Помоги проекту - поделись книгой:
Наследственные дефекты, связанные с нарушением продукции глюкозы. Эти заболевания, связанные с мутациями в генах, кодирующих ферменты, ответственные за продукцию или распад гликогена, в том числе гликогенсинтетазы (гликогеноз 0-го типа) или глюкоза-6-фосфатазы (гликогеноз 1-го типа). Оба эти заболевания проявляются гипогликемией, развивающейся натощак. У новорожденных детей клинические признаки развиваются в связи с поздним прикладыванием ребенка к груди или большими перерывами между кормлениями. Хотя клиническая картина очень вариабельна и во многом зависит от характера конкретной мутации.
Аналогично, мутации генов, кодирующих ферменты, участвующие в глюконеогенезе, также могут проявляться в клинической картине гипогликемией. Например, дефицит фруктоза— 1,6-дифосфатазы проявляется ацидозом и гипогликемией. Гипогликемия при указанном заболевании обычно менее выраженная, чем при гликогенозах и проявляется при голодании или интеркуррентных заболеваниях.
Дефекты метаболизма жирных кислот. В-окисление жирных кислот является важным источником энергии, особенно при голодании или острых патологических состояниях, например асфиксии новорожденных. Нарушения окисления жирных кислот, встречаются достаточно редко, но проявляются гипогликемией в неонатальный период [111, 135]. В процесс Р-окисления жирных кислот в митохондриях вовлекается целый каскад ферментов и коферментов (рис. 10). Нарушение этого процесса на любом уровне приводит к нарушениям усвоения жирных кислот, а, соответственно, к изменениям синтеза кетоновых тел. При возросшей потребности в кислороде, голодании, экстремальных состояниях окисление жирных кислот является основным субстратом энергии в мышцах, в том числе сердечной и гладкомышечных. Напротив, как мы уже отмечали, энергетические потребности нейронов, удовлетворяются прежде всего глюкозой и только при необходимости окислением кетоновых тел.
У больных с нарушением окисления жирных кислот имеются как гипогликемия, так и гипокетонемия, Они являются, таким образом, наиболее склонными к развитию «энергетического голодания» нейронов, а, соответственно, повреждению ЦНС. Конкретный биохимический механизм, приводящий при нарушениях окисления жирных кислот к гипогликемии не до конца ясен, но предполагают совместное влияние двух факторов:
• увеличенное потребление глюкозы тканями, прежде всего, мышечными, из-за отсутствия жирных кислот и кетонных тел, как альтернативных источников энергии, быстро исчерпывает запасы гликогена печени и нарушает глюконеогенез;
• глюконеогенез в печени нарушается не только из-за отсутствия источников энергии, но и из-за нарушения синтеза пируват карбоксилазы, первого фермента гликогенолиза, так как для его нормального синтеза необходим ацетил-КоА.
Клиническое течение большинства наследственных нарушений синтеза жирных кислот схоже. Необходимо предположить данные нарушения обмена тогда, когда у больного имеется гипогликемия, гипокетонемия и нормальное или сниженное содержание инсулина. Достаточно часто у больных имеются кардио— и/или миопатии. Заболевание может ярко манифестировать при голодании или остром заболевании, например ОРВИ и т. д.
Как правило, лабораторно диагноз может быть подтвержден при изменении концентрации карнитина или ацилкарнитина плазмы крови, а также анализом на содержание в моче органических кислот [125, 179].
Мутации в генах, кодирующих рецептор инсулина. О мутации в гене, кодирующем рецептор инсулина, ассоциированной с глубокой реактивной гипогликемией сообщили Hojlund К. et al. в 2004 году [107]. Ген картирован на 19р13.3-р13.2. Мутация приводит к увеличению клиренса инсулина и увеличению соотношения инсулпн/С-пептид. Исследований, описывающих клиническую манифестацию в периоде новорожденности, мы не встретили. Как правило, клинически данное заболевание проявляется у детей при введении прикормов.
Имеются и более редкие мутации (например, мутации в гене, кодирующем транспортный белок 1 монокарбоксилазы и т. д.), приводящие к гиперинсулинизму и гипогликемии. Большинство из этих мутаций в настоящее время картированы, занесены в международные базы данных, представленные в сети Интернет. Соответственно, возможна, как пренатальная, так и постнатальная диагностика с достаточно четким выявлением прогноза, как для здоровья, так и для жизни ребенка. К сожалению, в нашей стране на сегодняшний день иногда затруднительно произвести необходимые генетические исследования, даже при подозрении на конкретное заболевание. Но, наш опыт показывает, что обращение к зарубежным коллегам, как правило, в конкретном случае помогает решить проблему. Конечно, необходимо развивать и совершенствовать диагностику генетических нарушений в нашей стране, но при этом необходимо помнить, что существуют заболевания, встречающиеся достаточно редко, и которыми занимаются не все центры даже в богатых западных странах. Экономически не выгодно. Поэтому, на наш взгляд, если мы можем (пусть теоретически) оказать помощь конкретной семье, конкретному ребенку в постановке диагноза, то необходимо обращение в эти центры.
В приложении 2, как клинический пример, мы приводим выписку из истории болезни новорожденного ребенка с гиперинсулинизмом, находившемся на лечении в нашем Центре в 2011 году.
В заключение заметим, что если у ребенка имелся длительный эпизод гипогликемии, то он не может быть выписан домой без обследования и постановки диагноза, а также без достижения нормогликемических показателей, сохраняющихся, по крайней мере, в течение 72 часов [180].
В приложении 1 приведены данные, опубликованные экспертами ВОЗ, касающиеся лечения и профилактики неонатальных гипогликемий.
Влияние гипогликемии на нервнопсихическое развитие
В настоящее время существуют определенные противоречия, касающиеся влияния гипогликемии, возникшей в неонатальный период, на возникновение отдаленных психоневрологических расстройств, особенно это касается «бессимптомной гипогликемии», то есть не имеющей выраженных клинических проявлений.
Уже в ранних работах [95] указывалось, что неврологические проблемы возникают у 35 % детей, имеющих клинические признаки, и у 20 % новорожденных с бессимптомной гипогликемией. Хотя другие исследователи как в 1960-1970-е гг. [88], так и позже не обнаружили таких закономерностей.
Koivisto М. с соавторами [124] ретроспективно обследовали 151 ребенка в возрасте 4 лет, перенесших неонатальную гипогликемию (которую определяли как снижение уровня глюкозы менее 1,67 ммоль/л). Группу контроля составили 56 детей, не имевших лабораторных или клинических признаков неонатальной гипогликемии. Оказалось, что 94 % из 66 детей, имевших бессимптомную гипогликемию, и 95 % из группы контроля к 4 годам имели нормальное неврологическое развитие. Среди 85 детей, имевших клинические признаки гипогликемии, ситуация была иной. У 50 % детей, развивших судорожный синдром, отмечены отдаленные неврологические расстройства. Если же судорог при гликемии не было, то нормальное развитие к 4 годам отмечено у 88 % пациентов. В заключение работы авторы отметили несущественное влияние бессимптомной гипогликемии на возникновении неврологических нарушений. Подобные выводы были сделаны также Singh М. с соавторами [45] после исследования, охватившего 107 детей, перенесших неонатальную гипогликемию.
Все эти наблюдения привели к тому, что в литературном обзоре, посвященном неонатальным гипогликемиям, Cornblath М. с соавторами [57] пришли к убеждению, что в настоящее время нет исследований, демонстрирующих «категорическую» связь между наличием гипогликемии и последующим нервно-психическим развитием. Авторы отмечают, что необходимы дальнейшие рандомизированные исследования на этот счет, и подчеркивают, что создание единой строгой классификации неонатальных гипогликемий, включающей бессимптомные и клинически значимые формы, крайне затруднительно.
В июне 2006 года в журнале «Pediatrics» Boluyt N. с соавторами [43] из Нидерландов опубликовали обзорную работу, посвященную нервно-психическому развитию детей, перенесших неонатальную гипогликемию. Они проанализировали все опубликованные работы, посвященные данной проблеме с 1966 по 2006 гг. Из 5200 публикаций независимые эксперты согласно общепринятым критериям достоверности (наличию группы сравнения, долговременного катамнеза и т. д.) отобрали всего 18 работ, охвативших 1583 детей, перенесших гипогликемию в неонатальный период. Анализируя данные работы, авторы приходят к заключению, что некоторые исследователи не обнаружили никаких различий между детьми, перенесшими неонатальную гипогликемию и не перенесшими, некоторые обнаружили эти различия (табл. 10). Более того, неизвестна продолжительность гипогликемии, влияющей на нервнопсихическое развитие, а также ее глубина. В заключение авторы указывают, что анализ данных работ не позволяет сделать каких-либо определенных клинических рекомендаций и необходимы дальнейшие масштабные исследования на эту тему. Опять, казалось бы, такой простой вопрос, но как непросто он решается.
