От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Скандал вокруг препарата под названием мельдоний начался в январе 2016 года, когда Всемирное антидопинговое агентство (WADA) запретило его использование спортсменами как во время соревнований, так и до них. Одной из первых жертв такого решения оказалась звезда тенниса Мария Шарапова, дисквалифицированная на два года (после апелляции срок снизили до пятнадцати месяцев). Пострадали также несколько российских олимпийцев, участников летних Игр 2016 года в Рио-де-Жанейро и зимних Игр 2018 года в Пхёнчхане. Поскольку еще до того WADA уличила в применении допинга некоторых спортсменов из России, из-за чего они были лишены медалей зимних Олимпийских игр 2014 года в Сочи, сразу же возникло подозрение, что действия WADA продиктованы политическими антироссийскими соображениями. По сообщению ТАСС, Президент РФ прокомментировал ситуацию так: «Что касается этого мельдония несчастного, то, вообще, там история какая-то темная. Мы же все знаем, и специалисты говорят, что он не дает преимуществ в спортивной борьбе, только поддерживает при больших нагрузках сердечную мышцу».

Специалисты, на которых ссылался президент, — это в первую очередь Иварс Калвиньш, профессор, доктор химических наук, академик Латвийской академии наук. Именно он изобрел и синтезировал вещество милдронат— так первоначально назывался мельдоний — в середине 1970 годов в рижском Институте органического синтеза. Советское авторское свидетельство на милдронат Иварс Калвиньш вместе с другими получил в 1976 году, а после развала Советского Союза перерегистрировал его — за собственные деньги — в качестве российского патента на свое имя. Через несколько лет милдронат занял десятое место в России по объему продаж среди всех препаратов всех классов.

Действие мельдония заключается в том, чтобы оптимизировать использование кислорода в организме для производства энергии. Известно, что он вмешивается в биосинтез другого важного вещества — карнитина. Как следствие, увеличение уровня кислорода приводит к повышению работоспособности и уменьшению физического и психологического перенапряжения. Мельдоний заинтересовал военных и использовался в Афганской войне, помогая солдатам в зонах высокогорья. Утверждается, что этот препарат восстанавливает кровоток в сердечной мышце в случае его нарушения, то есть является кардиопротектором. Но мельдоний не может считаться допингом: он восстанавливает функции организма до нормы, а допинг делает что-то сверх того. В одном из интервью профессор Калвиньш высказал мнение, что весь скандал вокруг мельдония — чистое лобби американцев, у которых на рынке препарат недоступен. Вместо того чтобы препарат зарегистрировать, американцам было легче его запретить, подвел итог Калвиньш.

До переезда в США я двенадцать лет работал в Институте органического синтеза и знал Иварса Калвиньша молодым кандидатом наук, энергичным, деловым, талантливым и обладающим немалым чувством юмора. Помню, на внутренней стороне двери одной из комнат его лаборатории, всегда открытой в коридор, красовалась огромная цветная фотография генерального секретаря ЦК КПСС товарища Брежнева в маршальском мундире со всеми возможными орденами на груди. «Формально правильно, а по существу издевательство», — говаривал в таких случаях предшественник генсека Ленин. Наши с Иварсом научные интересы пересекались редко — хотя одна публикация в соавторстве все-таки была, — но за созданием, изучением и применением милдроната я следил и получал эту информацию из первых рук.

Что касается «чистого лобби американцев», я с Иварсом не согласен, но в том, что мельдоний трудно зарегистрировать в FDA в качестве лекарства (а такие попытки, насколько мне известно, предпринимались), он прав. Дело в том, что длительная многоэтапная процедура клинических испытаний — основное, но не единственное требование FDA к лекарственным препаратам.

Например, FDA хочет как можно больше знать о том, с каким именно ферментом или мембранным рецептором или иным белком взаимодействует регистрируемое вещество и продукты его распада. Не берусь судить, достаточно ли сведений такого рода было собрано о мельдонии — с точки зрения FDA, конечно. Кроме того, по правилам FDA, лекарство — это медикамент для лечения определенного заболевания: гипертензии, пневмонии, ишемической болезни сердца, онкологических заболеваний и так далее. Средства для облегчения состояний с нечетко определяемыми клиническими признаками: усталости, перенапряжения, недосыпания — к «лекарствам», согласно FDA, не относятся. Наконец, FDA не будет разрешать к применению для терапии какого-то заболевания лекарство пусть новое, но менее эффективное, чем уже существующие. Одним словом, мельдонию, скорее всего, не суждено продаваться в США в качестве лекарства. А вот успех мельдония среди так называемых биологически активных добавок (БАД), мне кажется, гарантирован, и скандал, который все еще продолжается, пойдет ему только на пользу.

Правда, заработать на продаже БАД удастся значительно меньше, чем на лекарствах, — во всяком случае, на американском рынке. Уже не первое десятилетие высокая стоимость лекарственных средств является одной из самых горячих тем политических дебатов в США. На моей американской памяти все как один кандидаты в президенты страны обещали сделать лекарства более доступными потребителю, однако выполнить обещания не спешили. Сегодня кое-кто из левых прогрессивных политиков, отчаявшись, предлагает даже распространять их совсем бесплатно — еще справедливее, чем это было в покойном СССР. В качестве главной причины дороговизны лекарств они называют непомерную жадность фармацевтических компаний, годовая прибыль которых составляет, как уже упоминалось, 15-19 процентов. Что будет с притоком вложений в фармацевтическую промышленность, если законодательно ограничить норму прибыли — а нужны, как тоже уже упоминалось, десятки миллиардов долларов, — политики не говорят...

Но это — общеэкономические соображения, применимые, в принципе, к любой отрасли капиталистического хозяйства. В производстве же лекарств есть отдельная специфика, тоже вносящая вклад в увеличение их стоимости. Фармацевтические компании хотели бы продавать свой продукт как можно большему числу потребителей — тогда цену в среднем удалось бы снизить, сохранив объем выручки. Но потребители лекарств — пациенты, люди, страдающие от болезней. А болезни бывают разные, и количество заболевших той или иной болезнью варьирует в весьма значительных пределах. По оценкам Всемирной организации здоровья, птичий грипп, скажем, затронул всего несколько сотен человек во всем мире, а гепатитом В поражены около двух миллиардов — четверть населения планеты. Между тем процесс разработки лекарственных средств, начиная с драг-дизайна до клинических испытаний и до промышленного производства, один и тот же во всех случаях, и затраченные средства будут примерно такими же.

Кстати, о клинических испытаниях: как организовать массовые испытания (вторая и третья фаза), если больных совсем немного? Каков будет уровень достоверности результатов? Ведь известно, что чем меньше объем выборки, тем менее надежны выводы об эффективности лекарства: законы статистики обмануть невозможно.

А в фармацевтической индустрии США есть еще и свои особенности. Переместить драг-дизайн, клинические испытания и производство в страну с дешевой рабочей силой — Китай, Индонезию, Вьетнам — нельзя: очень трудно поручиться, что там будут строго выполняться стандарты GLP, GCP и GMP. «Бюрократические рогатки», — говорят политики, теперь уже с правой, консервативной стороны; но требования FDA продиктованы желанием уберечь человеческие жизни. Полвека назад конгресс США принял «Поправку Кефаувера-Гарриса», обязывающую производителей лекарств предоставлять FDA убедительные доказательства безопасности их продукции _этот законодательный акт стал ответом на трагедию, случившуюся из-за препарата талидомид.

Талидомид (Thalidomide) появился на рынке ФРГ в 1957 году как снотворное и успокоительное средство, выпущенное компанией «Грюненталь». Через несколько лет выяснилось, что у многих женщин, принимавших талидомид, рождались дети с деформированными частями тела. По всему миру было около десяти тысяч таких случаев, из них более половины — в ФРГ; в тогда еще существовавшей ГДР препарат не был разрешен к применению. Только 40 процентов детей с врожденными дефектами выжили. Талидомид был снят с производства в 1961 году.

Но еще до этого одна американская компания подала в FDA заявку на производство и продажу талидомида. Правила тогда были помягче, и компания ссылалась на клинические испытания, проведенные в Германии. Однако эксперт FDA Френсис Келси заявку отклонила и, несмотря на давление, предложила компании провести свои собственные испытания. Так повторялось несколько раз, пока не появились сведения о жертвах талидомида. В 1962 году президент Кеннеди наградил Френсис Келси высшим отличием, предусмотренным для гражданских служащих на федеральной службе, а в 2010 году FDA установила ежегодную премию имени Келси для своих выдающихся работников — первой премию получила сама Келси.

Погибших детей не вернешь и искалеченных не исправишь; но можно хоть в какой-то степени компенсировать нанесенный ущерб. Суд над компанией «Грюненталь» начался в Германии в 1968 году и окончился в 1970 году соглашением, по которому компания заплатила в специальный фонд помощи пострадавшим сто миллионов марок; еще триста двадцать миллионов добавило правительство ФРГ. Фонд действует и сейчас, но полностью за счет правительства, хотя компания продолжает процветать; последний взнос в фонд она сделала в 2008 году — пятьдесят миллионов евро.

В отличие от Германии, правовая система Соединенных Штатов устроена так, что компенсации за вред, причиненный здоровью, могут быть значительно выше, а гонорары адвокатов и вовсе чрезвычайно велики. Правительство же не будет брать на себя хоть долю финансовой ответственности за ошибки фармацевтических компаний. Поэтому им всегда следует считаться с возможными судебными издержками, что, разумеется, тоже приводит к повышению цен на лекарства. По-видимому, самыми нашумевшими тяжбами последних пятнадцати лет, связанными с лекарствами, были процессы вокруг препарата виокс (Vioxx) компании «Мерк». Противовоспалительное средство, помогающее снимать боль при артритах, вышло на рынок в 1999 году и приобрело большую популярность: его использовали около восьмидесяти миллионов человек во всем мире, и продажи виокса достигали двух с половиной миллиардов долларов в год. Однако в 2004 году препарат пришлось изъять из обращения, поскольку у некоторых пациентов развились серьезные заболевания сердечно-сосудистой системы. Компания отложила девятьсот семьдесят миллионов долларов на юридические расходы и еще почти пять миллиардов на выплату возможных компенсаций пострадавшим и приготовилась защищать свою позицию в судах.

Они не замедлили последовать. За последующие годы состоялось несколько судебных процессов, где компания была ответчиком. Они проходили примерно одинаково: в суде первой инстанции компания признавалась виновной, и истцам, пострадавшим от виокса, назначались компенсации размером в десятки миллионов долларов. Однако при апеляции чаще всего эти приговоры отменялись и роль виокса как причины тяжелых заболеваний — а то и смертей — оставалась недоказанной. Шестеренки юстиции вращаются медленно, и только в 2011 году компания смогла снять с себя обвинения, по отдельности договорившись с прокурорами сорока четырех штатов и федерального округа Колумбия о том, что она заплатит штраф в размере двух третей от тех самых девятисот семидесяти миллионов долларов и отдельно еще триста двадцать два миллиона за нарушение правил маркетинга виокса.

А рынок, ранее занятый виоксом, немедленно захватил конкурент, препарат селебрекс; его не запретили, но производителей лекарств обязали широко информировать пациентов о возможных опасных побочных эффектах. С тех пор любая реклама лекарства на экране телевизора неизменно содержит не только восхваление его достоинств — в чем главный смысл рекламы, — но и предупреждения о его недостатках. Вряд ли это ограничение нравится рекламодателям; но, как бы то ни было, продажи лекарств в США постоянно растут и на рынок выходят все новые препараты.

«Большая фарма» и телевидение

Дальше можно было бы порассуждать, например, об особых свойствах американского телевидения и о других не менее интересных предметах — но к тому, как создаются лекарства, это, увы, уже не относится. Наша главная тема в основном исчерпана. Мы обсудили научные основы драг-дизайна; показали на примере пептидов, как можно использовать для поиска лекарств природные молекулярные механизмы организма; рассказали об инструментах драг-дизайна, теоретических и экспериментальных; и наконец, попытались дать общее представление о проблемах фармацевтической индустрии.

Все это — по состоянию на сегодня; завтра многое изменится, в том числе и сами драг-дизайнеры. Новое поколение придет на смену старому. Впрочем, как знать — может быть, старое поколение не захочет уходить со сцены, а решит омолодиться, воспользовавшись еще одной разработкой драг-дизайна, рассказом о которой наша книга и завершится.

Шестнадцать процентов бессмертия

Вообще-то, бессмертия человеку мало. Ему нужна вечная юность — никто не хочет вечной старости, бесконечного угасания тела и духа. Чтобы оставаться молодым — да еще вечно, — человек готов заплатить любую цену. За возможность овладеть заветным эликсиром молодости люди идут на обман, подлог, преступления — как солидарно свидетельствуют мифы древности и художественная литература.

Тем более странным был судебный иск за номером 652533, поданный в 2012 году на рассмотрение Верховного суда штата Нью-Йорк. В нем истец требовал привлечь к ответственности как раз тех, кто предоставил ему возможность кардинального омоложения — притом бесплатно. Еще более странно, что одно из первых сообщений об этом иске появилось в научном журнале Nature, — заурядным мошенничеством такой журнал никогда бы не заинтересовался.

Но этот случай имел к науке прямое отношение. Его предыстория лежит в семидесятых годах, когда советский биолог Алексей Матвеевич Оловников выдвинул гипотезу о существовании в клетках фактора особого типа. Клетки взрослого организма могут делиться — воспроизводить себя — лишь определенное количество раз, после чего наступает смерть. Связано это с тем, что при каждом делении концевые защитные фрагменты главной молекулы жизни — ДНК — укорачиваются (такие фрагменты называют теломерами), и в конце концов информация, необходимая для воспроизведения клеток, оказывается поврежденной. Таким образом, срок жизни клетки отмерен заранее — длиной теломер.

Однако в некоторых клетках — например, клетках зародыша — допустимое количество делений гораздо больше, иначе зародыш не смог бы превратиться во взрослый организм. Да и предел деления взрослых клеток меняется от организма к организму — у мышей, скажем, он иной, чем у человека. Значит, есть какой-то природный регулятор, который в некоторых случаях может добавлять к теломерам новые фрагменты — в этом и состояло предположение Оловникова.

Он оказался прав: об экспериментальном обнаружении фермента теломераза в клетках сообщили американские ученые — профессор Элизабет Блэкбёрн и ее аспирантка Кэрол Грейдер в статье 1985 года. За это открытие и последующие исследования теломеразы они вместе с Джеком Шостаком были награждены Нобелевской премией по физиологии и медицине 2009 года. Оловникова в списке лауреатов не оказалось; зато родная Российская академия наук присудила ему Демидовскую премию 2009 года, не избрав, впрочем, ни академиком, ни членом-корреспондентом.

Раз теломераза предотвращает укорачивание теломер, а те, в свою очередь, защищают информацию, записанную в ДНК, можно попытаться регулировать предел, поставленный природой для деления клеток, с помощью регулирования активности теломеразы. Если удастся усилить ее естественную активность, количество воспроизведений клетки может увеличиться — в принципе, вплоть до бессмертия, — а при искусственном снижении активности воспроизведение можно остановить и тем самым клетку уничтожить.

На этом месте проблемой заинтересовались фармацевтические компании — замаячила надежда на создание «средства Макропулоса» — пилюли, дающей бессмертие. Но интерес поначалу был слабым: во-первых, клетка не организм, а во-вторых, как уже было сказано, человечество жаждет не бессмертия, а безостановочной юности. Наука тем временем продолжала заниматься механизмом действия теломеразы, и в январе 2011 года все в том же журнале Nature была опубликована работа, ставшая в этой области сенсационной.

Исследователи из Гарварда делали взрослым мышам, которые старели быстрее, чем обычные, инъекции веществ, активирующих теломеразу. Результаты были ошеломительными: у мышей появились явные признаки омоложения — кожа стала более упругой, клетки и ткани, уже было вырождавшиеся, частично восстановились, причем это относилось даже к нервным клеткам. Похожие данные получили и другие научные группы: так, в августе 2012 года мадридские ученые рассказали, что после внедрения в организм годовалых мышей гена, кодирующего теломеразу, продолжительность их активной жизни увеличилась на 25 процентов.

Конечно, это лишь отдельные эксперименты в контролируемых лабораторных условиях, причем с мышами, а не с людьми. Но такую прямую подсказку биотехнологическая промышленность упустить уже не могла. Калифорнийская компания «Герон», и ранее имевшая дело с веществами, активирующими теломеразу, разработала новый препарат — экстракт растения, используемого в медицине Китая и Японии. Препарат назвали ТА-65, и для его дальнейшего усовершенствования и продажи создали новую компанию со штаб-квартирой в Нью-Йорке — она-то и стала предлагать желающим пилюли молодости.

Естественное старение болезнью не назовешь — и поэтому ТА-65 получил всего лишь статус БАД, биологической добавки к обычной диете. Проведенные на добровольцах испытания обнаружили улучшение функционирования иммунной системы, зрения, сексуальной активности (почему-то только у мужчин), кожного покрова и др., как сообщалось на сайте компании. Пошли продажи; цену установили сравнительно доступную: за тридцать капсул, возвращающих молодость, — всего порядка двухсот долларов.

И все было бы хорошо, но в мае 2011 года компания пригласила на работу нового вице-президента — специально для завоевания зарубежных рынков. Ему предложили также самому регулярно принимать ТА-65, чтобы возможные потребители еще больше поверили в омолаживающие свойства препарата. Так он и сделал — а в сентябре у него обнаружился диагноз: рак простаты, после чего компания немедленно его уволила. Мало того, она подала на бывшего вице- президента в суд, утверждая, что он нанес ей убыток в два миллиона долларов, связав свою болезнь с ТА-65 в разговоре с потенциальными партнерами. Он, в свою очередь, подал в суд на компанию — так и появился иск за номером 652533. В самом деле, средство, позволяющее продолжать деление здоровых клеток сверх отмеренного им предела, может таким же образом повлиять и на клетки раковые. А уровень активности теломеразы в раковых клетках и без того гораздо выше, чем в здоровых. Потому-то раковые клетки и размножаются почти бесконтрольно и безостановочно: они практически бессмертны — их теломеры хорошо защищены.

Судебный процесс завершился в 2014 году; по единодушному решению присяжных компания была оправдана. Истец не смог доказать, что его болезнь вызвана ТА-65. Сегодня те же тридцать капсул вечной молодости можно купить в интернете за сто долларов, а в России — за шестнадцать тысяч рублей; рекомендовано принимать по капсуле в день, если вам до пятидесяти лет. А после шестидесяти — по четыре.

ТА-65 — слабый активатор теломеразы, найденный не с помощью драг-дизайна, а скорее этноботаники. Систематические исследования химических соединений, взаимодействующих с теломеразой, начались несколько позже, но со временем сфокусировались на другом направлении — не на активаторах, а на ингибиторах. Ингибиторы теломеразы предполагается использовать в онкологии для подавления деления раковых клеток; один из таких ингибиторов, иметельстат (Imetelstat), уже дошел до второй фазы клинических испытаний. Разрабатывает его все та же компания «Герон».

Однако мечта о бессмертии не пропала; во всяком случае, маленькая компания в Рено, штат Невада, продолжает драг-дизайн эликсира вечной юности. В результате тщательного скрининга более трехсот тысяч соединений исследователи нашли вещества, увеличивающие содержание теломеразы в клетке на 16 процентов. Если удастся увеличить его на 100 процентов, утверждается на сайте компании, старение можно остановить. А когда этот показатель перевалит за сто, начнется заветный процесс омоложения — а там рядом уже и бессмертие.

Не все ученые верят в эти проекты. «Магическая пилюля? — скептически отозвалась нобелевский лауреат Элизабет Блэкберн. — Я думаю, что мы уже прежде были в такой ситуации миллион раз». И все-таки — а вдруг? Может быть, драг-дизайнеры снова преподнесут человечеству подарок, на этот раз — самый драгоценный. Хотя без судебных процессов, поверьте, все равно не обойдется.

Приложение

Лауреаты Нобелевской премии, упомянутые в книге

1902: Эмиль Фишер — «в знак признания выдающихся успехов в синтезе сахаров и пуринов».

1908: Илья Мечников и Пауль Эрлих — «за работы по иммунологии».

1946: Герман Мёллер — «за открытие мутагенеза с помощью рентгеновского излучения».

1955: Винсент Дю Виньо — «за работы по биохимически важным серосодержащим соединениям, а в особенности за первый синтез полипептидного гормона».

1962: Макс Перутц и Джон Кендрью — «за изучение структур глобулярных белков».

1984: Брюс Меррифилд — «за развитие методологии химического синтеза на твердой фазе».

2002: Курт Вютрих — «за развитие спектроскопии ЯМР для определения трехмерных структур биологических макромолекул в растворе».

2009: Элизабет Блэкбёрн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак — «за открытие фермента теломераза и выяснение, как теломеры защищают хромосомы».

2012: Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка — «за исследования рецепторов, сопряженных с G-белками».

2013: Мартин Карплус, Майкл Левитт и Арье Уоршел — «за развитие многоуровневых моделей для сложных химических систем».

2018: Джордж Смит и Грегори П. Винтер — «за фаговый дисплей пептидов и антител».

Благодарности

Автор этой книги хотел бы выразить глубокую благодарность тем, кто прочел рукопись и предложил свои весьма полезные замечания. Особенно помогли Наум Авербух (Чикаго, Иллинойс), Михаил Голубовский (Беркли, Калифорния), Владимир Ляндрес (Стэмфорд, Коннектикут), Владимир Поройков (Москва, Россия), Петерис Романовский (Рига, Латвия), Алексей Финкельштейн (Пущино-на-Оке, Россия), Максим Франк-Каменецкий (Бостон, Массачусетс), Марк Шендерович (Солт-Лейк-Сити, Юта), Лариса Щиголь (Мюнхен, Германия) и Григорий Яблонский (Сент-Луис, Миссури). Большое спасибо вам, мои друзья и коллеги.