Жизнь после антибиотиков. Чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры

H. pylori может легко попасть из желудка в рот посредством отрыжки или рефлюкса. Она может обосноваться в зубном налете. Во многих странах мира матери разжевывают еду, а затем кладут ее в рот ребенку, передавая тем самым микроб. Когда людей тошнит, H. pylori присутствует в рвотных массах и может перенестись по воздуху на несколько футов, заражая окружающую среду – согласитесь, не очень успокаивающая новость.

Вниз перебраться еще легче. Все, что находится в желудочно-кишечном тракте, имеет шанс выйти наружу через кал – в нем находили и ДНК, и живые особи H. pylori. Обычно бактерии выходят через экскременты в малом количестве, но их становится больше, если в желудке микробы процветают. Когда с гигиеной плохо – как было на протяжении почти всего существования людей на планете, – частички фекалий загрязняют еду и воду.

Наиболее уязвимы маленькие дети. В первый год жизни они сопротивляются, но позже в странах, где санитария и гигиена на низком уровне, ее получают 20–30 % детей ежегодно. К 5–10 годам большинство оказываются колонизироваными, причем иногда сразу несколькими штаммами. После этого частота передачи резко уменьшается.

Почему H. pylori переживает спад в последние сто лет? Одна из очевидных причин – санитарные меры безопасности. В конце XIX века в городах появилась чистая вода из водосборов, не загрязненных фекалиями, и – что еще важно – она была хлорированной. Подобные меры предотвратили распространение холеры, брюшного тифа, гепатита и детских диарейных болезней. Это стало несомненным успехом здравоохранения. Во многом благодаря санитарии улучшились здоровье и продолжительность жизни в первой половине XX века. Но предотвращение распространения патогена помешало нашим древним микробам-колонизаторам вроде H. pylori. Польза чистой воды настолько огромна, что ни в коем случае нельзя умалять ее важности. Но не стоит забывать и о скрытых последствиях, которые ограничивают состав нашего микробиома.

Ребенок может заразиться от кого угодно, в том числе выпив грязной воды, но чаще всего передача происходит неподалеку от дома. Мы не знаем обо всех способах передачи H. pylori от матери к ребенку, но исследования показали, что главный фактор для прогнозирования наличия у носителя этой бактерии – наличие его у матери{117}.

Кроме того, дети получают микробы от старших братьев и сестер. В каком-то смысле они служат усилителем передачи от матери, давая микроорганизмам больше возможностей для распространения. Большие семьи – важный резервуар для организма. В семье с пятью детьми у 80 % детей есть старший брат или сестра. В семье с двумя детьми – у 50 %. До того как уровень жизни улучшился, дети часто спали в одной постели, иногда даже с родителями. Подобный близкий контакт способствовал передаче микробов, особенно в критические периоды вроде младенчества.

Что интересно, при совместном проживании взрослых, как мы показали в двух исследованиях, риск передачи H. pylori был крайне низок. Изучению подверглись семейные пары, лечившиеся от бесплодия, то есть группа, которая предположительно чаще вступает в физический контакт друг с другом – положительный анализ одного супруга не имел никакой связи с результатами другого, связь оказалась чисто случайной. Кроме того, изучали пары, лечившиеся от венерических заболеваний. В случае со многими организмами, например теми, которые вызывают гонорею и сифилис, вероятность подхватить болезнь растет с увеличением количества половых партнеров. А вот с H. pylori такой номер не проходит.

Если колонизация этой бактерии действительно случается в детском возрасте, то ей нужно поддерживать себя, чтобы «захватывать» на следующее поколение. Мы знаем из экспериментов на людях и обезьянах, что организму нужно время для приспособления к новому носителю. Некоторые не выживают – как, например, посев Барри Маршалла. Если условия жизни организма тяжелые, то вероятность передачи уменьшается.

Учитывая, сколько доз антибиотиков сегодня получают дети, вполне можно предположить, что огромное число колоний H. pylori погибает при лечении больного горла и воспаления уха. Даже один курс лекарств убивает от 20 до 50 % микробов. Я считаю, что в данной ситуации кто-то из нашего будущего поколения навсегда теряет свои H. pylori. В масштабе всей популяции тенденция накапливается. Практика лечения антибиотиками – это парадигма для исчезновения и других наших древних организмов-спутников. Возможность приспособления больше никто не гарантирует. Тысячелетиями обитая в надежно защищенном желудке, эта бактерия оказалась совершенно не готова к 70-летнему штурму с использованием такого количества лекарств.

Исследования показывают, что если мать потеряла свои H. pylori, то и шансы ребенка получить эту бактерию крайне малы. Так продолжается поколение за поколением. Началось все с сульфаниламидов в 30-е годы и пенициллина в 40-е, а сейчас в США и Западной Европе уже живет четвертое или пятое поколение пользователей антибиотиков. Из недавних исследований: молодые люди к двадцати годам получают в среднем семнадцать курсов антибиотиков – по сути, в то время, когда у женщин начинается детородный возраст. Потеря H. pylori у старших братьев и сестер – еще одна упущенная возможность для передачи. Чистая вода, небольшие семьи, множество антибиотиков – тройной удар.

И еще одна, последняя причина исчезновения: H. pylori очень любит «секс» с другими H. pylori. Это неотъемлемая часть ее биологии. Некоторые бактерии ведут практически отшельнический образ жизни, например те, которые вызывают сибирскую язву или туберкулез. Но вот для H. pylori свободная любовь – это смысл жизни. В старину у среднего человека, скорее всего, в желудке обитало сразу несколько штаммов – сейчас это видно по развивающимся странам. Опять-таки, одна из причин – загрязненная вода. Смеси разных штаммов представляют собой крепкое сообщество, участники которого постоянно обмениваются генами, популяция меняется в зависимости от ситуации в желудке. Подобный обмен делает сообщество легко приспосабливающимся практически к любым условиям, и оно способно воспользоваться всеми ресурсами желудка. Так может продолжаться годами или даже десятилетиями. Именно такую стратегию выработала H. pylori за многие века и эпохи: организмы, как обычно, конкурируют между собой, но при этом сотрудничают, чтобы гарантировать передачу новому носителю. Но сейчас, когда передача и поддержание жизни становятся все сложнее, количество отдельных штаммов, способных колонизировать желудок, постепенно сокращается.

* * *

Поняв, что всего за несколько поколений микробная экология человеческого желудка заметно изменилась{118}, я начал сомневаться, что H. pylori всегда вредна. Тот факт, что бактерия вызывает воспаления, неоспорим. Но в то же время она жила в нас тысячелетиями, а большинство людей, которые из-за нее заболевали, особенно раком желудка, были пожилыми. Возраст среднего пациента превышал семьдесят лет, а среди тех, кому за восемьдесят, заболеваемость еще выше. С точки зрения безопасности населения H. pylori наносила не такой большой вред, как, скажем, малярия или дифтерия, которые убивали детей.

Я начал думать, что, возможно, при каких-то условиях воспаление может быть и полезно. Мои исходные идеи были расплывчатыми; даже предположить не мог, что же там полезного. Было понятно главное: если исчезают древние доминирующие организмы, это обязательно приведет к каким-то последствиям. Большинство коллег посчитали это ересью: раз H. pylori открыли как патоген, значит, изучать нужно в первую очередь наносимый ею вред и способы поскорее стереть ее с лица земли. Никто не думал об амфибиозе, только об уничтожении.

Позже все-таки удалось найти пользу. Сейчас, когда мы оглядываемся назад, она кажется очевидной, но на поиск ответов я потратил годы, и все это время большинство со мной не соглашалось. Переубедить так и не удалось: до сих пор многие врачи считают гастрит патологическим состоянием. По их мнению, нормальный желудок не может воспаляться. Главный вопрос, который поможет разрешить эту дилемму: а какой желудок нормальный?

Когда медики видят слизистую оболочку, заполненную лимфоцитами и макрофагами, они называют это состояние хроническим гастритом. Но ему можно дать и другое определение: это физиологическая реакция на наши «аборигенные» организмы. В толстой кишке и во рту есть воспалительные клетки, взаимодействующие с дружественными бактериями; точно так же и воспалительные клетки желудка взаимодействуют со своими бактериями. Возникает тот же самый вопрос: хорош или плох для вас гастрит, вызываемый H. pylori? Патологи, называющие его заболеванием, относят микроорганизм к патогенам, а вот экологи смотрят в совершенно другом свете.

Взаимодействие H. pylori с нашими предками развивалось в ключе обеспечения выживания организма. Поскольку в детстве и юности ее присутствие практически никак не вредит, естественный отбор «против» не ведется. Наоборот, малярия, например, настолько смертоносна для детей, что в течение тысячелетий собрался целый набор генов, который помогает сопротивляться.

Мы и наши древние, спокойные микробы, вроде H. pylori, постоянно адаптируемся друг к другу, держа равновесие, словно канатоходцы, расставляющие руки в стороны – если они не споткнутся, то спокойно перейдут на другую сторону{119}. Микроорганизмы поселяются в определенных нишах и посылают сигналы человеческим клеткам, которые «отвечают» в виде давления, температуры и химических посланий – в том числе защитных молекул. То есть вырабатывается своеобразный язык. В рамках равновесия происходит динамическое регулирование воспалительных процессов в определенных местах. Это похоже на жизнь в браке: мы договариваемся, кто моет посуду, кто гуляет с собакой и т. д. Поведение одного партнера определяет поведение другого.

Например, количество воспалительных процессов в желудке определяет иммунный ответ. Возможно, взаимодействия в начальном периоде жизни, когда ребенок развивается, тоже определяют иммунный тон. Защитная система может быть «нервной» – человек чихает, едва по нему проползет какое-нибудь насекомое. Или «ленивой», особо не реагируя даже на патогены. Не существует чего-то универсального, подходящего всем. Тем не менее мы за тысячелетия развили определенные тона, они не случайны. С изменением кишечного микробиома иммунитет становится все более нервным.

Исчезновение H. pylori из желудка создало новую среду. Из древнего равновесия регулирование иммунитета, гормонов и кислотности желудка превратилось в танец без партнера. И, как при окончании любых долгосрочных отношений, последствия остаются на всю жизнь.

Изменения, произошедшие за последний век, распространились и за пределы желудка. Совершенно точно воздействию подвергся соседний пищевод – следующая остановка нашей саги. И отнюдь не последняя.

Глава 10. Изжога

Более 60 миллионов американцев хотя бы раз в месяц страдают изжогой, а еще 15 миллионов – каждый день{120}. Если вы среди них, у вас большая компания. Помните хриплый голос Билла Клинтона из Белого дома? Он страдал изжогой. Как и Джордж Буш-младший, если пил кофе или ел мятные леденцы. Звездные квотербеки Бретт Фавр и Джон Элвей играли с такой же проблемой в американский футбол. С ней выходили на площадку и великие бейсболисты Джим Палмер и Ник Маркакис. Когда у певцов возникают проблемы с голосом, частая причина – именно дискомфорт в пищеводе. Что же это за такая часть тела, которая доставляет страдания стольким людям?

Пищевод – это трубка длиной около двадцати сантиметров, соединяющая глотку с желудком. Как и в желудке, стенки выложены слизью, которая помогает пище проскальзывать вниз. Каждый раз, когда вы прожевываете очередной кусок, открывается связка мышц в верхней части пищевода, и вы проглатываете содержимое. Сглотните слюну, и почувствуете, как они работают.

Еще одна группа мышц расположена внизу пищевода и управляет выходом в желудок. Когда пища скапливается, этот сфинктер открывается, и еда проваливается дальше. Если пищевод пуст, закрывается. Таким образом, еда поступает в желудок упорядоченными порциями, словно по улице с односторонним движением. Глотательное движение контролируется сознательными усилиями, а вот открытие и закрытие – нет. Когда пищевод работает хорошо и вы не едите, «проход» остается закрытым; желудочный сок и содержимое не могут вернуться обратно. Но вот если он не закрывается полностью, начинается изжога. Кислота поднимается по трубке, вызывая жжение.

Изжога приходит и уходит и сама по себе не является особо серьезной проблемой. Просто переждите ее или примите пару таблеток антацида, и все будет хорошо. Но когда явление становится хроническим, вы рискуете получить ГЭРБ, или гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь: она очень неприятна и может вызывать изжогу каждый день. Кроме того, иногда проявляются тошнота, отрыжка, трудности с глотанием и боль в груди. Пищевод раздражается, и, в конце концов, на нем могут появиться рубцы. Сейчас это одно из самых распространенных заболеваний в развитых странах: им страдают 10–20 % взрослых американцев.

Один из намеков на то, что H. pylori может играть роль в болезнях пищевода, пришел с совершенно неожиданной стороны. Как вы помните, в 1987 году Гильермо Перес-Перес и я разработали анализ крови на эту бактерию, и у меня он оказался положительным, хотя никаких симптомов не было. А через несколько лет мы воспользовались сывороткой крови, чтобы распознать белок, производимый особо вирулентной группой штаммов H. pylori, которые чаще всего встречаются у людей с язвенной болезнью. В 1993 году обнаружилось, что этот белок, CagA, также участвует в развитии рака желудка.

У моего отца была язва. Моя мать – из Восточной Европы, где заболеваемость раком желудка высока. Сильно ли я рискую сам заболеть, учитывая семейную историю? Самочувствие прекрасное, хотя у меня и был штамм H. pylori, наиболее близко связанный с язвой и раком желудка. Но очевидно, если бы я поверил результатам собственных исследований, то должен был принять антибиотик, уничтожить бактерию и посмотреть, что произойдет. Зачем рисковать ужасной болезнью, если ее можно предотвратить?

Настало время командной работы. Я попросил коллегу Ричарда Пика, только что окончившего аспирантуру по гастроэнтерологии, сделать мне эндоскопию. Он должен был вставить мне в нос трубку, которая проходит через глотку и пищевод в желудок. Вставляя и вынимая ее, он должен был следить за процессом. Через нее медик просовывал маленький, похожий на ножницы, аппарат, с помощью которого брал биопсию желудка.

Другой коллега, Джон Азертон, приехавший к нам из Англии, должен был обработать взятые образцы и выделить мой штамм H. pylori в чашке Петри. После Гильермо Перес-Перес снова должен был взять анализ крови на уровень антител. Затем мне нужно было пропить курс антибиотиков для уничтожения бактерии и посмотреть, уменьшится ли со временем уровень антител.

Я даже не представлял, какой дискомфорт вызовет процедура. В день биопсии Рик дал мне лекарство, чтобы расслабиться и почти ничего не помнить потом. Оно сработало, за исключением одного момента: каждый из семнадцати раз, когда мне вставляли эндоскоп в желудок, я давился. Зачем делать столько биопсий? Мы исследователи: раз уже дал согласие, почему бы не набрать побольше материала для будущих исследований.

После мне сообщили, что в желудке нет ни язвы, ни каких-либо других «ненормальностей». Я этого ожидал, но все равно новость была хорошей. Джон Азертон сделал посев трех образцов бактерий в чашки Петри и стал ждать роста. А я десять дней принимал антибиотики.

Мы ждали…

К моему удивлению, не выросло ничего. В бактериальных образцах не появилось никаких колоний H. pylori. Анализы крови показывали, что я носитель, но куда же они делись? Мы предположили, что в организме их было сравнительно мало, несмотря на высокие показатели антител в анализе крови. Или, может быть, высокий уровень антител угнетал действие бактерии, но не уничтожал ее – примерно как устрица покрывает перламутром песчинку, из которой получается жемчужина. Не имея возможности избавиться от песка, организм делает его менее раздражающим.

В течение следующего года мы постоянно делали анализы крови, и Гильермо обнаружил, что мой уровень антител к H. pylori постепенно (и значительно) снижался, как и должно было случиться после успешной терапии антибиотиками. Я мог вздохнуть спокойно. Риск рака желудка упал практически до нуля.

Затем произошло нечто странное. Через шесть месяцев после уничтожения бактерий после еды и по вечерам начиналась изжога – раньше ее не было никогда. Мне стало интересно, не связана ли она с приемом антибиотиков. На медицинских конференциях я слышал рассказы врачей, что среди побочных эффектов при приеме лекарств такое бывает, но серьезно эту тему никто не изучал.

К сожалению, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, если ее не лечить, вызывает намного более серьезные проблемы. Она может привести к тканевой травме под названием «пищевод Барретта», которая, в свою очередь, может перерасти в аденокарциному, одну из форм рака{121}. В прошлом почти все раки пищевода развивались из злокачественных изменений в верхней и средней части пищевода, ближе ко рту, и это был другой тип рака. Но с самого своего открытия в 50-х годах{122} болезнь Барретта иногда перерастала в аденокарциному либо нижней части пищевода, либо верхней части желудка. Когда-то это была редкость, составлявшая лишь 5 % всех случаев подобных заболеваний в США. Но сейчас процент растет быстрее – за последние тридцать лет{123} стало в шесть раз больше. Сейчас аденокарцинома составляет более 80 % всех новых случаев рака пищевода в США.

Тогда мы этой статистикой не владели.

Несмотря на множество теорий, никто не знал, почему заболеваемость всеми этими родственными недугами растет одновременно: ГЭРБ, самая мягкая и распространенная форма, была обнаружена в 30-е годы, пищевод Барретта, более продвинутая и менее распространенная стадия – в 50-е, а пугающая многих аденокарцинома – в 70-е. Они явно связаны между собой.

К тому моменту мы в основном изучали, как H. pylori повреждает желудок. Рик Пик, врач, делавший мне эндоскопию, исследовал различия между воздействием на желудок CagA-позитивных (самых вирулентных) и CagA-негативных (менее вирулентных) штаммов. Поскольку тогда бактерию ассоциировали с самыми разнообразными заболеваниями, я попросил его исследовать ее взаимоотношения с ГЭРБ. С помощью анализа крови мы могли определить, чаще ли у больных ГЭРБ встречается H. pylori, чем у остальных. Работая с коллегами из Кливлендской клиники, специалистами по рефлюксной болезни, он собрал коллекцию образцов сыворотки крови. А Гильермо провел слепые тесты: он не знал, какие образцы взяты у здоровых людей, а какие – у заболевших.

Удивительно, но вместо прямой связи между наличием H. pylori и изжогой Рик обнаружил обратную пропорциональность. Без бактерии ГЭРБ развивалась вдвое чаще. А дальше выяснилось, что шансы выше даже не в два, а в восемь раз{124}. Чем это можно объяснить?

Я спросил Рика о связи заболеваемости с белком CagA, раз уж мы знали, что штаммы с ним более вирулентны. Он сказал, что связь еще сильнее и тоже обратная: чем меньше Cag, тем чаще ГЭРБ. Результаты были прямо противоположны ожидаемым.

Я на самом деле мало тогда знал о ГЭРБ, так что спросил Рика, растет ли заболеваемость. После положительного ответа наша работа над H. pylori пошла в новом направлении.

То первое исследование стало основой для гипотезы, что бактерия защищает от ГЭРБ. Обратная пропорциональность была вполне заметной. Но что она означала? Как микроб, живущий в желудке и связанный с язвой и раком, может защищать пищевод? Или, может быть, болезнь пищевода уничтожает его?

В течение многих лет группа немецких врачей лечила антибиотиками пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, чтобы вывести H. pylori. Затем начали изучать последствия лечения – через три года после терапии осмотрели желудок и пищевод каждого пациента. Примерно у половины больше не было H. pylori. В первые годы после разработки антибиотиковой терапии такие результаты встречались нередко. Сейчас медики прописывают другие курсы, которые намного чаще работают успешно – в 80 % случаев.

Сравнив две группы после терапии, немецкие ученые обнаружили, что у пациентов с выжившими H. pylori изжога обнаружилась в 12,9 %. А у тех, кто остался без нее, – почти 26 %. Уничтожение бактерии привело к более чем двукратному росту болезни пищевода{125}. Результат показал, в каком направлении идет причинно-следственная связь: терапия ухудшила состояние пищевода, поспособствовав развитию изжоги.

Многие раскритиковали статью, найдя множество технических придирок, и в течение года на медицинских конференциях было очень модно осуждать ее. Но мое внимание она привлекла. Я знал, что глава группы, Йоахим Лабенц, был серьезным, честным ученым.

За последующие несколько лет моя группа провела дополнительные исследования совместно с коллегами по всему миру{126} и обнаружила точно такую же динамику: обратную пропорциональность между наличием H. pylori и заболеваемостью ГЭРБ, пищеводом Барретта и аденокарциномой. Люди с наиболее вирулентными сagA-позитивными штаммами, которые связаны с язвой и раком желудка, оказались наиболее защищены от болезней пищевода.

Все выглядело очень загадочно. Как бактерия-злодейка может защищать пищевод? Причем самые вирулентные штаммы еще и самые эффективные.

Ответы можно поискать в желудочном соке. Кислота убивает большинство бактерий. Но за тысячелетия эволюции H. pylori научилась избегать гибели. В каком-то смысле она даже любит кислую среду: есть, конечно, определенные трудности, связанные с жизнью в такой враждебной обстановке, но зато нет конкурентов. Как известно, враг моего врага – мой друг.

На самом деле немалое число исследований из разных лабораторий, в том числе моей собственной, показывает, что H. pylori помогают регулировать кислотность желудка. Они вызывают воспаление, которое влияет на желудочные гормоны. А те, в свою очередь, включают или выключают производство кислоты.

В первые десятилетия жизни эта балансирующая система работает очень хорошо. Под микроскопом железы, производящие желудочный сок, напоминают листья, колышущиеся на ветру. Но с возрастом от хронического воспаления стенки желудка изнашиваются, причем у тех, у кого есть H. pylori – быстрее. Железы укорачиваются и уплощаются. Когда это происходит, развивается так называемый атрофический гастрит – желудок производит все меньше кислоты. Вследствие этого проходит язва. Закон Шварца, «нет кислоты – нет язвы», выполняется.

Но вот у людей, у которых H. pylori либо никогда не было, либо ее выводили антибиотиками, высокий уровень кислотности сохраняется даже после сорока лет. Таким образом, пожалуй, впервые за все историческое и доисторическое время, многие люди доживают до среднего возраста с целыми и невредимыми железами для производства кислоты. У них содержимое желудка, поднимающееся вверх по пищеводу, очень кислое, в нем выше содержание пищеварительных ферментов – и оно наносит больше повреждений{127}. А поскольку H. pylori сейчас гораздо реже встречается в раннем возрасте, большинство современных детей растут с иной системой регулирования кислотности, чем у прошлых поколений – бактерия больше не участвует в физиологических процессах. Изжога у детей, когда-то невероятно редкая, сейчас встречается все чаще, и многих лечат лекарствами, которые уменьшают кислотность желудка. Может ли одно быть связано с другим?

Мы обнаружили, что H. pylori, открытая как патоген, – на самом деле обоюдоострый меч: с возрастом повышается риск язвы, а затем и рака желудка; при этом она полезна для пищевода. Бактерия защищает от ГЭРБ и ее последствий, в том числе другого вида рака. С исчезновением H. pylori количество случаев рака желудка уменьшается, зато растет заболеваемость аденокарциномой пищевода. Это классический случай амфибиоза. Факты сходятся.

Глава 11. Проблемы с дыханием

Большинство людей знают, что астма, болезнь, известная с античных времен, превратилась в серьезную проблему для здравоохранения. Статистика из развитых стран, которую ведут не менее семидесяти лет, показывает, что заболеваемость за это время удвоилась, если не утроилась. Графики похожи на пенсионные накопления вашей мечты, однако на самом деле показывают увеличение количества ужасных страданий и, в некоторых случаях, преждевременных смертей.

Врачам уже много лет известно, что астма как-то связана с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. У многих наблюдаются сипение, кашель и сокращение дыхательных путей, характерные для приступов астмы. А когда люди с астмой получают лекарства от ГЭРБ, чтобы уменьшить кислотность в желудке, улучшается и дыхание. Несмотря на очевидную связь, многие медики считают, что рефлюксная болезнь – причина лишь небольшого процента заболеваний астмой.

Одна теория, объясняющая, как связаны две этих болезни, чисто механическая. Когда желудочный сок поднимается по пищеводу, он может попасть в дыхательные пути и вызвать раздражение. Но это объяснение не учитывает аллергии и сенную лихорадку, часто развивающихся на фоне астмы – основного представителя группы родственных болезней, для которых характерна повышенная чувствительность к чужеродным веществам.

После того как исследования показали, что H. pylori может защитить нас от ГЭРБ, мне стало интересно, сможет ли уберечь и от астмы. Возможно, рост количества случаев этой болезни связан с тем, что сейчас меньше детей получают бактерию в детстве, а у многих ее случайно уничтожают при лечении антибиотиками. Могут ли субклинические нераспознанные случаи ГЭРБ, вызванные отсутствием H. pylori, быть главной причиной эпидемии астмы?

Хотя идея казалась вполне осмысленной и укладывалась в то, что мы узнали в середине 90-х, многие посчитали вывод поспешным. Уменьшение количества H. pylori и увеличение случаев астмы – несомненные факты, но они могли быть не связаны между собой. Увеличение заболеваемости астмой коррелирует еще, например, с увеличением количества телевизоров в домах или «Фольксвагенов» на дорогах.

Я попытался убедить нескольких коллег, работавших с легочными заболеваниями, исследовать эту потенциальную связь вместе со мной, но она казалась слишком уж притянутой за уши. К тому же медицинское сообщество в первую очередь интересовалось опасностью, представляемой H. pylori. Чтобы доказать свою гипотезу, нужно было изучить популяцию пациентов с астмой, но без сотрудничества с ученым-клиницистом мне бы это не удалось.

Затем, в 2000 году, я переехал из университета Вандербильта в Теннесси в Нью-Йорк, где возглавил медицинский факультет Нью-Йоркского университета. Я очень обрадовался возможности вернуться в свою альма-матер и собрать на факультете сильный состав. Но несмотря на административные задачи и давление, не хотел бросать исследования. На новом месте нужно было искать новые шансы. Так что коллегам был задан вопрос: «Кто из вас работает с астмой?»

Все показали на доктора Джоанну Рейбман, специалиста по легочным заболеваниям, которая в 1991 году открыла в госпитале Белльвю клинику для взрослых, больных астмой. Она вежливо, но без особого энтузиазма, выслушала мои идеи. Одна из сильных интеллектуальных сторон Джоанны – ее скептицизм. Дикие идеи появляются постоянно, и женщина не собиралась верить моей идее без доказательств. Справедливо.

Доктор Рейбман согласилась привлечь к исследованиям пациентов своей клиники. Их здоровые друзья и родственники служили контрольной группой. Она провела множество тестов, чтобы выявить легочную функциональность и аллергии. К счастью для меня, с 2002 года она собирала и замораживала образцы крови участников, которыми можно было воспользоваться для проверки на H. pylori. Поддержка Джоанны стала ключевой для проверки гипотезы; она всегда искала и до сих пор ищет способы улучшить жизнь больных астмой.

К 2004 году у команды Джоанны были в наличии образцы крови более 500 человек. Мы договорились, что она отправит моей команде сыворотки крови под кодовыми именами, чтобы не было известно, кто болен, а кто нет. Это уменьшало шансы необъективности. Гильермо сделал анализы крови, после чего мы разделили результаты на положительные, отрицательные и неясные. С помощью повторных анализов практически от всех неясных удалось избавиться.

Позже в том же году мы отправили результаты Джоанне и ее команде, в которой работал в том числе Майкл Мармор, опытный эпидемиолог. Он занимался как раз нужным нам статистическим анализом. Через несколько недель доктор Рейбман позвонила и сообщила, что, к ее удивлению, обнаружилась обратная пропорциональность между наличием H. pylori и астмой. Тем не менее она по-прежнему сомневалась. В конце концов, как желудочный микроб может защищать от легочных болезней?

Мы договорились встретиться и обсудить результаты. Через неделю Джоанна, Майк и остальные члены команды приехали в небольшой госпиталь ветеранской организации, где расположена моя лаборатория и небольшой личный кабинет. Она рассказала об участниках эксперимента – 318 пациентов с астмой и 208 здоровых людей из контрольной группы – и объявила о результатах статистического анализа.

Эксперимент показал, что у людей с положительным анализом на H. pylori шансы заболеть астмой на 30 % меньше, чем у тех, у кого бактерии в организме нет. Статистика сохранилась даже после того, как они учли другие переменные, объясняющие возможную предрасположенность к заболеванию.

Это стало первым подтверждением моей теории. Тем не менее данные можно было толковать разными способами.

– Что насчет cagA? – спросил я. Мы проводили анализ и на наличие этого штамма, как при анализах для язвенной болезни, рака желудка и болезней пищевода.

– Еще не анализировали, – ответила Джоанна.

Я был разочарован, потому что ключевым маркером является сagA. Именно он хуже всего влияет на язву и лучше всего на здоровье пищевода. Если бы можно было предсказать, какая история об астме окажется наиболее эффектной, я готов был биться об заклад, что ей станет сagA как лучший индикатор защищенности от астмы.

– Ну, – ответила Джоанна, – посмотрим потом.

Тут вмешался Майк.

– Подождите минутку! – сказал он. – Я, наверное, смогу это рассчитать.

С этими словами он начал печатать что-то на ноутбуке. Мы молча наблюдали. Через тридцать секунд он размашистым жестом нажал последнюю кнопку и прочитал с экрана:

– СagA+: вероятность 0,6.

Эврика! Эти слова означали, что люди с этим штаммом на 40 % реже болеют астмой.

Поразительно: штаммы, имеющие непосредственное отношение к язве и раку желудка, как оказалось, лучше всего защищали от ГЭРБ, а теперь еще и от астмы. Парадокс, но сейчас результат можно объяснить тем, что СagA наиболее тесно взаимодействуют со своими носителями. К тому времени мы уже понимали систему работы этих штаммов{128}: постоянное впрыскивание своего материала в желудочные клетки человека. Словно бы существуют две разных популяции штаммов H. pylori. Одни – энергичные и общительные, cagA-позитивные. Другие, cagA-негативные, можно считать более ленивыми: они куда реже контактируют с клетками носителя-человека.

Эти штаммы, скорее всего, живут ближе к нашим клеткам, а другие – дальше, в полости желудка. Таким образом, не стоит удивляться, что именно cagA-позитивные сильнее всего повреждают стенки. Но поскольку они самые «общительные», потенциально могут при этом принести наибольшую пользу для регулирования физиологии.

Затем Джоанна просмотрела медицинские карты пациентов, чтобы узнать, когда болезнь была диагностирована. В детстве появились первые симптомы или во взрослом возрасте? Обнаружилось, что у пациентов с H. pylori астма в среднем начиналась в двадцать один год. У кого ее не было – в одиннадцать. Поразительная разница. Это показало, что отсутствие H. pylori чаще ассоциируется с детской астмой, а присутствие откладывает ее начало. Через пару лет в канадской Манитобе провели большое исследование с участием детей. Обнаружили, что использование антибиотиков в первый год жизни приводит к значительному повышению шансов заболеть астмой в семь лет{129}. Специально H. pylori они не искали, но их результаты соотносились с моей общей гипотезой.

Краткое изложение наших результатов было представлено на ежегодном собрании Американского общества грудных болезней в мае 2005 года{130}. К сожалению, встретили его зевотой. Наша работа не принадлежала к главному направлению изучения астмы, и даже специалисты по легочным болезням из команды Джоанны оказались намного меньше впечатлены результатом, чем я.

В исследовании Джоанны образцы крови также были протестированы на антитела к аллергенам, чтобы проверить, связана ли H. pylori с аллергическими реакциями. И здесь обнаружилась связь: присутствие бактерии ассоциировалось с меньшим количеством реакций на аллергены. Это говорило о том, что микроорганизм защищает от аллергии.

* * *

Я продолжил работу. Удастся ли повторить наши результаты в другой популяции? Если мы действительно напали на что-то стоящее, увидим это снова. Мне пришла мысль: не стоит ли воспользоваться данными большого исследования под названием NHANES III: 20 000 американцев были выбраны как «представители страны», и с 1988 по 1994 год прошло несколько медосмотров с их участием.

Результаты анализов крови по-прежнему были доступны, в том числе на H. pylori{131}. Сидя в том же маленьком кабинете в здании ветеранской организации, в марте 2006 года я предложил доктору-эпидемиологу Ю Чэнь, молодой специалистке, недавно перешедшей в Нью-Йоркский университет, воспользоваться этими данными, чтобы проверить гипотезу об обратной пропорциональности между наличием H. pylori и заболеваемостью астмой. Она согласилась и сумела найти данные NHANES III о 7600 людях с астмой и анализами на H. pylori. Предыдущее исследование Джоанны с участием 500 человек было само по себе довольно большим, но здесь выборка была в пятнадцать раз больше.

5 мая 2006 года Ю прислала мне электронное письмо. «Я провела анализ данных NHANES… Они какие-то странные».

Торопясь на самолет в Чикаго, я засунул в чемодан присланные распечатки таблиц. Через несколько часов, спокойно усевшись в салоне, наконец их рассмотрел. Все было ясно: данные показали, что между наличием H. pylori и астмой действительно имеется обратно пропорциональная связь. Особенно выраженной она была для сagA-позитивных штаммов. Больше того, процент заболеваемости был ниже примерно на 40 %, как и в исследовании Джоанны.

Это второе большое, независимое, слепое исследование, которое дало результат, практически идентичный первому. Уже явно не простое совпадение. Нужно было, конечно, рассмотреть и другие вопросы, к тому же данные ничего не говорили о том, является отсутствие H. pylori предпосылкой к развитию астмы или наоборот. Но в тот момент, сидя в самолете, под шум двигателей и храп соседа по креслу, я осознал, что гипотеза верна{132}. И почувствовал себя так, словно прошел пешком большой путь и, наконец, едва дыша, мокрый от пота, поднялся на вершину горы – то был момент радостного возбуждения.

В исследовании Ю обнаружились дополнительные нюансы. Все обратно пропорциональные связи встречались у детей младше пятнадцати лет. Эффект был специфическим для детской астмы и никак не проявлялся во взрослом состоянии. Хотя заболеваемость в целом возросла после Второй мировой войны, чаще всего она встречалась среди детей – и в городах, и в сельской местности во всех развитых странах, но особенно уязвимы бедняки. Есть много теорий, объясняющих это; одна из популярных – они чаще встречаются с тараканами и другими насекомыми, которые могут служить важными триггерами астмы. Но не у всех в доме, где живут тараканы, встречается астма, а многие заболевают, хотя вообще ни разу в жизни не видели этих маленьких вредителей. Для меня главный вопрос даже не в том, почему у кого-то проявляется аллергия и после встречи с тараканом дыхание становится хриплым. Это я как раз понимаю. Вопрос, скорее, в том, почему после этой встречи у большинства детей хрипы проходят, но не у всех.

В записях NHANES III была информация и о сенной лихорадке, и об аллергическом рините. Опять-таки мы нашли обратный эффект, и опять-таки в детях, а не во взрослых, и он был более сильный для cagA-позитивных штаммов. Эта работа стала первым доказательством, что присутствие H. pylori в желудке ребенка может защищать его от сенной лихорадки. Как и астма, эта болезнь с постепенным исчезновением H. pylori стала все больше распространяться.

NHANES III оказалось настоящей сокровищницей (деньги налогоплательщиков принесли реальную пользу). Ю сумела связать анализы на H. pylori с результатами кожных тестов на аллергию у более чем 24 000 людей. Для каждого из шести рассмотренных аллергенов наблюдалась обратно пропорциональная зависимость от наличия бактерий, а для четырех из них (пыльца, рожь, чертополох, альтернария) разница оказалась статистически значимой. Как и в случае с астмой и сенной лихорадкой, люди с H. pylori с меньшей вероятностью проявляли кожную реакцию на аллергены. Сразу проясним ситуацию: я не хочу сказать, что существует какая-то прямая связь между нашей бактерией и, например, чертополохом. Скорее, она оказывает какое-то общее воздействие на иммунитет, на способность людей отключить аллергическую реакцию.

Эти дополнительные результаты были очень важными, потому что показали похожую связь с тремя разными, но родственными заболеваниями: астмой, сенной лихорадкой и кожными аллергиями. Кроме того, результаты подтвердились в более крупных выборках{133}, когда Ю и я провели еще одно большое исследование. Мы использовали анализы, взятые у людей из программы NHANES в 1999 году. Почти десять лет спустя результаты вышли схожими.

Я начал изучать астму из-за ее связи с ГЭРБ. Поначалу соглашался с популярным объяснением, что изжога приводит к астме из-за того, что в нижнюю часть пищевода попадают желудочный сок, желчь и другие токсичные вещества, которые потом поднимаются вверх и через трахею оказываются в дыхательных путях. Но эта теория не объясняет происхождение сенной лихорадки и кожных аллергий, потому что они развиваются очень далеко от пищевода. Учитывая, что все эти недуги аллергической природы, возник очевидный вопрос: влияет ли H. pylori на иммунитет? И как вообще желудочный микроб может влиять на иммунитет?

Ответ, к которому я, в конце концов, пришел, близок к исходным наблюдениям Робина Уоррена, австралийского патолога, который связал H. pylori с гастритом – большим скоплением (больше, чем считается нормальным) воспалительных и иммунных клеток на стенке желудка. Но какая стенка нормальна: современная, без H. pylori{134} и с небольшим количеством вышеупомянутых клеток (без гастрита), или же более древняя, с H. pylori и большим их количеством (гастрит)?