В 2008 году на страницах американского журнала «Pediatrics» разгорелась дискуссия, связанная с обсуждаемой нами проблемой. Она началась с публикации Burns С. М. с соавторами [48], обследовавших 35 доношенных новорожденных детей, перенесших гипогликемию (средняя концентрация глюкозы менее 1 ммоль/л) в неонатальный период. Ни один из детей не перенес гипоксии. Всем проводилось МРТ. Группа контроля составила 229 детей. Срок «катамнеза» составил 18 месяцев. У 94 % детей, перенесших гипогликемию, имелись признаки поражения головного мозга по данным МРТ, при этом у 43 % — значительные. Кортикальные поражения отмечены у 51 % новорожденных, 30 % детей имели кровоизлияние в белое вещество, у 40 % — поражены базальные ганглии и/или таламус. У троих детей обнаружен инфаркт в бассейне средней мозговой артерии.
У 65 % детей сохранялись выраженные нарушения в возрасте 18 месяцев. Авторы приходят к выводу, что полное обследование, в том числе МРТ должно быть проведено у всех детей, перенесших неонатальную гипогликемию, в том числе и бессимптомную. В последующем были опубликованы комментарии [114] к данному исследованию в целом поддержавшие позиции Burns С. М. Более того, даже заключившие «…экспериментальные и клинические данные подтверждают, что гипогликемия (уровень глюкозы крови менее 45 мг%) изолированная или в сочетании со средней тяжести гипоксией, вредна для мозга новорожденного…». Но в одном из комментариев Hey W. W. et al. [106] подчеркивают, что, с одной стороны, данное утверждение не подтверждено ни клиническими, ни экспериментальными данными, а с другой стороны, научная литература и клинический опыт подтверждают, что подавляющее большинство здоровых детей не имеют каких-либо неврологических нарушений, несмотря на часто встречающиеся низкие концентрации глюкозы крови. Они предупреждают, что такие необоснованные заявления могут привести к не нужным инвазивным вмешательствам, включая забор крови, отделение ребенка от матери, внутривенное вливание декстрозы, отлучение ребенка от груди, беспокойство родителей и другие осложнения гипердиагностики и избыточного лечения. Кроме того, это может приводить к необоснованным судебным искам.
Индийские педиатры [200], обследовав в 2009 году 100 трехлетних детей, болеющих эпилепсией, установили, что 23
В 2011 году Nadeem М. с соавторами [156] опубликовали данные, проведенного ими исследования, касающегося нервнопсихического развития детей в возрасте двух лет, перенесших при рождении интранатальную гипоксию и нарушения обмена глюкозы в неонатальный период. Нарушения обмена глюкозы выявлены у 16,2 % детей. Примерно поровну отмечена гипогликемия и гипергликемия: 51,3 % и 48,7 % соответственно. У 28,2 % детей гипогликемия и у 32,4 % детей гипергликемия зарегистрированы в течение первых 30 минут жизни. Более того, гипогликемия, как правило, сохранялась в течение 72 часов. Авторы показали, что перенесенная ранняя гипогликемия (в первые 6 часов жизни) была статистически незначимо связана с неблагоприятным исходом постгипоксической энцефалопатии в возрасте 24 месяцев жизни. Поздно возникающая гипогликемия и гипергликемия в любом возрасте, согласно данным указанных авторов, не связаны с тяжестью гипоксически-ишемической энцефалопатии.
Несмотря на недостаточность клинических доказательств того, что гипогликемия приводит к неврологическим нарушениям, экспериментальных работ, указывающих, что выраженная п/пли длительная гипогликемия коррелирует с неврологическими повреждениями, достаточно много. Например, в литературном обзоре Auer R. N. и Siesjo В. [30] указывается, что кора головного мозга, гиппокамп и хвостатое ядро — те области, на которые преимущественно влияет экспериментальная гипогликемия. Эти авторы указывают на специфичность поражения при этом процессе, так как при ишемии мозга повреждение будет локализоваться в других областях. С помощью электронной микроскопии доказано, что поражение нейронов — результат не просто метаболического истощения, но активного повреждения.
