Чума

Вскоре после того, как в 1894 г. А. Иерсен открыл чумной микроб, для лечения больных стали применять противочумную сыворотку. Предлагались разные варианты получения противочумных сывороток, однако существенной пользы от них никому получить не удалось [Руднев Г. П., 1938; Жуков-Вережников Н. Н., 1940; Wu Lien-teh et al., 1936; Pollitzer, 1954]. Не помогло и использование специфического гамма-глобулина. Все это еще указывает на то, что гуморальный фактор в иммунитете против чумы существенной роли не играет. Тем не менее Комитет экспертов ВОЗ по чуме [1971] счёл полезными дальнейшие усилия по получению антитоксических сывороток, которые могли бы дать эффект при лечении больных с "тяжёлым токсикозом".

Положение резко изменилось с появлением сульфаниламидных препаратов, большой опыт по применению которых при лечении бубонной чумы был накоплен в Индии. По обобщенным данным S. C. Sеаl [1958], наилучшие результаты были получены при применении сульфадиазина (выздоравливало свыше 80 % больных) и сульфамерезина (87,4 %). Однако сульфаниламиды оказались неэффективными при лечении легочной и септической форм чумы, да и при бубонной форме результаты не всегда были благоприятными [Николаев Н. И., 1968]. Поэтому их пытались комбинировать с противочумной сывороткой и метиленовой синью, что иногда приводило к успеху [Жуков-Вережников Н. Н. и др., 1949]. В настоящее время сульфаниламидные препараты (триметоприм-сульфаметоксазол, сульфатон и др.) рекомендуются только для лечения бубонной чумы и в тех случаях, когда отсутствуют антибиотики. При этом следует соблюдать обычные меры предосторожности, назначая 3–4 г бикарбоната натрия при каждой даче сульфаниламидов [Комитет экспертов ВОЗ по чуме, 1971].

Сейчас основными средствами лечения всех форм чумы являются антибиотики. История их внедрения описана Н. И. Николаевым [1968] и R. Pollitzer [1954].

Из числа антибиотиков на первом месте по-прежнему стоит стрептомицин. Ни один другой препарат не был эффективнее его или менее токсичным. На основании опыта, полученного во время эпидемий во Вьетнаме, T. Butler [1983] рекомендует вводить стрептомицин внутримышечно по 15 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день в течение 10 сут. При таком лечении у большинства больных быстро наступает улучшение и температура падает уже на 3-й день. Риск вестибулярных осложнений и потери слуха при этом минимален. В России рекомендуют вводить стрептомицин 2 раза в день по 1–3 г в день на протяжении 7-10 дней при бубонной чуме и по 3 г в день в течение 10 дней при септической форме [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992].

При повышенной чувствительности к стрептомицину применяют препараты тетрациклинового ряда. Их можно вводить как парентерально (тетрациклин), так и перорально (доксициклин). Т. Butler предпочитает лечение тетрациклином (по 2–4 г в день в течение 10 дней), а в России применяют доксициклин (дневная доза 0,2–0,4 г в течение 11–14 сут.), иногда в комбинации с рифампицином [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992].

При чумном менингите показан хлорамфеникол, который легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Применение этого препарата предпочтительнее также на фоне выраженной гипотензии. В обоих случаях хлорамфеникол вводят ежедневно внутривенно сначала по 25 мг/кг массы тела ("ударная" доза), а затем 3 раза по 15 мг/кг. После клинического улучшения препарат продолжают давать per os до 10-го дня от начала лечения. При появлении изменений в костном мозге дозы хлорамфеникола можно снижать (до 30 мг/кг в день). Впрочем, при использовании хлорамфеникола изменения в костном мозге встречаются крайне редко [Butler T., 1983].

Помимо уазанных антибиотиков для лечения чумы показаны также сизомицин и гентамицин (парентерально), римфампицин и хиноксидин (перорально), но все же лучше применять стрептомицин.

В литературе неоднократно поднимался вопрос о целесообразности комбинации антибиотиков (иногда даже в сочетании с противочумной сывороткой) при лечении лёгочной и септической форм чумы, однако Николаев получал хороший эффект от применения только повышенных доз стрептомицина. В комбинированном лечении не видит также необходимости T. Butler [1983].

Как уже подчеркивалось (см. раздел 3), диагноз чумы следует неприменно подтверждать бактериологическим исслеованием. Поэтому укажем, что забор материала для исследования нужно проводить до начала антибактериальной терапии. Иначе результаты анализа могут оказаться негативными. Что же касается определения чувствительности выделенных культур к антибиотикам, то в этом необходимости мы не видим, хотя это и предписывается российскими инструкциями [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992]. Ведь если не считать трудно объяснимые находки G. E. Murray и соавт. [1984], то сведениями о резистентности природных изолятов мы не располагаем. Отсутствие же эффекта от применения того или иного терапевтического агента или повышение температуры тела после её первоначального падения обычно указывает не на повышенную устойчивость к нему Y. pestis, а на развитие осложнений, вызванных другой микрофлорой [Benеnson A., 1970]. В таких случаях назначают пенициллины (ампициллин) или иные средства в зависимости от особенностей возбудителя, вызвавшего осложнение. Отметим кстати, что хотя пенициллин на чумной микроб не действует, для лечения чумы и предотвращения неспецифических осложнений можно применять большие дозы ампициллина [Butler T., 1983].

Разумеется, что помимо этиотропной терапии при чуме необходимо также симптоматическое лечение. При выраженной интоксикации больным вводят гемодез, полиглюкин, реополиглюкин, сухую или нативную плазму крови. При отсутствии этих препаратов назначают глюкозу и изотонический раствор. Введение жидкостей, как подчеркивают А. В. Наумов и Л. В. Самойлова [1992], нужно контролировать с учётом диуреза, состава электролитов и рН крови, а в случае задержки жидкости в организме необходимо применять мочегонные средства (лазикс, фуросемид и др.).

При нарушении деятельности-сердечно-сосудистой системы больным чумой назначают корамин, кофеин, камфору, эфедрин или адреналин. Кроме того, больные нуждаются в витаминах группы B (B1, B2), аскорбиновой кислоте, витамине К, а также в антигистаминных препаратах (десенсибилизирующая терапия) (димедроле, пипольфене или тавегиле. Тяжёло больным с явлениями кислородной недостаточности назначают окигенотерапию. Местные лечебные мероприятия, включая хирургическое вмешательство, показаны при бубонной и кожной формах чумы [Руднев Г. П., 1970].

Помимо отсутствия клинических симптомов заболевания, критерием выздоровления больных является отрицательные результаты поисков возбудителя в мокроте, крови и пунктатах из бубонов на 3-й, 4-й и 6-й дени после окончания лечения [Николаев Н. И., 1968].

4.6. Дополнительные замечания по диагностике чумы

Необходимо обратить внимание читателя на важность лабораторной диагностики чумы, при которой решающее слово принадлежит не врачу или эпидемиологу, а лабораторной службе [Комитет экспертов ВОЗ по чуме, 1971]. Она необходима для подтверждения всех случаев заболевания, особенно спорных или в начале вспышки среди людей, определения источника заражения, установления границ очага, решения вопросов об объеме противоэпидемических мероприятий и их отмене; не меньшее значение она имеет при обследованиях природных очагов и для контроля за последними. Основное значение при этом мы придаем бактериологическим исследованиям, поскольку только выделение культуры Y. pestis является бесспорным доказательством чумы. Все остальные методы, будь то ускоренные, серологические, а теперь и молекулярно-биологические, пригодны лишь для рекогносцировки и постановки предварительного или ретроспективного диагноза. Тут же укажем, что клинический и биохимический анализы крови имеют весьма ограниченную ценность. В этом легко убедиться, познакомившись с множеством противоречивых данных [Домарадский И. В., 1966; Butler T., 1983]. К ним следует прибегать только для контроля за состоянием больных или если при заболеваниях, от которых дифференцируют чуму, имеются характерные изменения.

Отрицательный ответ лаборатории при наличии клинических и эпидемиологических указаний на наличие чумы не исключает проведения соответствующих мероприятий [Руднев Г. П., 1972].

Для лабораторного исследования используют пунктаты бубонов, отделяемое язв, кровь, мокроту, секционный материал, органы и кровь животных, воду, пробы почвы из нор грызунов [Bahmanyar M., Cavanaugh D. C., 1976] и даже пробы воздуха из помещений, где лежат больные с "чумной пневмонией" [Николаев Н. И., 1968]. Иногда исследуют также частицы одежды или смывы с предметов, загрязненных больными. Сейчас усиленно рекомендуют подвергать лабораторному исследованию также материал из зева больных и лиц, бывших в контакте с ними. Описание методики отбора, доставки в лабораторию и подготовки материалов для исследования можно найти в специальных руководствах, например, А. В. Наумова и Л. В. Самойловой [1992] или M. Bahmanyar и D. C. Cavanaugh [1976]. Отметим лишь, что забор материала должен проводиться с соблюдением строгих мер предосторожности, особенно в тех случаях, когда имеется подозрение на легочную чуму.

Несмотря на то, что в диагностике чумы основное место мы отводим бактериологическим методам, необходимо все же остановиться и на других.

В настоящее время серологические методы исследований прочно вошли в практику во всем мире, в чём немалая заслуга работников противочумной системы СНГ [Сучков Ю. Г., 1963]. Серологические методы пригодны для массовых обследований и получения предварительных результатов; они доступны для работы в любых условиях и сравнительно недороги, чем выгодно отличаются от бактериологических методов. Роль серологических реакций особенно велика, когда необходима постановка ретроспективного диагноза у людей, лечённых антибиотиками, при стертых формах чумы или смешанных инфекциях [Bahmanyar M., Cavanaugh D. C., 1976]. Однако повторяем, что серологические методы могут давать "осечки". Одна из причин этого заключается в том, что все или почти все серологические реакции основаны на наличии у чумного микроба FI и, если у микробов FI нет, то с помощью серологических реакций обнаружить их нельзя. С другой стороны, специфичность антител неабсолютна и поэтому возможна "гипердиагностика". Об одном таком случае говорилось в разделе 3.9.2. Со вторым случаем столкнулись в Японии: при обследовании R. norvegicus было отловлено несколько крыс, дававших положительные реакции на чуму, однако изолировать от них её возбудителя так и не удалось [Suzuki T., Hotta S., 1979].

Из числа серологических реакций для широкой практики наибольший интерес представляют сейчас различные варианты гемагглютинационного теста, вытеснившие реакции агглютинации и связывания комплемента (первая (малоспецифична, вторая (слишком сложна) [Леви М. И. и др., 1964].

Для выявления чумного микроба применяют реакцию пассивной гемагглютинации (РПГА), в которой диагностикумом служат формалинизированные бараньи эритроциты, сенсибилизированные антителами к FI (нередко моноклональными), а для определения антител к чумному микробу используют РПГА с "антигенным" диагностикумом. Подробности подготовки проб к анализу, постановки реакций и учёта результатов содержатся в руководствах А. В. Нумова и Л. В. Самойловой [1992], Леви М. И. [1995], M. Bahmanyar и D. C. Cavanaugh [1976], и др.

Наряду с гемагглютинационными тестами, за последние годы все шире начинают применять различные варианты иммуноферментного анализа (ИФА). Эти методы отличаютcz относительнjq простотjq выполнения, доступность. и стабильностью реагентов, объективным учётом результатов и возможностью автоматизации. В 1982 г. на экспериментальных животных, заражённых чумой, под бактериологическим контролем была проведена сравнительная оценка ИФА и РПГА. Как показали опыты, информативность ИФА оказалась намного выше. Радиоиммунный метод [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992] скажем лишь, что интереса для практики он не представляет.

Остановимся на молекулярно-биологических методах диагностики, из числа которых сейчас наибольшего внимания заслуживает гибридизация. При прочих равных условиях, молекулярная гибридизация предпочтительнее других методов в следующих случаях:

— при изучении микроорганизмов, которые трудно культивировать (вирусы, возбудители лепры или туберкулёза, лептоспиры, микоплазмы и пр.) или которые быстро меняют антигенную структуру (возбудители гриппа и ящура, кампилобактер, нейссерии и др.);

— когда иммунитет носит преимущественно клеточный характер;

— при наличии в исследуемых объектах нежизнеспособных бактерий данного вида, даже в присутствии посторонних микроорганизмов;

— если возникает необходимость быстро дать ответ о лекарственной резистентности;

— когда надо решить вопрос, не прибегая к опытам in vivo, обладает ли штамм вирулентностью или токсигенностью.

Для диагностики возбудителя чумы предложены полинуклеотидные зонды, в частности относительно небольшой (900 пар оснований) фрагмент pPst [McDonough K. A. et al., 1988]. Было показано, что этот зонд пригоден для выявления чумного микроба у блох и в органах животных [Thomas et al., 1989]. С его же помощью K. A. McDonough и S. Falkow [1989] смогли найти объяснение роли плазмокоагулазы и фибринолизина в экологии чумного микроба. Сходный зонд (pLD625) получен также мною совместно с А. Л. Мельниковым [а. с. СССР, № 284593 от 11.10.88, с приоритетом от 27.10.87]. Поскольку оба зонда получены из pPst, присущей только чумному микробу, они обладают высокой специфичностью.

Относительно недавно сконструирован также олигонуклеотидный зонд [Kapperud G. et al., 1990]. Это стало возможным после расшифровки нуклеотидной последовательности гена вирулентности yopA на pCad [Forsberg A. et al., 1987; Skurnik M. и Wolf-Watz H., 1989]. В отличие от зонда на основе pPst этот зонд обладает групповой специфичностью (выявляет вирулентные штаммы Y. pestis, Y. pseudotuberculosis и Y. enterocolitica. Тем не менее в сочетании с зондом на основе pPst олигонуклеотидный зонд может помочь повысить эффективность поиска возбудителя чумы в природных очагах, особенно в межэпизоотический период.

До сих пор применению молекулярной гибридизации в полевой практике мешает необходимость маркировки зондов радионуклидами [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992] и связанная с этим трудность регистрации результатов. Поэтому мы разработали другой метод маркировки зондов, включая олигонуклеотидные. Принцип его заключается в гаптенизации азотистых оснований в составе зондов, получении к ним специфических антител и регистрации результатов, как при ИФА. Этот принцип не нов, но в сочетании с некоторыми особенностями его реализации он приобрел определенную оригинальность, позволяющую рассчитывать на возможность его широкого применения [а. с. СССР, № 1637336 от 3.05.89 и № 1659487 от 2512.88].

В последнее время в практику исследований на чуму начинают внедрять полимеразную цепную реакцию (ПЦР), которая лишена многих недостатков, присущих гибридизации, и позволяет в течение нескольких часов определить единичные клетки возбудителя.

В заключение упомянем еще об одном ускоренном методе выявления чумного микроба, обладающем большой разрешающей способностью. Мы имеем в виду реакцию нарастания титра фага [Домарадский И. В. и др., 1957]. Принцип метода основан на том, что титр индикаторного фага резко, на несколько порядков, возрастает в присутствии живых бактерий (его хозяев, и не изменяется в контрольных пробах, где этих бактерий нет. К недостаткам метода можно отнести необходимость титрования фага по методу Грация, однако сейчас предложены модификации метода, которые лишены этого недостатка, хотя и нуждаются еще в доработках [Апарин Г. П., Голубинский Е. П., 1989; Голубинский Е. П. и др., 1992].

5. Иммунитет

5.1. Гомологичный иммунитет

Несмотря на большие успехи в борьбе с чумой, связанные с внедрением антибиотиков, улучшением контроля за носителями и переносчиками чумного микроба в природных очагах, нет уверенности в том, что эпидемии чумы не будут повторяться. Проблема специфической профилактики поэтому по-прежнему актуальна, однако для полного решения её еще далеко. Как и раньше [Николаев Н. И., 1968; Комитет экспертов ВОЗ по чуме, 1971], нет единого мнения о преимуществах тех или иных вакцин, методах учёта эффективности прививок, показаниях к ним и даже о способах проведения иммунизации.

Имеется по крайней мере три вопроса, без ответа на которые проблему специфической профилактики полностью решить нельзя. Один из них относится к механизму иммунитета против чумы, второй касается антигенной структуры чумного микроба, поскольку до сих пор нет ясности, какой из многочисленных антигенов имеет решающее значение для защиты. И, наконец, третий вопрос, на первый взгляд несерьезный, а на самом деле принципиальный, связан с выбором адекватной модели для изучения иммунитета к чуме. Все эти вопросы неотделимы друг от друга и трудности получения ответа на них усугубляются тем, что естественной резистентности человека к чуме нет. Недаром П. Ф. Здродовский [1963} относил её к числу инфекций, при которых "встреча с возбудителем практически равнозначна заболеванию". Учитывая сказанное, выделение возбудителя из носоглотки внешне здоровых людей [Падлевский Е. В., 1915; Wu Lien-teh et al., 1936} надо трактовать не как "естественную резистентность" к чуме, а как "бессимптомное заболевание" [Marshall J. D. et al., 1967] или реинфицирование [Pollitzer R., 1954]. Тот факт, что последнее действительно может иметь место, относительно недавно получило новое подтверждение. Речь идёт о двух лицах, заболевших чумой повторно, до этого (за 4 года и 6 лет соответственно) чума у них была подтверждена бактериологически [Butler T., Hudson B. W., 1977]

Ууместно напомнить, что в отличие от человека естественная устойчивость к чуме присуща птицам, земноводным, рептилиям и даже многим млекопитающим [Попов П. П., 1915; Федоров В. Н., др., 1955; Ралль Ю. М., 1965; Pollitzer R., 1954]. Однако причины её пока не вскрыты и поэтому для понимания сущности иммунитета человека к чуме этот факт пока ничего не дал. Впрочем, луч света на это могут бросить относительно новые данные о взаимодействии ЛПС с клеточными элементами иммунной системы разных видов млекопитающих, земноводных (лягушек) и птиц (цыплят). Так, J. Roeder и соавт.[1989], показали наличие у В-лимфоцитов и лейкоцитов млекопитающих ЛПС-связывающего белка с молекулярной массой 80 кДа, которого нет у мононуклеарных клеток животных, нечувствительных к ЛПС. Несколько ранее Zh. M. Isin и B. M. Suleimenov [1987] установили, что между "антимикробным потенциалом" лейкоцитов — кислородзависимым метаболизмом и активностью миелопероксидазы (и чувствительностью к чуме различных видов животных существует определенная связь.

Говоря о восприимчивости к чуме, надо упомянуть о существовании определенной корреляции её с ABC-системой крови человека, на что обратил внимание G. Jorgensen [1981].

Н. Н. Жуков-Вережников и Т. Д. Фаддеева [1937] были, по-видимому, первыми, кто установил, что фагоцитоз чумного микроба in vitro резко усиливается в присутствии сывороток животных, иммунных к чуме. Последующие опыты E. Jawetz и K. Meyer [1944] подтвердили это. Теперь уже твердо установлено, что по мере развития иммунитета фагоцитоз чумного микроба приобретает завершённый характер В то же время протективные свойства специфических антител сами по себе выражены очень слабо, о чём свидетельствуют неутешительные результаты бесчисленных попыток серопрофилактики и серотерапии [Жуков-Вережников Н. Н., 1940; Wu Lien-teh et al., 1936; Pollitzer R., 1954], а также отсутствие влияния циклофосфана на уровень приобретенного иммунитета у лабораторных и диких грызунов [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992] Следовательно, как уже указывалось, в иммунитете к чуме основная роль принадлежит не гуморальным, а клеточным факторам (Т-лимфоцитам и связанной с ними гиперчувствительности замедленного типа, которая давно уже рассматривается как показатель специфичности и напряженности иммунитета против чумы. Подтверждением роли клеточных факторов служат, в частности, данные об адоптивном иммунитете при переносе лимфоидных клеток, иммунодепрессирующем эффекте антилимфоцитарных и антимоноцитарных сывороток на иммунизированных морских свинках и повышении в процессе иммуногенеза в крови числа Т-хелперов и в меньшей степени Т-супрессоров [Васильева Г. И., 1990; Исупов И. В. и др., 1990; Назарова Л. С. и др.,1990; Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992].

Приведенные данные не должны однако расцениваться как попытка свести на нет роль гуморальных факторов в защите от чумы. Не подлежит сомнению их опсонизирующая роль, на что указывалось выше, а также превентивное, хотя и слабо выраженное действие специфических антител [Meyer K. 1950]. Так или иначе, но антитела безусловно являются показателем иммунитета против чумы, что доказано многолетней практикой применения серологических методов для диагностики чумы в полевых условиях и даже у людей [Butler T., 1983]. При этом особое значение имеет выявление IgM (показателя недавнего контакта с источником чумы [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992].

К сожалению, за последние годы иммуногенезу как таковому стали уделять меньше внимания, чем изучению проблемам патогенеза и роли в нем продуктов "основных" плазмид, хотя весьма вероятно, что в последующем это окупится сторицей. Ведь соответствующие вопросы тесно переплетаются; они как две стороны одной и той же медали. Кстати, в процессе изучения патогенеза открываются новые аспекты антигенной структуры чумного микроба и становятся более понятной роль уже известных.

Одной из характерных черт иммунитета к чуме является то, что его острие направлено против возбудителя, хотя в клинической картине чумы доминируют симптомы интоксикации. Помимо сомнительной эффективности иммунизации животных различными токсическими препаратами из Y. pestis [Pollitzer R., 1954], в пользу этого говорит низкое содержание или полное отсутствие антитоксина в сыворотке крови лиц, переболевших чумой [McCrumb F. R. et al., 1955; Warren J. et al., 1955; Payne F.E. et al., 1956]. К этому добавим, что при чрезмерных дозировках антибиотиков некоторые больные погибают от интоксикации, вызванной интенсивным распадом бактерий [Bahmanyar M., Cavanaugh D. C., 1976], несмотря на то, что антитела к возбудителю появляются уже с 7-го дня заболевания [McCrumb F. R. et al., 1955]. Возможно, борьба организма с токсемией при чуме осуществляется непрямым путем за счёт предотвращения размножения бактерий до критического предела. Однако нельзя исключить и другой возможности, а именно, что "истинный" токсин образуется только in vivo, и, не имея его мы не можем выявить антитоксин. Но тогда бы сыворотка крови переболевших должна была бы обладать лечебными свойствами.

Сейчас трудно сказать, какому из многочисленных антигенов чумного микроба [Lawton W. D. et al., 1960]. принадлежит решающая роль в иммуногенезе. Дело осложняется еще тем, что реакция различных видов животных на один и тот же антиген неодинакова [Burrows T., 1963]. В итоге мы не всегда можем быть уверены в том, что данные полученные на животных, безоговорочно приложимы к объяснению процессов, происходящих в организме человека.

Как указывалось, развитие иммунитета против чумы, как и против многих других инфекций, сопровождается сенсибилизацией организма, которая может быть выявлена с помощью специфических аллергенов [Коробкова Е. И., 1955]. Положительные реакции на аллергены появляются в первые недели после иммунизации, причём у морских свинок в те же сроки, что и иммунитет, или позже на 1–2 дня [Павлова Л. П., 1964; Павлова Л. П. и др., 1964]. У людей сроки появления гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) зависят от способа и кратности введения живой вакцины. На основании этих и последующих данных было сделано заключение о целесообразности применения аллергенов для оценки эффективности вакцинации и даже для "выявления сенсибилизации к чуме в природных очагах у малого суслика" [Тараненко Т. М., 1988]. Укажем также, что Л. П. Павловой была установлена обратная связь между интенсивностью реакции на аллерген (пестин (и исходом заболевания морских свинок при заражении их чумой; отрицательная или слабая реакция служила плохим прогностическим признаком, Если бы это удалось подтвердить на людях, то отпали бы сомнения в наличии корреляции между ГЗТ и иммунитетом к чуме, которые высказывали Т. Burrows [1963], B. J. Hurtrel и соавт. [1981].

Вскоре после открытия чумного микроба были предложены различные убитые вакцины и отдельные компоненты микробной клетки [Домарадский И. В., 1966; Николаев Н. И., 1968; Wu Lien-teh et al., 1936; Pollitzer R., 1954]. Однако при тщательном изучении всех этих препаратов ни одному из исследователей не удалось получить напряженного иммунитета у морских свинок. За редким исключением они были недостаточно эффективны и в полевых условиях, в очагах чумы. К тому же убитым вакцинам подчас была присуща высокая реактогенность. Поэтому давно уже стали проводиться поиски путей создания живых вакцин.

Уже W. Kolle и R. Otto [1903] показали, что только живые вакцины надежно предохраняют лабораторных животных от чумы. Н. Н. Жуков-Вережников [1940] при заражении морских свинок большими дозами вирулентной культуры (100 DLM) установил, что если убитые вакцины лишь удлиняли сроки жизни животных, то живые способствовали их выживанию. В работах других авторов [Покровская М. П., 1934; Коробкова Е. И., Крайнова А. Н., 1939; Коробкова Е. И., 1956; Е. Jawetz, К. Meyer, 1943, 1944] также была показана высокая эффективность живых и слабая убитых вакцин, однако сравнение их в очагах чумы оказалась далеко не легким делом. Даже в тех случаях, когда одних членов семьи прививали, а других оставляли непривитыми, трудно было установить, кто из них подвергался большей опасности заражения. Вследствие этого для оценки эффективности вакцинации избрали такой показатель, как снижение смертности населения [Николаев Н. И., 1964]., хотя и он не был бесспорным [Girard G., 1963].

К настоящему времени известно большое число вакцинных штаммов, полученных: путем селекции культур, в течение длительного времени пересевавшихся на питательных средах(таким образом были получены штаммы Tjiwidei (TJW), EV, 1 и17); культивированием при неблагоприятных условиях(шатамм М-11-40); воздействием бактериофагов (штаммы АМП, ЖВР, 46S).

Сведения о других методах получения вакцинных штаммов имеются в работах Коробковой Е. И. [1964], Николаева Н. И. [1964] и R. Pollitzer [1954],

Из всех штаммов к сегодняшнему дню лучше всего зарекомендовали себя TJW и EV.

Применяя штамм TJW на Яве, L. A. Otten [1941] установил, что среди 37436 привитых людей смертность от чумы была 1,01:1000 человек, а среди непривытых (4,75:1000.

Гораздо лучшие результаты были получены при использовании штамма EV, которое началось на Мадагаскаре. Там G. Girard [1963] в 1933 г. привил этим штаммом 13 тыс. человек. Вакцинация прошла без всяких осложнений и эффективность её, хотя и не была абсолютной, но во много раз превзошла таковую убитых вакцин, применявшихся на Мадагаскаре в течение предыдущих 10 лет. Продолжая прививочную кампанию, G. Girard руководствовался принципом массовости и, следовательно, необходимости сравнения с контрольными группами отпала. С ноября 1935 г. по ноябрь 1938 г. на Мадагаскаре было привито и ревакцинировано свыше 2 млн. человек. В результате заболеваемость чумой при неизменившейся эпизоотологической обстановке с 3045 случаев в 1935 г. снизилась до 596 в 1938 г. (рис. 14).

Не менее убедительные данные об эффективности штамма EV были получены в Бельгийском Конго [Devignat R., 1949] и в Южной Африке [Grasset E., 1946].

По наблюдениям Н. И. Николаева [1968], в Ванемяо (Внутренняя Монголия) в 1945 году заболеваемость чумой среди 19780 привитых вакциной EV была 2,5 на 10 000, а среди непривитых 288:10 000.

В. П. Смирнов [1962] изучал эффективность сухой живой вакцины EV в Монголии, вводя её подкожно или конъюнктивально. По его данным, из 7885 привитых подкожно лёгочной чумой заболело 6 человек, а из 11 6333 человек, привитых через конъюнктиву, 2 человека (1?бубонной и 1?лёгочной), среди 31 878 непривитых было 69 случаев, из них 48 лёгочной чумы.

К числу больших достоинств штамма EV Т. Burrows [1963] относил то, что помимо антибактериального иммунитета он вызывает также заметный антитоксический иммунитет, однако другие авторы об этом не упоминают.

Итоги 30-летнего применения живой вакцины EV были обобщены G. Girard [1963] и в настоящее время эффективность её мало у кого вызывает сомнения. Она широко используется для профилактики чумы во многих странах, хотя настороженность в отношении вакцинации все еще сохраняется. Поэтому в ряде стран (Индия, США, Англия) прививки осуществляются убитыми вакцинами (см. раздел 6).

Как указывал Н. И. Николаев [1968], основными причинами, препятствующими более широкому применению живых вакцин, являются проблема хранения их в условиях жаркого климат и боязнь восстановления вирулентности. Но первое из этих препятствий легко преодолевается путем использования высушенных (лиофилизированных) живых вакцин, на что указывает богатый отечественный опыт. Что касается второго, то опасения реверсии совершенно необоснованы, поскольку многолетняя работа с вакцинными штаммами показывает, что "… ни одному исследователю не удалось повысить вирулентность вакцинных штаммов при многократном пассаже их через высокочувствительных животных" [Николаев Н. И., 1968]. Еще более убедительным доказательством безвредности живых вакцин является отсутствие осложнений при массовом использовании живых вакцин на людях. Однако есть один факт, который свидетельствует в пользу противников живых вакцин (неудачный опыт американцев во Вьетнаме [Butler Т., 1983]. Впрочем, в этом случае скидку можно сделать на войну, в частности на неконтролируемую миграцию населения и серьезные изменения в экологической ситуации, а также на то, что там готовили жидкую вакцину EV.

Более серьезные возражения против живых вакцин имелись у наших военных, которые опасались, что в случае масштабных нарушений эпидемической обстановки живую вакцину EV нельзя будет сочетать с экстренной профилактикой, необходимость в которой возникает также в мирный период. Однако и это возражение удалось устранить путем получения штамма EV, обладающего устойчивостью к наиболее распространенным химиотерапевтическим средствам и приготовления на его основе сухой вакцины [Домарадский И. В. и др., а. с. СССР, № 69052 от 1973 года и № 133725 от 1979 года, неопубликовано]. Как показали соответствующие испытания, наша вакцина индуцировала у животных прочный иммунитет против чумы на фоне примененияя антибиотиков и оказалась безвредной для людей. Сейчас, когда мы лучше знаем генетику чумного микроба, конструирование штаммов с любым спектром резистентности вообще не является проблемой.

Наряду с бесспорными достоинствами, у вакцинных штаммов имеется ряд недостатков, один из которых (утрата иммуногенности, чего не удается избежать даже при хранении их в лиофилизированном состоянии. Особенно часто с этим сталкиваются в процессе производства. Именно так обстояло дело с бивалентной вакциной, составлявшейся из штаммов 1 и 17 [Коробкова Е. И. и др., 1964], в результате чего её вынуждены были оставить. Что касается вакцины EV, то благодаря работам А. И. Тинкера и соавт. (1971) и других исследователей удалось добиться её стабилизации.

Второй недостаток многих вакцинных штаммов (высокая реактогенность, из-за которой в практику не были внедрены высокоиммуногенные штаммы 774 и 780 [Шмутер М. Ф. и др., 1963].24 Тут надо отметить, что важным, если не определяющим, условием при отборе вакцинных штаммов является сохранение "остаточной вирулентности"; полностью аттенуированные штаммы иммуногенностью не обладают [Коробкова Е. И., 1956, 1964; Николаев Н. И., 1964; Girard G., 1963]. Причину этого легко понять, если вспомнить, что иммунитет, возникающий при использовании живых вакцин, по крайней мере в начальном периоде, не является стерильным. Однако добиться сбаллансированности нужной степени аттенуации и сохранения остаточной вирулентности на надлежащем уровне удается очень редко.

Третий недостаток вакцинных штаммов заключается в том, что иммунизация живыми вакцинами не гарантирует от заболевания легочной чумой [Котлярова Р. И., 1964; и др.].

Наконец, еще один недостаток живых вакцин, включая вакцину из штамма EV, кроется в том, что длительность вызываемого ими иммунитета в общем не велика и для его поддержания необходима ревакцинация [Котлярова Р. И., 1964; Николаев Н. И., 1964; Pollitzer R., 1954]. Впрочем два последних недостатка присущи не только живым вакцинам [Котлярова Р. И., 1964;Meyer K, 1950, 1953].

Все сказанное служит основанием для поиска новых вакцинных штаммов, требования к которым сформулированы Е. И. Коробковой [1964]. О том, что "идеальную" живую вакцину против чумы получить все же можно косвенно свидетельствует факт наличия прекрасной вакцины против туляремии Гайского-Эльберта. К сожалению, существенных успехов на этом пути пока еще нет, но достижения в области молекулярной генетики и иммунохимии иерсиний удерживают от пессимизма. В то же время последние открывают новые подходы к созданию "химических" вакцин, которые будут свободны от недостатков, присущих живым вакцинам. Одна из таких попыток уже увенчалась определенным успехом, о чём подробнее говорится в следующем разделе. Здесь же подчеркнем, что убитые или "химические" вакцины могут быть полезными, независимо от степени их исходной эффективности, при ревакцинации людей, иммунизированных живыми вакцинами, поскольку многие считают, что приживлению живых вакцин при повторном применении мешает "остаточный" иммунитет, от чего ревакцинация не достигает цели.

Остановимся еще на одном очень важном аспекте специфической профилактики чумы. Как уже указывалось, все существующие вакцины при парентеральных способах введения в той или иной степени защищают людей от заболевания бубонной чумой, но не дают гарантии от заболевания лёгочной чумой. По-видимому, одними из первых на это обратили внимание А. Batzaroff [1899] и Д. К. Заболотный [1915], пришедшие к выводу, что общий иммунитет к чуме можно получить лишь "путем иммунизации всех органов", причём "селезенка и печень первыми приобретают иммунитет, в то время как легкие идут на последнем месте" [цит. по Александрову Н. И. и Гефен Н. Е., 1963]. По мнению М. П. Покровской и Л. С. Кагановой [1945], причина этого кроется в особенностях макрофагальной системы легких, слабом развитии в легочной ткани ретикулоэндотелия и плохой проницаемости её для антител. Авторам удалось усилить механизм защиты легких от чумной инфекции, вводя живую вакцину животным через дыхательные пути, т. е. путем создания местного иммунитета, постулированного А. М. Безредка [1925]. Вслед за указанными авторами некоторые другие исследователи [Александров Н. И. и Гефен Н. Е., 1962; Лебединский В. А., 1971] стали подчеркивать, что для защиты от лёгочной чумы одного лишь повышения дозировок вакцин или увеличения кратности их введения явно недостаточно. Тем не менее подобное мнение разделялось не всеми. В частности, Е. И. Коробкова [1956] писала: " Не подлежит сомнению тот факт, что в результате иммунизации эффективной живой вакциной и достаточной дозой весь организм в целом (все клеточные системы и органы (приобретают резистентность к чумной инфекции В виду этого кажется неубедительной точка зрения о невозможности предохранить организм от лёгочной чумы и о необходимости вакцину вводить непосредственно в дыхательные пути". Вместе с тем Коробкова не отрицала, что "… прививки в дыхательные пути (назально, ингаляцией) являются одним из методов, которые, наряду с другими прививочными приемами, могут быть использованы в практике" (табл. 23).

Сомнения ряда исследователей в целесообразности вакцинации через дыхательные пути в свое время подогревались дискуссией о том, существует ли местный иммунитет вообще. Однако сейчас уже в этом никто не сомневается. Стал общепризнанным факт существования "common mucosal immune system in humans", которая закладывается в раннем детстве независимо от общей иммунной системы организма ("body's systemic immune system"), но обе они "сплачиваются", когда возникает необходимость создания надежного заслона для инфекции [Ciardi J. et al., 1992]. Доказано также, что макрофагальной системе каждого органа присущи свои особенности. В случае легких примером могут служить данные G. R. Lyons и M. P. Lipscome [1983], имеющие общее значение, и Г. И. Васильевой [1990], непосредственно связанные с изучением иммунитета к чуме. В связи с этим значительный интерес представляют исследования, направленные на разработку более совершенных способов вакцинации против чумы через дыхательные пути, которые можно было бы применять в больших масштабах как в камерных, так и полевых условиях.

На основании многочисленных экспериментальных данных Н. И. Александров и Н. Е. Гефен [1962] пришли к заключению, что весьма перспективной формой аэрогенной (ингаляционной) иммунизации является использование сухих аэрозолей живой вакцины EV ("пылевая вакцина"). Они отработали технологию производства и сконструировали технические средства для их применения.

Аэрогенная вакцинация пылевой противочумной вакциной морских свинок приводила к развитию у них "генерализованного вакцинного процесса", который протекал без значительных некротических изменений в паренхиматозных органах и кровеносных сосудах, а отсутствие значительных изменений в легких создавало условия для быстрого и полного рассасывания возникавших очагов воспаления. Выяснилось также, что вакцинированные животные приобретали иммунитет к чуме, эффективность которого зависела от концентрации живых микробов в препаратах пылевых вакцин и созданном аэрозоле.

После дополнительных опытов на обезьянах пылевые вакцины и соответствующие технические средства были испытаны на волонтёрах. Как показали испытания, при оптимальных дозах вакцина оказалась слабореактогенной. Большая реактогенность отмечалась лишь у лиц, сенсибилизированных предыдущими прививками. В итоге Н. И.Александров и Н. Е. Гефен пришли к выводу об отсутствии серьезных противопоказаний к более широкому применению пылевых вакцин на людях с целью дальнейшего углубленного изучения и всестороннего испытания их иммунологической и противоэпидемической эффективности. Тем не менее последующие испытания вскрыли существенные недостатки пылевых вакцин, анализ которых дан В. А. Лебединским [1971]. На основании его П. А. Кутырев и соавт. [1967] разработали иную технологию приготовления чумной живой вакцины для ингаляционной иммунизации. Новый препарат представляет собой сублимационно высушенную культуру штамма EV без всяких добавок (например, без наполнителей), кроме среды высушивания. Эта вакцина может применяться не только ингаляционным, но также накожным или подкожным способом; она хорошо сохраняется как при низкой, так и комнатной температуре. Перед распылением новый препарат разводят, получая достаточно однородный высокодисперсный аэрозоль.

К сожалению, данных о противоэпидемической эффективности обоих типов вакцин (пылевой и регидратированной (мы не имеем. Однако то же относится и к ряду других вакцин.

Заканчивая, нельзя не высказать недоумение по поводу того, что за рубежом в число критериев иммунитета к чуме не включались аллергические пробы, разработанные русскими исследователями, хотя возможность для этого представлялась не раз. Ведь только во Вьетнаме были сотни больных, а живыми и убитыми вакцинами прививались миллионы людей [Butler Т., 1983].

5.2. Перекрёстный иммунитет

Сходство между Y. pestis и Y. pseudotuberculosis не ограничивается только культурально-биохимическими признаками, но затрагивает также антигенную структуру, что подчеркивал еще С. И. Златогоров [1918]. Как полагал Н. Sch(tze [1932], оно обусловлено присутствием у обоих видов микробов одного общего антигена (шероховатого (R) соматического. Позднее было показано, что общих антигенов гораздо больше (до 18). В частности, к ним относятся "антиген 4" [Crumpton M. J., Davies D. A., 1956, 1957], на самом деле оказавшийся pH6Ag [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992], и Vwa [Burrows T. W., Bacon G. A., 1960]. Однако возбудитель псевдотуберкулёза лишен FI и мышиного токсина. Подробнее об этом см. в книге [Домарадский И. В., 1971].

Наличие общих антигенов послужило основанием для попыток использовать Y. pseudotuberculosis как условно-патогенный для человека микроб для иммунизации против чумы. Одна из первых попыток иммунизации животных против чумы микробом псевдотуберкулёза была предпринята S. Zlatogoroff [1904; цит. по Златогорову С. И., 1918], не получившим, однако, положительного результата. Напротив, A. T. MacConkey [1908] и S. Rowland [1912],25 вводя животным живые и убитые культуры, добились ясно выраженного иммунитета против чумы. Boy([1932,1933; цит. по Pollitzer R., 1954] не без успеха применял на Мадагаскаре убитые формалином псевдотуберкулёзные бактерии для вакцинации людей против чумы. В дальнейшем E. Thal [1955, 1956] показал, что однократное введение морским свинкам живой бульонной культуры Y. pseudotuberculosis серотипа IV (авирулентный штамм 32) вызывает стойкий иммунитет. То же самое имело место при введении животным, правда шестикратном, мутанта, лишенного О-антигена. Введение животным убитой культуры штамма 32 или живой культуры авирулентного нетоксичного штамма чумного микроба TRU не обеспечивало иммунитета.

Несмотря на то, что выяснением иммунологического родства между микробами чумы и псевдотуберкулёза занимались многие исследователи, ряд вопросов оставался без ответа: например, вопрос о механизме иммунитета против чумы в результате прививок псевдотуберкулёзного микроба или о том, какой из антигенов этого микроба необходим для развития иммунитета. Почти ничего не было известно и о том, что происходит в организме животных при введении ему аттенуированных штаммов Y. pseudotuberculosis. Учитывая все сказанное, мы в течение ряда лет занимались изучением различных аспектов гетерологичного иммунитета против чумы [Домарадский И. В., 1971, 1973]. Не останавливаясь подробно на всех результатах наших работ, поскольку они представляют интерес в основном для специалистов, отметим лишь следующее.

Напряженный иммунитет против чумы вызывают только живые культуры, не зависимо от серологического типа возбудителя псевдотуберкулёза. С помощью убитых культур или отдельных компонентов его клеток (в том числе О-антигена) подобный иммунитет вызвать не удается.

Некоторые штаммы возбудителя псевдотуберкулёза по своей иммуногенности превосходят штамм EV-76 Y. pestis. Наряду с этим имеются штаммы, которые менее иммуногенны. При прочих равных условиях отмечается известный параллелизм между вирулентностью штаммов возбудителя псевдотуберкулёза и напряженностью иммунитета против чумы. Влияние кратности иммунизации заметно проявляется лишь при работе со слабовирулентными штаммами.

У животных иммунизированных возбудителем псевдотуберкулёза, отмечается интенсивный фагоцитоз микробов чумы макрофагами, причём в отдельных случаях фагоцитарная реакция начинается раньше и выражена сильнее, чем при иммунизации гомологичной вакциной.

Эти данные были получены нами много лет назад, Теперь к ним можно добавить новые факты. В частности, показано, что развитие иммунитета против чумы не зависит от присутствия pCad у Y. pseudotuberculosis, а, следовательно, и таких общих для обоих микробов антигенов, как V и W, и ряд других поверхностных белков, связанных с pCad [Simone M. et al., 1985].26 Тем не менее вопрос о том, какой же из антигенов Y. pseudotuberculosis играет главную роль в развитии иммунитета против чумы остается открытым, что впрочем не мешает решению практических задач.

Еще в 1962 г. совместно с моими коллегами из Иркутского противочумного института я попытались создать "химическую" вакцину против чумы, комбинируя антигены Y. pestis и Y. pseudotuberculosis, но соответствующие опыты довести до конца не удалось. Однако позднее это смог сделать мой ученик C. М. Дальвадянц [1990]. Его "химическая" вакцина состоит из двух компонентов (FI и ОСА Y. pseudotuberculosis, преимущества которого перед ОСА чумного микроба показаны как самим С. М. Дальвадянцем, так и Т. М. Тараненко [1988]. Эта вакцина, вызывающая напряженный иммунитет к чуме, хотя и уступает штамму EV, но оставляет за собой убитую вакцину USF (см. раздел 6). Однако "химическая" вакцина превосходит штамм EV по ревакцинирующему эффекту: у морских свинок, иммунизированных штаммом EV, она вызывает большую степень устойчивости к чуме, чем повторная вакцинация штаммом EV. Кроме того, преимуществом "химической" вакцины является ареактогенность и то, что её можно применять на фоне профилактики чумы с помощью антибиотиков.

Вакцина С. М. Дальвадянца прошла испытания на людях и получила официальное признание.

Несколько слов об опытах по иммунизации против чумы с помощью Y. enterocolitica, которые пока представляют лишь теоретический интерес. В значительной мере соответствующие работы индуцировались попытками таким путем полнее разобраться в функциях плазмиды pCad и выяснить особенности экспрессии её генов у каждой из трех иерсиний. Подкупало, по-видимому, и то, что сыворотки людей и животных, переболевших чумой, псевдотуберкулёзом или кишечным иерсиниозом, содержат общие антитела к поверхностным белкам, связанным с этой плазмидой [Bolin I. et al., 1985].

Как показали J. M. Alonso и соавт. [1978, 1980], мыши, зараженные внутривенно или перорально Y. enterocolitica (серотипами 03 или 08), становятся резистентными к летальным дозам Y. pestis. Эта устойчивость к чуме сохраняется даже тогда, когда Y. enterocolitica не высевается из внутренних органов животных, хотя в фекалиях иерсиния обнаруживается в течение 3 нед. Далее оказалось, что с антителами защита мышей от чумы не связана, но её можно передать с помощью лимфоидных элементов пейеровых бляшек (групповые лимфатические фолликулы). Как нам кажется, последний факт служит еще одним доказательством клеточного механизма защиты от чумы.

Продолжив опыты, J. M. Alonso и соавт. [1981] для заражения мышей использовали культуру Y. enterocolitica 03, выращенную при температуре 25 (С, и получили такие же результаты, а также обнаружили у мышей гиперчувствительность к чуме замедленного типа. В противоположность этому, "38-градусные" культуры ни защиты против чумы, ни гиперчувствительности у мышей не вызывали. Выяснилось, что при 38 (С селекционировались авирулентные клетки Y. enterocolitica, теряющие способность защищать мышей против чумы, однако при однократном выращивании их при 25 (С эта способность (но не вирулентность) восстанавливалась. На основании сказанного был сделан вывод, что в защите против чумы температурозависимые факторы вирулентности Y. enterocolitica роли не играют и что у Y. pestis и Y. enterocolitica имеются общие протективные антигены [Barber C., Eylan E., 1976].

Иные результаты получили D. Mazigh и соавт. [1984]. Во-первых, они показали, что защиту против чумы можно вызвать не только с помощью серотипов 03, но и 05, 09 и 27, а, во-вторых, что эта защита тесно связана с наличием у соответствующих штаммов плазмиды pCad. Однако с их результатами трудно согласовать данные [Simone M. et al., 1985], о которых говорилось выше.

Остается добавить, что в отличие от других иерсиний, возбудитель кишечного иерсиниоза обладает антигеном Кунина [Diaz R. et al., 1985], хотя ранее он был обнаружен также у Y. pestis и Y. pseudotuberculosis [LeMinor L., 1979]. Последнее послужило даже одним из аргументов в пользу переноса всех трех бактерий из семейства Pasteurellaceae в семейство кишечных бактерий.

И еще одно замечание. Защиту от Y. enterocolitica 03, 09 или 05В с помощью Y. pseudotuberculosis IV у мышей приписывают общности их O-антигенов [Uchida I. et al., 1982]

6. Профилактика

Профилактику чумы принято делить на экстренную и специфическую. Под первой понимают применение антибиотиков (химиопрофилактика), а под второй (вакцинацию. К ним следует добавить личную профилактику.

6.1. Химиопрофилактика

Экстренная профилактика показана для лиц, контактировавших с больными чумой, и для тех, кто подвергался непосредственной опасности заражения, например, при лабораторных авариях или имел дело с материалом, инфицированным возбудителем чумы (трупами людей и животных или больными животными). Кроме того, её надо проводить среди населения при небольших, "бурных вспышках до тех пор, пока нельзя будет применить другие средства" [Комитет экспертов ВОЗ по чуме, 1971].

Для химиопрофилактики А. Benenson [1970] и Комитет экспертов ВОЗ по чуме рекомендовали использовать тетрациклин или, при его отсутствии, сульфаниламиды. Согласно российским рекомендациям можно использовать аминогликозидные антибиотики, рифампицин, тетрациклины и хиноксидин или сульфаниламиды [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992]. При этом предпочтение следует отдавать препаратам, которые назначают перорально.

Продолжительность курса химиопрофилактики составляет 5–7 сут. При попадании или подозрении на попадание инфицированного материала на слизистые оболочки глаз и конъюнктиву, необходимо проводить параллельно с курсом общей профилактики местную профилактику.

6. 2. Специфическая профилактика

В настоящее время уже мало кто считает, что с помощью вакцинации можно покончить с чумой, как это было сделано с оспой. И дело не только в качестве вакцины. Основная причина негативного отношения к вакцинации как средству борьбы с чумой кроется в том, что чума (зоонозное заболевание, и вакцинация, уменьшая вероятность заражения людей, причём только бубонной формой, никак не отражается на существовании природных очагов [Butler T., 1983]. Исходя из этого, предлагают ограничить показания к иммунизации группами максимального риска: медицинским персоналом в очагах чумы, лабораторными работниками, геологами, экологами, археологами, если они по роду своих занятий могут сталкиваться с источниками инфекции. Что касается населения районов, где имеются природные очаги чумы, то массовая вакцинация там вряд ли целесообразна [Pollitzer R., 1954; Комитет экспертов ВОЗ по чуме, 1971; Butler T., 1983]. Во-первых, продолжительность иммунитете в любом случае невелика. Во-вторых, из-за непредсказуемости вспышек чумы до сих пор не было хорошо контролируемых испытаний эффективности массовой вакцинации. В-третьих, организация массовых контролируемых прививок (очень трудное и дорогостоящее мероприятие. Наконец, вакцинация может создавать иллюзию защищенности людей и в силу этого притуплять внимание к другим мерам борьбы с чумой. Неудивительно, что подчас к вакцинации не прибегали даже во время крупных вспышек чумы, например в Шанси (Китай) в 1917–1918 гг [Wu Lien-teh et al., 1936] и не упоминают её как меру профилактики [Bahmanyar M., Cavanaugh D. C., 1976]. Известно также, что прививки во Вьетнаме более чем 10 млн. человек живой вакциной EV не оправдали надежд [Butler T., 1983].

Из всего многообразия вакцин в настоящее время внимания заслуживают две (живая на основе штамма EV [Коробкова Е. И., 1956; Girard G.,1963] и убитая (вакцина USF), представляющая собой высоковирулентный штамм 195P, инактивированный формальдегидом [Butler Т., 1983].

Иммунизацию живой вакциной проводят подкожно или накожно. Подкожная вакцинация надежнее, чем накожная, но более реактогенна [Николаев Н. И., 1968]. Поэтому "здоровые" контингенты населения в возрасте от 7 до 60 лет, не имеющие противопоказаний, следует прививать подкожно, а детей от 2 до 7 лет, стариков и женщин в первой половине беременности и кормящих грудью нужно прививать накожно. Подробнее с методами вакцинации можно познакомиться в наставлении, которым снабжается каждая коробка вакцины. Кстати, ингаляционный метод иммунизации, несмотря на ряд преимуществ, приписываемых ему автором [Лебединский В. А., 1971], широкого распространения не получил. То же относится к конъюнктивальному способу [Смирнов В. П., 1962].

При регулярно практикующихся прививках, например в противочумной системе, ревакцинацию проводят через 12 мес.

Прививки живой вакциной могут сопровождаться общей и местной реакцией. Интенсивность реакций зависит как от индивидуальных особенностей привитых, так и от метода иммунизации. После ингаляционых прививок общие реакции обычно развиваются через 2–5 сут. и исчезают через 7–8 сут. Сильные и средние реакции могут составлять 4 и 6 % соответственно [Наумов А. В., Самойлова Л. В., 1992].

Прививка вакциной USP осуществляется внутримышечно. Взрослым и детям старше 10 лет вводят 1 мл в первый раз и 0,2 мл через 4 нед. Ревакцинацию проводят через 6 мес. и далее по показаниям. Детям моложе 10 лет назначают меньшие дозы. В качестве осложнений при прививках могут быть лихорадочное состояние и лимфаденопатия, а также эритемы и уплотнения на месте инъекции [Butler Т., 1983].