Печень. Все, что нужно знать о ее здоровье

Предупреждение тем, кто идет в наркодиспансер получать справку для водительского удостоверения или для владения оружием. Сегодня для анализа на алкоголь применяются очень чувствительные тесты (и дорогостоящие). И если тест у вас окажется положительным, вам не просто предложат его повторить, но подвергнут углубленному исследованию. Помимо биохимического анализа крови, вас подробно осмотрит врач, вы вынуждены будете проходить специальные психологические тесты (за свои деньги, конечно!). Несмотря на то что сухого закона у нас в стране нет, человек с положительным тестом на алкоголь рассматривается как потенциальный алкоголик, и переубедить врачей будет не просто. Поэтому ни капли минимум 2 недели до теста!

Глава 4

Печень и лекарства

В мире продаются мириады лекарств и БАДов, «праведных» и «неправедных», и все они метаболизируются через нашу печень. Печень расщепляет, концентрирует, преобразовывает и выводит все то, что мы принимаем.

Я не нашел российской статистики, но вот в Америке доступны к рецептурной продаже более 1000 разновидностей лекарственных средств, и около 100 000 наименований БАДов и трав продаются без рецептов.

Согласно данным Национального центра статистики здравоохранения (NCHS), входящих в Центры по контролю и профилактике заболеваний США. Около 22 % американцев в возрасте от 40 до 79 лет сообщили об приеме 5 или более отпускаемых по рецепту лекарств за последний месяц. Согласно NCHS, люди в возрасте от 60 до 79 лет более чем в два раза чаще использовали лекарства, чем предыдущая возрастная группа. В среднем 750 пожилых людей в США госпитализируют каждый день из-за неблагоприятных побочных явлений с лекарствами. На лекарства приходится примерно 10 % всех случаев острого гепатита.

Во Франции по официальной статистике каждая 10-я госпитализация связана с побочными действиями лекарств (но не только связанных с печенью).

Если посмотреть цифры токсичного воздействия лекарств именно на печень, то они колеблются от 1 на 100 000 до 1 на 10 000 в зависимости от препарата. Средняя цифра по миру токсичного лекарственного поражения печени – 14–19 случаев на 100 000 принимающих препараты людей. Из них 30 % случаев протекает достаточно тяжело – с желтухой и проч.

Именно выявленное токсичное воздействие на печень является основной причиной отзыва новых лекарств с рынка. Дело в том, что во время клинических испытаний новое лекарство получают примерно 3 000 пациентов. Соответственно, если лекарство вызывает поражение печени с частотой 1 на 10 000, то клинические испытания вполне могут и не выявить подобные осложнения. И уже потом, когда лекарство попадает в широкую продажу, приходится корректировать ситуацию.

Множество факторов влияют на возможность и степень повреждения печени лекарствами.

И первое и основное тут – генетика.

Вообще удивительный факт: разница в концентрации в плазме крови одного и того же препарата у людей одного пола возраста и веса может быть в 1 000 раз!!! Большинство субстанций метаболизируются через так называемые цитохромы P450s (CYPs) – семейство оксидативных ферментов, активность которых может существенно отличаться у разных людей в зависимости от генетики.

В кардиологии широко используется лекарство Клопидогрель (Плавикс). Его дают до и после установки стентов в сосуды сердца, и как альтернативу аспирину. Но у 0,3 % пациентов Клопидогрель может вызвать смертельно опасное кровотечение. Именно из-за генетической особенности работы цитохромных ферментов. В моей личной практике был трагический случай, когда направил хорошего знакомого на стентирование коронарных сосудов, и он на второй день получил смертельное кровоизлияние в мозг. Сегодня разработаны и ждут внедрения в клиническую практику тесты, определяющие такую опасную сверхчувствительность к Клопидогрелю (Плавиксу).

Генетически обусловленных вариантов цитохромных оксидативных ферментов множество десятков; к сожалению, в рутинной клинической практике они не учитываются – просто нет доступных достоверных тестов.

Допустим, у вас снижена активность одной из систем этих ферментов по сравнению с вашим ровесником.

