Помоги проекту - поделись книгой:
Об истинной активности воспалительного процесса в ткани печени, его глубине и распространенности судят по гистологическим критериям. Степень активности хронического гепатита определяется выраженностью и глубиной воспалительно-некротического процесса, который оценивается по результатам морфологического анализа биопсийного материала ткани печени. Для его оценки наиболее часто используется гистологический индекс активности. О наличии формирования соединительной ткани в печени и ее распространенности судят по степени фиброза, которая включает 4 градации: от 0 – отсутствие воспаления и фиброза до 4 – цирроза печени.
Определение маркеров вируса гепатита при заболеваниях печени помогает установить их этиологию, также фазу развития вирусной инфекции (интеграцию и репликацию вируса). По мнению большинства исследователей, на долю хронических гепатитов вирусной этиологии приходится не менее 70–80 % активных заболеваний печени.
С помощью радиоиммунологической или иммуноферментной методик в крови определяются поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), антитела к антигену s (HBsAb), антиген вируса гепатита В (HBeAg), который расценивают как маркер ДНК-полимеразы, антитела к антигену е (HBeAb), сердцевидный антиген (НВсАg), с которым связывают патогенность вируса, антитела к антигену с (HBcAb), HBcAbIgM и IgG, антитела к вирусу гепатита А (HAVAbIgM) и антитела к дельта-антигену (HDVAb). Кроме того, иммуногистохимическим методом в биоптате печеночной ткани исследуют HВsAg и HВcAg, методом молекулярной гибридизации определяют содержание в сыворотке крови и ткани печени ДНК вируса гепатита В (HBV-ДНК) и ДНК-полимеразу (ДНК-Р). Антигены вируса В можно выявить в тканях с помощью гистологических (окраски альдегидфуксином, орсеином) или иммуногистохимических методов (использование антисывороток к НВsАg, НВсАg, НВеАе). В гепатоцитах при электронно-микроскопическом, иммуногистохимическом и светооптическом (окраска орсеином) исследовании выявляются маркеры вируса гепатита В – HBsAg и HBcAg. Гепатоциты, содержащие HBsAg, напоминают матовое стекло (матово-стекловидные гепатоциты). Ядра гепатоцитов, содержащих HBcAg, выглядят как бы посыпанными песком («песочные ядра»). Эти гистологические признаки также становятся этиологическими маркерами гепатита В. При хроническом активном гепатите находят очаговую экспрессию HBcAg. Хронический активный гепатит, как правило, прогрессирует в постнекротический крупноузловой цирроз печени.
Хронический персистирующий гепатит характеризуется инфильтрацией лимфоцитами, гистиоцитами и плазматическими клетками склерозированных портальных полей. Редко очаговые гистиолимфоцитарные скопления встречаются внутри долек, где отмечаются гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и очаги склероза ретикулярной стромы. Пограничная пластинка, как и структура печеночных долек, как правило, сохранена. Дистрофические изменения гепатоцитов выражены минимально или умеренно (гидропическая дистрофия), некроз гепатоцитов встречается редко. В печени выявляются маркеры антигенов вируса гепатита В: матово-стекловидные гепатоциты, содержащие HBsAg, реже– «песочные» ядра с HBcAg, тельца Каунсильмена. При хроническом персистирующем гепатите возможна не только очаговая, но и генерализованная экспрессия HBcAg; она может и отсутствовать.
Хронический персистирующий гепатит очень редко прогрессирует в цирроз печени и только в тех случаях, когда трансформируется в активный гепатит.
Выявление этиологических факторов развития хронического гепатита имеет важное практическое значение, так как ими определяются прогноз и тактика лечения больных. Наиболее частой причиной развития хронического гепатита признана персистенция вируса гепатита В (самостоятельно или в сочетании с дельта-вирусом), реже – вируса гепатита ни А ни В.
Основным диагностическим тестом вирусных поражений печени является наличие в анамнезе острого вирусного гепатита, связанного с переливанием крови или ее компонентов. При отсутствии последнего необходимо принимать во внимание донорство, частые инъекции, прививки, контакт с больными острыми и хроническими гепатитами, наличие заболеваний печени у родителей, операции, гемотрансфузии и прочие ситуации, при которых возможно парентеральное заражение перечисленными выше вирусами. Наиболее часто хроническое течение гепатита наблюдается у больных, перенесших безжелтушную форму острого вирусного гепатита В.
Ведущая роль в этиологической диагностике вирусных поражений печени отводится выявлению серологических маркеров вируса гепатита В и дельта-вируса. Диагностика хронических поражений печени, связанных этиологически с вирусом гепатита ни А ни В, основана на исключении других причин.
Вирус гепатита В обладает тремя анигенными детерминантами: HBsAg, HBcAg и HBeAg, на которые в процессе иммунного ответа вырабатываются антитела HBsAb, HBcAb, HBeAb.
HBsAg (австралийский антиген) представляет собой наружный компонент вируса гепатита В (частица Дейна), появляется в плазме крови больных острым вирусным гепатитом в продромальный период болезни, сохраняется 1–4 месяца и исчезает при выздоровлении. Нахождение HBsAg в сыворотке крови – признак персистенции вируса гепатита В. Его выявляют лишь у 33 % больных хроническими заболеваниями печени, этиологически связанными с вирусом гепатита В (Григорьев П. Я., Яковенко Э. П., 1990 г.).
HBeAg – растворимый белок, связанный с некоторыми нормальными сывороточными белками, определяется у больных с положительным HBsAg и выявляется в сыворотке крови на ранних стадиях острого вирусного гепатита В, вскоре после появления HBsAg, и исчезает к периоду развернутой клинической картиной болезни. При хронизации процесса может оставаться вместе с HBsAg на длительный срок. Наличие этого антигена отражает фазу репликации вируса гепатита В, что коррелирует с высокой степенью активности процесса в печени и инфекциозностью больного.
HBcAg в крови не обнаруживается, его находят в ядрах зараженных гепатоцитов и в перинуклеарной зоне одновременно с HBsAg, присутствующим в цитоплазме клеток.
После заражения вирусом гепатита в процессе иммунного ответа первыми определяются HВcAb (через 2–4 недели после появления HВsAg). В это время большая часть антител представлена классом IgM (HВcAbIgM), которые сохраняются в сыворотке крови больных 6–9 месяцев. Позднее в сыворотке крови появляются HВcAb класса IgG (HВcAbIgG), которые могут определяться многие годы. Выявление HВcAb свидетельствует о вирусной этиологии поражения печени. При этом наличие HВcAbIgM является признаком или острого гепатита, или хронического заболевания печени с продолжающейся репликацией вируса гепатита В. В то же время обнаружение HВcAbIgG может свидетельствовать как о перенесенном и полностью разрешившимся остром гепатите В, так и о персистенции вируса гепатита В.
Антитела к HВeAg появляются примерно через 2 недели от начала острого вирусного гепатита В и по мере уменьшения концентрации HВeAg остаются в крови от 1 года до 5 лет и более после острой инфекции. Появление HВeAb свидетельствует или о выздоровлении больного, или о хронизации процесса. При этом репликация вируса гепатита В или прекращается, или значительно снижается. Происходит интеграция генома вируса гепатита В в геном гепатоцита, что сопровождается снижением активности процесса и инфекциозности больного.
Антитела к HВsAg (HВsAb) обнаруживают через 3–5 месяцев после начала острого вирусного гепатита В. Они могут оставаться в крови в течение 5—10 лет и более. Появление их свидетельствует об иммунном разрешении инфекции. Выявление HВsAb не исключает наличия вируса гепатита В в гепатоцитах, особенно в ранней стадии разрешения острого вирусного гепатита В.
При инфекции, ассоциированной с вирусом гепатита В, может развиваться фаза репликации и фаза интеграции вируса. Во время фазы репликации ДНК-полимераза вируса гепатита реплицирует ДНК вируса с последующим синтезом всех вирусных компонентов. В эту фазу геномы вируса гепатита В и печеночной клетки автономны, и возможна полная элиминация вируса из организма.
Серологическими маркерами фазы репликации вируса гепатита В являются HBcAg, HВcAbIgM, вирусная ДНК-полимераза. С этой фазой связано развитие острого и хронического активного гепатита В.
В дальнейшем происходит встраивание (интеграция) генома или отдельных генов вируса гепатита В в область клеточного генома. При этом полная репликация вируса прекращается, но генетический аппарат печеночной клетки с участием ДНК-полимеразы гепатоцита продолжает кодировать и синтезировать HВsAg.
Фаза интеграции вируса гепатита В лежит в основе HВsAg-носительства, что сопровождается становлением клинико-морфологической ремиссии болезни. В эту фазу элиминация вируса гепатита В и HBsAg невозможна.
Серологическими маркерами фазы интеграции вируса гепатита В являются только HBsAg или в сочетании с HВcAb и HBc AbIgG, отсутствие вирусной ДНК-полимеразы.
Наличие сывороточных HВcAb вируса гепатита В указывает на интенсивное выведение из организма вируса и незначительное инфицирование больного.
Антитела можно обнаружить в течение нескольких лет после окончания острого гепатита в связи с развитием хронического гепатита. Антитела могут обнаруживаться в сыворотке больных вместе с поверхностным антигеном.
С вирусным гепатитом В тесно связан вирусный гепатит, вызываемый дельта-вирусом, способный размножаться только в инфицированных вирусом гепатита В гепатоцитах.
Дельта-вирус оказывает прямое цитопатогенное действие, дополнительно инфицирует носителей HBsAg, приводит к обострению и утяжелению процесса в печени, к развитию его в цирроз.
Серологическими маркерами дельта-инфекции являются антитела к дельта-антигену класса IgM и IgG. При этом последние при хронизации процесса длительно определяются в высокой концентрации (Deinhardt F., 1982 г.).
В настоящее время предполагается существование по крайней мере трех видов гепатита ни А ни В, которые относятся в основном к гепатиту парентерального распространения и при которых возможен переход острой формы в хроническую.
В настоящее время принята вирусно-иммуногенетическая теория патогенеза вирусного гепатита типа В, согласно которой разнообразие его форм связывают с особенностями иммунного ответа на внедрение вируса. Считают, что вслед за первичной репродукцией вируса в регионарных лимфатических узлах (регионарный лимфаденит) наступает вирусемия, причем вирус переносится эритроцитами, что ведет к их повреждению, появлению антиэритроцитарных антител. Вирусемия обусловливает генерализованную реакцию лимфоцитарной и макрофагальной систем (лимфоаденопатию, гиперплазию селезенки, аллергические реакции). Гепатотропность вируса позволяет объяснить избирательную его локализацию в гепатоцитах. Однако непосредственным цитопатическим действием вирус гепатита В не обладает. Повреждение гепатоцитов обусловлено иммунным цитолизом (реакция эффекторных клеток иммунной системы на антигены вируса), который поддерживается возникающей аутоиммунизацией. Индукция иммунного цитолиза осуществляется иммунными комплексами, содержащими главным образом HBsAg. Иммунный цитолиз гепатоцитов может быть как клеточным (Т-клеточная цитотоксичность в отношении HBsAg), так и антителозависимым (осуществляется К-клетками). Аутоиммунизация связана со специфическим печеночным липопротеином, возникающим в результате репликации вируса в гепатоцитах и выступающим в роли аутоантигена. Иммунный цитолиз ведет к некрозу, который может захватывать различную площадь печеночной паренхимы.
Морфология проявляется сочетанием дистрофических процессов в печеночных клетках и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени. Дистрофические изменения гепатоцитов от резко выраженных до умеренных выявляют при исследовании пунктатов печени в виде зернистой и вакуольной дистрофии с формированием ацидофильных телец или в виде хронической гидропической дистрофии и мелких очаговых некрозов. Жировая дистрофия обнаруживается реже, чем белковая. Ожирение гепатоцитов преимущественно мелкокапельное или смешанное; жир распределяется в дольках в виде очагов и диффузно.
Регенераторные процессы характерны для этой формы гепатита. Встречаются крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками, которые диффузно разбросаны по всей паренхиме или образуют островки – регенераты.
Портальные тракты заметно утолщены, склерозированы, с тяжами фибробластов и фиброцитов, а также умеренным разрастанием мелких желчных протоков. Во всех портальных полях обнаруживаются обширные лимфомакрофагальные инфильтраты с примесью лейкоцитов и плазматических клеток.
Звездчатые ретикулоэндотелиоциты, выстилающие синусоиды, образуют в некоторых местах небольшие скопления – пролифераты.
Воспалительная инфильтрация распространяется за пределы портальных полей, внутрь долек.
Периферические ступенчатые некрозы паренхимы (piecemeal necrosis H. Popper, 1962 г.) характеризуются замыканием гепатоцитов лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами, внедряющимися от портальных трактов в окружающую паренхиму. Инфильтрат разрушает пограничную пластинку, отсюда возникло название ступенчатых некрозов. В отдельных случаях между балками появляются толстые коллагеновые волокна и очажки склероза.
В очагах ступенчатых некрозов можно обнаружить лимфоциты, внедряющиеся внутрь печеночных клеток. Ступенчатые некрозы, видимо, последствие цитопатического эффекта Т-лимфоцитов и лимфотоксической активности Т-киллеров, а также антителозависимого цитолиза, осуществляемого лимфоцитами. При незначительной степени активности перипортальные ступенчатые некрозы ограничиваются сегментами перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. Умеренная степень активности характеризуется теми же изменениями, но повреждения охватывают почти все портальные тракты.
Воспалительные инфильтраты и ступенчатые некрозы проникают до середины дольки. Существуют более тяжелые гистологические подтипы хронического активного гепатита с мостовидными и мультилобулярными некрозами. Эти изменения характерны для высокой степени активности.
При хроническом активном гепатите с мостовидными некрозами (подострый гепатит, подострый некроз печени) обнаруживают зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и воспалительную реакцию. Мосты между портальными трактами и центральными венами составляют обширные лимфоидно-клеточные инфильтраты и коллагеновые волокна, рассекающие дольки.
Хронический активный гепатит с мультилобулярными некрозами является самой тяжелой формой и характеризуется массивными некрозами паренхимы, распространяющимися за границы долек, тотальной деструкцией нескольких смежных долек, иногда с сильной воспалительной реакцией или коллапсом.
Структурная перестройка печеночной ткани, наблюдающаяся у некоторых больных, дает основание говорить о переходе хронического гепатита в цирроз печени.
При гистохимическом исследовании печеночной ткани выявляют неравномерность в содержании гликогена и РНК в различных печеночных клетках. Гепатоциты, находящиеся в состоянии гидропической вакуольной дистрофии, имеют уменьшенное количество гликогена и РНК, в них заметно падает активность сукцинат-альфа-глицерофосфат-лактатдегидрогенезы.
Клиническая картинаХронический активный вирусный гепатит в период обострения проявляется повторными эпизодами нерезкой желтухи, увеличением печени и рядом неспецифических симптомов. Характерен астеновегетативный синдром: слабость, выраженная утомляемость, часты жалобы на плохую работоспособность, нервозность, плохое настроение. Характерно резкое похудание – большинство больных на 5—10 кг.
Боль в области печени – частый симптом болезни. Боль постоянная, ноющая, интенсивная, усиливающаяся после незначительной физической нагрузки. Болевой синдром связан с выраженной воспалительной инфильтрацией в соединительной ткани, в портальной, перипортальной зонах и особенно в капсуле печени. Боль в правом подреберье объясняется растяжением печеночной капсулы в связи с гепатомегалией, перигепатитом, спаечными процессами между печенью и париетальной брюшиной, поражением внепеченочных желчных путей, поджелудочной железы.
У некоторых больных нет болевого синдрома, но отмечается чувство тяжести в области правого подреберья, не зависящее от приема пищи.
Диспепсический синдром в виде постоянной, мучительной тошноты, усиливающейся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение у большинства больных.
Увеличение печени – наиболее частый признак хронического гепатита. Печень уплотнена, имеет гладкую поверхность, может быть умеренно болезненна при пальпации.
Спленомегалия определяется у больных хроническим активным гепатитом чаще при синдроме портальной гипертензии. Увеличение селезенки при хроническом гепатите отражает системную реакцию ретикулогистиоцитарной ткани и возникновение портальной гипертензии.
Желтуха, возникающая, как правило, эпизодически у больных хроническим активным гепатитом, связана с выраженным обострением патологического процесса и обусловлена нарушением экскреторной функции печени. Желтуха сочетается с клинико-лабораторными признаками холестаза (такими как кожный зуд, ксантомы, повышение в сыворотке крови холестерина, щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, гамма-глутамилтрансферазы).
Печеночно-клеточная желтуха с конъюгированной гипербилирубинемией развивается вследствие повреждения гепатоцитов, но при этом функция захвата и конъюгации билирубина могут сохраняться. Из-за резкого повышения проницаемости цитоплазматических мембран гепатоцитов, их некроза билирубин поступает в общий круг кровообращения.
Геморрагический синдром связан с нарушением синтеза факторов свертывания крови, а также с тромбоцитопенией. Наличие геморрагического синдрома у больных хроническим активным гепатитом отражает высокую активность патологического процесса.
Кожные симптомы (сосудистые звездочки, пальмарная эритема, очаговые нарушения пигментации) выявляются при активных воспалительных процессах в печени.
Лимфаденопатия у больных хроническим гепатитом является признаком активности патологического процесса и обусловлена системной ретикулоплазмоцитарной реакцией.
В период обострения наблюдаются такие внепеченочные проявления болезни, как боль в суставах и мышцах с повышением температуры тела до субфебрильных цифр, при этом припухлости и деформаций суставов нет. Эти явления связаны со значительными иммунными нарушениями и отложениями иммунных комплексов в сосудах и синовиальных оболочках.
Больные отмечают аменорею, снижение либидо, гинекомастию.
Эндокринные расстройства при хроническом активном гепатите связаны с нарушением метаболизма гормонов в печени.
Редко встречаются при хроническом активном гепатите мышечный синдром (миалгии и миопатии), фиброзирующий альвеолит, миокардиты, кардиопатии, серозиты (плеврит, перикардит), синдром Шегрена, синдром Рейно.
С помощью современных биохимических исследований крови можно выделить ряд лабораторных синдромов, отражающих повреждение гепатоцитов (Блюгер А. Ф., 1975 г.; Подымова С. Д., 1981 г.; Логинов А. С., Блок Ю. Е., 1987 г.; Хазанов А. И., 1988 г. и др.). Дифференцируют следующие синдромы: цитолитический, холестатический, синтетической недостаточности и мезенхимально-воспалительный.
Для цитолитического синдрома характерно повышение в плазме крови концентрации АсСТ, АлАТ, ГЛДГ, ЛДГ5, а также ферритина, сывороточного железа. Морфологической основой этого синдрома является гидропическая и ацидофильная дистрофия и некроз гепатоцитов. Мезенхимально-воспалительный синдром характеризуется гипергаммаглобулинемией, гипер– и дисиммуноглобулинемией, повышением показателей тимоловой пробы, увеличением СОЭ, появлением в крови продуктов деградации соединительной ткани (С-реактивный белок, гексозы, серомукоид и др.), а также рядом сдвигов в клеточных и гуморальных иммунных реакциях – появление ревматоидного фактора, антител к субклеточным фракциям гепатоцита (ДНК, печеночному липопротеиду), антимитохондриальных и антиядерных антител, антител к гладкой мускулатуре, изменение количества и функциональной активности Т– и В-лимфоцитов и их субпопуляций.
К морфологическим проявлениям данного синдрома относят активацию и пролиферацию лимфоидных и ретикулогистиоцитарных клеток, усиление фиброгенеза, формирование активных септ с некрозами гепатоцитов вокруг них, внутрипеченочную миграцию лейкоцитов, васкулиты.
Мезенхимально-воспалительный синдром свидетельствует об активности патологического процесса в печени.
При холестазе повышается в сыворотке крови уровень конъюгированной фракции билирубина, щелочной фосфатазы, холестерина, бета-липопротеидов, желчных кислот, фосфолипидов, гамма-глутамилтранспептидаза; уменьшается содержание или исчезают уробилиновые тела в моче, снижается экскреция бромсульфалеина (вофавердина), радиофармакологических препаратов.
Морфологической основой печеночно-клеточного холестаза являются ультраструктурные изменения гепетоцита.
Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется гипербилирубинемией за счет неконъюгированной фракции, снижением содержания в крови альбумина, протромбина, трансферрина, эфиров холестерина, проконвертина, проакцелерина, холинэстеразы, альфа-липопротеидов. Морфологическим субстратом этого синдрома при хроническом гепатите являются выраженные дистрофические изменения гепатоцитов и значительное уменьшение функционирующей паренхимы печени вследствие некротических изменений.
Формирование хронического процесса происходит в двух формах, требующих проведения различной тактики лечения.
Персистирующий (сохраняющий постоянство) хронический гепатит. Чаще формируется у детей раннего возраста. Из сыворотки крови больных хроническим персистирующим гепатитом довольно часто выделяется HBs-антиген. Заболевают этой формой болезни чаще мальчики (по-видимому, имеет место генетическая предрасположенность, связанная с полом). Основным, а иногда и единственным клиническим признаком болезни является увеличение печени, ее уплотнение. Наблюдается обострение или вялотекущий процесс, что находит отражение в функциональных пробах печени. Значительно или умеренно повышено содержание цитоплазматических ферментов (аминотрансфераз, ЛДГ-5 и др.). Белково-осадочные пробы печени, билирубин, протромбиновый комплекс чаще в пределах нормы. Серологические иммунные сдвиги также минимальны.
Хронический активный гепатит (ХАГ). Сопровождается желтухой, диспепсическими явлениями, повышенной утомляемостью, увеличением селезенки, увеличением и уплотнением печени; в более тяжелых случаях наблюдаются геморрагические явления, иногда асцит. При агрессивном варианте ХАГ могут наблюдаться фебрильная лихорадка, вовлечение в патологический процесс почек, суставов; на коже бедер, живота, молочных желез могут возникать стрии (чаще в пре– и пубертатном периоде у девочек), различные сыпи, отмечается увеличенная СОЭ. ХАГ сопровождается выраженными сдвигами ряда биохимических проб печени. Наблюдается гипербилирубинемия за счет повышения прямой фракции билирубина, повышение активности цитоплазматических ферментов.
ХАГ сопровождается резко выраженными иммунологическими сдвигами гуморального и клеточного иммунитета: гиперпродукцией иммуноглобулииов. Особенно резкие сдвиги отмечаются со стороны IgG, его содержание повышается в 1,5–2,5 раза, при резкой активности – в 3–4 раза. Поскольку иммуноглобулины являются основной составной частью гамма-глобулинов, то одновременно с гипериммуноглобулинемией наблюдается гипергаммаглобулинемия. При ХАГ отчетливо изменены реакции клеточного иммунитета, свойственные гиперчувствительности замедленного типа. У больных выявляются аутоантитела.
ХАГ в отличие от персистирующего хронического гепатита чаще формируется в более старших возрастных периодах (школьном возрасте).
ХАГ с резкой активностью процесса (агрессивный вариант) чаще наблюдается у девочек в пре– и пубертатном периоде. Отличается тяжестью течения, довольно быстро прогрессирует, при морфологическом исследовании выявляются междольковое врастание соединительной ткани, образование узлов-регенератов, нарушение дольковой архитектоники печени, т. е. имеются трансформация в цирроз печени.Прогноз серьезный
Хронический гепатит, ассоциируемый с вирусом гепатита В , при морфологическом исследовании определяется как пограничная форма между хроническим персистирующим и хроническим активным вариантом течения гепатита. Он характеризуется умеренной портальной инфильтрацией, локальными повреждениями пограничной пластинки и очаговыми некротически-инфильтративными интралобулярными изменениями.
У большинства больных выявляются тканевые маркеры вируса гепатита В, матово-стекловидные гепатоциты, дающие положительную реакцию с орсеином; гепатоциты с эозинофильными включениями в ядрах.
Хронические гепатиты, ассоциированные с вирусом В, в большинстве случаев имеют стертые, малосимптомные клинические проявления, основными из которых являются: астенический, диспептический и болевой синдромы, гепатомегалия. Функциональные пробы печени у больных в большинстве случаев остаются умеренно измененными. Наличие у больных печеночных знаков, спленомегалии, желтухи, геморрагических проявлений, а также биохимических синдромов цитолиза независимо от степени их выраженности коррелирует с морфологическими признаками активности процесса.При переходе хронического гепатита в цирроз печени у 50 % больных клиническая симптоматика болезни нарастает, в том числе и портальная гипертензия, присоединяются признаки системных поражений.
Диагноз основывается на выявлении маркеров вирусной репликации в сыворотке крови и ткани печени и результатах пункционной биопсии, дающей представление о форме гепатита и гистологических критериях активности процесса.
Характерными особенностями гепатита В, отличающими его от формы ни А ни В, является возможность развития при В-гепатите дельта-инфекции. Дельта-инфицирование приводит к развитию обострений с выраженным цитолитическим и холестатическим синдромом и значительно ускоряет прогрессирование болезни с периодом в цирроз печени.
Другая особенность, присущая гепатиту В, – сероконверсия, т. е. исчезновение HВeAg и появление антител к нему. Сероконверсия развивается спонтанно или после внезапной отмены назначенных на короткий срок больших доз глюкокортикоидов. Элиминация возбудителя иммунокомпетентными клетками приводит к выраженному обострению заболевания, иногда с развитием печеночной комы. В большинстве случаев после сероконверсии наступает длительная ремиссия.
Эта форма гепатита протекает значительно мягче и имеет более благоприятный прогноз, чем гепатит В. Клиническая симптоматика неспецифична, аутоиммунные явления не отмечаются. По данным А. С. Логинова, Ю. Е. Блока (1988 г.), среди наблюдавшихся 21 больных хроническим гепатитом С серологические реакции на маркеры вирусной инфекции гепатита В и аутоиммунные реакции отсутствовали у всех больных; определялись умеренная гипераминотрансфераземия и нерезко выраженная диспротеинемия.
Толерантность иммунной системы больного при этой форме заболевания к возбудителю обусловливает медленное, стертое течение болезни, умеренность биохимических сдвигов; характерна наклонность к продолжительным ремиссиям с полной нормализацией биохимических показателей.
После длительной ремиссии наблюдается спонтанное повышение активности аминотрансфераз, указывающее на начинающееся обострение. Переход в цирроз наблюдается у 20–30 % больных, в большинстве случаев имеется тенденция к переходу в хронический персистирующий гепатит.
Диагноз гепатита С в связи с отсутствием коммерческих наборов специфических серологических маркеров основывается на комплексе анамнестических, клинико-биохимических и гистологических данных. При этом существенное значение имеет исключение маркеров гепатита В и других этиологических факторов, вызывающих хронический активный гепатит.Этот вариант хронического активного гепатита сопровождается значительными иммунными нарушениями в организме. Этот гепатит имеет ряд отличий от гепатита вирусного генеза. Болеют им преимущественно женщины (соотношение мужчин и женщин 1: 12, при вирусном гепатите 1,6: 1). Заболевание чаще развивается в возрасте 30–50 лет, но зарегистрировано и у детей и лиц старше 70 лет.
Доказана генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний печени. Установлена более высокая частота выявления у больных и их кровных родственников определенных аллелей главного комплекса гистосовместимости: HLA В8 DR3, DR4, С4Q0, Cw0701. Наиболее вероятной причиной развития болезни в настоящее время считают связь указанных аллелей с ослаблением иммунорегуляции (ослаблением иммунного надзора за «запрещенными» клонами лимфоцитов, сенсибилизированными к антигенам собственных тканей) [9,10].
Кроме того, в развитии аутоиммунных реакций важное место сегодня отводится нарушению баланса цитокинов. При этом особое значение придается гиперсекреции ИФН-g, продуцируемого Т-хелперами 1-го типа, являющимися стимуляторами экспрессии HLA на поверхности гепатоцитов и билиарного эпителия, что делает их доступными для иммунной агрессии со стороны Т-лимфоцитов [8, 11, 12].
Сущность заболевания сводится к дефекту иммунорегуляции у этих больных. У них обнаруживают снижение Т-супрессорной субпопуляции лимфоцитов и наличие в крови и ткани антиядерных, антимитохондриальных аутоантител; антител к гладким мышцам и к специфическому липопротеиду печени (liver specific lipoproteid – LSP). Прикрепляясь на мембране гепатоцита, эти антитела формируют условия для атаки клеток печени собственными лимфоцитами, обусловливая этим первую фазу антителозависимой цитотоксичности.Этиология этого заболевания в настоящее время неизвестна и оно по сути представляет собой собирательный термин для обозначения гепатитов неизвестного происхождения.
Морфологическая характеристика . Важные признаки хронического аутоиммунного гепатита – выраженная инфильтрация в портальной и перипортальной зоне и вовлечение в процесс паренхиматозных клеток клеток в перипортальной зоне – в равной мере присущи и хроническому активному вирусному гепатиту. Обнаруживают расширение портальных полей с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих пестрый клеточный состав. Это лимфомакрофагальные элементы, плазматические клетки, в меньшем количестве сегментоядерные лейкоциты.
Отличительной чертой этой формы гепатита служит выявление большого количества плазматических клеток на ранней стадии болезни. Во всех портальных полях присутствуют фиброциты и фибробласты, отмечается склероз – от незначительного до выраженного. Во внутридольковой строме располагаются множественные и отдельные клеточные скопления такого же состава, как в портальных трактах; много мелких пролифератов звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Выявляются нарушение целостности первичной пластинки, ступенчатые некрозы. В зоне инфильтратов между печеночными белками заметна сеть коллагеновых волокон. Воспалительные клетки внутри долек окружают группу дистрофических паренхиматозных клеток.
В ряде случаев несколько нарушена дольковая структура. Возможно формирование цирроза печени макромодулярного и микромодулярного типа.
КлиникаПримерно у 1/3 больных заболевание начинается внезапно и клинически неотличимо от острого гепатита. Однако у больных невозможно выделить фазу острого гепатита, поскольку даже спустя несколько месяцев от начала заболевания у них отмечаются нарушение функций печени и периодические жалобы на резкую слабость и анорексию. У большинства же больных заболевание начинается скрыто: прогрессирующая желтуха, тяжелая анорексия, асимптоматическая гапатомегалия, абдоминальные боли, сыпь, артралгии в сочетании с лихорадкой. Чаще доминируют внепеченочные проявления болезни. Более чем у четверти части больных встречаются артралгии и кожные сыпи. У 5—10 % больных – неспецифический язвенный колит, гломерулонефрит, перикардит, миокардит, тиреоидит, трофические язвы, легочные осложнения, включая фиброзирующий альвеолит. Эти многосистемные процессы указывают на генерализованное нарушение функций иммунной системы у данных больных.
Нередко в клинической практике наблюдаются перекрестные (overlap) синдромы между аутоиммунным гепатитом и другими аутоиммунными заболеваниями печени – первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом, представляющими как диагностическую, так и терапевтическую проблему [12].
Наиболее частый клинический признак – желтуха, однако гипербилирубинемия, как правило, незначительная. Гепатомегалию обнаруживают у 70–80 % больных, печень в ряде случаев при пальпации болезненна. Спленомегалию и пальматорную эритему отмечают у половины больных. Эндокринные нарушения (кушингоидное лицо, пигментированные стрии, гирсутизм, гинекомастия) выявляются у 10 % больных.
Изменения в формуле крови незначительны: иногда наблюдаются нормоцитарная нормохромная анемия, небольшая лейкоцитопения и тромбоцитопения.
Активность сывороточных аминотрансфераз повышена у всех больных, но их верхняя граница редко превышает 200–300 МЕ. Уровень АлАТ обычно повышается больше, чем АсАТ, поэтому коэффициент Де Ритиса меньше 1. Уровень билирубина и щелочной фосфатазы незначительно повышен у 80–90 % больных. Для обострений заболевания характерны выраженное отклонение тимоловой пробы.
Гипергаммаглобулинемия – до 48,7 % (Подымова С. Д., 1993 г.) является наиболее частым иммунологическим показателем при аутоиммунном ХАГ, причем в большинстве случаев она обусловлена повышением содержания IgG.
Часто положительны при ХАГ LE-клеточный феномен, антинуклеарный фактор, реакция связывания комплемента. В 50 % случаев обнаруживаются LE-клетки и антинуклеарный фактор в разведении сыворотки 1: 32. Хроническому аутоиммунному гепатиту свойственна высокая частота тканевых антител к гладкой мускулатуре, слизистой оболочке желудка, щитовидной железе, клеткам почечных канальцев, паренхиме печени.
Высокие титры антител к гладкой мускулатуре и специфическому печеночному липопротеину выявляют у всех больных хроническим аутоиммунным гепатитом до проведения лечения глюкокортикоидами. Именно эти иммунологические показатели могут служить достоверным диагностическим критерием аутоиммуного гепатита при морфологической картине ХАГ. Высокая частота антител к гладкой мускулатуре при аутоиммунном гепатите и их отсутствие при системной красной волчанке имеют существенное значение в разграничении этих заболеваний.
В настоящее время для облегчения постановки диагноза аутоиммунного гепатита ориентируются на такие основные критерии, как пол больного, активность воспалительного процесса, наличие аутоантител, гаплотипа HLA, гистологическая картина, отсутствие маркеров вирусной инфекции, положительный ответ на терапию кортикостероидами.
Окончательный диагноз устанавливается на основании обнаружения в сыворотке крови антител к ядерным компонентам (ANA), антигену микросом печени, почек 1-го типа (анти-LKM-1) и печеночному цитозольному протеину (анти-LС-1), растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LР) [14].
Разграничение вирусного гепатита с продукцией аутоантител и истинного аутоиммунного гепатита важно по причине принципиально различных подходов к терапии: назначение противовирусных препаратов в первом случае и иммуносупрессоров – во втором.
Показания к лечению возникают при повышении активности аминотрансфераз в 3 и более раз, содержания гамма-глобулинов – в 2 раза и наличии в гистологической картине биоптата печени перипортального гепатита умеренной или высокой степени активности. В настоящее время в стандартном лечении аутоиммунного гепатита используется две одинаково эффективные стратегии лечения: монотерапия преднизолоном или его комбинация с азатиоприном. Лечение проводится в фиксированном режиме: минимально возможная доза преднизолона достигается путем ее постепенного снижения. Ремиссию можно считать полной только в случае нормализации всех показателей воспаления, включая гистологические.
ПрогнозПри хроническом аутоиммунном гепатите частота перехода в цирроз печени выше, а прогноз серьезнее, чем у больных хроническим вирусным гепатитом.
Больные хроническим аутоиммунным гепатитом подлежат диспансерному наблюдению, которое предусматривает контроль за правильным режимом с ограничением физических нагрузок, трудоустройство с учетом клинической формы заболевания и характера производственной деятельности.
Большинство больных в стадии ремиссии сохраняют ограниченную трудоспособность, могут продолжать учебу.
Проблема беременности и родов у больных хроническим аутоиммунным гепатитом не решается однозначно. По мнению А. С. Логинова, Ю. Е. Блока (1987 г.), беременность у больных хроническим аутоиммунным гепатитом можно допустить только по достижении стойкой ремиссии и отсутствии клинических признаков портальной гипертензии.
Лечение ХАГПри подборе терапии принимается во внимание следующее:
1) этиологию хронического гепатита (хронические вирусные гепатиты В, С, алкогольные токсические (лекарственные), неизвестной этиологии). При хроническом вирусном гепатите необходимо учитывать фазу развития вирусной инфекции, выделяя при этом фазу репликации вируса, накопления антигенов на наружной мембране гепатоцита и фазу интеграции;
2) активность патологического процесса, подтвержденную результатами морфологических и биохимических исследований;
3) течение заболевания и предшествующую терапию;
4) сопутствующие заболевания.
Поскольку в прогрессировании и исходе хронических гепатитов большое значение имеют рецидивы, вызываемые многими факторами (острые респираторные заболевания, обострение хронических заболеваний пищеварительного тракта, прием гепатотоксических препаратов, инсоляции, вакцинации, психоэмоциональные физические нагрузки и др.), необходимо проводить комплекс лечебных и общегигиенических мероприятий, направленных на нормализацию процессов пищеварения и всасывания, устранение кишечного дисбактериоза, санацию хронических воспалительных очагов, исключение профессиональных и бытовых вредностей. Противопоказаны физиотерапевтические процедуры на область печени, бальнеотерапия. В период обострения болезни хирургические операции, прививки можно производить только по жизненным показаниям.Рекомендуется диета № 5 (она энергетически полноценна), но с ограничением экстрактивных и богатых холестерином веществ (жирные сорта мяса и рыбы, острые закуски, жареные блюда, соленые и копченые продукты). В активной фазе болезни рекомендуется вводить белка на 10–15 % больше физиологической нормы за счет творога и отварного мяса. Количество растительной клетчатки несколько увеличено. Суточный рацион содержит белков 100–200 г, жиров 80 г, углеводов 450–600 г, что составляет приблизительно 3000–3500 ккал.
Ограничения в питании оправданы лишь при тяжелой печеночной недостаточности, вовлечении в процесс других пищеварительных органов и наличии сопутствующей патологии (Блюгер А. Ф., 1979 г.; Логинов А. С, Тулинова Л. Г., 1982 г.; Григорьев П. Я. и др., 1983 г.; Summerskill W. H. et al., 1974 г.).
На фоне лечения глюкокортикостсроидами (усиленный распад мышечного белка) рекомендуется увеличение белка на 30–50 % по сравнению с нормальным рационом.
Ограничение белка следует проводить лишь в терминальном состоянии. В неактивной фазе болезни рекомендуется увеличение жира в лечебном питании за счет дополнительного введения растительного масла (на 15 % по отношению к общему содержанию жира в суточном рационе).
Обильная еда может рефлекторно вызвать интенсивное сокращение мускулатуры желчных путей и боль, поэтому больные должны есть не менее 4–5 раз в день.
Медикаментозное лечение больных хроническим вирусным гепатитом В. В последнее время в комплекс лечения хронических гепатитов вирусной этиологии рекомендуется включение препаратов интерферона, оказывающих противовирусное, иммуномодулирующее действие, альфа-интерферонотерапия. Оптимальная схема – альфа-интерферон (интрон-А, вэллферон, роферон и др. аналоги) внутримышечно 500 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев или 10 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.
Базисная терапия на 7—10 дней: внутривенно капельно гемодез 200–300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30–40 мл в сутки в течение месяцев.
Отечественный препарат реаферон вводят в растворе по 500 000 ЕД детям школьного возраста, по 250 000 ЕД – детям дошкольного возраста 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в течение 5 дней и затем тремя циклами, предусматривающими введение препарата дважды в сутки 2 раза в неделю. Одновременно с реафероном утром внутримышечно вводят антиоксиданты – витамины Е и С.
Интерферон, а также аденин-арабинозид подавляют репликацию вируса гепатита В и переводят процесс в фазу интеграции, т. е. ускоряют сероконверсию HВeAg в HВeAb. Эти препараты показаны при выраженных клинических и морфологических проявлениях активности гепатита и обязательном присутствии сывороточного HBeAg.
Дозы и схемы лечения зависят от активности процесса, уровня сывороточной ДНК HBV, препарата и многих других факторов. При отсутствии эффекта после перерыва можно продолжить лечение альфа-интерфероном в вышеуказанных дозах после предварительного лечения преднизолоном в течение 4 недель.
При хроническом вирусном гепатите дельта (D) (наличие в сыворотке крови HВsAg и РНК HDV) назначают внутримышечно альфа-интерферон (интрон-А, вэллферон, роферон и другие аналоги) по 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю, при отсутствии эффекта доза увеличивается до 10 000 000 МЕ 3 раза в неделю продолжительностью до 12 месяцев. Базисная терапия на 7—10 дней: внутривенно капельно гемодез 200–300 мл в течение 3 дней; внутрь лактулозу 30–40 мл в сутки в течение месяца.
При хроническом вирусном гепатите С назначают внутримышечно альфа-интерферон (интро-А, вэллферон, роферон и другие аналоги) по 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 2 месяцев, далее в зависимости от эффективности терапии: при нормализации или снижении уровня аминтрансфераз продолжить введение интерферона в первоначальной или более высокой дозе еще в течение 6 месяцев; при отсутствии положительной динамики введение альфа-интерферона прекращается. Возможно комбинированное применение альфа-интерферона (по 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю) и эссенциале (по 6 капсул в день) в течение 6 месяцев. Терапию продолжить приемом эссенциале 6 капсул в день в течение последующих 6 месяцев. В случаях наличия в сыворотке крови анти-HCV и РНК-HCV в возрасте старше 50 лет показана базисная терапия на 7—10 дней: внутривенно капельно гемодез 200–300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30–40 мл в сутки в течение месяца.
Из побочных эффектов при введении аденин-арабинозида отмечают мышечные и абдоминальные боли, понос, анемию, при назначении интерферона – лихорадку, головную боль и мышечную боль, тромбоцитопению.
Больным хроническим вирусным гепатитом показано периодическое назначение препаратов, повышающих неспецифическую иммунную резистентность организма (витаминотерапия, нуклеинат натрия, компливит, флакозид).
Особенное место в лечении хронического активного гепатита принадлежит иммуносупрессивной терапии. Основные показания к ее назначению: наличие у больных при гистологическом исследовании печени мостовидных и мультилобулярных некрозов, тяжелых клинических проявлений болезни, угрожающих жизни больного (нарастающая желтуха, эндогенная энцефалопатия, геморрагии и др.), сохраняющиеся более 10 недель, повышение уровня АсАТ (не менее чем в 10 раз против нормы) или пятикратное ее повышение в сочетании с двукратным повышением сывороточного гамма-глобулина, отсутствие эффекта от базисной терапии в течение 1–2 месяцев.
Для этой группы больных разработаны достаточно определенные схемы лечения, включающие применение глюкокортикостероидов, цитостатиков (азатиоприна) и их сочетаний (Апросина З. Г., 1981 г.; Czaja F. J., 1981 г.; Thaler H., 1984 г.). При подборе адекватной терапии следует учитывать противопоказания к иммуносупресивной терапии, основанными из которых являются: выраженная портальная гипертензия с отечно-асцитическим синдромом, тяжелая печеночная недостаточность, алкогольные поражения печени, хронические инфекции. Общеизвестные противопоказания для применения стероидной терапии – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, высокая портальная гипертензия, катаракта, остеопороз, психические расстройства, и цитостатиков – лейкопения ниже 2,5 × 109 /л и тромбоцитопения менее 80 × 109/л.
При назначении глюкокортикостероидов (ГКС) больным аутоиммунным гепатитом используют следующие схемы.
1. Начальная суточная доза преднизолона высокая, составляет 30–40 мг. Длительность 4– 10 недель с последующим снижением до поддерживающей дозы 20–10 мг.
Дозу препарата уменьшают медленно под контролем биохимических показателей активности на 2,5 мг преднизолона каждые 1–2 недели до поддерживающей дозы. Поддерживающую дозу больной принимает до достижения полной клинико-лабораторной и гистологической ремиссии.
При назначении других гормональных препаратов можно пользоваться следующим эквивалентом: 5 мг преднизолона = 4 мг триамцинолона = 4 мг метилпреднизолона = 0,75 мг дексаметазона.
2. Преднизолон с самого начала сочетают с азатиоприном или при уменьшении дозы преднизолона комбинируют его с азатиоприном с целью предотвращения побочных эффектов стероидов Преднизолон назначают в начале курса в дозе 15–25 мг/сутки и азатиоприн в дозе 50—100 мг/сутки.
Поддерживающая доза азатиоприна составляет 50 мг, преднизолона —10 мг. Длительность лечения та же, что при применении только преднизолона – от 6 месяцев до 2 лет.
Обе схемы лечения одинаково эффективны, однако частота осложнений при сочетанном применении преднизолона с азатиоприном в 4 раза меньше, чем при использовании только преднизолона [15].
Однако следует отметить угнетающее влияние азатиприна на костный мозг. Частота цитопении составляет 11 % при приеме терапевтических доз.
Курортное лечение показано в неактивной фазе при хроническом персистирующем гепатите (на курортах Железноводска, Пятигорска, Джермука, Арзни, Трускавец, Моршин и др.). В период лечения минеральной водой другие желчегонные средства применять не следует. Лечение минеральными водами проводят 2–3 раза в год (славяновская, смирновская, ессентуки № 4, «Нафтуся») из расчета 2–3 мл/кг на прием 3 раза в день в подогретом виде за 10–15 мин перед едой при пониженной секреции желудочного сока и за 1–1,5 ч при повышенной секреции.Алкогольный гепатит – один из основных вариантов алкогольной болезни печени.
Острый алкогольный гепатит – острый токсический некроз печени алкогольной этиологии. Острый алкогольный гепатит часто представляет непосредственно угрозу жизни больного. Развивается он у 1/3 лиц, страдающих хроническим алкоголизмом. К алкогольному гепатиту предрасполагает недостаточное питание. Отмечается генетическая предрасположенность к этому заболеванию. Алкогольный гепатит часто сочетается с жировой дистрофией печени, алкогольным фиброзом и циррозом.
Острый алкогольный гепатит имеет хорошо очерченную макроскопическую (лапароскопия) и микроскопическую (биопсия печени) характеристику. Печень выглядит плотной и бледной, с красноватыми участками и нередко с рубцовыми западениями.
Структурные изменения печени разделяют на обязательные и необязательные для алкогольного гепатита [16].
Обязательные морфологические признаки алкогольного гепатита включают: перивенулярное поражение гепатоцитов, проявляющееся баллонной дистрофией и некрозом, наличие телец Маллори, лейкоцитарную инфильтрацию и перецеллюлярный фиброз. Тельца Маллори – алкогольный гиалин, находящийся в цитоплазме гепатоцитов и экстрацеллюлярно. Алкогольный гиалин представляет собой фибриллярный белок, синтезируемый гепатоцитами под влиянием этанола, что ведет печеночные клетки к гибели. Алкогольный гиалин отличается не только цитотоксическим воздействием на гепатоциты, вызывая их некроз. Он стимулирует лейкотаксис, обладает антигенными свойствами, что ведет к образованию циркулирующих иммунных комплексов. Алкогольный гиалин сенсибилизирует лимфоциты, способные к киллерному эффекту, а также коллагеногенез. С циркуляцией в крови иммунных комплексов, содержащих антиген алкогольного гиалина, связаны системные проявления алкогольного гепатита в виде васкулитов и особенно гломерулонефрита.
Не обязательными для диагноза алкогольного гепатита считаются ожирение печени, гигантские митохондрии, ацидофильные тельца, оксифильные гепатоциты, фиброз печеночных вен, пролиферация желчных пигментов.
Острый алкогольный гепатит чаще возникает на фоне жирового гепатоза, хронического гепатита и цирроза. Однако он может развиться также в неизмененной печени.
Клиническая картина . Он может существовать в двух формах: умеренной, с небольшой симптоматикой, весьма сходной с таковой при стеатозе, и тяжелой, с признаками печеночной декомпенсации в виде выраженной желтухи, с признаками холестаза. Кроме того, гепатит может протекать как изолированно, так и в сочетании с циррозом. Клиническая картина при этом очень вариабельна, и зачастую распознавание этих форм затруднено и во многом зависит от потребляемой дозы алкоголя и наличия хронического алкоголизма.
Острое начало с внезапным появлением болевого и диспепсического синдромов и быстрым развитием желтухи. Может быть и постепенное развитие клиники в виде диспепсических симптомов. Выделяют латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы. Необходимо помнить, что острый алкогольный гепатит нередко развивается после тяжелого запоя у больных с уже существующим циррозом печени, что обусловливает суммирование симптоматики и значительно ухудшает прогноз.
Латентная форма, как следует из ее названия, не дает самостоятельной клинической картины и диагностируется по повышению трансаминаз у больного, злоупотребляющего алкоголем, в большей степени за счет АсАТ, что выделяется из поврежденных митохондрий клеток гладкомышечной ткани. Для подтверждения диагноза требуется биопсия печени.
Желтушный вариант острого алкогольного гепатита, по данным А. С. Мухина (1980 г.), самый частый. У пациентов отмечаются выраженная слабость, анорексия, тупая боль в правом подреберье, тошнота, рвота, диарея, похудание, желтуха; последняя не сопровождается кожным зудом. Приблизительно у половины больных наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, часто достигающая фебрильных цифр. Печень увеличена почти во всех случаях, уплотнена, с гладкой поверхностью (при циррозе бугристая), болезненна. Возникающая при этом диарея связана со снижением выделения желчных кислот, функциональной недостаточностью поджелудочной железы и прямым токсическим действием алкоголя на слизистую кишечника. На коже больного появляются сосудистые звездочки. Могут наблюдаться и симптомы печеночной недостаточности: асцит, печеночная энцефалопатия и повышенная кровоточивость, а также признаки сопутствующего гипо-, авитаминоза В6, В12. Желудочно-кишечные кровотечения в большей степени связаны с общей тенденцией к кровоточивости, нежели с портальной гипертензией. Выявление выраженной спленомегалии, асцита, телеангиэктазий, пальмарной эритемы, астериксиса свидетельствует о наличии фонового цирроза. Часто развиваются сопутствующие бактериальные инфекции: пневмония, мочевая инфекция, спонтанный бактериальный перитонит, септицемия.
Желтуха обычно не сопровождается кожным зудом. Температура может подниматься до 40 °C, длительность около двух недель. У больных наблюдается ремитирующая или постоянная лихорадка.
Холестатический вариант сопровождается симптомами внутрипеченочного холестаза (наблюдаются кожный зуд, желтуха, светлый кал, темная моча, повышенная температура тела). При наличии лихорадки и боли в правом подреберье клиническая картина схожа с острым холангитом. Лабораторные анализы определяют повышенное содержание в крови билирубина, холестерина, щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтранспептидазы с незначительным повышением активности аминотрансфераз сыворотки крови.
Фульминантный гепатит отличается быстрым прогрессированием симптоматики: желтухи, геморрагического синдрома, печеночной энцефалопатии, почечной недостаточности. Смерть наступает обычно в состоянии печеночной комы. Кроме печеночной недостаточности, причинами смерти могут явиться жировая эмболия легких и гипогликемия.
Лабораторные показатели. Характерен нейтрофильный лейкоцитоз, достигающий 1520 × 109/л, повышение СОЭ до 40–50 мм/ч. Изменения красной крови обычно проявляются макроцитозом. Соответственно тяжести алкогольного гепатита увеличивается содержание нейтрофилов, макроцитоз со средним объемом эритроцитов более 95 мкм3, причем сочетанное увеличение среднего объема эритроцитов и повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы имеются у 90 % больных алкогольным гепатитом. Даже при отсутствии тромбоцитопении характерно снижение функции тромбоцитов, что ведет к повышенной кровоточивости. Билирубин повышается преимущественно за счет прямой фракции, достигая особенно высоких показателей при холестатической форме (до 18 мг %). Активность трансаминаз возрастает умеренно (обычно не более 6 норм), при этом соотношение АСТ/АЛТ превышает 2. Отчасти это связано с тем, что у таких больных развивается недостаточность пиридоксальфосфата – биологически активной формы витамина В6, необходимой для функционирования обоих ферментов.
Скрининговым методом определяется активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) у больных с алкогольными заболеваниями печени. Повышение активности ГГТП происходит в основном за счет индукции фермента, хотя определенное значение могут иметь цитолиз гепатоцитов и холестаз. Многократно повышается активность гамма-глутамилтранспептидазы при холестатической форме вместе с щелочной фосфатазой. Достаточно часто у больных алкогольным гепатитом, особенно с выраженной желтухой, повышаются активность ЩФ, уровни триглицеридов, холестерина и билирубина, что свидетельствует о наличии холестатического синдрома и часто является первым эпизодом декомпенсации алкогольной болезни печени.
Из других биохимических изменений обращает на себя внимание повышение уровней IgA, IgG, IgM, причем наиболее выраженный подъем характерен для IgA. Обычно значительно повышена концентрация IgA. Уменьшается содержание альбуминов, калия и цинка в плазме. Снижение уровня калия обусловлено диареей, недостаточным количеством поступающих с пищей белков и вторичным гиперальдостеронизмом. У больных тяжелым алкогольным гепатитом часто наблюдается повышение уровней мочевины и креатинина, что является предвестником развития гепаторенального синдрома. При наличии цирроза и тяжелом течении алкогольного гепатита нарастают биохимические признаки печеночной недостаточности.
Для определения тяжести гепатита чаще всего используется так называемый коэффициент Мэддрея, вычисляемый как 4,6 × (разность между протромбиновым временем у больного и в контроле) + сывороточный билирубин в ммоль/л. У больных со значением этого коэффициента более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию превышает 50 %.
Хронический алкогольный гепатит является одной из форм алкогольной болезни печени. Под хроническим алкогольным гепатитом подразумевается хроническое поражение печени воспалительного характера, вызванное токсическим воздействием этанола на печень. Хронический алкогольный гепатит чаще проявляется в виде персистирующего, очень редко – активного.
При хроническом персистирующем алкогольном гепатите находят ожирение гепатоцитов, склероз и обильную гистиолимфоцитарную инфильтрацию портальной стромы. Для хронического активного алкогольного гепатита характерны белковая (гидропическая, баллонная) дистрофия и некроз гепатоцитов на периферии долек, строение которых, нарушается. Кроме того, выражена диффузная гистиолимфоцитарная инфильтрация широких и склерозированных портальных трактов, причем клетки инфильтрата проникают на периферию долек, окружая и разрушая гепатоциты (ступенчатые некрозы).В ткани печени наблюдаются явления стеатогепатита – воспалительные изменения различной степени выраженности – от умеренной инфильтрации до мостовидных и мультилобулярных некрозов, сочетание признаков воспаления с фиброзом. Характерным морфологическим признаком является образование перивенулярного алкогольного гиалина (телец Меллори). В перивенулярной зоне печеночной паренхимы, называемой также зоной 3, отмечается максимальное накопление коллагена, нити его окружают гепатоциты, образующие сетевидный фиброз, который называют ползучей коллагенизацией. Отложение коллагена обнаруживается и при электронной микроскопии в пространствах Диссе. Эти изменения ухудшают метаболизм между гепатоцитом и плазмой крови, что в дальнейшем ведет к развитию портальной гипертензии. Такие изменения уже считаются необратимыми. При продолжении воздействия алкоголя и высокой активности воспалительного процесса в ткани печени происходит быстрая трансформация гепатита в цирроз печени.
Хронический алкогольный гепатит сопровождается характерной клинической картиной хронического гепатита, включающей наличие боли в правом подреберье, выраженной слабости, диспептических явлений, гепатомегалии, желтухи. Уровень в крови АЛТ и АСТ во многом определяется степенью активности воспалительного процесса. При выраженной активности чаще наблюдаются явления холестаза, что сопровождается гипербилирубинемией преимущественно за счет его прямой фракции.
Диагностика хронического алкогольного гепатита заключается в тщательном сборе алкогольного анамнеза, объективном исследовании пациента с выявлением признаков хронического алкоголизма. При сборе анамнеза важно выявить скрытое пристрастие к алкоголю, даже в случае, если больной отрицает таковое. Этому могут помочь существующие разработанные опросники. Не менее важны анализ лабораторных показателей и оценка морфологической картины печени.
При объективном исследовании следует обращать внимание на наличие «алкогольных стигм»: расширение сосудов кожи носа и склер, увеличение околоушных желез, мышечную атрофию плечевого пояса, контрактуру Дюпюитрена, яркие сосудистые звездочки на коже, гинекомастию и атрофию яичек у мужчин. Важным признаком является гепатомегалия; при этом печень болезненна при пальпации. Следует помнить, что для лиц, имеющих пристрастие к алкоголю, характерно мультиорганное поражение, которое, помимо поражения печени, чаще всего включает поражение поджелудочной железы (алкогольный панкреатит), периферическую полинейропатию, энцефалопатию, миокардиодистрофию, нефропатию.
При анализе лабораторных показателей следует учитывать, что для хронического алкогольного гепатита характерна умеренная активность сывороточных трансаминаз (не более 2–5 норм), при этом соотношение АСТ/АЛТ превышает 2. Многократно повышается уровень гамма-глутамилтранспептидазы, увеличивается содержание щелочной фосфатазы (особенно при холестазе), концентрация IgA. Особое диагностическое значение имеет резкое снижение трансаминаз на фоне абстиненции.
В последние годы за рубежом в качестве нового маркера алкогольной интоксикации предложен безуглеводистый трасферрин, повышение концентрации в крови которого происходит при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки.
Лечение
Главными задачами в лечении хронического алкогольного гепатита являются: защита гепатоцитов от разрушения, уменьшение или устранение воспаления в печеночной ткани, сдерживание развития фиброза печени и профилактика формирования цирроза печени.
Доказана высокая клиническая эффективность кортикостероидов при алкогольном гепатите с высокой степенью активности. Кортикостероиды обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектами, ингибируют синтез коллагена, стимулируют аппетит и увеличивают продукцию альбуминов.
Влияние стероидной терапии на выживаемость больных сохраняется в течение года, однако в дальнейшем без лечения нивелируется на протяжении двух лет, что связано с формированием и прогрессированием цирроза печени.
Метаанализ 13 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований продемонстрировал клиническую эффективность кортикостероидов у больных тяжелым алкогольным гепатитом: четырехнедельный курс метилпреднизолона в дозе 32 мг в сутки почти вдвое снижает летальность больных в течение 1 месяца при значении коэффициента Мэддрей > 32 (А. О. Буеверов, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин).
Общим свойством гепатопротекторов, применяющихся для защиты мембраны гепатоцитов, является антиоксидантный эффект против повреждающего действия свободных радикалов, образующихся в результате активации перекисного окисления липидов клеточных мембран. В 1969 г. из плодов расторопши пятнистой
Еще один популярнейший гепатопротектор, основным действующим веществом которого является фосфатидилхолин, – эссенциале. Недавно появился и новый препарат эссенциале Н.
Многочисленными исследованиями было доказано, что эссенциале приводит к уменьшению воспаления в ткани печени, что проявляется значительным уменьшением синдрома цитолиза. На фоне применения фосфолипидов быстрее купируются синдром правого подреберья и диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и глутамилтранспептидазы. Кроме того, доказан антифиброгенный эффект эссенциальных фосфолипидов при алкогольном поражении печени [17, 18]. Следует подчеркнуть, что для достижения желаемого эффекта необходим длительный прием эссенциальных фосфолипидов. Так, например, препарат эссенциале Н рекомендуется принимать в дозе 6 капсул в день до 6 месяцев.
Panos и соавторы (1990 г.) сообщили о результатах плацебоконтролируемого исследования 104 больных острым алкогольным гепатитом, в котором выживаемость в группе, получавшей эссенциальные фосфолипиды, была существенно выше, чем в контрольной (69 % и 49 % соответственно).
В связи с особенностями патогенеза, лежащими в основе развития хронического алкогольного гепатита, целесообразно назначение адеметионина (гептрала, действующим веществом которого является S-аденозил-L-метионин (адеметионин)), улучшающего антиоксидантную систему глутатиона и восстанавливающего структуры мембран гепатоцитов. Адеметионин принимает участие во многих биохимических реакциях и является предшественником таких важных соединений, синтезируемых в клетках живых организмов, как цистеин, таурин, глутатион и коэнзим А. Адеметионин – универсальное соединение, уступающее по разнообразию реакций, в которых он участвует, только АТФ; он может быть использован для сохранения нарушенной целостности митохондрий при алкогольных повреждениях печени. Этот препарат обладает как антихолестатическим, так и антифиброзным потенциалом, оба эти эффекта проявляют синергизм в улучшении состояния при холестазе печени. Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что гептрал оказывает антиоксидантное, детоксицирующее действие, ускоряет регенерацию печеночной ткани и замедляет развитие фиброза. Помимо достоверного снижения повышенного уровня билирубина, имеются статистические данные о повышении выживаемости среди больных алкогольным циррозом печени, связанном с применением адеметионина [21]. Наряду с этим препарат помогает больным легче переносить полный отказ от употребления спиртного; назначение адеметионина при синдроме алкогольной абстиненции приводит к положительному клиническому эффекту на 2 —4-й день после начала лечения (уменьшение тревоги, страха, раздражительности, астении, нормализация артериального давления, исчезновение тремора и гипергидроза). К окончанию курса лечения полностью купируется депрессивный синдром [22, 21].
Классическая схема назначения адеметионина состоит из двух этапов лечения. Вначале препарат вводят внутривенно (внутримышечно) по 800 мг в день в течение двух недель (1-й этап), затем переводят на пероральный прием по 800 мг 2 раза в день длительностью до 1 или 2 месяцев (2-й этап).
Алкогольная жировая дистрофия печени
В Международной классификации болезней Х пересмотра алкогольные болезни печени выделены в рубрику, основой разделения которой являются именно морфологические признаки повреждения печени, возникающие при употреблении алкоголя.
Алкогольная болезнь печени приводит к следующим патологиям:
1) алкогольное жировое перерождение печени;
2) алкогольный гепатит;
3) алкогольный фиброз и склероз печени;
4) алкогольный цирроз печени;
5) алкогольная печеночная недостаточность (острая, подострая, хроническая, с или без печеночной комы);
6) алкогольное неуточненное поражение печени.
Пока не найдено генетического фактора, детерминирующего повреждение печени при употреблении алкоголя, хотя известно, что степень элиминации алкоголя может отличаться по крайней мере в 3 раза у разных людей. Известно также, что метаболизм 90–95 % потребленного алкоголя связан с печенью и только 5—10 % неизмененного алкоголя выделяется через почки и легкие.
Алкоголь, попавший в организм, метаболизируется в печени, преимущественно путем окисления, которое происходит в несколько этапов. Основными этапами окисления алкоголя в печени являются: окисление до ацетальдегида с высвобождением водорода; окисление ацетальдегида до уксусной кислоты, которая превращается в ацетилкоэнзим А; ацетилкоэнзим А включается в цикл Кребса и окисляется до СО2 и Н2О [23, 24, 25].
Метаболизм этанола происходит в гепатоцитах при помощи трех специальных энзимных систем: цинксодержащий фермент – алкогольная дегидрогеназа (локализуется в цитозоле – жидкой части цитоплазмы); цитохром Р 450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система (локализуется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума) и наряду с метаболизмом алкоголя участвует в детоксикации лекарственных препаратов; каталазная система, окисляющая алкоголь (находится в цитоплазме и митохондриях). При малых концентрациях в крови этанола включаются алкогольная дегидрогеназа и цитохром Р 450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система. При высоких концентрациях алкоголя в крови метаболизм этанола происходит за счет цитохром Р 450-зависимой и каталазной систем [24, 26, 27].
Морфологические изменения в печени при поражении алкоголем классифицируют на три основные формы: жировая печень (стеатоз), алкогольные гепатит и цирроз.
Стеатоз, или жировую печень, можно считать наиболее ранним ответом печени на этанол, который встречается более чем у 90 % хронических алкоголиков. При тяжелых поражениях печени возможно развитие диффузной жировой инфильтрации.
Основное значение в развитии жирового гепатоза имеет хроническая алкогольная интоксикация. Установлено непосредственное действие этанола на печень. Прямое окисление становится в этих условиях наиболее адекватным. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАД.Н: НАД. Последнее приводит к сдвигу вправо реакции:
Дегидроацетонфосфат + НАД.Н + Н+
Глицеро-3– фосфат + НАД+.
Последствие повышенного синтеза глицеро-3-фосфата – усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим нарастание концентрации НАД.Н сопровождается снижением скорости окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.
В результате синтез триглицеридов в печени усиливается, мобилизация жирных кислот из жировых депо повышается, а использование жирных кислот в печени снижается. Образующиеся триглицериды являются инертными соединениями и не мешают синтетическим процессам, происходящим в гепатоцитах. Это объясняет длительность стеатоза печени при алкогольной интоксикации.
Жировые включения локализуются преимущественно во 2 и 3 зонах печеночной дольки; в более тяжелых случаях жир распределяется диффузно. В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому при нем наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.
Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электроннотранспортной цепи, что в свою очередь приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли факторов указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени (одного из наиболее тяжелых осложнений алкогольной болезни) связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.
Морфология
Печень при стеатозе большая, желтая или красно-коричневая; поверхность ее гладкая. В гепатоцитах определяется жир, относящийся к триглицеридам. Ожирение гепатоцитов может быть пылевидным, мелко– и крупнокапельным. Капля липидов оттесняет относительно сохранные органеллы на периферию клетки, которая становится перстневидной. Жировая инфильтрация может охватывать единичные гепатоциты (так называемое диссеминированное ожирение), группы гепатоцитов (зональное ожирение) или всю паренхиму печени (диффузное ожирение). При резкой жировой инфильтрации печеночные клетки погибают, жировые капли сливаются и образуют расположенные внеклеточно жировые кисты, вокруг которых возникает клеточная реакция, разрастается соединительная ткань.
Стеатоз печени у многих больных протекает бессимптомно и случайно обнаруживается при обследовании. Большинство таких пациентов не предъявляют каких-либо жалоб, и наличие патологии можно обнаружить в результате выявления у больного увеличенной, гладкой печени при клиническом исследовании. В других случаях пациенты указывают на анорексию, дискомфорт и тупую боль в правом подреберье или эпигастрии, тошноту. При пальпации печень увеличенная, гладкая, с закругленным краем. Лабораторные тесты обычно остаются неизмененными, иногда наблюдается повышенная активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ) и (или) аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ). При УЗИ выявляется характерная гиперэхогенная структура паренхимы печени. В сложных случаях диагноз подтверждается гистологически.
Биопсия печени и исследование полученного материала позволяют выявить крупнокапельное, реже мелкокапельное ожирение гепатоцитов. Диагноз жировой печени правомочен, когда содержание жира в печени превышает 10 % ее влажной массы, при этом 50 % печеночных клеток содержат жировые капли, размеры которых достигают величины ядра печеночной клетки или превышают ее. Жировой дистрофии часто сопутствует умеренный сидероз звезчатых эндотелиоцитов.
Редкой клинической формой жирового гепатоза при хроническом алкоголизме является синдром Циве. Он выражается в повышенном уровне липидов сыворотки (гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, гиперфосфолипидемии), гемолизе и повышенном содержании билирубина.
Острая жировая печень может сопровождаться портальной гипертензией. Однако повышение давления в портальной системе не столь значительно, чтобы вызывать варикозное расширение вен.
Лечение
Больные нуждаются в диете с достаточным количесвом белка, повышенном количеством ненасщенных жирных кислот, микроэлементов. Ограничивается содержание животного жира.
Показаны кокарбоксилаза, витамины В6, В 12 внутримышечно. Внутрь – фолиевая, липоевая кислота, рутин, аскорбиновая кислота, витамин Е.
У большей части больных, имеющих жировую печень, клинический и гистологический регрессы заболевания достигаются в течение нескольких недель при условии полного отказа от алкоголя. Однако примерно у 10 % пациентов заболевание продолжает прогрессировать и заканчивается циррозом печени.
Рекомендуется эссенциале в течение 45–60 дней, легалон в течение 2–3 месяцев.
Для больных с выраженным стеатозом печени, который можно выявить только при гистологическом исследовании биоптата, рекомендуется Метадоксил (пиридоксаль L-2-пирролидон-5-карбоксилат). Этот препарат зарегистрирован под названием «Метадоксил» (фирмы Laboratori Baldacci). Препарат принимают по 1500 мг в день (3 таблетки) сроком до 3 месяцев.
Прогноз
Наличие жировой дистрофии печени на выживаемость больных не влияет, однако при продолжении приема алкоголя имеется высокая вероятность прогрессирования заболевания со всеми вытекающими последствиями.
Алкогольная жировая дистрофия печени без признаков фиброза может восстанавливаться при отказе от приема алкоголя. Больные с неосложненной алкогольной жировой печенью работоспособны, физическая активность не ограничивается. Наличие жирового гепатоза снижает фукциональные резервы печени и ее устойчивость к токсическим воздействиям и инфекциям.
Алкогольный фиброз и склероз печени
Алкогольный фиброз может предшествовать циррозу печени, причем развитие цирротического процесса происходит без клинических и гистологических признаков острого алкогольного гепатита.
Патогенез алкогольного фиброза связан с активирующим фиброгенез действием этанола. В формировании конечной стадии АБП – цирроза – принимают участие ацетальдегид, цитокины и стеллатные клетки, взаимодействующие друг с другом. В нормальных условиях такие клетки накапливают запасы витамина А. При активации цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд структурных изменений, теряют запасы витамина А и начинают продуцировать фиброзную ткань. Разрастание фиброзной ткани вокруг сосудов приводит к их констрикции и нарушению доставки кислорода к гепатоцитам. Систематическое употребление алкоголя снижает активность АЛДГ и повышает уровень его основного токсического метаболита – ацетальдегида.
Гистологическая картина перивенулярного фиброза характеризуется повышенным разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен печеночной дольки. Часть фиброзных тяжей из центролобулярной зоны распространяется в паренхиму по ходу синусоидов и гепатоцитов и создает картину сетевидного фиброза. В силу этого перивенулярный фиброз часто сочетается с перицеллюлярным.
Клинические и функциональные проявления перивенулярного и перицеллюлярного фиброза сходны с проявлениями при жировом гепатозе: общая слабость, длительные абдоминальные боли, диспепсические явления. Лабораторные тесты обычно остаются неизмененными, иногда наблюдается повышенная активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ) и аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ). Характерно повышение содержания пролина и оксипролина – аминокислот, участвующих в биосинтезе коллагена, и снижение фракционного печеночного кровотока.
Диагностика основывается на данных гистологического исследования пунктатов печени. Х.
Х. Мансуровым и Г. К. Мироджовым (1988 г.) предложено выделение двух фаз алкогольного фиброза перивенулярного и перицеллюрального фиброза и более поздней фазы – хронического центролобулярного склероза.
Хронический центролобулярный склероз характеризуется обширным разрастанием фиброзной ткани вокруг центральных вен и распространением фиброзной ткани к портальным полям.
Клинически он протекает с портальной гипертензией и представляет собой прецирротическое состояние.
При алкогольном фиброзе формирование цирроза происходит в результате прямого действия алкоголя без стадии алкогольного гепатита.
Поделиться книгой: