Отмечено, что у гетерозигот по патологическим признакам , выражающимся в рецессивном состоянии, наблюдаются отклонения в характере обмена веществ. Выявление носителей рецессивных генов является важной задачей медико-генетических исследований.
Иногда возникает необходимость исследовать генотип развивающегося зародыша. Тогда для цитологического, биохимического или иммунологического исследования прибегают к операции амниоцентеза, т. е. взятия амниотической жидкости. Но эта операция связана с опасностью как для матери, так и для плода, поэтому ее проводят только в исключительных случаях, когда высок риск появления на свет больного ребенка.
Вопрос 78. Хромосомные болезни
1.
Причины хромосомных болезней
Причиной хромосомных болезней является нарушение хромосомного набора в той зиготе, из которой развился организм. Давно известно, что иногда течение мейоза может нарушиться, в результате чего отмечается нерасхождение хромосом при редукционном делении. При этом в одной из гамет могут оказаться обе гомологические хромосомы, а другая гамета лишается их обеих. Если речь идет о женских гаметах, то образуется яйцеклетка ХХ и 0, если о мужских – то ХY и 0. При оплодотворении аномальных яйцеклеток сперматозоидами с Х– и Y-хромосомами возможны зиготы с наборами ХХХ, ХХY, Х0, Y0 и др.
Неправильное расхождение хромосом лежит в основе обширной группы наследственных аномалий. При сочетании ХХХ рождается девочка. У нее оказываются недоразвитыми половые железы, а в ряде случаев отмечается интеллектуальная неполноценность. При сочетании ХХY рождается мальчик с синдромом Клайнфельтера; он также неполноценен в интеллектуальном и физическом отношении.
2.
Сочетания некоторых хромосом
Сочетание Х0 наблюдается у некоторых женщин с синдромом Шерешевского – Тернера. Больные отличаются малым ростом, медленным половым созреванием, недоразвитием половых органов и бесплодием.
Что касается Y0 , то эти зиготы настолько дефектны , что погибают на ранних этапах развития. Встречаются женщины с четырьмя Х-хромосомами и мужчины с резко выраженным синдромом Клайнфельтера, обладающие, помимо определяющей мужской пол Y-хромосомы, еще тремя или даже четырьмя Х-хромосомами (ХХХY и ХХХХY).
При избыточном числе Х-хромосом наблюдается ряд морфологических аномалий. В последнее время обнаружены также мужчины с генотипом ХYY и ХХYY. Такое изменение числа половых хромосом сочетается с антиобщественным поведением.
У человека и млекопитающих в соматических клетках, содержащих две Х-хромосомы, одна их них, образующая участки хроматина, хорошо заметна при специальной обработке даже в интерклеточных ядрах. Эта клетка получила название Х-хроматина, или тельца Барра . Определение полового хроматина дает возможность предварительной хромосомной диагностики пола. Метод определения полового хроматина в слюне, со слизистой оболочки полости рта широко внедряется в медицинской практике.
Явление нерасхождения свойственно не только половым хромосомам, но и любой из 22 пар аутосом. Очевидно, что аутосомных аномалий, затрагивающих лишь одну из хромосом, может быть 22 с одной лишней хромосомой и 22 с одной недостающей хромосомой. При многих из этих аномалий, касающихся крупных хромосом, плод, по-видимому, погибает задолго до рождения. Другие аутосомные эмбриопатии приводят к появлению тяжелейших соматических и психических уродств.
3.
Трисомия
В 1959 г. было установлено, что при болезни Дауна , характеризующейся умственной отсталостью и комплексом конституциональных аномалий (маленькая голова, узкий разрез глаз, плоское лицо, маленький нос и полуоткрытый рот), в клетках больного оказывается 47 хромосом.
Болезнь Дауна обусловлена трисомией по очень маленькой хромосоме из 21-й пары. С этим синдромом рождается около 0,15 % детей. В этиологии синдрома Дауна большое значение имеет возраст матери. У матерей в возрасте старше 35 лет дети с болезнью Дауна рождаются в 100 раз чаще, чем у 19-летних.
Описаны трисомии по хромосомам , которые относятся к 16—18-й парам и характеризуются рядом аномалий: низким расположением ушей, очень маленькой нижней челюстью, выступающим затылком.
Еще более выраженные морфологические нарушения наблюдаются при трисомии по 13—15-й паре . У таких детей отмечаются отсутствие слуха, аномальное строение глазного яблока, волчья пасть, заячья губа и пр.
Причиной ряда эмбриопатий являются различные хромосомные аберрации, в частности транслокации. Встречается транслокация хромосомы 21 на хромосому 15. Такая хромосомная аберрация может стать причиной того, что в зиготе окажутся 3 хромосомы из 21-й пары, и тогда рождается ребенок с синдромом Дауна.
К тяжелым последствиям приводит утрата частей каких-либо хромосом. Например, при одной из форм хронического лейкоза обнаружено укорочение 21-й хромосомы. В данном случае мутация происходит, по-видимому, в соматической клетке. Потомство клетки, несущей дефект, постепенно вытесняет все нормальные лейкоциты, что и вызывает заболевание.
Вопрос 79. Наследование резус-фактора
1.
Открытие резус-фактора
В 1940 г. у макак резус из эритроцитов был выделен антиген, получивший название резус-фактора (Rh-фактор). В дальнейшем он был обнаружен и у людей. Около 85 % европейцев имеют его, т. е. являются резус-положительными (Rh+), а у 15 % людей кровь резусотрицательна, т. е. резус-фактор отсутствует (Rh-). Отсюда следует, что девушки с резусотрицательной кровью в 6 раз чаще выходят замуж за мужчин, имеющих резус-фактор в крови, чем за мужчин с резусотрицательной кровью. В норме у лиц с резусотрицательной группой крови не вырабатываются антитела к резус-фактору, но они могут начать образовываться в результате переливания резус-положительной крови как защитная реакция против чужеродного антигена.
2.
Наследование резус-фактора
Наследование резус-фактора обусловлено тремя парами генов – С, Д и К, тесно сцепленных между собой, поэтому практически наследование его чаще всего имитирует полигибридное скрещивание. Наследование резус-фактора обусловлено доминантными генами.
При браке женщины, имеющей резус-отрицательную группу крови, с мужчиной, у которого кровь резусположительна (если он гомозиготен), все дети окажутся резус-положительными, а если мужчина гетерозиготен, то следует ожидать расщепления по этому признаку в соотношении 1:1.
3.
Беременность у женщины с отрицательным резус-фактором
В том случае, когда у женщины с резус-отрицательной группой крови ребенок наследует резус-положительную кровь , первая беременность может закончиться вполне благополучно. Но если в кровяное русло матери попадет кровь плода (это может произойти во время родов), то в крови матери появятся антитела к резус-фактору. При повторной беременности эти антитела проникают в кровь плода и вызывают разрушение эритроцитов, имеющих антиген Rh+. С каждой новой беременностью, несовместимой по антигенам, количество антител к резус-фактору в теле матери нарастает , из-за чего все значительнее снижается жизнеспособность детей, наследующих резус-фактор. Иногда погибают недоношенные эмбрионы, наблюдаются мертворождения. В ряде случаев беременность может закончиться благополучно, но в связи с проникновением антител в кровеносное русло ребенка у него развивается гемолитическая болезнь, что приводит к разрушению эритроцитов. Спасти новорожденного может лишь немедленное переливание крови с полной ее заменой.
Из сказанного также должно быть ясно, что до переливания крови необходимо исследование ее на Rh-фактор . Переливание несовместимой по Rh-фактору крови девочкам и женщинам абсолютно недопустимо, т. к. может повлечь за собой бесплодие.
Вопрос 80. Генные мутации как причина наследственных болезней
1.
Наследственные аномалии
В общей сложности примерно у 4 % новорожденных проявляются отчетливые симптомы наследственных аномалий , являющихся результатом разнообразных мутаций. Надо учитывать, что действие радиации, химических мутагенных факторов, а возможно и вирусов ведет к последующему увеличению числа мутаций. Наследственные заболевания могут возникнуть при изменениях в строении хромосом половых или соматических клеток, а также наследственных структур на молекулярном уровне.
Среди так называемых молекулярных болезней особенно часто встречаются наследственные нарушения процессов обмена веществ. Нарушение синтеза белков является причиной многих наследственных аномалий.
2.
Мутирование гена
Мутирование гена, обеспечивающего синтез определенного белка-фермента, необходимого для осуществления той или иной тканевой реакции, приводит к нарушению последней. Например, для нормального метаболизма аминокислоты фенилаланина необходимо присутствие специфического фермента, под влиянием которого фенилаланин окисляется в другую кислоту – тирозин.
Мутация, которая приводит к появлению рецессивного гена, блокирующего образование фермента, хорошо известна. Если этот мутировавший ген находится гомозиготном состоянии, необходимый фермент не образуется и окисление фенилаланина в тирозин становится невозможным. Вместо этого фенилаланин превращается в кислоту, которая, накапливаясь в крови, выделяется с мочой. Нарушение нормального метаболизма фенилаланина приводит к развитию наследственного заболевания – фенилкетонурии , характеризующейся развитием умственной отсталости.
3.
Серповидноклеточная анемия
По такому же принципу мутации могут блокировать обмен многих других белков и ферментов , необходимых для развития человека. Как уже говорилось, при болезни, именуемой серповидноклеточной анемией, эритроциты в венозной крови имеют своеобразную серповидную форму. Строение гемоглобина в таких эритроцитах также аномальное. Он обладает меньшей, чем обычно, растворимостью, из-за чего выпадает в осадок и деформирует клетку, придавая ей серповидность. Выпадение гемоглобина может стать причиной разрушения клетки и выделения гемоглобина с мочой, т. е. гемоглобинурии.
Серповидноклеточная анемия контролируется доминантным геном , проявляющимся в гетерозиготном состоянии. Гомозиготы по этому доминантному гену погибают в раннем детском возрасте (от 3 месяцев до 2 лет). Серповидноклеточная анемия распространена в ряде районов земного шара, сильно пораженных малярией. Концентрация этого летального гена в ряде стран объясняется тем, что гетерозиготы, обладающие аномальными эритроцитами, не болеют малярией и, следовательно, в течение многих веков выживали чаще, чем лица, не имеющие этого гена.
Вопрос 81. Генокопии и фенокопии в патологии человека. Критика представлений о фатальности наследственных заболеваний. Евгенетика
1.
Природа генокопий
Ряд сходных по внешнему проявлению признаков, в том числе и наследственных болезней, может вызываться различными неаллельными генами. Такое явление называется генокопией. Биологическая природа генокопий заключается в том, что синтез одинаковых веществ в клетке в ряде случаев достигается различными путями.
В наследственной патологии человека большую роль играют также фенокопии – модификационные изменения . Они обусловлены тем, что в процессе развития под влиянием внешних факторов признак, зависящий от определенного генотипа, может измениться; при этом копируются признаки, характерные для другого генотипа.
2.
Природа фенокопий
В развитии фенокопий могут играть роль разнообразные факторы среды – климатические, физические, химические, биологические и социальные . Врожденные инфекции (краснуха, токсоплазмоз, сифилис) также могут стать причиной фенокопий ряда наследственных болезней и пороков развития. Существование гено– и фенокопий нередко затрудняет постановку диагноза, поэтому существование их врач всегда должен иметь в виду.
3.
Исправление патологического фенотипа
Представление о фатальности наследственных заболеваний следует признать ошибочными . Естественно, говорить о возможности радикального исправления патологии гена преждевременно. Однако борьба с проявлением наследственных аномалий (т. е. исправление патологического фенотипа) уже сейчас становится реальностью. Необходимо знать, что при раннем распознавании наследственного дефекта, правильной диагностике и лечении в ряде случаев удается добиться полной нормализации развития. Для этого необходимо разрабатывать и внедрять в практику методы ранней диагностики наследственных заболеваний.
4.
Ранняя диагностика наследственных заболеваний
Уже существует, например, очень простой и удобный метод ранней диагностики фенилкетонурии, заключающийся в прикладывании реактивного карандаша к влажным пеленкам новорожденного. Раннее выявление болезни позволяет своевременно назначить специфическую диету больным детям и тем самым предотвратить необратимые изменения центральной нервной системы.
Успешное избавление от наследственной патологии можно показать также на примере лечения галактоземии. Это заболевание обусловлено мутацией гена, программирующего выработку фермента галактозы, без которого усвоение сахара, содержащегося в молоке, становится невозможным. Галактоза появляется в крови. У детей поражаются печень и другие органы, возникают психические нарушения, развивается картина тяжелого наследственного заболевания. Если же сразу после рождения ребенка удается диагностировать это заболевание, можно полностью предупредить тяжелые клинические проявления , исключив из диеты новорожденного молоко.
При наследственной болезни Вильсона , передающейся с рецессивным геном, наблюдаются одновременно дегенерация некоторых участков в коре головного мозга, перерождение нормальных клеток печени, образование своеобразного пигментированного кольца на роговой оболочке глаза, накопление меди в пораженных органах. Для лечения этой патологии используется введение группы соединений, способных быстро связывать медь, которая затем выводится из организма.
5.
Специальные тесты
Ряд наследственных заболеваний может развиться лишь в зрелом или пожилом возрасте. Но у лиц с отягощенной наследственностью реакции на внешние воздействия отклоняются от нормы с самого раннего возраста. В соответствии с этими особенностями разработаны тесты, которые во время профилактических осмотров позволяют выявлять лиц, предрасположенных к наследственным заболеваниям. Необходимо брать их на диспансерный учет и проводить надлежащие профилактические мероприятия.
Так, у лиц, предрасположенных к гипертонической болезни, обнаруживается повышенная чувствительность к температурным и эмоциональным раздражителям, вызывающим спазм кровеносных сосудов.
Повышенная чувствительность к глюкозе говорит о предрасположении к диабету, увеличение содержания мочевой кислоты в моче – о возможности заболеть со временем подагрой и т. д.
6.
Евгенетика
Термин «евгеника» был предложен Ф. Гальтоном в 1883 г. Ф. Гальтон считал задачей евгеники поощрение желательных браков и ограничение нежелательных.
Сторонники реакционных взглядов в ряде капиталистических стран дискредитировали евгенику, положив ее в основу представления о существовании высших и низших рас и национальностей, об умственном превосходстве господствующих классов. Передовые генетики всегда выступали против использования евгеники в политических целях.
Следует помнить, что наследственность у человека проявляется по биологическим законам . В нашей стране в связи с этим существует евгеническое законодательство, по которому не разрешается вступление в брак лицам, признанным слабоумными, или психически больным.
Большое значение в профилактике наследственных болезней приобретают медико-генетические консультации. Они дают рекомендации по предупреждению развития наследственной патологии лицам с отягощенной наследственностью. В тех случаях, когда в семье уже есть ребенок с наследственным пороком, врач-консультант должен объяснить, что брак не предоставляет опасности для потомков, либо рекомендовать воздержаться от вступления в брак.
Вопрос 82. Основные закономерности эмбрионального развития. Взаимоотношения внешнего и внутреннего в онтогенезе
1.
Характеристика онтогенеза
Онтогенез – это полный цикл индивидуального развития каждой особи, в основе которого лежит реализация наследственной информации на всех стадиях развития; он начинается образованием зиготы и заканчивается смертью.
Под филогенезом подразумевается исторический процесс возникновения и развития вида.
Взаимоотношения внешнего и внутреннего в онтогенезе. Известно, что организм развивается не из бесструктурного вещества . Яйцо представляет собой особую специализированную клетку , сложившуюся в процессе эволюции органического мира. Подобно тому как структура каждой клетки тела приспособлена к выполнению определенных функций, структура половых клеток обеспечивает возможность развития зародыша.
У каждого вида животных и растений половые клетки несут определенную генетическую информацию . Однако развитие особи совершается не в пустоте. С самых ранний стадий развития новый организм находится в окружении внешней по отношению к нему среде, с которой он связан путем обмена. Следовательно, с самого начала развития деятельность генов в клетках находится в тесной зависимости от условий среды. Для ядер бластомеров непосредственной средой является цитоплазма, для бластомеров – соседние бластомеры, для закладок органов – организм матери и опосредованные им условия природной среды.
2.
Факторы
Среди факторов среды различают биологические и абиологические. Под биологическими факторами понимают взаимодействие живых организмов. Абиологические факторы – это факторы неживой природы (климат и пр.).
Факторы могут быть постоянными или временными . Однако даже при кратковременном воздействии они могут оказать весьма существенное влияние на развитие организма.
Онтогенез представляет собой последовательное развитие, при котором ранее образовавшиеся структуры обусловливают развитие последующих, причем и эта тенденция проявляется в единстве с условиями среды. При одном и том же генотипе развиваются различные фенотипические особенности. Однако совершенно очевидно, что в фенотипе не может быть ни одного признака, который не был бы обусловлен генотипом. Из этого вытекает, что именно противоречивое единство внутренних и внешних факторов определяет развитие организма.
3.
Проэмбриональный период
В онтогенезе различают два периода – эмбриональный и постэмбриональный . Для высших животных и человека принято деление на пренатальный, или антенатальный (до рождения), период и постнатальный период (после рождения). Предложено также выделять проэмбриональный период, предшествующий образованию зиготы.
Проэмбриональный период развития связан с образованием гамет (гаметогенез). Процессы, характеризующие овуляцию, приводят к образованию гаплоидного набора хромосом и формированию сложных структур в цитоплазме. В яйцеклетках происходит накопление желтка. В зависимости от количества желтка и характера его распределения различают яйца трех основных типов : изолецитальные, телолецитальные и центролецитальные.
Изолецитальные яйца содержат незначительное количество желтка, который распределен равномерно по всей клетке. Телолецитальные яйца содержат большое количество желтка, сосредоточенного на одном из ее полюсов – вегетативном.
Противоположный полюс , содержащий ядро и цитоплазму без желтка, называется анимальным. В центролецитальных яйцах желток находится в центре клетки, а цитоплазма расположена по периферии.
В проэмбриональном периоде развития в яйце накапливается рибосомальная и матричная РНК, а также образуется ряд структур. Многие из низ заметны благодаря присутствию различных пигментов.
4.
Эмбриональный период
Эмбриональный период начинается с образования зиготы. Окончание этого периода при разных типах онтогенеза связано с различными моментами развития. Эмбриональный период делится на стадии зиготы, дробления, бластулы, образования зародышевых листиков, гисто– и органогенеза. Зародыши млекопитающих и человека до образования зачатков органов принято называть эмбрионом, а в дальнейшем – плодом.
Зигота, образующаяся в результате слияния женской и мужской гамет , представляет собой одноклеточную стадию развития нового организма. В зиготе осуществляется интенсивный синтез белка, матрицей для которого на начальных стадиях служит и-РНК, синтезированная во время овогенеза, но одновременно синтезируется и новая и-РНК.
5.
Дробление
Дробление – это начальный этап развития зиготы. Характер дробления обусловлен типом яйцеклетки. В изолецитальном яйце первая борозда дробления в виде щели начинается на анимальном полюсе и постепенно распространяется в продольном меридиональном направлении к вегетативному, разделяя яйцо на 2 клетки – 2 бластомера. Вторая борозда проходит перпендикулярно первой, в результате чего образуется 4 бластомера. Третья борозда проходит экваториально: возникают 8 бластомеров. При каждом последующем дроблении клетка становится мельче. В результате ряда последовательных дроблений формируются группы клеток, тесно прилегающих друг к другу. У некоторых животных такой зародыш напоминает ягоду малины. Он получил название морулы.