И вам, и ему дают кодеин – обезболивающее и противокашлевое средство. Это «пролекарство», кодеин не активен сам по себе. Только при прохождении через печень по определенной цепочке цитохромов он превращается в активное вещество – морфин (да-да, а вы как думали?), и вот на вашего ровесника кодеин подействует, а на вас – нет: снижена скорость превращения в активную составляющую. Но вот и ему, и вам выписали антидепрессант нортриптилин. Это, наоборот, активное лекарство, и цитохромные ферменты печени его дезактивируют. И теперь у вас может быть передозировка, а на вашего ровесника это лекарство может не подействовать вовсе!

Очень важно, какие лекарства и БАДы вы еще применяете. Если они метаболизируются по той же цепочке цитохромных ферментов, что и основное, то может произойти «затор» с изменением концентрации того или иного препарата до опасного уровня.

Именно поэтому мы говорим, что лекарства и алкоголь несовместимы. Алкоголь метаболизируется по тем же ферментным цепочкам, что и большинство лекарств. Да что там алкоголь – один из компонентов табачного дыма также может значимо влиять на активность цитохромов!

Активность (или неактивность) очень многих лекарств зависит он особенностей генетики человека или групп людей. Расовые и национальные различия, группы крови – это все суть генетические варианты. Например, лекарство для выведения мочевой кислоты при подагре – аллопуринол – может быть опасно для азиатов (тайцев, корейцев). То же относится к противосудорожному препарату карбамазепину, противовирусному ацикловиру и многим, многим другим.

Кстати, в этом списке крайне популярное кроверазжижающее средство варфарин. Сейчас собираются тестировать кандидатов на постоянный прием этого лекарства, чтобы выявить тех, кто особо к нему чувствителен и кому лечение надо назначать в сниженных изначально дозах.

Факторами риска для более высокой вероятности токсичного воздействия на печень являются пол и возраст. Дети и женщины подвержены большему риску.

В специальном списке особо опасных для печени лекарств около 1000 препаратов и 60 наименований препаратов из трав.

Первые место по миру занимает популярнейшее жаропонижающее ПАРАЦЕТАМОЛ, второе – не менее популярный антибиотик АМОКСИКЛАВ (АУГМЕНТИН). (Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 2005 Aug. 129 (2):512-21)

Вообще, антибиотики и противосудорожные препараты вызывают вместе более 60 % всех лекарственных токсичных поражений печени. Про парацетамол у нас разговор еще впереди, пока давайте рассмотрим клинические варианты повреждения печени лекарствами. Лекарства и БАДы могут вызывать как острое, так и хроническое поражение печени.

Острый гепатит с резким повышением печеночных ферментов желтухой и температурой, острая печеночная недостаточность, застой желчи, вялотекущее воспаление – спектр болезненных состояний печени при токсическом лекарственном поражении весьма обширен.

Мы уже подробно разбирали неалкогольный и алкогольный стеатогепатоз как предшественников развития цирроза печени.

Так вот, накопление жира в клетках печени – стеатогепатоз – возможен и под воздействием лекарств. Это большие дозы аспирина, антибиотика тетрациклина, антиаритмического амиодарона (Кордарон).

Существует также несколько препаратов, которые могут проявиться клинически, серологически и гистологически как аутоиммунный гепатит. Это представляет собой диагностическую проблему. Наиболее распространенные препараты, связанные с этой презентацией, включают клометацин, инфликсимаб, метилдопу, миноциклин и нитрофурантоин.

Очень часто лекарственное поражение печени может поначалу протекать вообще бессимптомно. И проявляться только повышением ферментов печени. Про интерпретацию повышенных ферментов печени будет отдельная глава, сейчас же подробнее поговорим о парацетамоле (ацетаминофен) и других конкретных препаратах.

Парацетамол

Самое популярное жаропонижающее и обезболивающее средство в мире. И САМОЕ БЕЗОПАСНОЕ!!! Да-да, с одним уточнением: в терапевтической дозе! Максимально допустимая доза парацетамола для взрослых – 4 грамма в день. Если есть факторы риска: употребление алкоголя, сочетание с приемом других гепатотоксичных лекарств (например, Метотрексат при ревматоидном артрите), другие заболевания печени (тот же неалкогольный стеатогепатоз), то безопасная доза снижается до 3 граммов в сутки (то есть три таблетки по 1 грамму). У больных с гепатитом С максимальная доза – 2 грамма в сутки.

Отравление парацетамолом – не случайность, а печальная статистика.

Особенно часто диагностируется у детей.

У детей максимально допустимая доза рассчитывается по весу: младенцы, дети и подростки – от 10 до 15 мг/кг каждые 4–6 часов по мере необходимости (не превышать 5 доз в течение 24 часов; максимальная суточная доза: 75 мг/кг/день не должна превышать 4000 мг/день). Вот только прошло по новостям, как в Бурятии мама бесконтрольно давала 2-летнему малышу парацетамол и того еле успели привезти в больницу с острым токсическим поражением печени. Теперь он ждет пересадки печени. Сухая статистика говорит, что смертность в таких случаях 30 %, и 50 % спасенных должны ждать пересадки печени – это их единственный шанс выжить и далее.

На самом деле описанный случай – не трагическая случайность, а скорее правило!

Отравления парацетамолом происходят с удручающей частотой!

Казалось бы, ну что сложного: посмотрел дозировку на упаковке – 500 или 1000 миллиграммов и принимаешь максимально либо 8, либо 4 таблетки в день.

Да, так бы и было, но! Парацетамол входит как основное действующее вещество в СОТНИ комбинированных препаратов: таблеток, сиропов и порошков.

Пенталгин, терафлю, максиколд, ибуклин, антигриппин, фервекс, триган, цитрамон, эффералган и проч., и проч., и проч. Конца этому перечислению нет.

Например, в США в 2010 году было выписано более 130 миллионов рецептов на препараты, содержащие парацетамол. И – внимание! – не менее 6 процентов таких рецептов превысили максимальную суточную дозу ацетаминофена (парацетамола) в 4000 мг. (Population prevalence of high dose paracetamol in dispensed paracetamol/opioid prescription combinations: an observational study. Clark R, Fisher JE, Sketris IS, Johnston GMBMC Clin Pharmacol. 2012;12:11. Epub 2012 Jun 18)

То есть жизнь 78 тысяч человек была поставлена американскими врачами под прямую угрозу!

Но это «цветочки». Все эти препараты во всем мире покупают в аптеках (а где-то и в супермаркетах) свободно, без рецепта!

Вы сами скажите: вы знали, что в перечисленных мною препаратах (мизерной названной мною части) содержится парацетамол?

Вот-вот… И те не знали, которые ждут пересадки печени…

Они принимали парацетамол, как и положено, – не более 4 таблеток и плюс порошок со вкусом лимона или малины плюс знакомый с детства цитрамон и еще таблеточку от боли в горле. Итого суммарная доза парацетамола, принятого по сути вслепую, может быть просто чудовищная!

Практический вывод: всегда (ВСЕГДА!) читайте состав жаропонижающего или обезболивающего препарата – там почти наверняка будет парацетамол! Чтобы избежать беды, подсчитывайте суммарную дозу.

Статины

Изначально предполагалось, что статины могут быть токсичны для печени. Неудивительно, ведь статины именно в ней и работают. Повышение ферментов печени – хорошо известный по всем руководствам и аннотациям сигнал тревоги при приеме статинов! (Оно встречается у 0,5–3 % людей, принимающих статины, особенно в первые месяцы приема). В жизни оказывается все не совсем так. Во-первых, какое повышение? Умеренно повышенные ферменты не являются основанием для отмены препарата. Во внимание должно приниматься 3-кратное превышение нормы. (Некоторые говорят о 10-кратном повышении!) Другое дело, что очень мало врачей осмелится продолжить давать статины больному даже с умеренным повышением ферментов печени, для этого надо быть уверенным в себе профессионалом! И знать, что с 2012 года даже проверять уровень печеночных ферментов при лечении статинами больше не надо, если нет никаких симптомов. Риск у таких пациентов практически такой же, как и общей популяции.

Многие спрашивают: так что же, давать статины людям с больной печенью (например, с инфекционным гепатитом) или нет? Это вопрос пациентов, врачи – те, кто знает про потенциально возможное побочное действие на печень, ничего не спрашивают, просто не дают. На самом деле давать и можно, и нужно. Не тем, конечно, у которых ферменты изначально, исходно значительно повышены, а тем, кто достаточно компенсирован. Препаратом выбора здесь будет Правастатин («Правокол»). Есть свежие работы, говорящие, что у больных гепатитом С статины, возможно, уменьшают риск развития рака печени! Вот так! У больных другими заболеваниями печени применение статинов также возможно, если ферменты печени даже незначительно повышены. Опять же это Правастатин (у него наименьший риск) в небольших дозах или при условии приема через день. Врач тут вам нужен хороший, чтобы взвесил риски, не падал в обморок при словах: «У меня больная печень, но я хочу принимать статины!», и грамотно и плотно вас опекал!

Статины имеют лечебный эффект и вне сердечно-сосудистой тематики. И опять-таки не очень известно почему. Их влияние обнаружено при статистической обработке большого клинического материала многочисленных исследований. Вот принимала эта группа больных статины, и смотрите: у них и рак встречается реже, чем в контрольной группе, и кости крепче… Прежде чем искать объяснения этим явлениям, начинают шерстить полученные данные: биостатистика – сложная наука, сначала надо удостовериться в их безошибочности. Были (и есть) обнадеживающие данные о роли статинов в предотвращении рака легких, кишечника и других. Теперь кто-то ищет этому рациональное объяснение, кто-то говорит о той самой ошибке в биостатистике. В любом случае, работы в этом направлении продолжаются.

У пациентов, принимающих статины, достоверно ниже риск и степень остеопороза – ослабления структуры кости, наблюдающееся в основном у женщин после менопаузы. Такая прибавка в арсенале укрепляющих кости препаратов особенно важна сегодня, когда до сих пор неясна роль гормональной замещающей терапии – чего в ней больше, вреда или пользы.

Исследования говорят о самостоятельном благотворном влиянии статинов на гипертонию и на функцию почек, улучшают течение сердечной недостаточности, предотвращают образование камней желчного пузыря.

Теперь внимание мужчинам: статины помогают бороться с эректильной дисфункцией и, во всяком случае, увеличивают чувствительность к Виагре и Сиалесу!

Кордарон (Амиодарон)

Вызывает аномальные результаты тестов функции печени у 15–50 % пациентов. Спектр повреждения печени широк, от изолированных бессимптомных повышений трансаминаз до фульминантного расстройства. Гепатотоксичность обычно развивается более чем через 1 год после начала терапии, но может возникнуть уже и через 1 месяц. Обычно он предсказуем, зависит от дозы. Серьезное, клинически значимое повреждение печени развивается у 5 % пациентов. В редких случаях токсичность амиодарона проявляется как алкогольная болезнь печени. Важно отметить, что амиодарон имеет очень длительный период полураспада и поэтому может присутствовать в печени в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.

Вольтарен (Диклофенак)

НСПВС – вызывает повреждение печени чаще у женщин пожилого возраста. Повышение уровня трансаминаз происходит примерно у 15 % пациентов, получавших диклофенак. Значимые (в 3 раза превышающие верхний предел нормы) повышения уровня АЛТ или АСТ происходят примерно у 2 % пациентов в течение первых 2 месяцев лечения. У пациентов, получающих длительную терапию, уровни трансаминаз следует периодически измерять в течение 4–8 недель после начала лечения. В дополнение к повышению уровней АЛТ и АСТ наблюдались случаи некроза печени, желтухи и молниеносного гепатита.

Оральные контрацептивы

Могут привести к внутрипеченочному холестазу с зудом и желтухе у некоторого числа пациентов. Оральные контрацептивы противопоказаны пациенткам с рецидивирующей желтухой во время беременности. Новообразования печени и окклюзия печеночных вен также могут быть связаны с оральной контрацептивной терапией.

Наверное, не имеет смысла больше подробно обсуждать лекарства поименно. Практически любое может оказать негативное влияние на печень.

Антибиотики – особенно типа тетрациклинов, азитромицина, кларитромицина, упомянутый Амоксиклав (аугментин), нестероидные противовоспалительные препараты, включая аспирин, противосудорожные (особенно Депакот), нейролептики (рекордсмен – Аминазин), противотуберкулезные (изониазид, рифампицин), противовирусные, метотрексат, перечень бесконечен!

Например, в конце 90-х лекарства для лечения диабета Тиазолиндиен троглитазон были удалены с рынка в Соединенных Штатах и Великобритании из-за сообщений о тяжелой гепатоцеллюлярного поражения печени. Аналогичная гепатоксичность не наблюдалась у других препаратов этой группы – розиглитазона или пиоглитазона. Тем не менее, основываясь на опыте использования троглитазона, в настоящее время рекомендуется пациентам, получающим пиоглитазон или розиглитазон, проходить базовое биохимическое тестирование печени с последующим периодическим мониторингом функции печени.

Кава-кава, трава, используемая для лечения тревожных расстройств, была зарегистрирована как гепатотоксичная и изъята с немецкого рынка.

Пемолин (Cylert), используемый при синдроме дефицита внимания и нарколепсии, больше не доступен в Соединенных Штатах. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) пришло к выводу, что общий риск токсичности печени от пемолина перевешивает преимущества. В мае 2005 года компания Abbott решила прекратить продажи и маркетинг своего бренда pemoline (Cylert) в США.

Другими препаратами, которые имеют значительные ограничения в использовании из-за их гепатотоксичного эффекта, являются фельбамат (Фелбатол), противоэпилептический препарат, зилеутон (Zyflo), показанный для лечения астмы; толкапон (Тасмар), используемый для лечения болезни Паркинсона; тровафлоксацин (Трован), антибиотик; беноксапрофен, НПВП; и тиениловая кислота, мочегонное средство.

В апреле 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выпустило предупреждение о назначении пропилтиоурацила. Предупреждение подчеркивает риск тяжелой повреждения печени и острой печеночной недостаточности, которые могут привести к летальному исходу.

Как уже говорилось, вероятность и тяжесть токсичного поражения печени лекарствами могут варьировать в зависимости от пола, возраста, сопутствующих заболеваний, исходного состояния печени, приема алкоголя. Вот несколько примеров (Nilesh Mehta, MD 2022):

Женский пол: Галотен (препарат для наркоза), Нитрофурантоин, Сулидак (обезболивающее).

Мужской пол: Амоксиклав (Аугментин).

Пожилой возраст: парацетамол, Аугментин, галотен, Изониазид.

Молодой возраст: Салицилаты (аспирин), вальпроевая кислота (Депакот – противосудорожное).

Сниженное питание или прием натощак: парацетамол.

Избыточная масса тела: галотеновый наркоз.

Диабет: метотрексат, ниацин (витамин В₃).

Почечная недостаточность: тетрациклин, аллопуринол.

СПИД: Дапсон, Бактрим.

Гепатит С: ибупрофен, ритонавир, флютамид.

Другие болезни печени: ниацин, тетрациклин, метотрексат.

«Травы» и печень

Существует множество препаратов из трав. И проблема – как ни парадоксально – что это именно препараты. Но большинство людей так не считают. Для них это что-то типа «витаминчиков», диетических добавок, или препараты, но «иные», не из области фармакологии. В итоге при беседе с врачом о их приеме люди просто умалчивают. Не умышленно – просто они считают, что это «другое». При этом и контролирующие органы надзора за лекарствами разных стран также не контролируют препараты из трав, как «настоящие» лекарства – просто проверяют на явную токсичность и все. И это обусловливает высокий уровень побочных явлений, причем явно приуменьшенный имеющейся статистикой. Например, в Китае используется более 11 000 видов лекарственных растений. Использование традиционных китайских лекарств выросло во всем мире. Многие из них оказывают благотворное воздействие. Тем не менее опубликованные сообщения о повреждении печени при приеме традиционных китайских лекарств все увеличиваются, и количество случаев колеблется, по разным данным, от 4 до 55 %.

Вот некоторые примеры

Пирролизидиновые алкалоиды. Наибольшее значение среди них имеют платифиллин и саррацин, содержащиеся в растениях типа бузульник (Ligularia) и крестовник (Senecio) из семейства астровые, чернокорень (Cynoglossum), гелиотроп (Heliotropium). Обладают выраженным токсичным воздействием на печень.