Помоги проекту - поделись книгой:
Данный факт был нами подтвержден экспериментально (Мартынов В. Л., 2006, 2009). Испытывая анатомические препараты при максимальном заполнении слепой кишки при нормальной баугиниевой заслонке, мы наблюдали диастатические разрывы слепой кишки, а заполнения подвздошной кишки не наступало. Поэтому нельзя согласиться с мнением, что при интактном состоянии илеоцекального сосустья может возникнуть цекоилеальный рефлюкс.
Авдеев В. (2010) придерживается взгляда, что синдром избыточного роста бактерий в тонкой кишке наряду с целиакией и внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы относится к наиболее частым причинам мальабсорбции.
Маев И. В. (2007) сторонник взвешенной позиции и не выдвигает на первый план какой-то один патологичексий процесс. Он указывает что, в результате воздействия множества гетерогенных причин происходит обсеменение тонкой кишки условнопатогенными микробами, которые при помощи факторов адгезии прикрепляются к поверхности кишечного эпителия, пролиферируют, выделяют токсины, что сопровождается развитием синдрома бактериальной контаминации, характеризующегося целым рядом взаимосвязанных локальных и системных патологических процессов.
Особого внимания заслуживают рассуждения Кучерявого Ю. А. (2014). Он логично полагает, что дефицит нормальной флоры с высвобождением экологических ниш вряд ли будет существовать долго – это место могут занять представители условно-патогенной микрофлоры. Наличие патогенной или условно-патогенной флоры с развитием последующего воспаления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у восприимчивого субъекта (вероятно, генетически предрасположенного) посредством активации местной иммунной защиты и развития кишечного дисбиоза способно увеличивать риск развития функциональных заболеваний ЖКТ. При этом отмечает, что избыточный бактериальный рост скорее будет предрасполагать к появлению или усугублению, в частности, симптомов СРК.
В связи с этим были предложены возможные пути взаимодействия измененной (нарушенной) микрофлоры и функции кишечника (Кучерявый Ю. А., 2014):
– кишечная микрофлора может взаимодействовать со слизистой кишечника через врожденные и адаптивные механизмы;
– сама измененная флора может приводить к повреждению кишечного эпителиального барьера, а следовательно, повышать его проницаемость для различных веществ;
– контакт с патогенной или условно-патогенной микрофлорой, ее персистирование могут приводить к развитию субклинического воспаления в слизистой оболочке кишечника с инициацией нейрогенной боли;
– возможно, увеличение ферментации панкреатических ферментов и компонентов пищи тонкокишечной микрофлорой с последующей интестинальной продукцией газа;
– отмечается нарушение всасывания желчных кислот под воздействием экспансии кишечной флоры в тонкой кишке.
Центральным остается вывод о том, что синдром избыточного бактериального роста, являясь следствием имеющихся патологических состояний, уже в свою очередь, усугубляет течение имеющейся патологии и выраженность нарушения процессов пищеварения и всасывания.
Подробнее рассмотрим представленные ниже пути взаимодействия кишечной флоры и функции дигестивного тракта через призму патогенетических механизмов.
Деконъюгация желчных кислот (ЖК) при СИБР. Важным патогенетическим звеном при СИБР, определяющим его клинические проявления, является преждевременная деконъюгация первичных желчных кислот (Cuoco L., 2006; Lin Н. С., 1996; Quera P. R., 2005; Мечетина Т. А., 2011; Авдеев В., 2010), осуществляемая тонкокишечной микрофлорой.
По данным L. Bala (2006) у больных с СИБР средний уровень деконъюгированных желчных кислот значительно выше по сравнению с лицами, у которых он отсутствовал – соответственно 500 мкмоль / л (в диапазоне 40–600) и 10 мкмоль / л (в диапазоне 0–300).
Деконъюгированные желчные кислоты обладают детергентными свойствами и способны повреждать эпителий слизистой оболочки тонкой кишки (Murphy G. M., 1998; Oren Zaidel, 2003). Вследствие этого снижаются синтез и сорбция ферментов на ее поверхности, что приводит к нарушению мембранного пищеварения (Quera P. R., 2005; Shindo K., 1996) и всасывания не только жиров и жирорастворимых витаминов А, D, Е, К, но также аминокислот и углеводов (Парфенов А. И., 2007; Шептулин А. А., 2008; Shindo K., 1996). Клинически эти нарушения проявляются креатореей, амилореей и стеатореей, нарастающем гиповитаминозе (Парфенов А. И., 2007, 2008; Murphy G. M., 1998; Oren Zaidel, 2003; Авдеев В., 2010). Кроме того, деконъюгированные желчные кислоты вместе с бактериальными токсинами нарушают водно-солевой обмен. Желчные кислоты индуцируют нарушение всасывания натрия (Ильченко А. А., 2006; Murphy G. M., 1998), увеличивают секрецию хлоридов и воды в просвет кишки (Ильченко А. А., 2006; Cuoco L., 2006), ускоряют перистальтику тонкой кишки, что усугубляет диарейный синдром (Авдеев В., 2010; Ардатская М. Д., 2011; Fan X., 2009; Gasbarrini A., 2007; Malik B. A., 2011; Nelis G. F., 1990; Nucera G., 2005).
Усугубление диареи приводит к потере вторичных жирных кислот, в результате чего развивается билиарная недостаточность и возможно развитие желчнокаменной болезни (Авдеев В., 2010). Оксалаты, содержащиеся в пище, в норме связываются в просвете кишки с кальцием и выводятся с калом. Если возникает потеря желчных кислот, в просвет кишки поступает большое количество свободных жирных кислот, связывающих кальций. Так как концентрация ионов кальция в просвете кишки уменьшается, увеличивается всасывание свободных оксалатов, что приводит к образованию оксалатных конкрементов (Авдеев В., 2010; Ардатская М. Д., 2011; Мечетина Т. А., 2011).
Следует также отметить, что деконъюгированные желчные кислоты быстро всасываются, что преждевременно выключает их из процессов пищеварения (Мечетина Т. А., 2011).
