать от немногочисленной группы патогенов намного выше.

Метаболические взаимоотношения между разными видами микробов в микрофлоре создают замысловатую пищевую сеть, в которой используются все ресурсы. При идеальном функционировании этот биореактор — герметичная система распределения, допускающая огромное бактериальное разнообразие и не требующая дополнительных ресурсов. Прочная пищевая сеть, созданная микрофлорой, помогает исключить захватчиков, быстро используя все доступные средства, оставляя очень мало или не оставляя совсем ничего для питания патогенных бактерий. В таком идеальном состоянии внутренний биореактор стабилен и противодействует вторжению микробов, вызывающих болезни. Однако иногда противодействие не срабатывает, патогены вклиниваются в пищевую сеть и размножаются в кишечнике, используя украденные ресурсы.

Если обычные мыши сталкиваются с Salmonella или C. difficile, инфекция не приживается. Однако если до получения патогена грызунов лечили антибиотиками, у них развивается воспаление кишечника.

Оказавшись в кишечнике в одиночестве, без других видов микробов, Salmonella может полагаться на способности к ферментации, закодированные в ее собственном геноме. Но геном Salmonella содержит очень мало ферментов, необходимых для расщепления ДМУ и слизи, которые есть у многих полезных бактерий. По мере того как полезные кишечные микробы расщепляют пищу, из отходов их жизнедеятельности получается своеобразный «буфет». В здоровой микрофлоре, устойчивой к колонизации, конкуренция за ресурсы очень сильна, и побочные продукты одного микроба тут же поглощаются другим, не оставляя ничего для таких захватчиков, как Salmonella[103].

Кража ресурсов возможна, если их естественные потребители в кишечнике были выведены из строя. Антибиотики именно это и делают. Они нарушают связи сложной пищевой цепи, оставляя пробелы, которые могут использовать Salmonella и C. difficile. Но патогенные незваные гости должны присутствовать — лежать в засаде, условно говоря, — чтобы воспользоваться новой гостеприимной обстановкой. Поэтому если вам недавно прописали антибиотики, было бы неплохо избегать ситуаций, в которых высока вероятность контакта с Salmonella, например не заказывать яиц в ресторане, не играть в общественной песочнице. Со временем после лечения антибиотиками кишечная микрофлора может более или менее восстановиться, заново построить эффективную пищевую сеть и начать сопротивляться патогенному вторжению.

Успех многих патогенов зависит и от изощренной стратегии вторжения в экосистему кишечника, и от плана выживания. Нет смысла заявляться без приглашения, если нельзя остаться достаточно надолго, чтобы насладиться всеми преимуществами благоприятной обстановки. Salmonella, добиваясь выживания, дестабилизирует ситуацию в кишечнике таким образом, чтобы получить бесперебойный доступ к ресурсам. Дестабилизация в данном случае — это диарея и воспаление кишечника. Такая радикальная смена обстановки в кишечнике мешает полезным бактериям снова укрепить свое положение и вернуть себе ресурсы, которые забирает Salmonella. Изменяя основные правила функционирования кишечной экосистемы, «темные личности» получают преимущество перед положительными героями.

Обычно мы рассматриваем воспаление — реакцию иммунной системы на инфекционную атаку — как помощь организму в избавлении от нежелательных захватчиков. Но некоторые патогены научились провоцировать реакцию иммунной системы, которая работает в их пользу. Salmonella сначала сталкивается с трудностью размножения в рамках микрофлоры. Нарушения, вызванные антибиотиками, помогают ей преодолеть эти проблемы. Выполнив первую задачу, Salmonella переходит к следующей: вызывает воспаление, которое меняет правила жизни в кишечнике, делая их выгодными для нее. Эта бактерия, как и многие другие возбудители инфекций, мастерски обращает иммунные реакции хозяина себе на пользу.

Сила в количестве — это один из принципов защиты, которую обеспечивает микрофлора. Очевидно, что колонизационная резистентность — это не просто игра в исключение. Микрофлора поддерживает постоянный диалог с кишечником. Микробы могут помочь иммунной системе организовать ответ, чтобы справиться с угрозой, но при этом избежать аутоиммунной реакции и чрезмерного урона для микрофлоры. Некоторые микробы в кишечнике принимают прямое участие в уничтожении патогенов, выделяя собственный набор антибиотиков. У антибиотиков, производимых микрофлорой, похоже, меньше побочных эффектов. Это выгодно отличает их борьбу с патогенами от «ковровой бомбардировки» высокими дозами препаратов, разработанных фармацевтическими компаниями.

Кроме падения колонизационной резистентности существует еще одна реальная угроза, связанная с широкомасштабным применением антибактериальных средств: так называемые устойчивые к антибиотикам супербактерии. Слишком частое использование антибиотиков стало причиной появления в высшей степени защищенных бактерий, которые могут пережить атаку значительной части самых сильных препаратов. Как же это случилось? Когда группа бактерий, например живущих в кишечнике, сталкивается с антибиотиком, у одной из них может случайно оказаться генетическая особенность: невосприимчивость к лекарству. Эта бактерия, выжив, размножится даже в присутствии антибиотика и породит целую армию мутантного устойчивого бактериального вида. Бактерии умело делятся генами (этот процесс называется горизонтальным переносом генов), поэтому бактерии, находящиеся в непосредственной близости к невосприимчивому микробу, могут получить копию заветного гена — и стать устойчивыми к антибиотикам. Можно представить себе сценарий, в котором после нескольких курсов антибиотиков гены устойчивости становятся все более и более распространенными в микрофлоре. Если в это время через кишечник будет проходить патоген, он может заимствовать один или несколько генов устойчивости от микрофлоры, таким образом родится потенциальная супербактерия.

Инфекция, вызванная полирезистентной бактерией, — кошмарная ситуация, из которой нет выхода. Впервые с момента появления антибиотиков люди умирают от бактериальных инфекций, которые можно было бы излечить, если бы не крайняя устойчивость патогенов к лекарствам — результат «гонки вооружений», в которую мы вступили с патогенными бактериями. Для того чтобы действовать на опережение, необходим комплекс мер. Во-первых, нужна постоянная поставка новых видов антибиотиков, с которыми бактерии никогда не сталкивались и поэтому еще не выработали к ним устойчивость. Во-вторых, следует укрепить внутреннюю защиту, формируя и поддерживая сильную и разнообразную микрофлору. Такой подход позволит изначально свести к минимуму вероятность использования антибиотиков.

ПЛЫТЬ ПО ТЕЧЕНИЮ

Доктор Пурна Кашьяп из клиники Мэйо принимает множество пациентов, у которых возникли проблемы с моторикой желудочно-кишечного тракта (например, хроническая диарея или запор). Подобные проблемы с моторикой появляются, например, при таких недугах, как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и синдром раздраженного кишечника (СРК). Доктор Кашьяп беспокоился, что подобные хронические проблемы нарушают работу микрофлоры и обостряют основное заболевание[104]. В 2010 году было недостаточно информации о том, как на микробов в кишечнике влияют изменения в кишечном транзите.

Кишечник, как было замечено ранее, похож на биореактор. Он наполнен едой и водой, которые проходят через трубку и перерабатываются человеческими клетками и микрофлорой. Скорость, с которой содержимое проходит через трубку, может радикально менять среду микрофлоры. Если скорость высока, у микробов очень мало времени, чтобы усвоить проходящую пищу. Кроме того, они могут быть быстро вымыты из кишечника. Кишечник, в котором содержимое двигается очень медленно, представит совсем другой набор проблем для микрофлоры. В обоих случаях крайнего отклонения от нормального времени кишечного транзита существует риск нарушения здоровья микрофлоры.

Доктор Кашьяп задался вопросом, происходит ли сбой в функционировании «биореактора» при постоянной диарее или запоре. Он обнаружил, что диарея и запор меняют условия кишечной среды. Микробы, лучше приспособленные к быстродвижущемуся содержимому, изобилуют, когда скорость потока высока. И наоборот, микробы, которые преуспевают при медленной моторике, преобладают в кишечнике, страдающем запором. В обеих ситуациях, когда поток слишком быстрый или слишком медленный, падает разнообразие микрофлоры. Это дестабилизирует обстановку, делая часть ресурсов доступными для вторгающихся патогенов. Таким образом, антибиотики — не единственный способ нарушить работу микрофлоры и снизить колонизационную резистентность.

Отклонения от нормального времени транзита, антибиотики и другие проблемы могут запустить порочный круг. Инфекция, вызванная одним патогеном, зачастую повышает кишечную моторику и еще сильнее нарушает работу микрофлоры, что делает вас более уязвимым к другим инфекционным агентам. В случае с C. difficile ТФМ предлагает грубый, но эффективный выход. Но если вам нужно было бы сделать фекальную трансплантацию, кого стоит выбрать донором? И какие существуют важные соображения относительно эффективности и безопасности метода?

НЕ ПЫТАЙТЕСЬ ПОВТОРИТЬ В ДОМАШНИХ УСЛОВИЯХ

В 2013 году FDA объявило, что планирует регулировать ТФМ так же, как любое экспериментальное лекарство. Однако пациенты и медицинское сообщество высказали серьезные опасения, ведь решение FDA могло ограничить доступ к лечению, способному спасти жизнь. В результате FDA пересмотрела свою позицию и разрешила проводить ТФМ всем пациентам с хроническим заболеванием C. difficile.

Если вам кажется, что эта история — пример излишней бюрократизации, это еще не все. FDA, с одной стороны, ограничивает использование ТФМ для лечения всех инфекций, кроме C. difficile. С другой стороны, FDA не требует подвергать фекальную массу, используемую для трансплантации, стандартным испытаниям, позволяющим убедиться, что в ней нет возбудителей инфекций. Многие врачи все-таки проводят анализ безопасности донорских образцов, но характер и масштаб тестирования зависят от медицинского учреждения[105]. В настоящее время не существует согласия относительного того, какие испытания необходимо проводить для донорского стула. Конечно, материал не должен содержать заразные патогены — такие как ВИЧ, паразиты и другие виды микробов, которые могут передавать болезни. Но достаточно ли этого? Микрофлора может переносить физические и психологические свойства у лабораторных животных и, возможно, у людей. Не значит ли это, что все доноры должны быть стройными, без психологических проблем и аллергии? Насколько важно, чтобы донор был рожден естественным путем, питался грудным молоком в младенчестве, не проходил несколько курсов антибиотиков и питался растительной пищей? Найти донора микрофлоры, который удовлетворял бы всем этим требованиям, нелегко.

Новообразованные компании уже предоставляют больницам предварительно протестированные фекальные материалы для ТФМ. Эти организации работают так же, как банки крови. Они собирают фекальный материал у доноров, которые прошли испытания на безопасность. Донорам платят за использование их материала. При такой схеме больницам не приходится идентифицировать и тестировать каждого донора по отдельности. Однако теперь FDA выразила обеспокоенность безопасностью подобных банков стула, и, скорее всего, последуют новые требования.

ТФМ — простое решение сложной проблемы. Это эффективная кнопка перезагрузки, которая позволяет больной микрофлоре вернуться к здоровому состоянию. Почему бы не перенять этот подход для лечения других заболеваний, нарушающих работу микрофлоры (таких как ВЗК, аутизм, аутоиммунные заболевания, ожирение)? Представьте себе, что эпидемию ожирения можно было бы остановить простой фекальной трансплантацией. К сожалению, ТФМ не стала панацеей, на которую многие надеялись.

Мелкомасштабные клинические исследования эффективности ТФМ при ожирении показали обнадеживающие, хоть и не поразительные, результаты[106]. У людей, страдающих ожирением, после ТФМ от стройного донора временно улучшалась инсулиновая резистентность, но индекс массы тела и процент телесного жира не снижались. Лечение воспалительных заболеваний кишечника при помощи ТФМ не показало столь же высокого уровня излечения, как в случае с CDAD[107]. У некоторых пациентов, не достигших выздоровления после ТФМ, наблюдались значительные побочные эффекты, такие как жар и болезненное вздутие живота. Все эти исследования предварительные, так что пока неясно, помогут ли ТФМ при лечении пациентов с ВЗК или СРК. В настоящее время проводятся сразу несколько крупных клинических исследований, которые решат будущее ТФМ.

Заболевания, связанные с микрофлорой, сложны и сильно отличаются друг от друга. В таких случаях, как C. difficile-ассоциированные заболевания, микрофлора обладает очень низким биоразнообразием и похожа на пустынный пейзаж. В таком случае при посеве новых семян у вас есть все шансы успешно изменить среду обитания. И наоборот, если экосистема похожа на двор, густо заросший сорняками, вряд ли проблему можно решить, бросив желанные семена на такую почву. Шансы на восстановление подходящих растений есть. Нужно тщательно прополоть двор перед повторным посевом или ликвидировать условия, позволяющие сорнякам процветать. В данном случае очистка кишечника от нежеланных микробов при помощи антибиотиков или клизмы может максимально повысить эффективность и долговечность пересаженной микрофлоры. При этом хорошо будет применить специальные удобрения в виде ДМУ, чтобы поддержать рост новых бактериальных организмов. Эти два возможных сценария: пустынный ландшафт или двор, полный сорняков, — упрощение огромного количества разных состояний поврежденной микрофлоры. По мере изучения подробностей каждого заболевания мы будем открывать адаптированные стратегии для обеспечения успеха ТФМ.

КОНЕЦ ТЕМНЫХ ВЕКОВ ФЕКАЛЬНЫХ ТРАНСПЛАНТАЦИЙ

Очевидно, что пересадка целебных микробов в больную микрофлору должна исключать риски внедрения возбудителей заболеваний или повышения уязвимости к другим болезням. Наверняка грубая форма проведения ТФМ сегодня — лишь первые шаги в перспективном направлении. Как выглядит будущее лечения больной микрофлоры?

Один из способов снизить риски, связанные с ТФМ, — сохранить образец своего стула на случай, если вам понадобится пересадка в будущем. По этому же принципу многие люди заготавливают собственную кровь, которую затем используют, например, при серьезных кровопотерях. ТФМ вашего собственного стула исключит возможность передачи новых возбудителей болезней от донора. Норт-йоркская общесоматическая больница в Торонто запустила пилотную программу по сбору образцов стула у госпитализированных пациентов. Скорее всего, резерв не потребуется, но может оказаться критичным, если у пациента разовьется CDAD в результате пребывания в больнице. Из-за широкого использования антибиотиков и распространенности устойчивых к лекарствам штаммов C. difficile больницы могут стать рассадниками CDAD. Собирая фекальные образцы для каждого пациента, врачи получают материалы для ТФМ. При этом нет необходимости тратить время и средства на тестирование доноров. Кроме того, исключается возможность неумышленного распространения болезни. Предупредительное сохранение стула пациентов, без сомнения, благоразумно и может стать обычной практикой в других больницах.

Даже с созданием банков стула остаются проблемы, связанные с ТФМ. Во время подготовки к ТФМ фекальный материал должен обрабатываться; таким образом медперсонал может вступить в контакт с возбудителями, присутствующими в образце. К тому же запах — значительная проблема при работе с фекальным материалом. Эти проблемы можно обойти, если вместо фекального материала использовать установленную смесь микробов, выращенную в лаборатории. Использование такого продукта промышленного производства гарантирует отсутствие инфекционных микробов и стандартизирует процедуру лечения.

Для лечения CDAD группа ученых создала смесь из 33 видов бактерий, которую назвали RePOOPulate[108], [109]. Исследователи выбрали типы бактерий, о которых известно, что они полезны и зачастую исчезают из микрофлоры больных CDAD. Бактерии были даже проверены на устойчивость к антибиотикам, чтобы гарантировать, что они не передадут гены устойчивости другим микробам в кишечнике. Скромные испытания пересадки смеси RePOOPulate пациентам с CDAD показали многообещающие результаты. Два пациента были вылечены этим микробным коктейлем, и даже спустя шесть месяцев обе микрофлоры по-прежнему содержали все 33 штамма бактерий RePOOPulate. Эти бактерии составили четверть всех штаммов, обнаруженных в обеих микрофлорах. Они не только успешно колонизировали кишечник, но и обосновались в нем. Удивительно, но оба пациента позже прошли несколько курсов лечения антибиотиками в связи с инфекциями, не связанными со CDAD, и в обоих случаях CDAD не вернулась. Новая микрофлора либо сдерживала C. difficile, когда произошла атака антибиотиками, либо полностью их уничтожила.

Использование установленных смесей микробов вместо грубых образцов стула — перспективный подход. Появляются компании, делающие ставку на разработку индивидуальных смесей для трансплантации микрофлоры. Некоторые смеси даже производятся в виде таблеток, что также должно значительно снизить стоимость и риски, связанные с введением при помощи клизмы или назогастрального зонда. Применение таких «какапсул», как их иногда называют, может войти в стандартную схему лечения больных после курса антибиотиков для смягчения ущерба, причиняемого микрофлоре.

Бактерии чище фекального материала, однако лечение людей живыми организмами все-таки беспокоит регламентирующие органы. Проглатывая живые микробы, вы можете открыть в кишечнике ящик Пандоры. Микробы из исследования RePOOPulate были найдены в кишечнике через шесть месяцев после окончания лечения. Значит, если что-то пойдет не так, избавиться от них будет очень сложно. Фармацевтические компании в своей работе исходят из того, что лучшее лекарство — молекулы, а не живые существа. Молекулы легко регулировать, патентовать, и, так как они не живые, с ними проще контролировать дозировку. Что произошло бы, если бы RePOOPulate составили половину микрофлоры или даже больше? Могло бы это вызвать проблемы, и если да, как можно было бы сократить их количество? Эти живые организмы могут самостоятельно размножаться после введения внутрь — и это обязательное требование для эффективного лечения. Но мы не можем контролировать масштабы размножения. Это усложняет дозирование по сравнению с обычными химическими лекарствами, дозу которых можно определить абсолютно точно.

Микробы в кишечнике вырабатывают молекулы (помните нашу безнадзорную фабрику лекарств?), которые, в частности, влияют на воспаление и исправляют дефекты в кишечной оболочке. Однако можно избежать внедрения живых организмов, используя химические вещества, производимые микрофлорой. Такой подход схож с восстановлением почвы в надежде на то, что уже присутствующие семена цветов смогут снова вырасти и зацвести. В ближайшие годы, скорее всего, будут открыты многие другие молекулы, производимые микрофлорой.

ОБНОВЛЕНИЕ ОПЕРАЦИОННОЙ СИСТЕМЫ КИШЕЧНИКА

Первоначальные успехи фекальной трансплантации и терапии, основанной на микрофлоре, внесли оживление в эту сферу исследований. Ученые и врачи начинают осознавать силу экскрементов, или, точнее, их обитателей, при лечении болезней, ранее считавшихся хроническими. Со временем стратегии перепрограммирования кишечной микрофлоры выйдут за рамки введения стула или изменения рациона. Фармацевтические компании ищут лекарства, направленные на представителей микрофлоры, которые смогут изменить состав сообщества или его функции. Искусственные микробы, способные определить болезнь или доставить лекарство, также станут частью арсенала, используемого для перепрограммирования микрофлоры.

Пока же внимание сосредоточено на ТФМ, и нам еще многое предстоит узнать. Неясно, насколько просто будет заменить плохую микрофлору хорошей. Микрофлора, зараженная C. difficile, легко перезагружается при помощи здорового стула, однако не так просто заменить микрофлору человека, страдающего ожирением, микрофлорой стройного донора. Предварительные исследования показывают, что «стройная» микрофлора преобладает недолго: в течение трех месяцев сообщество возвращается к изначальному состоянию микрофлоры тучного человека[110]. Важным фактором неспособности донорской микрофлоры прижиться могло служить сохранение нездоровой диеты реципиентов. Как было замечено ранее, исследования на мышах убедительно демонстрируют, что поддержание «стройной» микрофлоры рационом, богатым фруктами и овощами, обязательно для замены микрофлоры, поощряющей ожирение. Диета, которая питает «стройных» микробов, позволяет им эффективно противостоять «тучной» микрофлоре и защитить мышей от набора веса, изменяя судьбу хозяина. Возможно, в исследовании на людях пересаженная микрофлора могла бы прижиться и улучшить здоровье тучного реципиента, если бы он перенял пищевые привычки стройного донора. Мы знаем, что оздоровление рациона может помочь людям, страдающим ожирением, сбросить вес и снизить риск развития связанных с ожирением заболеваний. При этом возможно, что изменение диеты вместе с ТФМ стимулирует восстановление «нужной» экосистемы. Двойной удар в виде новой микрофлоры и диетической поддержки может стать решением этой проблемы.

Даже без внедрения нового набора микробов диета может помочь уничтожить кишечные патогены. Шигеллёз, инфекция, распространенная в основном в развивающихся странах, вызывается бактерией Shigella и характеризуется кровавой диареей. Для лечения используются антибиотики[111]. Исследователи обнаружили, что пациенты, получающие антибиотики, выздоравливают намного быстрее, если употребляют жареные зеленые бананы. Эти продукты (точнее, их ДМУ) служат своеобразным удобрением для опустошенного ландшафта, поддерживая рост полезных видов. Как и в случае с ТФМ, лечение помогает восстановить здоровую микрофлору для уничтожения патогенных бактерий, но использует для этого стратегию питания. Приведенный пример еще раз напоминает: диета — это мощный и доступный инструмент. Он дает возможность любому человеку взять под контроль программирование (или перепрограммирование) микробов, которые активно влияют на различные биологические процессы человеческого организма.

Глава 8

Стареющая микрофлора

НАШИ ПОЖИЗНЕННЫЕ СПУТНИКИ

Борьба со старением подпитывает огромную индустрию. Мы подвергаем себя таким мучительным процедурам, как инъекции ботокса, кислотный пилинг и микродермабразия, надеясь выглядеть моложе. Мы занимаемся умственной гимнастикой, решая бесконечные кроссворды, чтобы поддержать остроту мысли. Мы поддерживаем гибкость при помощи йоги и мышечную массу при помощи упражнений с весовой нагрузкой. В общем, мы стараемся замедлить физический упадок организма. Однако новые исследования выявили, что существует еще один важный компонент в поддержании молодой энергии: питание стареющей микрофлоры, которая с возрастом «изнашивается»[112]. По скорости, с которой она приходит в упадок, можно предсказать, как быстро за ней последует ваше здоровье. Но так же как есть способы побороть (или хотя бы отсрочить) старение кожи, ума и тела, существуют способы сохранить молодость микрофлоры.

Состав бактерий, обитающих в кишечнике, сохраняет невероятную устойчивость. Конечно, случается, что внезапно исчезают некогда процветавшие виды. Часто эти колебания можно объяснить внешними факторами, такими как употребление антибиотиков, изменение диеты, значительное повышение температуры тела. Но иногда отклонения происходят по загадочным причинам. В целом же, если провести анализ образца своей микрофлоры сейчас, а затем повторить его через пять лет, можно убедиться, что состав узнаваем и уникален (характерен для носителя). У каждого человека есть базовый набор видов, стабильный на протяжении всей жизни, подобно другим физическим особенностям, таким как цвет глаз или волос. Если составы микрофлоры людей очень похожи — значит, они близкие родственники, то есть микрофлоры обладают семейным сходством. На основные штаммы бактерий микрофлоры конкретного человека приходится от одной до двух третей всех видов, обитающих в кишечнике. Именно основные штаммы остаются с носителем на протяжении десятилетий. Ученые считают, что многие из этих основных видов бактерий могут быть спутниками человека в течение всей жизни, подобно тому как приходится жить с одним и тем же носом (если не брать в расчет пластическую хирургию). И, как и в случае с носом, существуют данные, что некоторые виды наследуются напрямую от родителей (и, скорее всего, они совпадут с основными видами бактерий братьев и сестер)[113]. Но среди обитателей микрофлоры есть более гибкие виды, они меняются так же, как со временем меняется прическа и одежда. Изменения, однако, не скрывают легко узнаваемый состав микрофлоры конкретного человека. Семейное сходство микрофлоры заметно, но это далеко не идентичные сообщества. Что касается «посторонних», то совпадений, естественно, еще меньше.

Учитывая столкновение с микробами окружающей среды, диетическими причудами и антибиотиками на протяжении всей жизни, сложно представить себе, что часть нашей микрофлоры так долговечна. Кажется, будто некоторые виды бактерий, заселившись, мешают другим похожим видам их вытеснить. У каждого вида бактерий есть ряд ниш, или «профессий», в кишечнике. Некоторые бактерии обладают широким набором навыков, то есть могут занимать разные ниши. Бактерия, питающаяся пектином, размножится, если вы съедите яблоко. Но если та же самая бактерия может поддерживать существование на углеводах кишечной стенки, яблоки ей не так уж нужны, она все равно выживет и размножится. Широкая ниша позволяет приспосабливаться к перемене диеты и присутствию конкурентов. Если же бактерия специализируется исключительно на усвоении пектина, она размножится после поедания яблока, оставив мало места конкурентам, расщепляющим пектин, которые могли быть проглочены вместе с яблоком. В таком сценарии выигрывает вид, который уже обустроился в кишечнике.

Даже перед лицом больших проблем, таких как патогенные инфекции или лечение антибиотиками, некоторые кишечные бактерии могут спрятаться в небольших, но многочисленных «пещерах» — криптах, расположенных в слизистой оболочке кишечника. Как только опасность проходит, эти затаившиеся микробы могут повторно заселить кишечник. В данном случае стратегия предусматривает заполнение ниши в кишечнике, чтобы сдержать бактерии с похожими метаболическими функциями и выжидать, пока внешние угрозы опустошают микрофлору. Это позволяет сформировать устойчивую экосистему, способную поддерживать стабильность в течение долгого времени.

Старение — не такой острый стресс-фактор, как патогенные микроорганизмы или антибиотики. Долгосрочный системный износ, характерный для старения, также наблюдается в микрофлоре и может повлиять на наше здоровье.

СООБЩЕСТВО ПРЕСТАРЕЛЫХ

Для микрофлоры стареющий кишечник — это очень сильно меняющаяся окружающая среда. Скорость, с которой пища проходит по пищеварительному тракту, уменьшается, что может привести к хроническому запору. С возрастом ухудшаются обоняние, чувство вкуса, способность хорошо пережевывать пищу. Все это может привести к кардинальной смене рациона, исключив из него растения, богатые пищевыми волокнами, и жесткое мясо. Кроме того, пожилые люди больше времени проводят в больницах, нередко принимают антибиотики, что повышает риск контактов с такими патогенами, как C. difficile. Все эти факторы коренным образом меняют условия в кишечнике. Пожилые люди часто жалуются на сильное вздутие кишечника, а это значит, что микрофлора активно реорганизуется.

Изучение изменений микрофлоры в старости — очень молодое направление исследований. Вот такой парадокс. В 2007 году группа исследователей из Ирландского национального университета в Корке запустила проект ELDERMET, который должен изучить взаимосвязь между диетой, микрофлорой и состоянием здоровья нескольких сотен людей старше 65 лет[114]. Результаты дают представление о том, как микрофлора стареет, каким образом ее упадок, связанный со старением, влияет на продолжительность жизни и здоровье и как можно укрепить микрофлору в этот критический период жизни.