Жизнь после антибиотиков. Чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры

Какими бы ни были роды, быстрыми или медленными, стерильный ребенок вскоре вступает в контакт с лактобациллами из влагалища. Эластичное, как перчатка, влагалище касается всех покровов новорожденного, охватывая мягкую кожу. В это время и происходит передача микробов. Детская кожа играет роль губки, впитывая их. Головка лежит лицом вниз и повернута к спине матери, чтобы четко вписаться в родовой канал. Первая жидкость, которую всасывает ребенок, содержит микробы матери, в том числе небольшую часть фекальной массы. Роды – не антисептический процесс, но они проходят подобным образом уже 70 миллио нов лет, со времен появления первых млекопитающих.

Родившись, ребенок инстинктивно тянется ртом, полным лактобацилл, к груди матери и начинает сосать молоко. Взаимодействие отлажено идеально: лактобациллы и другие бактерии, производящие молочную кислоту, разлагают лактозу, основной молочный сахар, и вырабатывают из нее энергию. Первой пищей ребенка становится молозиво, содержащее защитные антитела. Тщательно продуманная последовательность действий, включающая в себя влагалище, ребенка, рот, грудь и молоко, гарантирует, что среди первых бактерий в кишечнике новорожденного окажутся виды, способные переваривать молоко. Они вооружены собственными антибиотиками, которые мешают конкурирующим, возможно, опасным бактериям, колонизировать кишечник новороженного. Лактобациллы, доминирующие во влагалище матери незадолго до родов, становятся «фундаментом» для микробных популяций [8], которые приходят вслед за ними. Теперь у ребенка есть все, чтобы начать независимую жизнь.

Грудное молоко, появляющееся несколько дней спустя, приносит новорожденному еще бóльшую пользу. Оно содержит углеводы – олигосахариды, которые ребенок не может переварить. Почему молоко содержит богатые энергией соединения, которые не приносят непосредственной пользы ребенку? Они для микробов. Олигосахариды – пища для некоторых бактерий, в частности, Bifi dobacterium infantis, еще одного основополагающего вида, обитающего в здоровых детях. Кроме того, грудное молоко содержит мочевину, один из основных компонентов мочи, которая ядовита для младенцев. Она опять-таки предназначена для питания полезных бактерий – дает им источник азота для производства собственных белков, чтобы им не приходилось конкурировать за азот с самим ребенком. Как умна природа: создала систему, где отходы жизнедеятельности матери используются для стимулирования роста бактерий, полезных для ребенка.

Тем временем кожные бактерии матери неустанно колонизируют ребенка, а с каждым поцелуем он получает еще и микроорганизмы из ее ротовой полости. Когда-то давным-давно матери вылизывали детенышей досуха; многие животные по-прежнему так делают, передавая своих микробов следующему поколению. Но сейчас, когда ребенок рождается из влагалища, его тут же очищают и убирают оболочку, покрывавшую его в утробе. Этот материал, сыровидная смазка, производимая кожей плода, имеет сотни полезных компонентов, в том числе белки, подавляющие определенные опасные бактерии. Поскольку сотрудники больницы торопятся отнести чистенького ребенка к маме для фотографирования, оболочку чаще всего смывают. Оказывают ли они этим услугу ребенку? Никто еще не проводил подробных исследований, но интуиция подсказывает, что сыровидная смазка служит для привлечения полезных бактерий и избавления от потенциальных патогенов.

Дети приходят в мир, в котором огромное разнообразие бактерий. Но виды, колонизирующие непосредственно их, встречаются отнюдь не случайно. Продолжая работу сценария, отлаженного тысячелетиями, природа отбирает «хороших ребят», которые выполняют для ребенка важные метаболические функции, помогают развиваться клеткам стенок кишечника и вытесняют «злодеев».

Первые микробы, колонизирующие новорожденного, запускают динамичный процесс, создавая условия для появления новой микробиоты, похожей на «взрослую». Они активируют гены и строят «ниши» для будущей популяции микробов. Само их присутствие стимулирует кишечник на помощь в развитии иммунитета. Вообще мы рождаемся с врожденным иммунитетом, коллекцией белков, клеток, детергентов и соединений, которые защищают наши покровы, распознавая структуры, характерные для многих видов микроорганизмов. Затем развиваем адаптивный иммунитет, который учится отличать «своих» от «чужих». Наши детские микробы – первые учителя, рассказывающие развивающейся защитной системе, что опасно, а что не очень.

В следующие месяцы и годы жизни дети получают новых микробов из более сложной пищи и от окружающих людей: родителей, бабушек и дедушек, братьев и сестер, других родственников, затем от соседей, одноклассников, друзей и прочих людей. В конце концов, процесс становится «случайным». Разные дети встречаются с разными микробами, иммунитет тоже развивается по-разному. Как уже говорилось ранее, к трем годам каждый обладает собственным уникальным микробным «фундаментом»{95}. Для меня это очень значимая вещь. Всего за три года большой и разнообразный набор микробов самоорганизуется в систему жизнеобеспечения, равную по сложности взрослой микробиоте. Это происходит с каждым.

Итак, три года, в которые наибольшую активность развивают первые микробы-обитатели, – время метаболического, иммунологического и неврологического развития ребенка. В этот критический период закладывается фундамент для всех биологических процессов, которые разворачиваются в течение жизни – если, конечно, не появится что-то, что нарушит стройный алгоритм.

* * *

Кесарево сечение – это в основном нераспознанная угроза для передачи микробов от матери ребенку. Вместо появления на свет через родовой канал, которое сопровождается набором лактобацилл, ребенка извлекают хирургическим путем через надрез брюшной полости. Процедуру изобрели в Древнем Риме, чтобы спасти жизнь детям. Матери всегда умирали.

Среди распространенных поводов для операции – затянувшиеся или не начавшиеся как следует роды, стресс плода, разрыв амниона или коллапс пуповины, повышенное кровяное давление у матери, тазовое предлежание ребенка, слишком крупный ребенок, который не пройдет через родовой канал. В некоторых популяциях количество подобных экстренных кесаревых сечений достигает 20 %, в странах вроде Швеции, напротив, – всего 4 %{96}.

Сегодня это безопасная процедура, потому что практически всегда проводится опытными акушерами в госпиталях. Происходит это, когда жизнь матери или ребенка в опасности, иногда практически сразу после получения информации.

Кесарево сечение настолько безопасно, что в ряде случаев многие женщины сами отдают ему предпочтение. Одна из причин – желание уменьшить или избежать боли. Это не тривиальный вопрос. По личным или культурным взглядам некоторые боятся рожать. Миллионы выбирают доступную и безопасную альтернативу. Некоторые работающие женщины делают так, чтобы вписать роды в напряженный рабочий график. Другие – чтобы не пропустить чью-нибудь свадьбу или выпускной вечер. Третьи – чтобы быть уверенными, что роды примет именно тот врач, у которого они наблюдаются.

Медики тоже влияют на выбор способа рождения. Некоторые очень консервативны и назначают данную процедуру, только заметив стресс у плода или заподозрив проблемы у матери. Например, когда есть угроза тазового предлежания, естественные роды могут быть опасны. Впрочем, большинство плодов незадолго до родов все-таки поворачиваются головкой. Если же рассуждать цинично, на такой процесс уходит меньше времени и суеты, чем на обычные роды. К тому же большинство врачей и госпиталей зарабатывают больше денег на операциях, чем на естественных родах.

По всем этим причинам количество кесаревых сечений в США увеличилось с каждых пятых родов в 1996 году до каждых третьих – в 2011{97}, то есть почти на 50 %. Если тенденция продолжится, к 2020 году половина американских детей (2 миллиона в год) будет появляться на свет хирургическим путем.

В разных странах количество кесаревых сечений различается кардинальным образом. В Бразилии «кесарят» 46 % детей. В Италии – 38 %, но в Риме, где, как считается, эту операцию изобрели, – 80 %. В Скандинавских странах, гордящихся медицинским консерватизмом, – менее 17 %, в Нидерландах – 13 %{98}.

Почему такая разница? Рожают везде одинаково. Единственное объяснение – разница в местной практике и обычаях. Например, женщины в Риме, которые сейчас редко рожают больше одного ребенка, часто беременеют в возрасте за тридцать: они сделали карьеру и постоянно заняты на работе. Вероятность кесарева сечения вдвое выше, чем во всей остальной Италии. Это говорит о том, что процедура явно не связана с анатомическими причинами.

Ну… и что? Какое вообще значение имеет количество? Почему бы не сделать кесарево сечение, если матери при этом комфортнее, врачу – легче, а единственная плата – выставленный роддомом счет?

На самом деле есть еще один «счет» – биологический. Он влияет непосредственно на ребенка. Несколько лет назад моя жена Глория застряла на пару недель в Пуэрто-Аякучо, столице венесуэльского штата Амасонас. Она проводила там диетические и микробиологические исследования в течение двадцати лет и получила разрешение на сбор образцов микробиомов индейцев, живших в штате. Она собиралась отправиться в джунгли, чтобы собрать микробы в недавно обнаруженной индейской деревне, но вертолетный рейс отменили. Так что, решив принести хоть какую-нибудь пользу, отправилась в местный госпиталь. Будет ли отличаться состав микробов у детей, рожденных естественным путем и в результате кесарева сечения? Никто еще не изучал этот вопрос.

В исследовании приняли участие девять женщин в возрасте от 21 до 33 лет и десять новорожденных детей. Четыре родили естественным путем, пять – в результате запланированных кесаревых сечений. Глория взяла образцы микробов с кожи, изо рта и влагалища каждой из рожениц за час до рождения. И с помощью секвенирования ДНК показала, что у всех женщин в трех местах бактерии из крупнейших групп присутствуют в схожей пропорции.

Через пятнадцать минут после рождения супруга собрала образцы с кожи, изо рта и носа детей. Затем, через сутки, взяла образцы первого кала младенцев, который называют меконием.

У всех матерей, конечно, на телах и в них присутствовало множество бактерий разного типа, но у родивших естественным путем остались характерные пятна околоплодных вод, содержавшие множество лактобацилл. Что важнее, у младенцев состав оказался различным в зависимости от способа рождения. Во рту, на коже и в первом кале тех, кто появился на свет через влагалище, жили вагинальные микробы матерей – Lactobacillus, Prevotella или Sneathia. А вот у рожденных при помощи кесарева сечения доминировали бактерии с их кожи: Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium. Во всех местах – во рту, на коже, в кишечнике – микробы по составу больше напоминали те, что находятся на коже человека и в воздухе операционной, в том числе – на руках врачей и медсестер и на свежепостиранных простынях. Их не колонизировали материнские лактобациллы. Труднопроизносимые имена этих микроорганизмов не так важны, как знание, что первые популяции микробов у младенцев, родившихся в результате кесарева сечения, – вовсе не те, что были «отобраны» сотнями тысяч лет человеческой эволюции.

От других исследователей мы знаем, что после того как младенцы начинают взаимодействовать с окружающим миром в первые месяцы жизни, микробиомы «выравниваются» и постепенно становятся все более похожими. Первоначальная разница между ними уменьшается. Одна из причин в том, что все люди рано или поздно встречаются с организмами, играющими в их телах похожие роли. Но, возможно, эта первоначальная разница при рождении – важнее, чем мы думали. Что, если эти первые микробы-обитатели подают сигналы, которые критическим образом влияют на клетки в быстро развивающемся теле младенца?

* * *

Еще одна угроза для новоприобретенных младенцем микробов-обитателей – антибиотики, которые принимает мать. После истории с талидомидом медицинское сообщество стало намного осторожнее в вопросах приема лекарств беременными женщинами. Значит ли это, что медикаменты, которые им рекомендуют, безопасны? И для кого именно – для матери или для плода?

Большинство врачей считают безопасным применение пенициллинов, в том числе ампициллина, амоксициллина и аугментина для лечения легких инфекций во время беременности – кашля, больного горла, инфекций мочевых путей. Иногда, когда врачи считают, что у будущей мамы вирусная инфекция, они дают ей антибиотики «для уверенности» (на случай, если инфекция все-таки окажется бактериальной). Как мы знаем, эти лекарства воздействуют на микробы, которые живут в матери, угнетая уязвимые бактерии и отбирая их по резистентности. Чем ближе к родам прием антибиотика, тем больше шанс, что ребенок получит искаженную популяцию микробов.

Затем наступают собственно роды. В это время женщинам часто дают антибиотики, чтобы предотвратить инфекции после кесарева сечения и заражение стрептококками группы B. Около 40 % женщин в США получают их во время родов; это означает, что и 40 % младенцев при этом подвергаются его воздействию.

Тридцать лет назад после кесарева сечения у 2 % женщин развивались инфекции. Это было недопустимо, так что сейчас 100 % получают профилактическую дозу лекарств перед первым надрезом.

Кроме того, их используют для профилактики серьезных инфекций, которые вызывает у новорожденных стрептококк группы B. Эта бактерия живет в кишечнике, во рту, на коже, иногда во влагалище и редко вызывает проблемы у матери. Стоит вспомнить, что стрептококки – один из самых распространенных в человеческом теле микробов. От четверти до трети беременных женщин в США – его носительницы.

Но иногда стрептококк группы B может быть смертельным для новорожденных, чья иммунная система не запустилась. Подобные инфекции редки, но профессиональные группы рекомендуют всем беременным сдавать анализ на этот микроб до родов. Если анализ положительный, они принимают дозу пенициллина или похожего эффективного антибиотика незадолго до того, как ребенок выходит в родовой канал.

Но проблема, конечно же, состоит в том, что, как мы знаем, антибиотики – это препараты широкого, а не таргетированного спектра действия. Да, он убивает стрептококк группы B, но при этом действует и на другие, зачастую дружественные бактерии, уничтожая уязвимые и отбирая резистентные. Данная практика изменяет микробиом матери на всех участках тела непосредственно перед тем, как должна произойти их передача следующему поколению.

Кроме всего остального, ребенок подвергается и незапланированному воздействию. Любой антибиотик, попавший в кровь плода или молоко матери, неизбежно изменит состав микробов. Логично, что младенец, родившийся с пенициллином в крови или кишечнике, отличается от ребенка, родившегося без него. Один из вероятных сценариев – лекарство поражает некоторые роды бактерий и при этом улучшает жизнь другим. Не известно, преходящий это эффект или же первая ступенька кумулятивного процесса. Мне кажется, это интересная тема для подробного изучения.

Так или иначе, каждый год в США более миллиона беременных женщин получают положительный результат анализа на стрептококк группы B, после чего всем им делают внутривенную инъекцию пенициллина{99} во время родов, чтобы предотвратить ее у младенцев. Но лишь 1 из 200 детей заболевает, получив от матери стрептококк{100} группы B. Чтобы защитить одного, мы подвергаем необязательному воздействию еще 199. Нужно какое-то другое решение, получше.

Если у пенициллина нет заметных недостатков, кроме редких аллергий, то широкомасштабное избыточное лечение не кажется проблемой. Но что, если изменение микробного состава влияет на метаболическое, иммунное и/или когнитивное развитие ребенка? Как мы увидим из экспериментов, проведенных и в моей лаборатории, и другими учеными, подобные страхи имеют под собой реальную основу.

Еще одно важное соображение: сейчас, конечно, рождается меньше детей с серьезными инфекциями от стрептококка группы B, но вот количество других заболеваний возрастает. Убивая или угнетая некоторые бактерии, пенициллин отбирает другие, резистентные. Например, определенные вирулентные штаммы E. coli, которые сами могут заразить уязвимых младенцев. Вполне возможно, что с точки зрения избежания серьезных инфекций у новорожденных общий положительный эффект от инъекций пенициллина миллиону рожениц в год не такой и большой, как ожидалось. Немало напугал меня и недавний разговор с коллегой: тот рассказал, что анализ его жены на стрептококк оказался отрицательным, но врач все равно настаивал на лечении (на случай, если при анализе что-то «просмотрели»). К счастью, она отказалась.

Многие женщины получают еще одну дозу перед эпизиотомией, хирургическим рассечением промежности с целью предотвращения разрыва и избыточного кровотечения при прохождении головки малыша. Поколение назад ее делали лишь половине американских рожениц. Сейчас же, из-за смены обычаев – всего трети. Но вот в Латинской Америке эту операцию делают девяти из десяти женщин{101}, в первый раз рожающих естественным путем. Процент, опять же, различается в зависимости от местных обычаев и советов врача. Но большинство матерей даже не знают, что при родах получали антибиотики: им либо не сказали, либо было не до этого.

Наконец, младенцы подвергаются и непосредственному воздействию. Большинство не подозревают, что всем новорожденным в США сразу после появления на свет дают антибиотик. Причина в том, что много лет назад, еще до появления подобных лекарств, женщины, больные гонореей (венерическим заболеванием), не могли избавиться от вызывающих ее бактерий, хотя никаких симптомов болезни и не было. Инфекцию обнаруживали только после того, как у ребенка проявлялась тяжелейшая глазная болезнь. Проходя через родовой канал, дети получали посев бактерий на лицо. Иногда эта глазная инфекция, которую называют «гонококковая офтальмия», оказывалась настолько тяжелой, что дети оставались слепыми.

Более ста лет младенцам давали капли для предотвращения этой болезни – сначала ляпис{102}, затем антибиотики после их появления. Антибактериальный эффект, конечно, в основном, проявляется локально, но лекарства широкого спектра все равно попадают в кровь и циркулируют по телу новорожденного. Доза низкая, но, скорее всего, все равно влияет на состав микробов-обитателей организма во время формирования первой популяции. Моя лаборатория планирует вскоре провести исследование, чтобы измерить масштабы воздействия.

Итак, 4 миллиона детей, рождающихся в США каждый год, лечат от болезни, которая, хоть и имеет катастрофические последствия, но проявляется очень редко. Нам нужно разработать более эффективные методы скрининга, чтобы устраивать профилактику только детям с самым высоким процентом риска – например, нескольким сотням из миллионов новорожденных{103}. В Швеции младенцам не капают ни ляпис, ни антибиотики, и это никак не влияет на заболеваемость, так что есть даже прецедент более тщательной оценки риска и пользы. Но все эти здравоохранительные формулы по лечению миллионов, чтобы защитить несколько сотен реально уязвимых, основаны на идее, что прием лекарств не имеет никаких биологических издержек. Что, если они на самом деле есть?

Глава 9. Забытый мир

Продолжающееся избыточное использование антибиотиков при лечении взрослых и детей, изменения в методике родов и огромные дозы лекарств, которые дают сельскохозяйственным животным, неизбежно оказывают действие на наши бактерии – как дружественные, так и враждебные. Более пятнадцати лет назад я начал думать, каковы могут быть последствия, и формулировать идею, что потеря древних, функционально сохраненных микробных обитателей привела к «чуме современности», о которой уже упоминалось: ожирению, ювенильному диабету, астме и т. д.

В следующих главах рассматриваются результаты экспериментов, выполненных в моей лаборатории – сначала в университете Вандербильта, а с 2000 года – в Нью-Йоркском университете, с целью подтвердить гипотезу. В экспериментах было много неожиданных поворотов, неудач и успехов, тяжелой работы и разочарований всякого рода. Тем не менее работа продолжается: интересных дней не меньше, чем скучных, и мы действительно кое-чего добились. В некоторые дни результаты так ясны и красивы (благодаря отличным студентам, которые умеют артистично представлять свои открытия), что мне даже не верится в их истинность. Но хорошие результаты появляются снова и снова, и именно поэтому мы понимаем, что они реальны. А я спешу, как могу.

Моим проводником вот уже тридцать лет служит древняя желудочная бактерия Helicobacter pylori. Когда их открыли, точнее, переоткрыли в 1979 году, воздействие на здоровье человека было не очевидным. Лишь позже стало понятно, что они приводят к специфическим заболеваниям. Но в последние восемнадцать лет мои исследования посвящены тому, как H. pylori сохраняет наше здоровье.

Вызывает болезни и сохраняет здоровье – это очень похоже на явное противоречие, но подобная двойственная натура часто встречается в природе. Более пятидесяти лет назад микробиолог Теодор Розбери создал термин амфибиоз – состояние, когда две формы жизни состоят в отношениях, которые, в зависимости от контекста{104}, могут быть симбиотическими или паразитическими. В один день организм помогает: допустим, отгоняет непрошеных гостей. В другой день оборачивается против. Или происходит и то, и другое одновременно. Один из примеров – рассмотренная выше колонизация людей зеленящими стрептококками. Этот процесс повсюду вокруг нас, даже в наших рабочих отношениях и браках. Он лежит в самой основе биологии, где действие закона естественного отбора приводит к мириадам нюансов во взаимодействии организмов.

Амфибиоз – более точный термин, чем комменсализм. Второй описывает гостей, которые приходят к обеденному столу, чтобы поесть; приготовить лишнюю порцию для них нетрудно, но вот в расходах на содержание кухни они участия не принимают. До недавнего времени именно такими «гостями» считали микробов, обитающих в человеческом теле, так называемую нормальную флору. Теперь известно, что амфибиоз Розбери лучше описывает сложные отношения между нашими телами и живущими в нас и на нас организмами. Helicobacter pylori – лучшая модель подобного взаимодействия, известная мне. Исследовав ее биологическое общение с людьми, мы сможем лучше понять обширный мир микробных обитателей.

Итак, это изогнутые бактерии, встречающиеся, по сути, только в одном месте: человеческом желудке. Миллиарды живут на стенке в толстом слое защитной слизи, которой выстлан весь пищеварительный тракт, от носа до ануса. Это гель, который помогает пище проскальзывать вниз и защищает желудочно-кишечный тракт от пищеварительных процессов. В каждой его части слизь различается по химическому составу и, что немаловажно, в каждой зоне живет свой вид бактерий. Слой геля в желудке особенно толстый: он создает барьер против кислой среды, необходимой для переваривания еды и борьбы с патогенами. Именно здесь мы находим H. pylori.

У нее глубокие корни в эволюции. У первого примитивного предка млекопитающих был одиночный желудок, который заложил шаблон для всех остальных. Мыши, обезьяны, зебры и дельфины разошлись в разных эволюционных направлениях, разошлись и желудки – они выделяют разную кислоту, имеют разный состав слизи, где обитают разные микробы. Сегодня мы нашли немало видов Helicobacter – в животных: H. suis – в свиньях, H. acinonyx в гепардах, H. cetorum – в дельфинах, H. pylori – в людях.

Из генетических исследований мы знаем, что люди носят в себе H. pylori не менее 100 000 лет – дальше заглянуть пока просто не можем из-за отсутствия необходимых методов. Можно предположить, что микроб жил в нас с самого зарождения вида Homo sapiens около 200 000 лет назад в Африке. Это явно долгосрочные отношения, а не свидание на одну ночь.

Кроме того, генетический анализ говорит, что все современные популяции H. pylori происходят от пяти древних популяций: двух – из Африки, двух – из Евразии и еще одной – из Восточной Азии. Мы можем отследить передвижения вместе с миграцией населения по миру – организм, этот невидимый пассажир, переносился в желудках. Исследования моей лаборатории показывают, что когда люди около 11 000 лет назад пересекли Берингов пролив и проникли в Новый Свет, в них была восточноазиатская версия. Сейчас в прибрежных городах Южной Америки доминирует европейский штамм – результат смешения рас после прибытия испанцев. Но чистые восточноазиатские штаммы по-прежнему находят у южноамериканских индейцев, живущих в глубине джунглей и на высокогорьях{105}.

До недавнего времени H. pylori колонизировала почти всех детей на начальных жизненных этапах, формируя иммунный ответ желудка такими способами, которые выгодны и микробу, и ребенку. Обосновавшись в организме, микроорганизмы демонстрируют поразительную стойкость. Многие другие микробы, с которыми мы контактируем, например, изо рта собаки или из йогурта, и вирусы, вызывающие простуду, не настолько стойки. Они проходят сквозь нас, не задерживаясь надолго. Но H. pylori создала для себя стратегию выживания даже на случай, если часть колонии выносит из тела перистальтикой. Это движение, которое проталкивает слизь, еду и отходы жизнедеятельности по пищеварительному тракту и выводит их из организма. H. pylori умеет плавать и достаточно быстро размножаться, чтобы поддерживать численность в течение большей части жизни человека. Тысячелетиями бактерия успешно сопротивлялась любым атакам и до недавнего времени абсолютно доминировала в желудке. Но ничто не могло подготовить H. pylori к XX веку, к которому относится большая часть моей истории. Впрочем, для начала вернемся чуть назад.

* * *

В XIX веке первые патологи использовали микроскопы, чтобы сравнить нормальные и ненормальные ткани больных людей – с этого началась медицинская дисциплина патология. Врачи сразу же увидели разницу. Нормальные ткани были обычной формы, очень симметричные – идеально ровные ряды клеток. Но вот в зараженных, например, в ранах, воспаленных суставах и распухших аппендиксах, наблюдались белые кровяные тельца, из которых иногда формировались целые листы, похожие с виду на бесконечную армию солдат. В других случаях они формировали границу вокруг гнойника, содержавшего остатки тканей, уничтоженных в битве между белыми кровяными тельцами и патогеном.

Подобные вторжения, которые мы называем воспалениями, коррелируют с распуханием, покраснением, жаром и повышенной чувствительностью, которые ощущаются при инфекции или артрите. Иногда воспаление очень большое, как например, при абсцессе. В других случаях малозаметное, как, например, в мышцах, которые болят на следующий день после серьезной тренировки.

Эти же первые патологи и клиницисты заглянули и в желудок, где практически у всех увидели огромное количество бактерий, изогнутых подобно запятым или свернутых в S-образные спирали. Но они требовали своеобразных условий для роста, их не получалось изолировать в культурах, которые микробиологи обычно используют в чашках Петри. Поскольку эти организмы не удавалось вырастить в лабораториях, в отличие от многих других микробов желудочно-кишечного тракта, не получалось и идентифицировать, из-за чего их игнорировали и считали обычными комменсалами, которые есть у всех. После чего и вовсе забыли.

Через несколько десятилетий медиков стали учить, что желудок стерилен и полностью свободен от бактерий. Конечно, нужно было найти причину, по которой в органе, расположенном по соседству с богатым микроорганизмами кишечником, их нет. Совершенно забыв о странных изогнутых микробах, профессоры придумали причину. Поскольку желудочный сок – примерно такая же сильная кислота, как из автомобильного аккумулятора, напрашивался логичный вывод: в такой среде ничего не может жить. Тогда взгляды на микромир были ограниченными; мы даже не представляли, что бактерии могут жить и процветать в вулканах, горячих источниках, граните, глубоководных гейзерах и на соляных равнинах.

Кроме того, врачи знали, что слишком кислая среда в желудке приводит к проблемам. Он может быть травмирован, может развиться воспаление. А когда оно слишком сильное, поверхность стенки желудка может надорваться, и получится язва. Эта болезнь, которая также способна формироваться в двенадцатиперстной кишке, с которой начинается тонкий кишечник, вызывает сильную боль. Может пострадать кровеносный сосуд, чем вызывается сильное, иногда смертельное, кровотечение. Или же стенка желудка рвется, образуя прободение, соединяющее внутреннюю часть органа с обычно стерильным пространством брюшной полости. В прежние времена от прободной язвы чаще всего умирали. Между приемами пищи и ночными часами больные язвой ощущают ноющую или жгучую боль в животе, страдают от тошноты и вздутия живота. Язвы могут держаться долго, а могут пропадать и возвращаться.

В 1910 году немецкий физиолог Драгутин Шварц обнаружил, что для ее образования обязательно нужна кислая среда. У престарелых людей, кислота в желудке которых распадалась естественным образом, язвы не образовывались. Ученый сделал вывод: нет кислоты – нет язвы. Так что врачи «нашли» «лучший» способ вылечить язву – снизить кислотность. Целым поколениям пациентов советовали пить молоко, принимать антациды или делать операцию, которая мешала желудку производить кислоту. Кроме того, при стрессе страдания увеличивались – это посчитали объяснением, почему болезни пропадают и возвращаются. Людей призывали контролировать не только кислотность, но и эмоции. Когда я был студентом-медиком, меня учили, что у мужчин с язвой проблемы в отношениях с матерями. То есть это один из лучших примеров психосоматической болезни. Данную лекцию читал выдающийся психиатр, который в лечении данного заболевания использовал психотерапию. У каждого популярного средства были свои важные ограничения, так что пептическая язва, как ее стали называть, оставалась большой проблемой.

Затем, в 1979 году, доктор Робин Уоррен, патолог из австралийского Перта, снова заметил бактерии в слизистой оболочке желудка. Использовав обычные, а затем и специализированные красители, разглядел микроорганизмы в форме запятой и буквы «S». Кроме того, заметил, что на стенках желудков людей, у которых есть эти бактерии, под микроскопом заметны признаки воспаления. Патологи, вроде Уоррена, обычно называли его гастритом. Почти век спустя после первого открытия бактерий в желудке ученый понял: этот внутренний орган все же не стерилен, по причине чего и происходят воспаления. Но что это за бактерии? Почему их не убивал желудочный сок?

Через несколько лет он поделился наблюдениями с доктором Барри Маршаллом, молодым практикантом, у которого тоже случилась своя «эврика». Читая медицинскую литературу, он заметил, что практически у всех, кто страдал пептической язвой, был еще и гастрит. Если микробы связаны с гастритом, решил он, значит, могут быть связаны и с язвой. И способны даже ее вызывать.

Два ученых исследовали биопсии пациентов с язвой и без нее. Почти у всех заболевших обнаружились и S-образные бактерии, и гастрит. Но у многих здоровых тоже был гастрит и бактерия. Ученые пришли к выводу, что загадочные микроорганизмы – необходимое, но не достаточное условие для образования язвы, равно как и повышенная кислотность.

Врачей (в том числе меня) учили, что гастрит – это патологическое воспаление желудка. Но сейчас, оглядываясь назад, задаюсь вопросом: патология это или нормальное состояние органа, реагирующего на сосуществование с бактериями? Вскоре мы вернемся к этому различию – оно не просто формальное, более того, это ключ к пониманию наших отношений с H. pylori.

В апреле 1982 года, используя разработанные за последние несколько лет методы изоляции организмов Campylobacter из образцов кала{106}, Уоррен и Маршалл сумели впервые вырастить культуру S-образной бактерии. Им удалось сделать то, что так и не получилось у немецких, голландских и японских ученых за век до этого. Как говорилось в первой главе, сначала название было ЖКПО – «желудочный кампилобактер-подобный организм», затем – Campylobacter pyloridis, затем – Campylobacter pylori. Через несколько лет, после более тщательных исследований, стало ясно, что это вовсе не Campylobacter, а их ранее неизвестные родственники. Именно тогда бактерии получили название: Helicobacter pylori. Через несколько месяцев после первой публикации статьи Уоррена и Маршалла в Lancet другие ученые стали находить «новые» организмы в желудках и подтверждать их связь с гастритом.

Но Маршалл хотел доказать, что они вызывают язву, а не просто живут в роли «пассажиров», так что в 1984 году использовал себя в качестве подопытного кролика. Когда анализ показал, что в его желудке нет H. pylori, он выпил культуру этого организма. Сначала не произошло ничего. Но через несколько дней началось несварение. Новая биопсия показала присутствие бактерии. И, что еще важнее, начался гастрит: живот болел, изо рта неприятно пахло.

Через несколько дней новая биопсия показала, что гастрит практически прошел. Но поскольку ученый беспокоился за свой организм, он на всякий случай принял противомикробное средство – тинидазол – и, судя по дальнейшим публикациям, H. pylori его больше никогда не беспокоили{107}.

Эксперимент показал, что бактерия вызывает гастрит, а не просто процветает в благоприятных для нее условиях. Но острый гастрит проявлялся всего несколько дней, после чего прошел сам. Болезнь не была похожа на обычный хронический гастрит, который держится в желудках у людей с H. pylori десятилетиями. Кроме того, Маршалл принял антибиотик, который, как мы сейчас знаем, неэффективен в борьбе с H. pylori, если его принимать в одиночку. Так что, оглядываясь назад, становится ясно, что инфекция спонтанно началась и так же спонтанно закончилась. И, что важнее, язва желудка у ученого так и не началась.

Тем не менее драматичный эксперимент убедил многих скептиков, что этот распространенный организм – действительно патоген. Поскольку H. pylori вызывает воспаления, значит, это плохой микроб. У большинства людей эксперимент остался в памяти картиной, как «сумасшедший, но смелый австралиец выпил культуру бактерий, и у него началась язва, чем он и доказал свою теорию». Это, конечно, неверно, но внимание мира привлечь удалось.

Чтобы проверить, играет ли H. pylori непосредственную роль в развитии язвы желудка или же просто присутствует при ней, Маршал и Уоррен стали лечить одних пациентов препаратами с висмутом (антибактериальное средство), а других – без него. Результаты были очевидны: у тех, кто получал висмут, рецидив происходил гораздо реже. Другие ученые получили схожие результаты{108}.

Теперь медики могли лечить язву антибактериальными средствами, в том числе антибиотиками. Это была революция. Язва желудка оказалась излечимой. До свидания, «стрессы», здравствуйте, микробы.

За выделение H. pylori в чистой культуре, открытие ее связи с гастритом и пептической язвой и изменение методов лечения язвенной болезни Маршалл и Уоррен в 2005 году получили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины. Это признание окончательно закрепило в головах идею, что H. pylori – опасный человеческий патоген, и любой, у которого она есть в желудке, будет жить не очень комфортно.

Но многие загадки остались неразгаданными. Почему язвенная болезнь развивается у мужчин намного чаще, чем у женщин, хотя H. pylori встречается в желудках с одинаковой частотой? Почему, несмотря на то что бактерия живет в нас всю жизнь, болезнь проявляется только на третьем десятке, выходит на пик в следующие двадцать лет, а потом идет на спад?

Почему появляется, затем за несколько дней или недель заживает, а потом через несколько недель, месяцев или лет возвращается? Найдя связь с H. pylori, мы научились качественнее лечить язвенную болезнь и предотвращать ее рецидивы, но по-прежнему очень мало знаем о биологии заболевания.

* * *

Впервые ознакомившись с работой Уоррена и Маршалла на Международной конференции по кампилобактериальным инфекциям в Брюсселе в 1983 году, я отнесся к ней скептически, особенно – к заявлениям Маршалла. Да, они действительно обнаружили новый микроорганизм, но его слова о язве не слишком убедительно подтверждались представленными доказательствами. Тем не менее сам ученый и его коллеги продолжали находить новые свидетельства связи бактерии с гастритом и язвой, так что вместе с моей лабораторией я решил принять участие в исследованиях. В 1985 году начали изучать сами организмы (тогда еще считавшиеся кампилобактериями) и обнаружили, что они довольно разнообразны. Но у тех, в чьих желудках микроорганизмы живут, в крови вырабатываются антитела.

В 1987 году я и мой давний соавтор Гильермо Перес-Перес разработали первый анализ крови, точно определяющий носителей H. pylori по антителам{109}. Как и большинство ученых, мы провели эксперимент на себе. Мой анализ оказался положительным. Признаюсь, я немало удивился. Как и у большинства носителей, симптомов не было. С животом все в порядке, хотя, узнав результаты, я почувствовал небольшую тошноту. Это открыло нам немало возможностей. Можно было получить образцы крови у людей всех возрастов со всего мира, больных и здоровых, с помощью нашего анализа определить, в чьих желудках прячутся бактерии, и попытаться отследить связь с различными заболеваниями.

Я захотел узнать, почему лишь у некоторых носителей развивается язва. Мы показали, что штаммы H. pylori довольно разнообразны, но не знали, как это разнообразие сказывается на вызывании конкретным штаммом язвенной болезни. Например, большинство из нас – носители бактерии E. coli (кишечной палочки), которая в основном безвредна. Лишь очень немногие ее типы опасны, потому что несут гены, кодирующие специальные белки, называемые факторами вирулентности. Именно они и вызывают болезни. Нам было интересно, есть ли у каких-нибудь штаммов эти самые факторы вирулентности. Могла ли разница между ними объяснить, почему одни заболевают, а другие – нет? Было ли отмеченное разнообразие клинически важным?

После двух лет исследований в H. pylori был найден белок, который подходил по всем пунктам{110}. Он практически всегда присутствовал в штаммах, которые находили в желудках людей с язвой. У здоровых присутствовал в 60 % случаев. Условие опять-таки оказалось необходимым, но недостаточным. Тем не менее это было важной уликой. Сможем ли мы найти ген, кодирующий этот белок? В 1989 году была создана «библиотека» генов H. pylori в клетках E. coli. Это означает, что мы использовали E. coli в качестве микроскопических фабрик по производству данных белков. Каждая клетка вырабатывала всего один-два из 1600 (примерно). Затем мы взяли сыворотку крови человека с положительным анализом на эти микробы (опять-таки у меня) и провели скрининг библиотеки, чтобы выяснить, производят ли какие-либо E. coli белки, которые распознают мои антитела. Иными словами, отправились на рыбалку, и добыча попалась крупная. Первый же распознанный клон кодировал тот самый белок, ассоциируемый с язвенной болезнью. Мы назвали его CagA – по аббревиатуре «цитотоксин-ассоциированный ген» (cytotoxin-associated gene){111}.

Позже стало понятно, как хитроумны эти микробы. Вирулентные штаммы содержат скопление генов, которые не только вырабатывают активные белки вроде CagA, но и формируют систему для их впрыскивания из бактериальных клеток в клетки носителя. Это означало, что мои клетки H. pylori вырабатывали белок CagA и постоянно впрыскивали его в клетки стенок желудка. Отсюда и воспаление, что, с моей тогдашней точки зрения, было совсем не хорошо.

Второе открытие – во всех штаммах присутствует H. pylori белок, который, если содержится в достаточном количестве, пробивает отверстия в эпителиальных клетках, устилающих стенки желудка. У некоторых они получаются шире, чем у других. В такой ситуации выделяется белок, который назвали VacA{112}.

* * *

Изучив труды Маршалла и Уоррена по связи H. pylori с язвенной болезнью и гастритом, мы решили рассмотреть еще один возможный вариант: связан ли микроб с раком человеческого желудка – главным его бичом. Это ужасная болезнь. После постановки диагноза шансы пациента прожить еще хотя бы пять лет не превышает 10 %. В 1900 году смертность этой болезни была в США на первом месте среди всех раков. Он по-прежнему занимает второе место по раковой смертности в мире, уступая лишь легким.

В 1987 году мы попытались убедить Национальный институт рака провести совместное исследование, посвященное связи H. pylori с раком желудка, но нам отказали. А через два года{113} со мной связался доктор Абрахам Номура, глава Японо-гавайского центра изучения рака, расположенного в Гонолулу. Он и его коллеги стали первопроходцами в исследовании рисков болезней, подстерегающих японо-американцев, живущих на Гавайях. Ученый попросил разрешения воспользоваться нашим анализом, чтобы изучить риск рака желудка в присутствии H. pylori. Я ухватился за этот шанс.

В 1965–1968 году более 7400 японо-американских мужчин, родившихся в 1900–1919 годах, записались в Кардиологический исследовательский центр Гонолулу. Ветераны 442-го полка, доблестно сражавшегося на стороне США во Второй мировой войне, были для меня героями с тех самых пор, как в детстве я прочитал о них книгу Джеймса Миченера «Гавайи». Когда служащих, живших на Западном побережье США, поместили в исправительные лагеря, эти люди рисковали жизнью и здоровьем (некоторые потеряли или то, или другое), чтобы защитить страну. Одним из них был покойный сенатор Дэниэл Иноуи.

К 1989 году удалось собрать и заморозить образцы крови почти 6000 из этих ветеранов. К этому времени как минимум у 137 развился рак желудка; 109 были доступны для исследования. Мы сопоставили их со 109 мужчинами, у которых не было рака желудка, и проверили кровь на антитела к H. pylori. Одним из достижений стало то, что образцы крови в среднем были собраны более чем за двенадцать лет до постановки диагноза «рак». Такой временной промежуток мог служить доказательством причинно-следственной связи.

Нас интересовали два простых вопроса: у кого в желудке жили H. pylori уже в 60-х годах, и у кого этот организм повлиял на последующее развитие рака?

Результаты оказались ошеломляющими. Мы обнаружили, что у давнишних обладателей H. pylori рак желудка в течение 21 года развивался в шесть раз чаще. Я презентовал это открытие как «запоздалый прорыв» на той же конференции, на которой за восемь лет до этого Маршалл представлял свои данные о язвенной болезни. Параллельные исследования, проведенные в Калифорнии и Англии, дали тот же результат. Позже мы узнали, что у носителей штаммов с белком cagA риск выше еще в два раза{114}.

Вскоре стало ясно, что H. pylori находится в желудке не просто так. Его присутствие оказалось предпосылкой к развитию рака. В 1994 году, основываясь, в том числе, на нашей работе, Всемирная организация здравоохранения объявила H. pylori канцерогеном класса I из-за ее связи с болезнью. Вышло как с курением и раком легких: в наличии причинно-следственной связи не осталось никаких сомнений.

Неудивительно, что по всему миру поверили: «хорошая Helicobacter pylori – мертвая Helicobacter pylori»{115}. От язвенной болезни до рака – все указывало на то, что бактерия вредна для человека. Медики начали искать ее у пациентов с любыми симптомами болезней желудочно-кишечного тракта, и, если находили, уничтожали курсами антибиотиков. Отчасти это обосновывалось боязнью рака, отчасти – необходимостью вылечить симптомы. Но за исключением язвенной болезни клинические испытания не показывали улучшения, кроме случайного. Тем не менее все с радостью уничтожали H. pylori, едва найдя ее.

* * *

Несмотря ни на что многие годы меня продолжал занимать вопрос: как Уоррену удалось обнаружить связь H. pylori с гастритом, ведь ее долго никто не замечал? В конце концов, я вспомнил, что патологи XIX века находили эти изогнутые и спиральные организмы в желудках буквально у всех. Через сто лет, в конце 70-х, в регионе Австралии, где работал Уоррен, они были лишь у половины взрослого населения. В других развитых странах наблюдалась та же картина: H. pylori и связанное с ним заболевание было только у определенной доли населения.

В то же время после исследований, проведенных в Африке, Азии и Латинской Америке, стало понятно, что H. pylori носят в себе почти все взрослые. У них словно остались желудки XIX века, а у нас, «развитых народов» – XX-го.

Я совершил логический прыжок: Уоррен сумел обнаружить связь с гастритом, потому что H. pylori встречалась уже не у всех – древний организм{116} вымирал. Другие ученые обратили внимание, что у молодых людей бактерия встречалась реже, и это считалось признаком прогресса – в какой-то мере так и было.

Наши недавние исследования показывают, что у большинства американцев, родившихся в начале XX века, бактерия в желудке присутствовала. А сейчас обнаруживается лишь у 6 % детей, появившихся на свет после 1995 года. Похожие тенденции отмечены в Германии и Скандинавии. Собственно, куда ни посмотри, H. pylori исчезает, быстрее всего – в развитых странах. Различия основаны не на географии, а, скорее, на общественном и экономическом положении. У бедных людей она присутствует чаще, чем у богатых. Тенденция наблюдается во всем мире. Считается, что жить без H. pylori так же хорошо, как например, иметь много денег.

Но почему микроб исчезает? Почему организм, который так долго жил практически во всех наших предках в качестве доминирующей желудочной бактерии, пропадает? Ответ можно уместить в два слова: современная жизнь. Упорный колонизатор сталкивается с двумя крупными биологическими проблемами: как передаваться новому носителю и как удержаться в нем до следующей передачи.

Самый главный сдерживающий фактор – передача. H. pylori живет только в людях. Как уже говорилось ранее, мы не можем получить ее от домашних или сельскохозяйственных животных и из животной пищи, как другие мигрирующие организмы вроде Salmonella; нет ее и в почве. Главный резервуар – человеческий желудок. Микроб перебирается из одного в другой, а единственный способ сделать это – пробраться выше или ниже по пищеварительному тракту.