Избыточный рост бактерий может непосредственно вызывать повреждение эпителия тонкой кишки, так как метаболиты ряда микроорганизмов оказывают цитотоксическое действие – вызывают органические изменения слизистой кишки (дистрофия, воспаление, раковая метаплазия эпителиоцитов), вплоть до полного исчезновения микроворсинок и частичной атрофии ворсинок (Oren Zaidel, 2003).
Нарушение абсорбции и повреждение слизистой при синдроме избыточного бактериального роста также возникает при снижении поглощения аминокислот и пептидов (Ардатская М. Д., 2011; Malik B. A., 2011; Bures J., 2010). Воспаление собственной пластинки слизистой оболочки и атрофия ворсинок увеличивают проницаемость кишечной стенки и вызывают энтеропатию, связанную с потерей белка. Повышеное потребление белка бактериями неминуемо приводит к увеличению белкового дефицита (вплоть до формирования квашиоркора) и продукции избыточного количества токсичных субстанций – аммиака, D-лактата, бактериальных пептидогликанов и эндотоксинов (Malik B. A., 2011; Dibaise J. K., 2006).
Нарушения в обмене витаминов при СИБР. Нарушения состава кишечной флоры могут участвовать в усугублении мальнутриции еще одним путем – через снижение синтеза витаминов (Ардатская М. Д., 2011). Так, эшерихии и бифидобактерии участвуют в синтезе и всасывании витаминов К, группы В, фолиевой и никотиновой кислот. Лидером в отношении способности синтезировать витамины является кишечная палочка, которая участвует в продукции 9 витаминов: тиамина, рибофлавина, никотиновой и пантотеновой кислот, пиридоксина, биотина, фолиевой кислоты, цианкобаламина и витамина К.
Бифидобактерии синтезируют аскорбиновую кислоту. Бифидо– и лактобактерии способствуют всасыванию кальция и витамина D. Кислая среда в полости толстой кишки, характерная для нормального состава кишечной флоры, способствует усвоению железа.
Нарушение всасывания витаминов реализуется несколькими путями. Авдеев В. (2010) указывает, что бактериальные токсины, протеазы, другие метаболиты связывают витамин В12, что ведет к его дефициту и развитию макроцитарной В12-дефицитной анемии, вплоть до развития периферической полинейропатии. За счет стеатореи при избыточном бактериальном росте тонкой кишки нарушается всасывание в основном жирорастворимых (A, D и E) витаминов и железа (Ардатская М. Д., 2011; Bohm M., 2013; Gasbarrini A., 2007; Khoshini R., 2008; Malik B. A., 2011).
На формирование клинических симптомов оказывают влияние и нарушение процессов пищеварения и всасывания (Мечетина Т. А., 2011). Это обусловлено как внешнесекреторной недостаточностью печени и поджелудочной железы, так и тем фактом, что некоторые анаэробы сами или при помощи своих токсинов способны разрушать дисахаридазы щеточной каймы энтероцитов (Парфенов А. И, 2007; Ардатская М. Д., 2011), нарушая всасывание углеводов, а через подавление активности энтерокиназы уменьшать действие панкреатических протеаз (Oren Zaidel, 2003; Quera P. R., 2005; Ардатская М. Д., 2011).
Кроме того, нарушение микробиоты в тонкой кишке приводит к сдвигу рН в щелочную сторону, что также ведет к нарушению функций некоторых кишечных ферментов (дисахаридаз, пептидаз и др.) (Шепулин А. А., 2008; Cuoco L., 2006; Quera P R., 2005). Это приводит к тому, что углеводы не могут ассимилироваться в проксимальной части тонкой кишки, а подвергаются бактериальному гидролизу в ее дистальной части и становятся недоступны для хозяина. Расщепление углеводов бактериями сопровождается выделением водорода, углекислого газа и других газов, что клинически проявляется метеоризмом.
Продукты бактериального расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов (индол, скатол, фенол, крезол, газы и т. д.) и эндотоксины бактерий усиливают перистальтику тонкой и толстой кишки, что приводит к ускорению пассажа химуса, уменьшению времени контакта панкреатических ферментов с нутриентами в сфере полостного и мембранного пищеварения. В результате, переваривание еще более ухудшается (Ардатская М. Д., 2011).
Надо отметить, что синдром мальнутриции (в основном нарушение всасывания) развивается все же при длительной персистенции нетипичной флоры в тонкой кишке (Ардатская М. Д., 2011). Например, при формировании анастомоза «бок в бок» его развитие наблюдается через 4–5 лет после оперативного вмешательства. Хотя гипопротеинемия может наблюдаться при синдроме избыточного бактериального роста, тяжелые нарушения переваривания и всасывания белка встречаются редко. Бактерии конкурируют с хозяином за белок (используя их в качестве источника азота), так же, как и за углеводы, продуцируя жирные кислоты и аммиак (Ардатская М. Д., 2011).
Аутоинтоксикация при СИБР. Синдром избыточной колонизации (контаминации) тонкой кишки обусловливает процессы гниения и брожения в тонкой кишке с развитием хронической аутоинтоксикации (Мартынов В. Л., 2006; Bauer T. M., 2002). Эндотоксины бактерий, особенно липополисахарид кишечной палочки, всасываясь в кровь, вызывают явления интоксикации и усугубляют воспалительно-деструктивные изменения паренхимы ПЖ, способствуют формированию неалкогольного стеатогепатита (Ардатская М. Д., 2011; Кучерявый Ю. А., 2014) и алкогольной болезни печени (Wei Zh.,2014).
Наши данные по аутоинтоксикации при НБЗ, ассоциированной с СИБР. Мы изучали процессы хронической аутоинтоксикации при синдроме избыточного бактериального роста тонкой кишки в условиях недостаточности баугиниевой заслонки (НБЗ) (Мартынов В. Л., 2013). В качестве показателя аутоинтоксикации организма был оценен уровень молекул средней массы по Н. И. Габриэляну. В норме этот показатель составляет 0,24±0,02 у. ед. Уровень средних молекул сыворотки крови выше нормы был зафиксирован у 82 из 100 пациентов с доказанной недостаточностью баугиниевой заслонки. Уровень средних молекул сыворотки крови после операции определен у 32 пациентов. Нормальные показатели отмечены у 12 (34 %) пациентов, повышенные – у 20 (66 %). До и после баугинопластики уровень средних молекул сыворотки крови определен у 20 пациентов. Нормальные показатели до и после операции выявлены в одном случае. После баугинопластики уровень средних молекул увеличился у трех пациентов, что связано с развитием спаечной болезни в области операции. Уровень средних молекул уменьшился по сравнению с дооперационным у 16 пациентов, при этом у 7 из них он достиг нормы. Полученные результаты статистически значимы.
Литературные данные свидетельствуют о развитии синдрома вегетососудистой дистонии при хронической аутоинтоксикации организма, потому в качестве косвенного показателя аутоинтоксикации мы использовали данные кардиоинтервалографии у пациентов с НБЗ (Мартынов В. Л., 2006). Синдром вегетативной дистонии по данным кардиоинтервалографии был выявлен у 118 из 128 пациентов (92 %). Клинически синдром вегетативной дисфункции проявлялся повышенной утомляемостью (92 %), головокружением (72 %), сердцебиением (65 %), головными болями (74 %), гипергидрозом (66 %), вазомоторной лябильностью (66 %). Вегетативный тонус большинства больных изменялся в сторону симпатикотонии (98 %). У 73 пациентов (57 %) отмечалось умеренное повышение симпатического тонуса, у 26 (20 %) – выраженное повышение симпатического тонуса и только у 3 пациентов (2 %) преобладала парасимпатическая активность.
Синдром вегетативной дистонии до и после баугинопластики оценен у 57 пациентов. По данным кардиоинтервалографии исчезновение признаков вегетативной дисфункции отмечено у 37 пациентов (65 %, p< 0,001), а у 10 пациентов (17 %) отмечено уменьшение его выраженности. Чувство сердцебиения исчезло у 46 (80 %), оно уменьшилось у 37 (65 %) больных; головокружение перестало беспокоить 43 (74 %), уменьшилось у 9 (16 %); потемнение в глазах не отмечают 43 (76 %), эта жалоба стала менее выражена у 9 (16 %) пациентов.
Аутоинтоксикация в развитии неалкогольного стеатогепатита. Некоторые авторы (Кучерявый Ю. А., 2013; Wu W. C., 2008) приходят к заключению, что ведущим фактором развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) является СИБР. Так вторичный НАСГ, как правило, индуцируется внешними воздействиями, наиболее значимые из которых являются: синдром мальабсорбции и синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке (Ивашкин В. Т., 2000). В основе теории развития воспаления в печени лежит разобщение процессов окисления и фосфорилирования под воздействием избыточного поступления свободных жирныхкислот (СЖК) в гепатоцит посредством реализации «двух ударов» по гепатоциту. «Первый удар» сводится к избыточному поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в печень, что приводит к развитию стеатоза, «второй удар» – оксидативный стресс, развивающийся в результате гиперактивации перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Кучерявый Ю. А., 2013).
Основные патогенетические механизмы характерные для СИБР (нарушение кишечного барьера и повышение проницаемости стенки кишки для эндотоксинов и бактерий) признаны первичными в развитии эндотоксемии (Кучерявый Ю. А., 2013). Литературные данные указывают, что пациенты с НАСГ имеют повышенную проницаемость кишечной стенки, за счет повреждения плотных белковых контактов эпителиоцитов тонкой кишки, что создает необходимые условия для транслокации эндотоксина через кишечную стенку, попадание его в систему воротной вены и далее непосредственно в паренхиму печени.
Кучерявый Ю. А. (2013) схематизировал патогенетический каскад развития НАСГ при СИБР, приводим эту схему (таблица 2).
Также автор указывает что, частота трансформации НАСГ в цирроз печени в течение 10 лет достигает 7 %, а это повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (Adams L. A., 2010).
Патогенетический каскад развития НАСГ при СИБР
Аутоинтоксикация в развитии АБП. Гипотеза о существенной роли СИБР в развитии алкогольной болезни печени (АБП) (Gabbard S. L., 2014) была подтверждена на экспериментальных моделях (Yan A. W., 2011; Bull-Otterson L., 2013) и в клинических исследованиях (Bode J. C., 1984). СИБР увеличивает метаболизм эндогенного и экзогенного алкоголя (этанола), в результате чего увеличивается концентрация ацетальдегида в просвете кишечника и в портальной крови (Baraona E., 1986; Väkeväinen S., 2000; Visapää J. P., 2002). Употребление алкоголя увеличивает уровень эндотоксинэмии (Wei Zh., 2014), в результате повышенной проницаемости кишечной стенки.
Доказано, что у пациентов принимающих алкоголь увеличена проницаемость кишечной стенки к полиэтиленгликолю, лактулозе, маннитолу и 51CrEDTA (Bjarnason I., 1984; Keshavarzian A., 1994; Keshavarzian A., 1999; Parlesak A., 2000). Rao R. K. (2004) зарегистрировал высокий уровень эндотоксемии у пациентов с АБП. В экспериментах на животных концентрация пероксидазы лошади в крови была увеличена и коррелировала с алкоголь связанной эндотоксемией (Enomoto N., 2002; Forsyth C. B., 2009; Mathurin P., 2000; Keshavarzian A., 2001, 2009). Липополисахарид, введенный перорально, определялся в крови у мышей с острым опьянением в отличие от контроля (Lambert J. C., 2003).
Кроме того, выявлена корреляция между уровнем эндотоксемии, фактором некроза опузоли (TNF-α) и тяжестью АБП (Fujimoto M., 2000; Hanck C., 1998; Urbaschek R., 2001). Эндотоксины (ацетальдегид, бактериальная ДНК, пептидогликан, флагеллины) в портальном кровотоке активируют печеночные клетки Купера (Kupffer) через рецептор подобный белок viaToll4. Активация провоспалительного цитокинового пути привлекает большое количество нейтрофилов и моноцитов в ткань печени (Szabo G., 2010; Francés R., 2004). Отмечается взаимоотягощающий эффект различных эндотоксинов на печень. Так, бактериальная ДНК (TLR9) делает чувствительной печень к вызванному эндотоксином повреждению (Romics L., 2004), прием этанола увеличивал концентрацию пептидогликана, который способствовал большему повреждению печени (Gustot T., 2006; Purohit V., 2008).
Алкоголь приводит к расширению пула протеобактерий в ЖКТ, неторые исследователи (Harnisch J. P., 1989; Cericco M., 1996) описывали оппортунистические инфекции Corynebacterium (Actinobacteriaphylum) у людей с АБП. Матаболизм внутрипросветного алкоголя Escherichia coli реализует через алкогольдегидрогеназу (Salaspuro V., 1999) и через каталазный путь (Tillonen J., 1998), образующийся в результате ацетальдегид разрушает межклеточные белковые мостики слизистой оболочки. Таким образом, реализуя феномен бактериальной транслокации при СИБР.
Бактериальная транслокаци при СИБР. Рассмотрим следующий патогенетический механизм. Бактериальная транслокация – это пассаж микроорганизмов и их продуктов из кишечника в мезентериальные лимфатические узлы и в другие внекишечные среды (Wiest R., 2005; Wei Zh., 2014). Этот процесс может происходить и у здорового человека, не приводя к клинически значимым последствиям.
Бактериальная транслокация в развитие цирроза печени. Роль бактериальной транслокации при СИБР наглядно продемонстрирована у пациентов с циррозом печени (ЦП) отягощенным СИБР тонкой кишки. Создание доказательной экспериментальной модели (Lichtman S. N., 1990; Napolitano L. M., 1995; Sánchez E., 2005) и результаты более крупных доказательных исследований, проведенных на людях (Jun D. W., 2010; Pande C., 2009; Casafont Morencos F., 1996), свидетельствуют о взаимосвязи этих заболеваний. У больных ЦП в рамках портальной энтеропатии возникает отек слизистой кишечника, который ведет к ее гипоксии, в дальнейшем к воспалению, оксидативному стрессу, усилению перекисного окисления липидов в клетках реснитчатого эпителия и дезинтеграции слизистой. Морфологически можно наблюдать толстостенные расширенные капилляры, отек собственной пластинки, фибромускулярную пролиферацию и разобщение плотных межклеточных контактов, через которые, как считают исследователи, и возможна транслокация бактерий во внекишечные среды (Hashimoto N., 2002), что является существенным фактороом развития осложнений (Bellot P., 2013).
Пассаж микроорганизмов из кишечника в мезентериальные лимфатические узлы может усугублять гемодинамические нарушения у пациентов с ЦП (Heuman D. M., 2004). Это укладывается в рамки так называемого гипердинамического типа кровообращения, который характеризуется спланхнической и системной вазодилатацией (Ивашкин В. Т., 2009; Martell M., 2010) и реализуется портальной гипертензией (Bauer T. M., 2001). Полученные данные (Жаркова М. Д., 2012) позволяют предположить, что гемодинамические нарушения у больных циррозом начинаются задолго до инфицирования асцитической жидкости.
Развитие инфекционных осложнений у таких пациентов без сомнения отрицательно влияет на выживаемость больных (Martell M., 2010; Mathurin S., 2010). Летальность в группе обследуемых с ЦП инфекционными осложнениями выше (≈30 %) по сравнению с пациентами без бактериальных инфекций (≈12 %). Бактериальные инфекции, по результатам проведенных исследований (Chang C. S., 1998; Lata J., 2009; Pande C., 2009), оказались одним из независимых факторов, определяющих жизненный прогноз и продолжительность госпитализации у пациентов с ЦП и СИБР. Следует отметить, что возбудителя инфекции удается определить в 50–70 % случаев (Буеверов А. О., 2003; Fernandez J., 2002). Выявлено, что наличие синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике, определяемого в начале заболевания, также отрицательно сказывается на выживаемости больных циррозом в течение двенадцати месяцев (Lata J., 2009).
У всех пациентов с инфицированием асцитической жидкости (n=5) в исследовании Жарковой М. С. (2012) наблюдалась бактериальная транслокация (р=0,017, критерий Фишера), также транслокация бактериальной ДНК в асцитическую жидкость происходит у 56,3 % больных ЦП. Жаркова М. Д. (2012) приходит к выводу что, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике наблюдается у 69 % больных циррозом печени и коррелирует с тяжестью заболевания, портальной гипертензией – наличием асцита, более высокой степенью варикозного расширения вен пищевода. Гемодинамические нарушения (гипотония, тахикардия), инфекционные осложнения чаще развиваются у пациентов с положительным результатом водородного дыхательного теста. Синдром избыточного бактериального роста является прогностическим фактором низкой выживаемости при ЦП.
В работе Gutierrez I. M. (2012) СИБР рассматривается в качестве существенного фактора риска развития катетера-ссоциированных инфекций (КАИ). Так у детей с кишечной дисфункцией (мальнутрицией), возникшей в результате выраженных массивных воспалительных заболеваний кишечника либо в результате хирургических воздействий КАИ и СИБР являются наиболее распространенными осложениями определяющими прогноз болезни и жизни (Sondheimer J. M., 1998; Cole C. R., 2010). В результате различных гастроинтестинальных резекций происходит застой содержимого в дилятированной кишке с развитием избыточной бактериальной пролиферации в ее просвете и воспалением стенки. Необходимость парентеральной нутрициальной поддержки таких пациентов вызвана толерантностью к энтеральному питанию, наличие которой зависит от степени атрофии кишечных ворсинок и альтерации слизистой оболочки (Dibaise J. K., 2006; Riepe S. P., 1980). Наличие центрального венгозного катетера определяет риск развития КАИ в условиях СИБР (Gutierrez I. M., 2012).
Некоторые авторы (D’Antiga L., 1999; Cole C. R., 2010; Husebye E., 2005) полагают, что при повышении проницаемости кишечной стенки СИБР может быть потенциальным источником бактерий, способствующих КАИ. Эти предположения были реализованы в основном на экспериментальных моделях животных (Ziegler T. R., 2003; Berg R. D., 1979, 1992). Клиническое исследование проведенное Gutierrez I. M. (2012) подтвердило прочную ассоциацию между СИБР и парентеральным питанием у детей с энтеральной недостаточностью (adjusted OR = 5.1; adjusted 95 % CI 1.4–18.3, likelihood ratio test 6.68, P = 0.01). Однако, значительной корреляции между наличием флоры в дуоденум и риском развития КАИ не обнаружено.
Кроме того, высокая концентрация деконъюгированных желчных кислот является причиной стеатореи (Bala L., 2006), и мальабсорбции углеводов, поэтому дети с СИБР чаще нуждаются в ПП в условиях энтеральной недостаточности (Gutierrez I., 2012). В исследовании Kaufman S. S. (1997) дети с СИБР и энтеральной недостаточностью нуждались в парентеральном питании (ПП) в 2 раза дольше по сравнению с детьми без СИБР, при этом продолжительность применения ПП различалась в 3 раза. Косвенным подтверждением тому явилось улучшение тонкокишечной пищевой толерантности после эмпирической антибиотикотерапии, что привело к снижению частоты возникновения сепсиса (Bala L., 2006; Sigalet D., 2011)
Интересные данные приводит Габриелян Н. И. (2012). Изучая результаты микробиологического исследования резецированных клапанов сердца по поводу осложений инфекционного эндокардита (ИЭ), приходит к выводу, что первоисточником обнаруженных в клапанах микробов является аутофлора полости рта, зева и кишечника. Частота случаев роста микробов из клапанов составила 79,6 % (n = 234). Из 266 выделенных штаммов грамположительных микробов изолировано 218 (82 %) и грамотрицательных – 48 (18 %). Среди выделенной грамположительной микрофлоры лидировали три группы микроорганизмов: коагулазоотрицательные стафилококки (CNS) – с частотой 36,8 %, энтерококки – 14,7 %, стрептококки – 9,4 %. Среди энтерококков преобладали E.faecalis, реже изолировали E. faecium, Е. durans, Е. sakazaki. Гемокультура была положительной у 42 (18 %) пациентов из 234, совпадение роста микробов из клапанов и крови наблюдалось у 15 (35,7 %). У пациентов со сниженной резистентностью пищеварительного тракта при провоцирующих факторах (стресс, охлаждение, заболевания различных органов) и наличии дисбиозов открытых полостей тела может наблюдаться транслокация этих микробов в кровь и адгезия к ткани клапанов.
Аналогичные данные приводятся в национальном руководстве по кардиологии, где указывается, что около 85 % случаев ИЭ обусловлено стафилококками, стрептококками или энтерококками.
Барьерная функция желудка при СИБР. Важным фактором, ограничивающим обсеменение тонкой кишки, является кислотный барьер желудка (Мечетина Т. А., 2011). Соляная кислота – главный механизм защиты организма от СИБР (Gasbarrini A., 2007; Quera P. R., 2005). Количество бактерий в аспирате содержимого желудка коррелирует с интрагастральной рН: увеличение числа микробов начинает отмечаться при рН больше 3, а максимальное их количество достигает при рН 6–7,5 (Husebye E., 2005). В физиологических условиях 99 % бактерий, попавших в желудок, гибнут в течение 5 минут (Giannella R. A., 1972). Лишь определенные виды микроорганизмов являются кислотоустойчивыми (например, лактобактерии, хеликобактеры и др.), которые могут миновать желудок и колонизировать слизистую оболочку тонкой кишки.
Несмотря на то, что кислотный барьер желудка вполне достаточен, чтобы уничтожить большинство бактерий, динамические изменения уровня желудочной секреции, связанные с приемом пищи, создают возможность для прохождения микробов через этот барьер. Этот проход живых бактерий является физиологическим, и является источником для поддержания нормальной микрофлоры кишечника (Reback J. F., 2006).
Анализ литературы по этому вопросу показывает, что плотность бактерий в желудке увеличивается с уровнем рН, достигая плато приблизительно 1010 КОЕ / мл при рН равном 6–7,5. Подавление кислотопродуцирующей функции желудка сопровождается изменением микрофлоры тонкой кишки. По данным S. J. Lewis (1996) ежедневный прием 20 мг омепразола увеличивает у здоровых лиц количество бактерий в двенадцатиперстной кишке и ближайшей к ней части тощей кишки примерно на 2 порядка. Однако ни в одном из крупных контролируемых исследований такое нежелательное явление не отмечалось (Кучерявый Ю. А., 2010; Gutierrez I., 2012). Вопрос причастности ингибиторов портонной помпы (ИПП) к развитию СИБР остается сегодня дискуссионным. Теоретически ни один из имеющихся на фармакологическом рынке ингибиторов при пероральном приеме в средних дозах не способен полностью блокировать секрецию соляной кислоты. Оптимальным уровнем рН при приеме этих препаратов, позволяющим реализовать лечебный эффект, является рН>4. Однако не все ингибиторы, и не с первого приема, и не у всех лиц способны создать подобный уровень рН в теле желудка. Поэтому теоретические обоснования развития СИБР на фоне длительного применения ИПП в отсутствие данных контролируемых исследований о развитии СИБР при использовании этого класса лекарственных средств являются, по крайней мере, умозрительными.
Широкое распространение хеликобактериоза в мире, достигающее в развивающихся странах 90 %, дало основание считать H.pylori одной из главных причин приобретенной гипохлоргидрии (Feldman M., 1996; Kawaguchi H., 1996; Morihara M., 2001). Хеликобактерный гастрит распространяющийся на тело желудка, заканчивается атрофией слизистой оболочки и, как следствие, уменьшается секреция соляной кислоты, что, в конечном итоге, сопровождается снижением барьерной функции желудка.
Причинами ахлоргидрии могут быть хирургические вмешательства (гастрэктомия, ваготомия, повышающие концентрацию микробов в верхних отделах тонкой кишки в 100–1000 раз) (Allan J. D., 1967; Browning G. G., 1974; Greenlee F. I. B., 1971, 1977; Muscroft T. J., 1981), возраст старше 70 лет (Fried M., 1994; Murphy G. M., 1998; Saltzman J. R., 1994), аутоиммунные заболевания, сопровождающиеся выработкой антител к париетальным клеткам желудка (Dolby J. M., 1984; Marks I. N., 1992; McCloy R. F., 1995).
Исследования показывают, что разновидности бактерий, которые выявляются при этом, представляют, главным образом, флору верхних отделов дыхательных путей, ротоглотки, а также во многом схожи с культивируемыми из желудка. Установлено, что эта микрофлора может участвовать в метаболизме желчных кислот и изменять их ассимиляцию, а также белков и витамина В12 (Shindo K., 1996, 1995, 1993, 1998, 1998).
Нарушения моторики при СИБР. Нормальная кишечная перистальтика является одним из факторов защиты против избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки (Esposito I., 2007; Quera P. R., 2005; Spencer N. J., 2001). В связи с этим появилось такое понятие как «кишечный клиренс» (Gasbarrini A., 2007) – способность тонкой кишки очищаться от патогенной микрофлоры (Husebye E., 2005; Spencer N. J., 2001).
В настоящее время считается, что моторные нарушения являются одной из важных составляющих патогенеза СИБР в тонкой кишке (Esposito I., 2007; Quera P. R., 2005).
Эффективность кишечного клиренса зависит от состояния мигрирующего моторного комплекса (ММК, англ. Migrating motor complex) – циклической, стереотипно повторяющейся сократительной активности желудка и тонкой кишки в межпищеварительный период. В норме сокращения и расслабления в двенадцатиперстной кишке происходят с периодичностью в среднем около 11 / мин, постепенно уменьшаясь к подвздошной кишке до 7 / мин. У здоровых людей регулярные сокращения с этой частотой продолжаются около 5 минут с промежутками от 20 мин до 1 часа (Husebye E., 1999; Vantrappen G., 1977). Общая продолжительность цикла мигрирующего моторного комплекса – около 90–120 минут. Сокращения, возникающие в рамках ММК, обеспечивают продвижение по тонкой кишке пищеварительных соков, остатков пищи, слизи, в том числе и бактерий.
Условиями для нормального кишечного клиренса являются сохраненная анатомическая целостность и функциональная активность кишечника (отсутствие хирургических вмешательств, врожденных аномалий, нормальная перистальтика и др.). Косвенным индикатором сохраненного кишечного клиренса является отсутствие в тонкой кишке грамотрицательной флоры. Снижение перистальтики тонкой кишки и / или изменение ее нормальной анатомии приводит в итоге к стазу содержимого, создает благоприятные условия для избыточного роста грамотрицательной флоры (Мечетина Т. А., 2011; Кучерявый Ю. А., 2010).
Хронические заболевания панкреато-билиарной системы, сопровождающиеся объемным снижением секреции желчи и панкреатического сока и приводящие как к несостоятельности дуоденального антибактериального барьера, так и к грубым нарушениям пищеварения в верхнем отделе пищеварительнотранспортного конвейера, в первую очередь жиров, являются триггером для избыточного роста микрофлоры в тонкой кишке (Кучерявый Ю. А., 2010).
Мечетина Т. А. (2011) указывает на потерю концентрационной функции желчного пузыря после холецистэктомии как на один из факторов, способствующих формированию СИБР в тонкой кишке. В физиологических условиях стерильность желчи обеспечивается антибактериальным эффектом желчных кислот (Малафеева Э. В., 1996). Бактерицидные свойства пузырной желчи по сравнению с печеночной, существенно выше, так как концентрация желчных кислот за счет его всасывательной функции увеличивается примерно в 10 раз. При нормально функционирующем желчном пузыре после еды желчь выбрасывается сразу большой порцией и транзиторная микрофлора, находящаяся в двенадцатиперстной кишке, в большинстве своем гибнет.
Желчные кислоты расщепляют эндотоксины, выделяемые грамотрицательной флорой тонкой кишки на нетоксичные фрагменты (Bertok L., 2004), а также воздействуют непосредственно на клеточные мембраны бактерий. Периоды заполнения и опорожнения желчного пузыря имеются в течение каждой из фаз ММК, однако максимум выделения желчи наблюдается, когда сокращения третьей фазы (максимальной активности) ММК достигают подвздошной кишки. Снижение бактерицидных свойств желчи неминуемо создает благоприятные условия для развития СИБР в тонкой кишке.
Антибактериальной активностью обладает и панкреатический сок, являющийся одним из важных компонентов врожденной защиты желудочно-кишечного тракта (Rubinstein E., 1985; Kruszewska D., 2004; Holowachuk S. A.,2004;. Minelli E. B., 1996)
Противоречивые данные в литературе приведены относительно патогенетической связи СИБР и хронических воспалительных заболеваний кишечника. Развитие хронических заболеваний кишечника рассматривается с позиций гипотезы о существовании микроботканевого комплекса кишечника – функционального блока, объединяющего эти три составляющие (Денисов Н. Л., 1997). Местной иммунной системе отводится основная регуляторная роль в обеспечении равновесного состояния в микроботканевом комплексе (Денисов Н. Л., 1990). При этом отмечается единство структуры слизистой оболочки и локальной иммунной защиты желудочно-кишечного тракта (Brandtzaeg P., 1995). В целом эффективная защита определяется сбалансированным ответом всех звеньев местного иммунитета, однако ведущим фактором, по мнению всех исследователей, является sIgA (Tsuji M., 2008; Wines B. D., 2006).
Недостаточность этого компонента влечет за собой колонизацию слизистых оболочек микробами (Nagura H., 1998), повышение потока аллергенов через эпителиальный барьер (Macdonald T. T., 2005) и, как следствие, повышение нагрузки на «вторую линию» иммунной защиты, с формированием хронического воспаления (Powrie F., 2004).
Многие авторы отмечают наличие СИБР и его участие в патогенезе при синдроме раздраженного кишечника (Leung Ki E. L., 2010; Lin H. C., 2005). Так, СИБР был найден приблизительно в 25 % пациентов страдающих болезнью Крона, особенно у больных переносших операцию (Castiglione F., 2003). Однако, Денисов Н. Л. (2011) в своей работе определил некоторую тенденцию взаимоотношения хронических воспалительных заболеваний (ХВЗ) кишечника и СРК. Так при анализе тонкокишечных аспиратов у пациентов с СРК выявлялось достоверно большее микробное число, чем у здоровых лиц, но меньшее, чем у больных язвенным колитом (1,47; 1,3 и 4,88 lg КОЕ / мл соответственно). Усиление пролиферации условно-патогенной микрофлоры происходило на фоне выраженной депрессии основных представителей нормального микробиоценоза кишечника и наблюдалось преимущественно у больных язвенным колитом.
Описанная тенденциозность «выстраивает» состояние здоровья, функциональную патологию кишечника и ХВЗ кишечника в линейный график развития воспаления. Иными словами, функциональная патология кишечника в условиях СИБР проявляется менее выраженными воспалительными проявлениями в стенке кишки, чем хронические воспалительные заболевания кишечника, что неоднократно доказано гистологически, инструментально и клинически, и однозначно отвечает на вопрос от неправомерности применения термина «функциональное заболевание кишечника». Очередным подтверждением сказанного является двух– трехкратное превышение нормы белка кальпротектина в фекалиях пациентов с недостаточностью баугиниевой заслонки. По нашим данным у 97 % (n=26) обследованных пациентов с доказанной по результатам ирригоскопии НБЗ кальпротектин составил в среднем 162,4 мкг / г, при норме 0–49 мкг / г.
Клиника СИБР. Мечетина Т. А. (2011) указывает на то, что клинические проявления СИБР в тонкой кишке обусловлены характером патологических процессов, развивающихся вследствие различных причин, и носят вторичный характер.
Плотникова Е. Ю. 2013 определяя симптомы СИБР (метеоризм, вздутие живота, абдоминальная боль или дискомфорт, диарея, утомляемость, слабость, похудание), отмечает что, они не характеризуются специфичностью, а отражают степень распространенности воспаления слизистой оболочки кишки, «наслаиваются» на проявления основного заболевания, являющегося причиной развития СИБР. Более тяжелые симптомы, включая мальабсорбцию (потеря веса, стеаторея, мальнутриция), дефицит нутриентов (анемия, тетания при гипокальциемии индуциорованной дефицитом витамина Д, В12 – дефицитная полиневропатия) и расстройство метаболизма костной ткани, повреждение печени указывают на осложнения СИБР (Saltzman J. R., 1994; Кучерявый Ю. А., 2010).
Клиническая картина СИБР неспецифична и полиморфна и позволяет только предполагать клинический диагноз. Можно выделить ряд наиболее часто встречаемых симптомов, которые условно можно разделить на абдоминальные (объективный метеоризм, особенно через небольшой промежуток после приема пищи, неустойчивый стул со склонностью к диарее, лиентерея и стеаторея) и общие (признаки дефицита жирорастворимых витаминов, цианокобаламина и фолиевой кислоты, железа; невротические расстройства) (Кучерявый Ю. А., 2010).
Патоморфоз синдрома избыточного бактериального роста нередко маскируется под соматические заболевания и во многом напоминает мальабсорбцию при СРК с диареей (Donaldson R. M. Jr., 1964; King T., 2004; Lin H. C., 2004; Saltzman J. R., 1994; Lupascu A., 2005). Метеоризм, абдоминальный дискомфорт и боли, расстройства стула в сторону послабления – вот немногое из того, что роднит эти два состояния, и то, о чем весьма часто сообщают сами пациенты (Кучерявый Ю. А., 2014). Если учесть, что в ряде случаев СИБР протекает вообще бессимптомно (Маев И. В., 2011; Bures J., 2010; Gabrielli M., 2013), а бактерии довольно значительно влияют на ферментативные, метаболические процессы и сорбцию, то рано или поздно могут появиться признаки мальабсорбции и альдигестии, напоминающие симптоматику СРК, за исключением постоянности связи боли и метеоризма со стулом.
Ассоциация СИБР и СРК способствует формированию синдрома мальабсорбции за счет сочетания двух важнейших факторов: ускоренный пассаж (уменьшение времени контакта химуса с эпителиоцитами тонкой кишки) и избыточная активность бактерий в тонкой кишке с инактивацией панкреатических ферментов (вторичная панкреатическая недостаточность). Нарушение моторной функции кишечника у больных с СРК может служить фоном или фактором риска развития / прогрессирования СИБР. Роль кишечной микрофлоры для организма человека очевидна: когда в силу разных причин она занимает новую экологическую нишу или число микроорганизмов в естественном биотопе превышает условно определенный нормальный барьер, могут появиться клинические симптомы, функциональные расстройства и, возможно, повышаться риск органических изменений различных органов, вплоть до развития осложнений.
Кучерявый Ю. А. (2014) выделил возможные сочетания СИБР и СРК и дал их клиническую характеристику (табл. 3).
Клинические сочетания СИБР и синдрома раздраженного кишечника
Кучерявый Ю. А. (2014) приходит к выводу, что связь между этими синдромами все же есть. Вероятнее всего, СИБР является самостоятельной единицей, часто сопутствующей СРК по причине некоторой общности патогенеза, однозначно усугубляющей течение этого заболевания
Лечение СИБР. Учитывая многофакторность патогенеза СИБР и широкий спектр заболеваний, при которых происходит его персистирование, подход к лечению больных должен быть не только комплексным, но и, по всей видимости, персонифицированным (Кучерявый Ю. А., 2010; Bures J., 2010).
Лечебно-профилактические мероприятия при синдроме бактериального роста в тонкой кишке включают широкий арсенал средств. Основными принципами лечения (Ардасткая М. Д., 2011; Авдеев В., 2010; Кучерявый Ю. А., 2010; Barrett J. S., 2008; Bures J., 2010; Мечетина Т. А., 2011) являются:
– лечение патологии, приведшей к развитию СИБР;
– восстановление нормального микробиоценоза кишечника;
– нормализацию кишечного пищеварения;
– деконтаминация условно патогенной флоры; – поддерживающая терапия основного заболевания и профилактика возникновения развития микробной контаминации тонкой кишки (в период ремиссии).
Несмотря на объективные сложности верификации СИБР, практическое звено здравоохранения серьезно продвинулось в лечении, опираясь на эмпирические подходы (Кучерявый Ю. А., 2014). Антибиотики, кишечные антисептики, препараты висмута, энтеросорбенты, пробиотики и пищевые волокна широко применяются на практике и апробируются в открытых исследованиях в связи с теоретическим обоснованием наличия СИБР и / или при выявлении определенных клинических синдромов, позволяющих врачу думать, что СИБР, вероятно, есть (Маевская Е. А., 2013).
Использование подхода к лечению с помощью антибактериальных средств остается дискутабельным, положительный эффект от их применения в 5 рандомизированных исследованиях (Lembo A., 2008; Pimentel M., 2003; Pimentel M., 2011; Sharara A., 2006; Whorwell P. J., 2006) поддерживает концепцию о роли измененной микрофлоры в патогенезе СРК.
В настоящее время эталоном в консервативной терапии СИБР тонкой кишки признан внутрикишечный антибиотик рифаксимин (Мечетина Т. А., 2011; Кучерявый Ю. А., 2014, Pimentel M., 2011; Drossman D. A., 2006; Маев И. В., 2013), который является полусинтетическим производным Рифампицина SV (Агафонова Н. А., 2009; Чучалин А. Г., 2007). В Европе рифаксимин используется при диарее путешественников (Corazza G. R., 2006) и печеночной энцефалопатии (Kerlin P., 1990). Стандартная схема применения рифаксимина составляет 7–14 дней, нередко требуются повторные курсы терапии.
Проводилось большое количество исследований по сравнению Рифаксимина с другими антибиотиками, такими как ципрофлоксацин, норфлоксацин, хлортетрациклин, метронидазол, защищенный амоксициллин и др. В них была показана большая эффективность (63,4–70 %) рифаксимина по критерию нормализации водородного дыхательного теста (DiStefano M., 2000; Lauritano E. C., 2009), достоверное снижение пиковой и общей экскреции водорода (Агафонова Н. А., 2009; Adachi J. A., 2006; Di Stefano M., 2000; Gasbarrini A., 2007; Peralta S., 2009; Scarpellini E., 2007). В одной из обзорных работ отмечено, что применение рифаксимина привело к купированию клинических проявлений СИБР у 33–92 % больных и редукции СИБР у 84 % пациентов с СРК (Drossman D. A., 2006). Также отмечается существенно лучшая переносимость рифаксимина (Dupont H. L., 2001) и меньшая частота (до 1 %) возникновения побочных эффектов (Baker D. E., 2005; Lakshmi C. P., 2009; Scarpignato C., 2006; Corazza G. R., 2006) по сравнению с системными и другими внутрикишечными антибиотиками. Отмечается факт отсутствия резистентности внутрикишечных бактерий к рифаксимину за счет его неселективного действия по сравнению с системными антибиотиками (Attar A., 1999). Du Pont H. L. (2014) напротив, указывает, что исследований резистентности микрофлоры к рифаксимину не проводилось, несмотря на имеющиеся теоретические предпосылки.
Аналогичный рифаксимину позитивный эффект мы наблюдали у пациентов с СИБР, которым выполнялись санирующие кишечник манипуляции (предоперационная подготовка кишечника, подготовка кишечника перед колоноскопией, УЗИ брюшной полости, после рентгеноконтрастных исследований кишечника и т. д.). Пиковое и фоновое выделение водорода нормализовались, а при неудовлетворительной подготовке (выявленной интраоперационно) выделение водорода соответствовало СИБР 1 степени (по Мечетиной Т. А., 2011), что было значительно меньше по сравнению с исходными данными (n=30, p=0,05). Также нами подтвержден факт восстановления первичного (до воздействия на кишечник) биоценоза кишечника в пределах количественного (по результатам ВДТ), качественного (по результатам бак. посева содержимого тонкой кишки) состава, а также заинтересованных отделов кишечника в сроки до 4-х недель, что согласуется с данными некоторых авторов (Ledochowski M., 2008). При этом достижение подобных результатов не требовало дорогостоящего фармакологического воздействия, с сопутствующими негативными эффектами. Таким образом, создав клиническую экспериментальную модель применения внутрикишечных антибиотиков, мы подтвердили эффективность и нестойкость консервативной антибиотикотерапии.
Косвенным подтверждением наших выводов служат рекоменации Кучерявого Ю. А. (2010), который считает оправданным применение коротких курсов энтеросорбентов с последующим назначением пребиотичексих препаратов.
Некоторые авторы указывают на дозозависимый эффект применения рифаксимина, то есть чем выше доза (выше 800 мг / сутки) тем более выражено санирующее кишечник действие. Так, Мечетина Т. А. (2011) приводит следующие данные. Через 1 месяц после лечения у больных, получавших рифаксимин в дозе 800 мг / сут, боли отсутствовали у 55 % больных, метеоризм – у 70 %, стул был нормальным у 75 %, а в группе больных получавших рифаксимин в дозе 1200 мг / сут, боли отсутствовали у 85 % больных, метеоризм – у 90 %, стул был нормальным у 95 % (р<0,05 по сравнению с исходными показателями и рифаксимином 800 мг / сут). Через 1 месяц после лечения у больных, получавших рифаксимин в дозе 800 мг / сут, нормальные показатели водородного дыхательного теста отмечены у 30 % больных, а у больных, получавших рифаксимин в дозе 1200 мг / сут – у 90 % больных (р<0,05 по сравнению с исходными и рифаксимином 800 мг / сут). Исследование эффективности проведенной терапии в сроки более 30 дней, к сожалению, не проводились.
Поделиться книгой: