Код долголетия. 12 понятных и доступных способов сохранить здоровье, ясность ума и привлекательность на долгие годы

Перенося эту идею на людей, Росс в 1959 г. писал, что коронарная недостаточность не наблюдается в обществах, страдающих от недоедания [6]. Иными словами, люди, которые едят мало калорий, меньше страдают болезнями сердца. Кроме того, ученые в тот период нашли более слабый эффект от ограничения белковой пищи: высокое содержание в рационе крыс казеина (одного из пищевых белков) уменьшает продолжительность жизни [7].

В 1970-х гг. доктор Рой Уолфорд из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе стал главным апологетом ограничения калорий с целью продления жизни. Позже он стал врачом «Биосферы-2». Этот проект, запущенный в начале 1990-х гг., представлял собой замкнутую теплицу, в которой жили восемь «терранавтов», полностью отрезанных от внешнего мира. Они сами выращивали себе пищу и перерабатывали отходы. Однако им не удалось вырастить столько еды, сколько планировалось. Доктор Уолфорд убедил других членов команды закончить двухлетнюю миссию, сев на диету с ограничением калорий. К сожалению, все пошло не так, как он надеялся. «Терранавты», судя по всему, были ограничены не только в калориях, но и в питательных веществах. Доктор Уолфорд потерял больше 10 килограммов, хотя и так-то не отличался габаритами (он весил 65 кг), и вышел из «Биосферы-2», выглядя заметно старше. Позже у него развился боковой амиотрофический склероз, и в 79 лет он умер.

В 1980-х гг. модели ограничения калорий стали уделять все больше внимания, и ученые всерьез раздумывали, как применить результаты исследований на животных для людей. Все больше и больше исследовательских статей расширяют границы наших знаний, давая понять, почему ограничение калорий, возможно, является ключевым компонентом долгой жизни.

Один из самых убедительных примеров того, что ограничение калорий может увеличить продолжительность жизни человека, – это жители японской префектуры Окинава. На Окинаве существует традиционная практика «хара хати бу» – своеобразного осознанного употребления пищи. Окинавцы напоминают себе, что пора прекратить есть, когда чувствуют себя сытыми на 80 процентов – по сути, они накладывают на себя добровольное 20-процентное ограничение калорий. Среди этой популяции, как ни невероятно это прозвучит, в четыре-пять раз больше столетних людей, чем в большинстве индустриальных стран, и это связывают с их ограничительной диетой, которая содержит на 20 процентов меньше калорий, чем у остальных японцев [8]. Однако эта впечатляющая статистика не распространяется на жителей Окинавы моложе 65 лет – возможно, это связано с тем, что начиная с 1960-х гг. их рацион питания подвергается все большему влиянию Запада. Подробнее мы поговорим о рационе и продолжительности жизни окинавцев и других долгожителей (народов, обитающих в так называемых голубых зонах) в двенадцатой главе.

Рис. 2.2. Ограничение калорий повышает продолжительность жизни животных

Ограничение калорий – единственный нефармакологический метод стабильного увеличения продолжительности жизни и защиты от многих возрастных заболеваний. Когда пища есть в изобилии, животные, в том числе люди, быстро развиваются и растут, но быстро и стареют. У всех животных есть сенсоры питательных веществ, которые сложным образом связаны с сигнальными путями роста. Когда животные чувствуют малую доступность питательных веществ, рост замедляется – а это, в свою очередь, запускает сигнальные пути долгожительства и сдвигает баланс «рост/долголетие» в сторону последнего [9]. Конечно же, у подобного ограничения есть свои границы. Голод и недоедание вызывают инвалидизацию и смерть. Но ограничение калорий при оптимальном употреблении питательных веществ очень полезно.

На первый взгляд этот сдвиг парадигмы кажется интересным. Мы часто считаем, что раз еда – это источник энергии, то значит, чем больше еды, тем лучше. Но на самом деле это не так. Тщательно просчитанное ограничение употребления пищи не укорачивает жизнь животных, а удлиняет ее.

Механизмы ограничения калорий

Поначалу идея продления жизни с помощью ограничения калорий кажется радикальной, но исследования много раз подтвердили эту связь у самых разных видов [10].

Если упрощать, то более медленные развитие и темпы роста одновременно ведут к увеличению продолжительности жизни. Почему? Потенциальных механизмов несколько.

Низкий процент жира – пожалуй, самое заметное последствие хронического ограничения калорий у животных, но особенно важно здесь малое количество висцерального жира. Высокое содержание висцерального жира, который хранится в брюшной полости, окружая крупные органы, опасно для здоровья людей; оно ассоциируется со сниженной чувствительностью к инсулину, ожирением, диабетом 2-го типа и атеросклерозом.

Мыши, у которых массовая доля жира снижена с помощью генной инженерии, живут дольше. У мышей FIRKO (с нокаутом гена инсулинового рецептора в жировой ткани) нарушена нормальная работа инсулиновых рецепторов. Поскольку инсулин обычно сигнализирует организму запасать жир, у этих генно-модифицированных мышей не бывает ожирения, а еще они живут дольше, чем мыши, у которых этот ген не удален. И мыши FIRKO, и мыши в условиях ограничения калорий имеют очень малую массовую долю жира, что может говорить о том, что низкая доля жира положительно влияет на продолжительность жизни [11].

Но это далеко не вся история, потому что недостаточный вес или массовая доля жира ниже нормы ассоциируются с риском для здоровья. Однако здесь могут влиять внешние факторы. У людей с недостаточным весом, возможно, есть какие-то скрытые заболевания, например рак, которые и вызывают недостаточный вес, так что на самом деле мы не знаем, вредно или полезно умышленное уменьшение массовой доли жира ниже нормы.

Хроническое ограничение калорий уменьшает скорость метаболизма. Если вы едите меньше калорий, то ваш организм реагирует, сжигая меньше калорий. На первый взгляд это не кажется полезным, но низкая скорость метаболизма коррелирует с меньшей долей окислительных повреждений ДНК и, соответственно, может влиять на старение [12]. У разных животных очень разная скорость метаболизма. В общем и целом, чем выше скорость метаболизма, тем короче жизнь животного – возможно, из-за повреждений, наносимых свободными радикалами или окислением [13]. Если вы постоянно разгоняете двигатель до самых высоких оборотов, машина поедет быстрее, но мотор тоже сгорит быстрее. У людей более долгая продолжительность жизни ассоциируется с более низким уровнем трийодтиронина (T₃), гормона, играющего важную роль в регулировании скорости метаболизма [14]. Хотя ограничение калорий может замедлить общую скорость метаболизма, расход энергии на грамм веса при этом может даже увеличиться [15]. В некоторых статьях сообщается, что у здоровых людей старше ста лет выше мышечная масса и более быстрый метаболизм; и то и другое коррелирует между собой [16].

Сенсоры питательных веществ

Наука о долголетии всегда сводится к конфликту интересов: рост против долгожительства. Чем больше организм растет, тем меньше он живет, и наоборот. Так что продление жизни часто зависит от того, можем ли мы ограничить рост, и один из имеющихся способов – задействовать наши сенсоры питательных веществ.

Примитивные одноклеточные организмы живут в питательном супе и могут быстро среагировать на снижение доступности питательных веществ, перестав расти. Дрожжи и бактерии, например, переходят в дремлющую форму – споры, которые могут «спать» тысячелетиями, прежде чем снова ожить, когда появятся вода и питательные вещества. Многоклеточным организмам тоже нужно знать, доступны ли питательные вещества. Во время голода мы не хотим быстро расти и перерабатывать питательные вещества, потому что это лишь ускорит нашу гибель. Рождение детей во время голода может убить и мать, и ребенка – именно поэтому у женщин, у которых в теле слишком мало жира, прекращаются овуляции. С другой стороны, когда еда в изобилии, организм должен активировать сигнальные пути роста, чтобы как можно быстрее развиваться. Как говорится, куй железо, пока горячо. Выживание любого животного зависит от того, есть ли у него сенсоры питательных веществ и связаны ли они с сигнальными путями роста.

Науке известно три сигнальных пути обнаружения питательных веществ: инсулин, mTOR (механистическая мишень рапамицина) и АМФК (АМФ-активируемая протеинкиназа). Продление жизни тесно связано с замедлением роста и обмена веществ, а это лучше всего проделать, ослабив сигнальные пути сенсоров питательных веществ с помощью изменения рациона питания. Снижение инсулина (уменьшение калорийности пищи, особенно употребления переработанных злаков и сахара) и mTOR (уменьшение употребления животных белков в пользу растительных) и активация АМФК (уменьшение калорийности пищи) связаны с увеличением продолжительности жизни.

Инсулин

Гормон инсулин – самый известный из всех сенсоров питательных веществ. Пища состоит из трех основных макронутриентов: углеводов, белков и жиров. Когда мы едим, организм реагирует на эти макронутриенты, повышая производство тех или иных гормонов. Инсулин повышается при употреблении в пищу углеводов и белков, а вот пищевые жиры не стимулируют выделение инсулина. Инсулин помогает клеткам организма использовать часть съеденной глюкозы для выработки энергии, воздействуя на белок GLUT4. Соответственно, инсулин играет роль сенсора, сигнализируя остальному организму о доступности определенных питательных веществ.

Но это лишь одна из многих ролей инсулина. Активируя свой рецептор на поверхности клетки, инсулин также запускает сигнальный путь PI3K, который отвечает за синтез белков и рост и деление клеток. Активация PI3K происходит одновременно и автоматически, потому что эти питательные сенсоры неразрывно связаны с сигнальными путями роста. Инсулин играет роль и в обмене веществ, и в стимуляции роста; обычно это положительно сказывается на выживании вида, потому что животным нужно расти, когда пища доступна, и переставать расти, когда ее мало.

Исследования на животных подтверждают, что повышение доступности питательных веществ уменьшает продолжительность жизни. Если добавлять глюкозу к пище червей C. elegans, они умирают раньше [17]. Высокий уровень глюкозы стимулирует выделение инсулина, а это, в свою очередь, способствует росту в ущерб снижению продолжительности жизни. У людей высокий уровень инсулина и инсулинорезистентность, которые часто встречаются у пожилых, связаны с повышенным риском многих возрастных заболеваний, в том числе рака и болезней сердца.

При ограничении калорий или голодании уровень глюкозы и инсулина в крови резко падает [18]. Уменьшение инсулиновых сигналов приводит и к уменьшению сигналов к росту, но при этом продлевает жизнь у нескольких видов животных [19]. Снижение доли углеводов в пище – еще один естественный метод снижения инсулина. Синтия Кеньон, исследовательница, обнаружившая роль инсулина и глюкозы в продлении жизни, сочла полученные результаты настолько убедительными, что перешла на низкоуглеводную диету [20]. Повышение чувствительности к инсулину и снижение уровня инсулина, возможно, являются важным механизмом при ограничении калорий.

Инсулиноподобный фактор роста 1

Инсулиноподобный фактор роста 1, или ИФР-1 – это гормон, родственный инсулину, который играет роль при старении. Гормон роста (ГР), выделяемый гипофизом, всегда считался главным стимулятором роста у детей. В 1950-х гг. израильский эндокринолог Цви Ларон открыл в стране первую клинику педиатрической эндокринологии. Среди его первых пациентов были братья и сестры с задержкой роста. Он предположил, что дело в нехватке гормона роста, но, сделав анализы, обнаружил, что их уровень очень высокий. В чем же было дело? Чтобы ответить на этот вопрос, понадобилось несколько десятилетий научных исследований.

Гормон роста воздействует на свой рецептор в клетке, запуская производство ИФР-1, – и именно это вещество на самом деле отвечает за рост организма. У детей, которых лечил Ларон (сейчас их заболевание называется карликовостью Ларона), было много гормона роста, но из-за генетического дефекта в рецепторе их организмы не вырабатывали ИФР-1. Именно нехваткой ИФР-1 объяснялся низкий рост детей. Все, тайна раскрыта. Много лет спустя, в 2013 г., однако, одно открытие, связанное с карликовостью Ларона, произвело настоящую сенсацию в мире долгожительства.

В далеком уголке Эквадора живут примерно 300 человек с карликовостью Ларона. Группа испанских евреев перебралась туда в XV в., скрываясь от инквизиции, и из-за генетического инбридинга их потомки полностью лишились гормона ИФР-1. Они вырастают в среднем до 120 сантиметров, но в остальном их телосложение нормально. Доктор Гевара-Агирре, местный врач, описал эту общину и следил за ней в течение нескольких десятилетий. Вместе с коллегой, доктором Вальтером Лонго из Университета Южной Калифорнии, он сделал поразительное открытие: люди с карликовостью Ларона, похоже, имеют полный иммунитет к раку! [21] Для сравнения, у их родственников, которые не имели данного синдрома, заболеваемость раком составляла около 20 процентов.

Доктор Лонго заинтересовался темой замедления роста и связанным с этим долгожительством в 2001 г., обнаружив, что у долгоживущих дрожжей точно так же ингибирован сигнальный путь роста. Мыши, которых лишили гормона роста с помощью генной инженерии, живут на 40 процентов дольше – в человеческих годах их возраст составляет 110 лет. Генно-модифицированные животные, у которых искусственно повышен гормон роста, живут недолго. У инсулина и ИФР-1 много общих свойств, а у некоторых животных их рецепторы идентичны. Это открытие поддерживает главную идею – о фундаментальном компромиссе между ростом и долгой жизнью.

mTOR

Мишень рапамицина у млекопитающих (или, как сейчас расшифровывают эту аббревиатуру, механистическая мишень рапамицина), – это еще один важный сенсор питательных веществ, который обнаруживает пищевые белки и аминокислоты. Когда вы употребляете в пищу белки, в кишечнике они расщепляются до составляющих их аминокислот, и уровень mTOR повышается. Есть достаточно белка, чтобы получать необходимые аминокислоты, очень важно для здоровья, но для долгой жизни важно и избегать слишком высокого уровня mTOR [22]. Ограничение белковой пищи и голодание могут снизить уровень mTOR.

Как и инсулин, mTOR – это сенсор питательных веществ, и его активация неразрывно связана с сигнальными путями роста. Когда ваш организм обнаруживает доступный белок, он переключается в режим роста и начинает вырабатывать новые белки. Это хороший пример антагонистической плейотропии. На ранней стадии жизни mTOR стимулирует рост и развитие, а вот на позднем этапе этот механизм начинает нам вредить, вызывая старение. Некоторая часть пользы от ограничения белковой пищи, возможно, связана с воздействием mTOR на аутофагию.

Аутофагия – это процесс обновления клеток, при котором разрушаются старые белки и субклеточные органеллы. Этот процесс дает энергию и аминокислоты, необходимые для производства новых белков взамен старых, – это ключевой фактор для восстановления клеток. Аутофагия – важнейший первый шаг к поддержке идеального состояния клетки; один из характерных признаков старения – снижение интенсивности аутофагии: поврежденные молекулы скапливаются в клетках и замедляют их функции. У молодых крыс этот процесс происходит в шесть раз чаще, чем у старых [23]. Снижение интенсивности аутофагии приводит к тому, что поврежденные компоненты клеток, вроде липидных мембран и митохондрий, дольше задерживаются в них.

Самый мощный стимул для отключения аутофагии – mTOR. Даже небольшое количество белковой пищи повышает уровень mTOR, отключая и аутофагию, и процессы клеточного обновления. Голодание заметно увеличивает интенсивность аутофагии, а для дрожжей является необходимым условием увеличения продолжительности жизни при ограничении калорий [24]. Лекарства, которые блокируют mTOR, в частности рапамицин, могут продлевать жизнь дрожжей – в основном благодаря положительному воздействию на аутофагию [25].

АМФК

Третий сенсор питательных веществ – АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК). Он играет роль своеобразного перевернутого датчика уровня «топлива», содержащегося в клетках. Если в вашей машине много энергии – бензина, – то показатель датчика остается на высоком уровне. Если в ваших клетках много энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ), то уровень АМФК низкий [26]. Низкий уровень энергии в клетках повышает уровень АМФК. Таким образом, АМФК действует как клеточный датчик топлива, только наоборот. Как и mTOR и инсулин, сенсор питательных веществ АМФК связан с сигнальными путями роста. АМФК вызывает понижающую регуляцию синтеза биологических молекул, в том числе и тех, которые необходимы для роста (анаболизм). В отличие от инсулина и mTOR, АМФК не реагирует на какой-либо конкретный пищевой макронутриент – он оценивает общий уровень энергии в клетках.

Рис. 2.3. Питательный статус

Вещества, которые активируют АМФК (имитируют низкий запас энергии в клетках), полезны для здоровья. Среди них – противодиабетический препарат метформин, ресвератрол из винограда и красного вина, галлат эпигаллокатехина (EGCG) из зеленого чая и темного шоколада, капсаицин из перца, куркумин из куркумы, чеснок, а также берберин, средство традиционной китайской медицины. Ограничение калорий также активирует АМФК, и, возможно, это играет важную роль во взаимодействии АМФК и процессов старения [27].

АМФК повышает усвоение глюкозы мышечными клетками и усиливает генерацию митохондрий, что увеличивает возможности организма для сжигания жира (см. рис. 2.3 [28]). Кроме того, АМФК активирует аутофагию, важный процесс клеточного самоочищения, который избавляет клетки от мусора и перерабатывает его; подробнее мы обсудим это позже.

Интервальное голодание

Интервальное голодание – отказ от пищи на определенное время, – возможно, полезен в борьбе со старением не только потому, что просто помогает ограничить калории. Режимов голодания существует немало. Один из наиболее популярных – шестнадцатичасовое голодание (включая сон) и восьмичасовое «окно приема пищи». Некоторые люди пробуют голодать через день: один день едят очень мало или вообще ничего, а на следующий день не ограничивают себя в еде.

Животные, которых кормят через день, физиологически ведут себя точно так же, как и животные в условиях ограничения калорий, несмотря на то, что они едят практически столько же, сколько и животные при нормальном режиме кормления [29]. Животные, которых кормят через день, больше едят в дни кормления, чтобы компенсировать дни голодания. Это открытие ставит под определенное сомнение гипотезу, что ограничение калорий необходимо для продления жизни. Несмотря на то, что при ограничении калорий и голодании через день потребление калорий практически одинаковое, гормональный эффект от голодания совсем другой. Во время голодания задействованы все сигнальные пути сенсоров питательных веществ: инсулин и mTOR снижаются, АМФК повышается. Повышается и уровень других гормонов, которые называют контррегуляторными; в их числе адреналин, норадреналин и гормон роста. Повышение контррегуляторных гормонов увеличивает уровень энергии и поддерживает основной обмен. При обычном хроническом ограничении калорий такого не происходит. Калорий, может быть, употребляется и одинаковое количество, но вот физиологические эффекты разные. Например, если есть меньше жира, то калорий вы съедаете меньше, но уровни инсулина и mTOR не снижаются, потому что потребление углеводов и белков может остаться прежним.

Животные в условиях ограничения калорий (ОК) постоянно голодны из-за усиливающихся сигналов гормонов голода [30]. Поскольку голод – один из фундаментальных инстинктов, игнорировать голод в течение длительного времени практически невозможно; именно чувство голода обрекает на провал многие программы по борьбе с лишним весом. А вот голодание, как ни парадоксально это прозвучит, часто снижает и чувство голода, и пищевые «ломки». Многие пациенты отмечают, что меньше испытывают голод, когда сбрасывают вес с помощью интервального голодания. Часто они говорят, что им кажется, что у них уменьшился желудок, тогда как на самом деле просто ослабли сигналы голода.

Крысы и мыши, которых кормят через день, живут дольше, чем те, которых кормят каждый день. Этого результата удавалось добиться даже без значительного снижения веса – в зависимости от конкретного вида животного [31].

Недостатки ограничения калорий

Ограничение калорий полезно, только если вы обеспечиваете себе хорошее питание. Если переборщить, то вы можете просто уморить себя голодом. При снижении массовой доли жира ниже определенного уровня есть риск ослабления иммунитета [32], снижения уровня тестостерона, появления чувства голода и холода. Эти проблемы, впрочем, не слишком актуальны для большинства американцев, которые страдают от настоящей эпидемии ожирения. Возможно, главный недостаток диеты с ограничением калорий – в том, что ее нелегко соблюдать. Вы должны скрупулезно подсчитывать все калории. Сами готовить для себя еду. Тщательно рассчитывать пропорции макронутриентов, чтобы получать все в необходимом количестве. Избегать «мусорной» еды. Все это непросто, а во многих случаях все эти условия одновременно соблюдать невозможно. Ограничение калорий у животных можно поддерживать, только держа их в клетках. Оно не работает для большинства людей, обладающих свободой воли.

Вот почему ученые так настойчиво ищут антивозрастные механизмы, лежащие в основе ограничения калорий. Поняв эти механизмы, мы сможем скопировать большинство их полезных свойств, адаптировав их к повседневному образу жизни американцев XXI века [33]. Есть все причины утверждать, что само по себе уменьшение калорийности пищи – не главная причина, по которой ограничение калорий приносит пользу. Поскольку человеческий организм не имеет ни рецепторов калорий, ни счетчиков калорийности, дело, скорее всего, в гормонах, которые меняются при изменении рациона питания. Зная эти изменения, можно воспользоваться натуральными «биохаками» (в том числе изменить подход к потреблению белка и пить больше чая, кофе и красного вина – это мы обсудим в последующих главах), которые принесут ту же самую пользу.

3. mTOR и долголетие

В 1964 г. Жорж Ногради, микробиолог из Монреальского университета, отправился на остров Пасхи (также известный под своим полинезийским названием Рапа-Нуи), чтобы исследовать местное население и собрать образцы почвы. Из этих образцов доктор Сурен Сегал, сотрудник фармацевтической компании из Монреаля, в 1972 г. выделил бактерию Streptomyces hygroscopicus. Она вырабатывала мощное противогрибковое вещество, которое он изолировал и назвал рапамицином, в честь острова, где его нашли. Он надеялся разработать на основе этого вещества противогрибковый крем для наружного лечения микоза стоп, но его открытие оказалось намного более важным [1].

Когда доктор Сегал неожиданно переехал в Нью-Джерси, он не мог вынести мысли о том, что образцы придется уничтожить. Он завернул несколько пробирок с рапамицином в толстую пластиковую обертку, отвез домой и убрал в морозилку на кухне, написав огромными буквами: «НЕ ЕСТЬ». Доктор Сегал продолжил работу над рапамицином лишь в 1987 г., когда его компанию выкупили конкуренты. Его противогрибковое действие оказалось едва ли не наименее впечатляющим из всех его свойств.

Рапамицин подавляет человеческую иммунную систему, так что он полезен для лечения экземы, а также при трансплантации органов, чтобы избежать отторжения. В 1999 г. его использовали как стандартное средство при пересадке печени и почек, но тут ученые заметили что-то странное. Большинство иммунодепрессантов повышают риск рака, а вот рапамицин его понижал! Рапамицин мешал делению клеток, а также оказался действенным против опухолей, причем и предотвращал появление новых, и лечил старые. Конечно же, это открытие стало настоящим прорывом в онкологических исследованиях [2]. Производные рапамицина также замедляли рост кист при поликистозе почек.

Еще больше изумились ученые, узнав, что рапамицин еще и умеет продлевать жизнь. Неужели мифический фонтан молодости прятался под вечным взглядом знаменитых статуй-моаи с острова Пасхи? Эта история – не научная фантастика, а потрясающий рассказ о настоящей науке.

Как работает рапамицин?

В течение нескольких десятилетий после открытия рапамицина никто толком не понимал, как же он воздействует на человеческий организм. Заполучив образцы рапамицина, ученые начали искать, с какими же механизмами клетки взаимодействует это новооткрытое лекарство. Словно самонаводящаяся ракета, рапамицин привел их прямиком к неизвестному ранее биохимическому сигнальному пути, который (весьма изобретательно) назвали «мишенью рапамицина у млекопитающих» (mammalian target of rapamycin, mTOR). Это было просто потрясающе – такого не должно было произойти! Больше всего это напоминало внезапное открытие нового континента. За тысячи лет развития медицинской науки никто даже не подозревал о существовании этой фундаментальной биологической системы. Этот сенсорный сигнальный путь на самом деле настолько фундаментален для живой природы, что присутствует во всех живых существах от дрожжей до людей. С эволюционной точки зрения это очень старый сигнальный путь, даже старше, чем намного более известный инсулиновый. Сигнальный путь mTOR настолько важен, что присутствует практически у всех живых существ, а не только у млекопитающих, – и поэтому аббревиатуру теперь расшифровывают по-другому: «механистическая мишень рапамицина».

Сенсоры питательных веществ вроде инсулина и mTOR играют важнейшую роль для выживания животного, подстраивая рост его организма под доступность питательных веществ. Представьте себе семя, брошенное в землю. Если у него есть все необходимые условия – вода, солнце и приемлемая температура, – семя прорастет. Если же положить его в бумажный пакет, оно останется дремать. Это гарантирует, что семя не прорастет во враждебной среде, где ему не выжить. Клетки животных ведут себя похожим образом. Если у клетки нет доступных питательных веществ, она не будет, да и не должна расти. Вместо этого клетка замедляет рост и остается «дремлющей», насколько это возможно. Сенсоры питательных веществ являются важнейшей связью между питательными веществами и ростом клеток. Если питательные вещества доступны, то уровни mTOR и инсулина повышаются, и клетка растет. Если же питательных веществ нет, то mTOR и инсулин понижаются, и рост замедляется. Рост зависит от питательных веществ. А избыточный рост, скорее всего, не слишком способствует продлению жизни.

Гормон инсулин чувствителен к углеводам и белкам в пище, а mTOR в основном стимулируют только белки. mTOR играет важную роль для здоровья митохондрий, генераторов энергии в клетках. Низкий уровень mTOR стимулирует у митохондрий процесс, похожий на аутофагию – митофагию; старые, дряхлеющие митохондрии разрушаются и перерабатываются. После того как появляются питательные вещества, появляются и новые митохондрии. Этот цикл обновления гарантирует максимальную эффективность работы клеток во время цикла «питание – голодание», а это важный фактор для долголетия и здорового старения.

Сигнальный путь mTOR критически важен для регулирования роста. На самом деле есть два отдельных сигнальных пути: комплекс 1 и комплекс 2 (mTORC1 и mTORC2). Рапамицин, который вырабатывается бактериями для борьбы с грибками, блокирует mTOR и отключает сигнальные пути роста грибков, переводя их в спящее состояние. У людей замедление роста может стать профилактикой некоторых видов рака – соответственно, это вещество полезно при лечении онкологических заболеваний. Блокирование mTOR может также замедлить рост иммунных клеток, в частности B– и T-лимфоцитов, так что рапамицин полезен и как иммунодепрессант. При поликистозе почек блокирование mTOR блокирует и рост новых кист. Рапамицин может быть полезен также при лечении ВИЧ-инфекции, псориаза, рассеянного склероза и, возможно, даже болезни Паркинсона [1].

Многие из этих болезней ассоциируются с возрастом, и это приводит нас к очень волнующему предположению: возможно, рапамицин – одно из самых многообещающих антивозрастных средств, известных человечеству. Замедляя механизм роста, которым управляет mTOR, он не только предотвращает возрастные заболевания, но может и замедлить сам процесс старения. Замедление роста, возможно, связано с продлением жизни. Но не слишком ли оптимистично все звучит?

Противоядие против старения?

С 1840 г. благодаря Промышленной революции средняя продолжительность жизни неуклонно растет по всему миру, особенно в развитых странах. Одним из последствий стал быстрый рост пожилого населения, которое к 2050 г., как ожидается, увеличится вдвое [4]. Рука об руку со старением населения идут и возрастные болезни, в том числе рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2-го типа, остеопороз и болезнь Альцгеймера [5]. Хотя важными факторами риска для болезней сердца являются недостаток физической активности и курение, самым большим фактором все же остается возраст [6]. Если подумать, это довольно очевидно. Многие подростки курят и ведут малоподвижный образ жизни, но у них почти никогда не бывает сердечных приступов. С другой стороны, у 75-летних стариков, которые не курят и регулярно занимаются физкультурой, сердечные приступы случаются довольно часто. Профилактика подобных заболеваний тесно связана с замедлением процесса старения.

Открытие рапамицина снова оживило древнюю мечту о пилюле, продлевающей жизнь. Рапамицин увеличивает продолжительность жизни и замедляет наступление возрастных болезней у модельных животных, хотя исследований на людях до сих пор нет. Первый прорыв состоялся в 2006 г., когда продолжительность жизни дрожжей, получавших рапамицин, более чем удвоилась [7]. После этого ученые получили похожие результаты с червями-нематодами (C. elegans) [8], которые на рапамицине прожили как минимум на 20 процентов дольше, и с мушками-дрозофилами, которым удалось продлить жизнь примерно на 10 процентов [9].

Рис. 3.1. Воздействие рапамицина на продолжительность жизни мышей

Мыши, которых кормили рапамицином, прожили на 9–14 процентов дольше [10], и это был первый раз, когда лекарство продлило жизнь млекопитающему – с очевидными выводами для людей. Сейчас единственный известный способ продлить жизнь грызуну – резкое ограничение калорий. Что интересно, этот эффект наблюдался вне зависимости от того, когда мышь начала получать лекарство – в девять месяцев (эквивалент 35 лет у человека) или в двадцать месяцев (эквивалент 65 лет) [11]. Для контекста: продление человеческой жизни на 10 процентов – это еще семь-восемь лишних лет жизни. Рапамицин улучшает работу сердца у собак [12], игрунок [13] и мышей среднего возраста. Он может блокировать развитие болезни Альцгеймера у модельных мышей [14], усиливая нейронную аутофагию. Когда мыши начинают получать рапамицин в раннем возрасте, он предотвращает возрастные проблемы с обучением и памятью [15]. Прием рапамицина пожилыми крысами с ожирением может снижать у них аппетит и процент жира [16]. Среди других полезных эффектов, обнаруженных при изучении животных, – потенциальная профилактика возрастной ретинопатии (самой распространенной причины слепоты в странах Запада) [17], а также улучшение состояния при депрессии, тревожности, аутизме и аутоиммунных расстройствах [18].

Но что насчет воздействия на людей? Здесь история несколько сложнее. У всех лекарств есть побочные эффекты, и рапамицин – не исключение. Подавление иммунной системы повышает риск инфекционных заболеваний. Подавление роста может привести к токсическому воздействию на легкие, появлению язв во рту, диабету и выпадению волос [19]. Соответственно, принимая рапамицин, вы можете продлить свою жизнь – а можете и резко укоротить ее, подхватив инфекцию [20]. Оптимальная дозировка до сих пор неизвестна, потому что практически все исследования на людях проводились в специфических болезненных условиях – например, при раке, после пересадки органов или при поликистозе почек. С другой стороны, долгосрочный прием рапамицина может вызвать значительные побочные эффекты, связанные с обменом веществ [21].

Постоянное применение рапамицина может вызвать инсулинорезистентность и повысить уровни холестерина и триглицеридов [22]. Но периодический прием рапамицина может снижать частоту этих побочных эффектов и помочь сполна воспользоваться его потенциалом. Даже краткосрочные периодические курсы лечения могут все равно продлить жизнь и уменьшить вероятность болезней [23]. Прием рапамицина всего раз в пять дней показал значительный эффект для T-лимфоцитов и при этом никак не воздействовал на толерантность к глюкозе [24]. Периодическое, а не постоянное блокирование mTOR, скорее всего, является ключевым моментом, потому что наш естественный рацион питания предусматривает смену периодов – то пир, то голод. Уровни инсулина и mTOR должны естественным образом циклически сменяться между высоким и низким, а не постоянно оставаться на одном уровне. Именно баланс роста и долголетия обеспечивает нам оптимальное здоровье.

Для долголетия, возможно, более эффективны низкие дозы рапамицина. С возрастом mTOR может становиться активнее, больше стимулируя сигнальные пути роста, чем восстановления. Снижение активности mTOR может быть полезно для органов, в том числе иммунной системы [25]. Высокий уровень mTOR в детстве и юности – это нормально, потому что на этом этапе жизни рост важнее, чем долголетие.

Рис. 3.2. Если питательные вещества в изобилии

АМФК, третий сенсор питательных веществ, работает в противоположном инсулину и mTOR направлении, словно на чашках весов (см. рис. 3.2 и 3.3). Если питательных веществ в достатке, то уровни mTOR, инсулина и ИФР-1 высоки, а уровень АМФК – низкий, что способствует росту и размножению. Если же питательные вещества недоступны, то уровни mTOR, инсулина и ИФР-1 низкие, а уровень АМФК – высокий. У клеток мало энергии, и они занимаются восстановлением, ремонтом и выживанием. Для здоровья нам нужно равновесие. Иногда нам нужно расти, а иногда – восстанавливаться. Так что идеальным графиком будет регулярный периодический переход от одного состояния к другому – этого особенно легко добиться при интервальном голодании. Некоторые лекарства и продукты также влияют на уровни этих веществ.

Рис. 3.3. Если питательных веществ мало

При интервальном голодании вы ограничиваете употребление калорий в течение определенного периода. Например, каждый день можно есть в течение восьми часов, а оставшиеся шестнадцать часов ничего не есть. Такой график циклически переключает нас между состоянием изобилия и недостатка питательных веществ и, возможно, заставляет максимально эффективно работать сигнальные пути и роста, и долгожительства. Еще с 1940-х гг. мы знаем, что интервальное голодание продлевает жизнь крысам [26]. Недавние исследования на людях показали, что интервальное голодание повышает уровень SIRT1 и SIRT3, митохондриальных белков, которые стимулируют продление жизни в ответ на окислительный стресс.

Так или иначе, чтобы замедлить старение и снизить риск возрастных заболеваний, при этом не страдая от побочных эффектов рапамицина, нам нужно воздействовать на сигнальный путь mTOR другим, более естественным способом – с помощью диеты. В частности, нам нужно обсудить главный стимулятор mTOR: пищевой белок.

Ограничение белковой пищи, ИФР-1 и mTOR

Примерно в 1960-х гг. мы перестали обсуждать те или иные продукты и стали говорить о макронутриентах, трех главных компонентах пищи: белках, жирах и углеводах. Снижение потребления жиров и холестерина для профилактики заболеваний сердца стало одной из главных рекомендаций системы здравоохранения. К сожалению, эта рекомендация оказалась слишком упрощенной: современные исследования показывают, что насыщенные жиры и холестерин мало влияют на риск заболеваний сердца [27]. В «Пищевых рекомендациях для американцев» советовали есть больше углеводов, в частности белого хлеба и макарон, и к концу 1970-х гг. началась эпидемия ожирения. Через сорок лет она лишь ускоряется. Сейчас примерно 70 процентов американцев страдают от лишнего веса или ожирения. Немало чернил было изведено на тему избыточного и недостаточного употребления в пищу жиров и углеводов, но вот белки по большей части забыты. Сколько белка нам нужно есть – больше или меньше? Слишком много и слишком мало – это сколько? Какие виды белка лучшие? Вот важнейшие для нашего здоровья вопросы.

Большинство структурных систем нашего организма, в частности скелетные мышцы, кости и органы, состоят в основном из белков. Ферменты и гормоны, управляющие нашими биохимическими процессами, – это тоже белки. В человеческом теле, по разным оценкам, содержится от 250 000 до 1 миллиона различных белковых молекул [28]. Строительные материалы, из которых производятся все необходимые белки, называются аминокислотами, и мы по большей части получаем их из еды. Организм переваривает и усваивает белки из пищи в виде аминокислот, а затем собирает из них новые белки, необходимые для нормального здорового функционирования.

Каждый белок состоит из аминокислот, соединенных в определенной последовательности, так что структура и функции каждого белка уникальны. Все тысячи белков в человеческом организме состоят всего из двадцати аминокислот – точно так же, как из тридцати трех букв русского алфавита можно составить миллионы слов.

Из двадцати аминокислот одиннадцать являются заменимыми, то есть человеческий организм может их производить самостоятельно. Оставшиеся девять называются незаменимыми, потому что люди могут получать их только из пищи. Дефицит даже одной незаменимой аминокислоты заставляет организм разрушать собственные белки, чтобы получить ее. Продолжительный дефицит может привести к болезням или даже смерти. Организм практически не запасает аминокислоты, так что вы должны употреблять в пищу достаточно продуктов, содержащих незаменимые аминокислоты. Если вы будете есть больше аминокислот, чем необходимо, организм может воспользоваться ими в качестве источника энергии – переработает их в глюкозу с помощью процесса, который называется глюконеогенез.

Употребление в пищу достаточного количества белков необходимо для поддержания мышечной массы. В современном западном мире пожилые люди более уязвимы для избыточной потери мышечной массы – саркопении. Потеря мышечной массы может привести к падениям, переломам и неспособности самостоятельно ухаживать за собой, после чего следует госпитализация в дом престарелых. Крайний дефицит белка вызывает болезнь, известную как квашиоркор, для которой характерны вздутие живота и тонкие конечности. Но вот предположение, что избыток белка может вызывать проблемы, по большей части игнорировалось – это мы обсудим позже.

Богатые белком животные продукты (мясо и яйца) намного дороже, чем продукты, богатые углеводами (хлеб или рис). В богатых западных странах едят много белковой пищи, что повышает риск избыточного потребления, но снижает риск дефицита белка. Растительные белки отличаются от животных своим аминокислотным составом, и это имеет важное значение и для здоровья, и для болезней. На разных стадиях жизни нам требуется разное количество белка. Тонкая настройка употребления белка может замедлить старение, предотвратить болезни и сделать вас сильнее.

Рекомендуемая дневная доза (РДД) белка, установленная правительством США, равняется 0,8 грамма на 1 килограмм веса тела; это считается минимальным значением. Как минимум половина американских мужчин употребляют более 1,34 грамма белка на килограмм веса. Вегетарианцы обычно едят меньше белка, примерно 0,75 грамма на килограмм веса, и у них намного ниже уровень ИФР-1. Опять-таки, это скорее хорошо, потому что ИФР-1 стимулирует рост, что, скорее всего, уменьшает продолжительность жизни. Полезный эффект от ограничения калорий, несмотря на название, вполне возможно, обусловлен вообще не тем, что вы едите меньше калорий [29]. Ограничение белка без уменьшения общей калорийности пищи тоже полезно для здоровья и долголетия [30].

Ограничение белка, которое приводит к снижению уровня ИФР-1 и mTOR, возможно, обеспечивает бóльшую часть пользы от ограничения калорий [31]. Ограничение калорий без ограничения белка не снижает уровень ИФР-1; это стимулирует рост, но вряд ли благотворно сказывается на продолжительности жизни. Снижение потребления белка уменьшает уровень ИФР-1 на 25 процентов, что может быть важной частью «противораковых и антивозрастных диетологических вмешательств» [32]. Но сколько именно нам нужно белка, зависит от обстоятельств. Спортсменам нужно больше белка, чем обычным людям, а если белковой пищи есть слишком мало, существует риск навредить себе. Главное – найти баланс между «слишком мало» и «слишком много»; эту тему мы обсудим в шестой главе.

Другие способы снизить уровень mTOR

Кроме диеты, есть и другие способы понизить mTOR. Рапамицин – одно из лекарств, которое блокирует mTOR. Аспирин, куркумин и экстракт зеленого чая, похоже, тоже являются ингибиторами mTOR, продлевающими жизнь. Галлат эпигаллокатехина (EGCG), содержащийся в зеленом чае, возможно, защищает от рака, помогает сбросить вес и стимулирует сжигание жира [33]. Полифенолы – естественные растительные антиоксиданты, которые замедляют старение, воздействуя на сигнальные пути mTOR и АМФК [34]. Душистый перец, гибискус, куркумин и гранат богаты полифенолами и, возможно, сдерживают развитие рака, ингибируя mTOR [35]. Полифенол из красного вина – ресвератрол – поначалу очень обнадежил ученых [36], но пищевые добавки на основе ресвератрола показали разочаровывающие результаты, которые не соответствовали поднятой шумихе.

Метформин, лекарство от диабета 2-го типа, был получен из лекарственного растения, которым люди пользовались тысячи лет. Он снижает уровень глюкозы и инсулина – возможно, потому что стимулирует АМФК и ингибирует mTOR [37]. Возможно, именно поэтому метформин, как и рапамицин, ассоциируется со снижением риска рака [38]. Впрочем, самое интригующее здесь в другом: диабетики, принимающие метформин, похоже, живут дольше, чем люди, которые не болеют диабетом и не принимают это лекарство [39].

Рост против долголетия

Быстрый рост помогает животным быстро достигнуть полового созревания и дать потомство, сохранив гены для следующего поколения. Быстрый рост повышает вероятность того, что животное даст потомство, но одновременно приводит к быстрому старению. С другой стороны, генам безразлично, насколько быстро вы стареете, потому что между размножением и смертью обычно проходит довольно много времени. Если животное дало потомство, то ген все равно будет жить, даже если эта конкретная особь умрет. Эволюция требует постоянного обновления, а долгожительство – препятствие на пути к этой цели, так что его можно счесть чем-то «неестественным». Ген «оживляет» себя, позволяя старой особи умереть и обновляя себя в ее детях.