Конечно, у конкретного ребенка, особенно с бессимптомной гипогликемией, достаточно сложно с большой уверенностью утверждать о повреждении мозга, тем более что установлены компенсаторные механизмы, препятствующие развитию повреждений ткани ЦНС. Считают, что, прежде всего, к этим механизмам относится использование альтернативных субстратов энергии.
Hernandez М. J. с соавторами [103] еще в 1980 продемонстрировали, что при экспериментальной гипогликемии у новорожденных собак утилизация лактата тканями ЦНС увеличилась на 50 %. Исследования Amiel S. А. [26] показали, что, как и у взрослых, при гипогликемической коме нейроны головного мозга новорожденных в повышенном количестве потребляют лактат. Интересно, что при некоторых вариантах гипогликемии развившийся лактат-ацидоз является протективным для нейронов. По крайней мере, такой факт доказан для I типа гликогеновой болезни (дефицит глюкозо-6-фосфатазы) [76].
Имеется также достаточно большое количество исследований [72, 129, 157], продемонстрировавших, что мозг новорожденного лучше, чем мозг взрослого (достаточно быстро и в большом количестве) может усваивать кетоновые тела. Кетоновые тела могут обеспечивать до 10 % энергетических потребностей мозга новорожденного. Некоторые исследователи даже считают, что, в отличие от взрослых, именно кетоновые тела и, прежде всего, гидроксибутират, а не лактат, являются для нейронов новорожденного ребенка основным альтернативным источником энергии. Например, продемонстрировано, что при голодании уже в первые сутки жизни организм доношенного новорожденного увеличивает образование кетоновых тел до 17 нмоль/кг-мин.
Такое значительное образование кетоновых тел возможно у взрослых после длительного периода голодания. Обнаружена высокая корреляция между уровнем кетоновых тел и концентрацией свободных жирных кислот у младенцев. Kalhan S. С. с соавторами [119] указывают, что при гиперинсулинизме нейроны ЦНС новорожденного увеличивают утилизацию жирных кислот на 50 %. Таким образом, данные литературы позволяют сделать вывод о том, что организм новорожденного ребенка при недостатке глюкозы может мобилизовать жирные кислоты, а также формировать и утилизировать кетоновые тела. Возможно, что при гипогликемии задействованы и другие механизмы. Например, в ряде работ [172, 101] доказано, что нейроны ЦНС новорожденных щенков могут окислять аминокислоты и лактат. Вышесказанное хорошо подтверждают результаты исследования английских авторов [59], проведенного в Непале (табл. 11).
Метаболический статус у новорожденных в первые 48 часов жизни
(de L Costello М. A. et al., 2000) [59].
Из таблицы 11 видно, что у новорожденных детей в первые 48 часов жизни достаточно высоки концентрации альтернативных источников энергии. Кроме того, в этом диапазоне происходит их смена: снижается концентрация лактата, но зато увеличивается пируват.
Абсолютно другие лабораторные показатели отмечаются при низкой концентрации глюкозы (табл. 12). Все альтернативные источники энергии (лактат, пируват и т. д.), кроме свободных жирных кислот низки. Вероятно, они интенсивно потребляются.
К защитным механизмам при гипогликемиях также относят увеличение объемной скорости мозгового кровотока. Особенно значительно она увеличивается у недоношенных новорожденных детей при концентрации глюкозы менее 1,7 ммоль/л [188].
Метаболический статус у новорожденных с гипогликемиями
(de L Costello М. A. et al. 2000) [59].
Глава 3
Гипергликемии
Установлено, что гипергликемии у новорожденных встречаются чаще, чем гипогликемии, особенно у недоношенных детей. Да, и, как правило, они имеют более тяжелые последствия. Но об этом ниже. Очевидным этот факт стал после внедрения в клиническую практику подкожных датчиков, позволяющих мониторировать концентрацию глюкозы. Iglesias Platas I. et al., 2009 [113], промониторировав уровень глюкозы у 38 новорожденных с весом тела при рождении менее 1500 г (958,3 ±205,5) в течение 7,84± 1,99 суток обнаружили, что гипергликемия была зарегистрирована у 33 (57,9 %) детей и продолжалась 20,33 ±30,13 часов, а гипогликемия отмечена у 22 (36,8 %>) новорожденных и продолжалась 2,45 ±2,3 часов. Может быть быстрее корригировали гипогликемию? Указаний на это никаких нет. Но, все же, частота встречаемости и длительность гипергликемии впечатляет.
Pildes R. S. [173] в 1986 году сообщил, что гипергликемия выявляется у 20–80 %) глубоконедоношенных детей. Cowett R. М., Farrag Н. М. [61] в большой обзорной работе подтверждают вышеприведенные результаты. Кроме того, они выявили, что гипергликемия при тщательном обследовании может быть зарегистрирована у 40–80
Испанские исследователи Ruiz М. Р. с соавторами в 1999 году, обследовав 360 новорожденных, находившихся в отделении реанимации с различными нозологическими формами, обнаружили гипергликемию у 51,9 % детей. Она отмечена гораздо чаще других метаболических расстройств. Авторы подчеркивают, что не обнаружили значимых корреляционных связей между частотой гипергликемий и нозологическими формами, но зато отметили, что гипергликемия является прогностически неблагоприятным признаком, и концентрация глюкозы гораздо чаще повышена у детей, впоследствии погибших. На наш взгляд, эти данные представляют значительный интерес, так как, во-первых, научных исследований, посвященных гипергликемиям, судя по литературе, гораздо меньше, чем гипогликемиям, а, во-вторых, в клинической практике, по нашему опыту, к данному виду метаболических расстройств относятся достаточно терпимо. Видимо, эта практика не совсем правильна в силу ряда причин.
В 2001 году индийские исследователи Pati N. К. с соавторами [170] обследовали 1179 новорожденных детей, поступивших в детскую больницу г. Дели. Гипергликемия зарегистрирована у 0,94 % новорожденных (11 человек). Вроде бы нечасто, но при анализе нозологических форм оказалось, что ее имели 2,9 % новорожденных с очень низкой массой тела при рождении, при сепсисе она зарегистрирована у 45 % детей, при рождении в тяжелой асфиксии — у 18 % младенцев и у 27 % новорожденных, перенесших синдром дыхательных расстройств (СДР) 1-го типа (болезнь гиалиновых мембран).
Характеристика гипергликемии у 66 глубоконедоношенных детей
(van der Lugt N. М. et al., 2010) [139]
Beardsall К. с соавторами (2003) выявили гипергликемию (сахар крови более 10 ммоль/л) у 38 % недоношенных детей, обычно на 2-3-е сутки жизни.
Более того, к настоящему времени результатами многих исследований продемонстрировано [42, 73, 158], что гипергликемия, особенно длительная, связана с повышенной заболеваемостью, в том числе возникновением внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) и ретинопатиями, а также смертностью, особенно у глубоконедоношенных детей [28]. Считают [139], что склонность недоношенных новорожденных к гипергликемии обусловлена с одной стороны высоким уровнем противоинсулярных веществ: катехоламинов, цитокинов, провоспалительных белков, а с другой — незрелостью β-клеток поджелудочной железы, не способной увеличить выработку инсулина в ответ на углеводную нагрузку. Когда же наиболее часто встречается гипергликемия? Посмотрим таблицу 13.
Как видно из таблицы 13, у глубоконедоношенных детей максимально часто гипергликемия встречается на 3-4-е сутки жизни. Заметим, что по наблюдению авторов работы, эпизоды гипергликемии, даже кратковременные, коррелируют с более высокой частотой неврологических нарушений в последующем и летальностью (см. ниже).
Критерии
Гипергликемией считают уровень глюкозы более 6,5 ммоль/л натощак и более 8,9 ммоль/л в любое время.
Этиология
Что касается этиологии, то Шабалов Н. П. [18] в своем руководстве отмечает, что наиболее частая причина неонатальных гипергликемий — ятрогенная (избыточные вливания концентрированных растворов глюкозы, особенно струйные). Его мнение согласуется с результатами других исследователей. Так, в некоторых работах [69, 173] указано, что гипергликемия встречается у 5 % всех новорожденных, получавших внутривенную инфузионную терапию, и у 20–40 % новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении, получавших инфузию. Американские исследователи [99] выявили гипергликемию у 50 % новорожденных с ЭНМТ при рождении.
Согласно их данным, гипергликемия увеличивает не только летальность среди данной группы пациентов, но и потребность в более жестких параметрах ИВЛ, а также частоту ретинопатии.
Вероятно, на втором месте среди причин гипергликемий — инфекционный процесс различной локализации. Считают, что это обусловлено катехоламинами, кортикостероидами, цитокинами, приводящими к неадекватной секреции инсулина [173]. Мы, обследуя больных с сепсисом, обнаружили гипергликемию в разгар септического процесса у 100 % доношенных детей с гипоэргическим вариантом и у 79,2 % больных с гиперэргическим [5]. Интересно, что гипогликемия встречалась гораздо реже (0 % — при гипоэргическом и 10,8 % — при гиперэргическом), что подтверждает вышеприведенные данные. Также известно, что гипергликемии достаточно часто встречаются у недоношенных и «стрессированных» (перенесших асфиксию, синдром дыхательных расстройств и т. д.) детей.
В 2011 году бразильские исследователи Araujo В. F. et al. [28] проанализировали влияние место рождения (уровень госпиталя) и эффект транспортировки на летальность глубоконедоношенных детей, а также на некоторые биохимические показатели, в том числе и на концентрацию глюкозы крови. Летальность составила 18
Кроме того, гипергликемии могут быть проявлением транзиторного неонатального сахарного диабета, хотя он и встречается относительно редко.
Клиническая картина
Главным негативным последствием повышения концентрации глюкозы будет изменение осмолярности (гиперосмия) плазмы крови. Повышение концентрации глюкозы на 18 мг% (1 ммоль/л) увеличивает осмолярность на 1 мосм/л. Считаем необходимым напомнить, что осмолярность — одна из жестко поддерживаемых констант организма (все жидкие среды организма, кроме мочи, являются изоосмолярными). Поэтому повышение осмолярности и, как следствие, увеличение проницаемости гистогематических барьеров и будет определять клиническую картину гипергликемии как у детей, так и у взрослых.
Как известно, у детей более старшего возраста и у взрослых при сахарном диабете может быть гиперосмолярная кома, то есть повышение осмолярности более 310–320 мосмоль/л приводит к выраженной неврологической симптоматике. У новорожденных повышение осмолярности приводит не только к выраженному синдрому угнетения ЦНС, обусловленному отеком мозга, но и к развитию ВЖК со всеми вытекающими отсюда последствиями (нарушением гемодинамики, дыхательной недостаточностью, судорогам, апноэ и т. д.). Заметим [15], что, строго говоря, повышение осмолярности приводит к нарушению трансмембранного транспорта и вследствие этого — клеточной дисфункции, а также вообще к задержке жидкости, но не специфически в головном мозге. Кроме того, доказано, что отек мозга — это отек глии, астроцитов, и на функцию ЦНС он влияет только опосредованно, через снижение церебральной перфузии по закону Монро-Келли. Отек нейроцитов — это, собственно, то, что ранее трактовалось как «отек-набухание» мозга, наступает позднее, и для его возникновения нужны веские причины типа нейротравмы, нейроинфекции или ишемии-аноксии. Особенно это опасно для детей с гипербилирубине-миями, так как повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера увеличивает нейротоксичность непрямого билирубина. Гипергликемия также приводит к осмотическому диурезу и, как следствие, к обезвоживанию ребенка и нарушениям электролитного баланса. Эти факты известны уже около 30 лет [60, 131, 134]. К сожалению, на наш взгляд, повышение осмолярности и негативные последствия гиперосмии недооцениваются в лечебной практике. Чаще всего неврологическую симптоматику у ребенка связывают с другими причинами, назначая не вполне обоснованное лечение. Кроме того, в некоторых стационарах нашей страны до сих пор широко используют струйные введения лекарственных препаратов, и не только глюкозы, но и других, подчас забывая о том, что большинство из них являются осмотически активными веществами. Ниже (табл. 14) мы приводим данные Э. В. Дюкова, изучавшего осмолярность некоторых лекарственных препаратов, широко применяемых в неонатологии.
Также в 1996–1997 гг. наша группа изучала влияние инфузионной терапии на осмотическое давление плазмы у новорожденных детей при тяжелой перинатальной патологии [3]. Результаты работы показали, что осмолярность растворов, применяемых для инфузионной терапии у новорожденных в отделении реанимации, колебалась от 330 до 780 мосмл/л, то есть все растворы, используемые для стандартной инфузионной терапии у новорожденных, являются гиперосмолярными. При неонатальном сепсисе у детей выявлены различия в зависимости от клинико-лабораторного варианта, выделенного нами [5]. При гипоэргическом варианте осмоляльность плазмы была 309–312 мосм/кг, а при гиперэргическом — 298–303 мосм/кг. При неблагоприятном течении основного заболевания, прогрессировании сепсиса, ухудшении функции печени и почек осмотическое давление плазмы значительно возрастало, что сопровождалось развитием комы, гипербилирубинемии, тяжелым метаболическим ацидозом, повышением концентрации мочевины и глюкозы крови, появлением микроцитоза.
На наш взгляд, что подтверждается данными литературы [2], у реанимационных больных, в том числе и новорожденных с тяжелой перинатальной патологией, необходим не только мониторинг концентрации глюкозы крови, но и осмолярности плазмы, а также контроль осмолярности вводимых растворов для оптимизации терапии и профилактики возможных осложнений.
Терапия
Не смотря на более чем 25-летнее использование инсулина в неонатальной практике для коррекции гипергликемии, в большинстве центров первым решением врача при выявлении повышенной концентрации глюкозы в плазме крови у новорожденных является снижении скорости или концентрации инфузируемой глюкозы (декстрозы) [139].
В доступной литературе имеются указания на различные концентрации глюкозы, требующие назначения инсулина. Наверное, здесь необходимо коснуться данного вопроса более подробно, поскольку с данным препаратом связывались определенные надежды в практике интенсивной терапии. Дело в том, что в последнее десятилетие многие научные исследования были связаны с попытками разработки стратегий, позволяющих предотвращать или купировать развитие полиорганной недостаточности, в том числе при тяжелом сепсисе и септическом шоке. Одна из этих стратегий — так называемая интенсивная терапия инсулином. К сожалению, большинство из них не показало положительных результатов. Что касается стратегии, связанной с лечением инсулином, на наш взгляд, она тоже уходит в прошлое, но об этом судить читателю, приведу только факты.
До 2001 года гипергликемию у больных, находящихся в критическом состоянии, рассматривали как компенсаторную реакцию, связанную с усиленным поступлением глюкозы в инсулиннезависимые ткани, и прежде всего ЦНС. Кроме того, умеренная гипергликемия рассматривалась как буфер против гипогликемии, повреждающей нейроны. В 2001 году появилось большое, рандомизированное, знаменитое исследование Van den Berghe G. с соавторами [41], показавших, что предотвращение даже умеренной гипергликемии во время развития критического состояния существенно улучшает результат. Кроме снижения летальности в 2 раза у больных в ОРИТ интенсивная терапия инсулином даже незначительной гипергликемии, по результатам многочисленных исследований [40, 46, 126, 147, 151, 201, 206], снижала частоту тяжелых госпитальных инфекций, ОПН, дисфункции печени и т. д.
Приведем более подробно результаты только одного исследования, выполненного коллективом исследователей под руководством Van den Berghe G. [41]. Они показали, что в хирургических отделениях интенсивной терапии применение инсулина снижает летальность в 2 раза (рис. 11).
Особенно существенно снижается летальность при сепсисе. Кроме того, внутрибольничная летальность снижается на 34 %, частота ОПН, требующая проведения гемодиализа или гемофильтрации — на 41 %, частота переливания эритромассы — на 50 %. Исследование было проспективным, рандомизированным и включало 1548 больных.
Чтобы не утомлять читателя (а при желании найти работы на эту тему не составляет труда), мы не будем приводить других данных. Укажем только на то, что за 6–7 лет были уточнены и открыты многочисленные эффекты инсулина (некоторые из них мы описали выше): нейропротективный, анаболический, антивоспалительный, устранение дислипопротеинемии, предотвращение эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции, антиапоптический и т. д. Казалось, что в результате всех этих исследований родилась новая стратегия, которая позволит, регулируя метаболизм у больных, находящихся в критическом состоянии, снизить летальность прежде всего за счет профилактики развития ПОН. Но…
В 2006 году указанные авторы [41] провели еще одно проспективное, рандомизированное исследование, включившее более 1600 больных с гипергликемией, находящихся в ОРИТ. Было выделено две группы больных: первая — использование инсулина начиналось при концентрации глюкозы крови равной 4,4–6,1 ммоль/л («группа интенсивной инсулинотерапии»); вторая — использование инсулина начиналось при концентрации глюкозы крови более 12 ммоль/л. Оказалось, что «интенсивная инсулинотерапия» приводит к нормогликемии, уменьшает длительность ИВЛ, пребывание больного в ОРИТ и в стационаре, частоту ОПН, но никак не влияет на летальность. Так, внутрибольничная летальность была 37,7 % во второй группе и 40,0 %) — в первой.
Таким образом, указанные авторы в двух полностью сравнимых по дизайну исследованиях получили достаточно противоречивые результаты. Конечно, публикация данных 2006 года говорит об их высокой научной честности и мужестве, но служит еще одним предупреждением о необходимости многократной проверки новых методов лечения. Ярким примером этого положения является еще одна значительная работа, касающаяся данного вопроса.
В 2008 году были опубликованы результаты исследования Brunk-horst F. М. с соавторами [46], по применению инсулина у больных с гипергликемией в структуре сепсиса. Исследование было многоцентровым, «двойным слепым», рандомизированным, включало 537 больных. Оказалось, что хоть применение инсулина и приводит к нормогликемии, но не влияет на летальность и частоту развития синдрома полиорганной недостаточности. Более того, применение «интенсивной терапии инсулином» приводит к длительному пребыванию больных в ОРИТ, что привело к необходимости досрочного прерывания исследования. С другой стороны, применение инсулина более чем в 4 раза учащает развитие тяжелой гипогликемии. Именно с эффектами гипогликемии (ухудшением функции ЦНС и сердца) авторы связывают увеличение длительности пребывания больных в ОРИТ. Они также указывают, что заранее спрогнозировать развитие гипогликемии у конкретного больного невозможно. Может быть, развитие гипогликемии является маркером тяжелого течения основного заболевания, а не только результатом инсулинотерапип. Интересно, что кроме оценки терапии инсулином, авторы сравнили влияние низкомолекулярного раствора гидроксиэтилкрахмала и раствора Рингера. Оказалось, что терапия гидроксиэтилкрахмалом достоверно чаще вызывала развитие ОПН и необходимость замещения почечных функций. С увеличением количества доз токсичность гидроксиэтилкрахмала увеличивается (рис. 12), то есть у него отмечается явно выраженный кумулятивный эффект.
Нам представляется, что эти данные должны иметь для российских врачей определенный интерес, поскольку ГЭК широко представлен в наших стационарах, а вот, к сожалению, крупных и тщательно спланированных исследований в нашей стране по изучению их влияния проведено явно недостаточно.
Мы не призываем врачей не применять данную группу препаратов, но данные Brunkhorst F. М. с соавторами [46] диктуют необходимость определиться, когда, где, у кого и как долго, и не на основе «личного мнения» пусть даже авторитетных врачей в России и за рубежом, а на основе тщательно спланированных научных исследований.
Что касается новорожденных, то установлено, что назначение инсулина детям, родившимся с ЭНМТ и имевшим гипергликемию, приводит к нормализации уровней глюкозы крови, а также улучшению прибавок веса. Нет корректных исследований, позволяющих сделать такие же выводы, касающиеся детей с массой тела более 1000 г и нет работ по «интенсивной терапии инсулином» у новорожденных детей в настоящее время. Данные большинства исследований (доступных нам), посвященных применению инсулина у новорожденных детей представлены в таблице 15.
Последнее большое исследование, посвященное применению инсулина у глубоконедоношенных детей и доступное нам, было закончено в 2008 году Beardsall К et al. [38]. Это результаты большого рандомизированного многоцентрового (центры новорожденных в Англии, Бельгии, Голландии, Испании) исследования, включившего 389 недоношенных детей. Терапия инсулином была начата у 69 новорожденных в течение первой недели жизни, если концентрация глюкозы была более 10 ммоль/л (180 мг%), еще 125 детей стали получать инсулин позже. Инсулин вводился в дозе
0,05 ЕД/кг/час с дополнительной 20
Основным результатом при раннем назначении инсулина, по идеи авторов работы, был эффект терапии на смертность новорожденных. Также учитывались длительность пребывания детей на отделении интенсивной терапии, заболеваемость сепсисом в первые две недели жизни, рост, вес в 28 дней жизни, заболеваемость язвенно-нектротическим энтероколитом (ЯНЭК), ретинопатией недоношенных, частоту ВЖК.
Поделиться книгой: