Помоги проекту - поделись книгой:
Здесь и таится проблема. При деменции, в отличие от рака или инфекционных болезней наподобие туберкулеза или оспы, нет очевидных физических отклонений, которые можно было бы лечить терапевтически – ни злокачественной опухоли, ни чужеродного патогена. Не с чем бороться. Как будто мозговые клетки отмирают по собственной воле.
Многие исследователи считали, что из-за этого загадка не имеет решения. Болезнь Альцгеймера пряталась за дымовой завесой нормального старения, подобно тому как в пору младенчества медицины истинные причины болезней скрывались под покровом мифологии и суеверий.
Возникшая неопределенность раздражала сторонников Альцгеймера, и в середине 1920-х годов они решили дать окончательный ответ на этот вопрос. Если болезнь Альцгеймера – это болезнь, прежде всего нужно определить ее симптомы. Среди единомышленников Альцгеймера был и Эрнест Грюнталь, немецко-швейцарский психиатр, ученик Крепелина, впоследствии вынужденный бежать из Германии из-за своего еврейского происхождения. В 1926 году Грюнталь описал самые, по его мнению, бесспорные отличительные черты болезни. В их число вошли постепенная потеря памяти, нарушения восприятия, небрежность в работе, неряшливость и неопрятность, дезориентация в пространстве и времени, сокращение словарного запаса, нечеткая речь, притупление когнитивных навыков, крайняя раздражительность, беспорядочные движения1.
При такой пестроте симптомов не приходится удивляться, что труды Грюнталя не стали особенно авторитетными. У разных больных эти симптомы проявлялись по-разному, а иногда и вовсе отсутствовали. С учетом этого некоторые психиатры предположили, что болезнь Альцгеймера и деменция – одно и то же с той лишь разницей, что первая протекает гораздо тяжелее и поражает относительно молодых людей. Кто-то считал, что у болезни Альцгеймера много подтипов, которые зависят от личности и условий жизни больного. Начали появляться размытые, произвольные возрастные критерии болезни. Считалось, что верхний предел болезни Альцгеймера – 55 лет, а если подобные симптомы проявляются в более пожилом возрасте, это уже деменция. В 1940-е годы планку подняли до 65 и даже 70 лет, но пределы были так расплывчаты, что договориться о классификации не удавалось.
Фрейдисты воспользовались этой неопределенностью, чтобы в очередной раз заявить, что биологические причины играют незначительную роль, и подчеркнуть главенство своих представлений. Дэвид Ротшильд, американский психиатр, учившийся психоанализу, в 1941 году заявил, что деменция вызывается «факторами в основном личностной природы»2.
Возникшая путаница сильно подорвала уверенность школы Альцгеймера и грозила вернуть исследования деменции в средневековье, а между тем именно в те годы психиатрические больницы Европы и Америки отмечали, что количество больных с этим диагнозом резко повысилось. «Наши учреждения с годами превратятся в обширные лазареты, где молодым людям с излечимыми заболеваниями останется сравнительно мало места», – предупреждал Ричард Хатчингс в своем президентском обращении к Американской психиатрической ассоциации в 1939 году.
В здравоохранении назревал кризис, поэтому нужно было как можно скорее изменить представления общества об этом заболевании. Пришло время для появления новой породы исследователей.
«Ну и что мне со всем этим делать?» – думал Майкл Кидд, выходя с собеседования. Он-то хотел обсудить свои последние находки в области заболеваний сетчатки – он был положительно очарован простотой и элегантностью ее слоистой клеточной структуры, – а теперь его наставник требовал, чтобы он изучал мозг при помощи сложного новомодного устройства под названием электронный микроскоп.
Дело было в октябре 1961 года. Кидд, врач, завершавший исследования по нейрофизиологии в Университетском колледже в Лондоне, наотрез отвергал все советы, связанные с карьерным продвижением. Он учился в Эшфорде, маленьком кентском городке, и сначала поступил в ВВС Великобритании, где служил операционным медбратом, после чего получил высшее медицинское образование в престижном Университетском колледже, а затем был принят туда на должность исследователя. Но теперь его контракт заканчивался, и оставался только один вариант – попробовать перейти в больницу на Мейда-Вейл на севере Лондона, где собирались при помощи последних достижений техники изучать разновидность деменции, так называемую болезнь Альцгеймера, о которой Майкл не имел ни малейшего представления, так что перед собеседованием пришлось восполнять пробелы3.
А Роберт Терри ни в чем не сомневался. Он был на десять лет старше Кидда и уже провел несколько лет в Париже – учился работать с электронным микроскопом в рамках курса патологии. Во время Второй мировой войны он служил в Восемьдесят второй Воздушной дивизии. Коллеги считали его человеком «сильным», «серьезным», «исключительно дельным»4. А теперь он работал в Нью-Йорке, в Медицинском колледже имени Альберта Эйнштейна в Бронксе, и ему не терпелось испытать микроскоп в чем-нибудь новом и оригинальном. Именно такой ему и виделась болезнь Альцгеймера – нехоженое поле, задача, которую никто в его области не пытался решать, насколько ему было известно.
Электронный микроскоп – трехметровая махина весом в полтонны – больше напоминал перископ подводной лодки, а не обычный микроскоп. При таких габаритах под него в большинстве лабораторий отводили отдельное помещение. Он был изобретен в 1930-е годы, а до этого ученые полагались на оптический микроскоп, который придумал голландский биолог-любитель Антони ван Левенгук (открывший с его помощью красные кровяные тельца). Оптический микроскоп собирает видимый свет при помощи системы линз и добивается увеличения до 1000 раз. А электронный микроскоп, который изобрели немецкие физики Эрнст Руска и Макс Кнолль, строит изображение при помощи пучка электронов и способен увеличивать предметы в два миллиона раз, то есть в 2000 раз сильнее прежнего. В 1937 году венгерский физик Ладислав Мартон начал с его помощью делать изображения биологических образцов и опубликовал первые снимки бактерий, полученные на электронном микроскопе. Вскоре после этого и другие исследователи получили фото крылышек мухи, вирусов и клеток кожи.
Для исследований болезни Альцгеймера это была настоящая революция. Под обычным микроскопом клетки мозга похожи на скопление планет на ночном небе, а под электронным получается словно бы съемка со спутника: на каждом небесном теле видны континенты, горные кряжи, раскинувшиеся города. В европейских и американских лабораториях без электронного микроскопа было уже не обойтись. И вот тогда Кидд и Терри и приступили к изучению подробностей ландшафта мозга, пораженного болезнью Альцгеймера.
Кидд и Терри независимо брали пробы мозговой ткани у живых больных болезнью Альцгеймера и при помощи электронного микроскопа рассматривали бляшки и клубки5. Ни тот, ни другой не представляли себе, чего можно ожидать. Они тщательно нацеливали электронный душ – и в поле зрения выползал призрачный темный силуэт. Бляшки Альцгеймера, еще недавно такие далекие и непонятные, уже не напоминали россыпь маленьких безобидных частичек. Теперь стало видно, что каждая бляшка – это огромный ком переплетенных черных нитей, спутанных, будто моток колючей проволоки. Теперь стало понятно, откуда взялась их разрушительная сила. Эти темные нити сокрушали нервные клетки, а иногда прямо-таки прошивали их насквозь.
Еще пристальнее вглядевшись в эти руины, ученые вскоре натолкнулись еще и на какие-то узлы вещества, которые словно бы душили клетки изнутри. И почти сразу стало понятно, что этот враг совсем иного рода. Эти волокна были на удивление аккуратно скручены в жгуты, очень похожие на двойную спираль ДНК, которую открыли десятью годами раньше Уотсон и Крик.
«Хочешь понять функцию – пойми структуру», – учил, как известно, Крик. Кидд и Терри мыслили в этом же ключе и начали изучать атомную архитектуру бляшек и клубков, сравнивали с тем, что они уже знали о поведении органических молекул. Они и не подозревали, что только что заключили важнейший союз со стремительно развивающейся наукой биохимией.
Ученые единодушно заключили, что компоненты бляшек очень напоминают вещество под названием амилоид. Этот термин ввел в обращение Рудольф Вирхов в 1854 году – латинское слово
Белки – это химические рабочие лошадки живой материи. В любой клетке организма тысячи разных белков. Одни, простые и маленькие, и исполняют рутинные задачи – например, поддерживают структуру клетки, – другие, большие и сложные, играют множество ролей в различных задачах: обеспечивают мобильность клетки, коммуникацию и защиту от рака. Белки состоят из цепочек аминокислот, свернутых в сложные трехмерные структуры, и служат в клетке «актерами» (а, скажем, гены просто пишут «сценарий», «инструкции», по которым строятся белки). То есть гены – источник жизни, однако состоит она из белков. Но иногда какой-нибудь белок ломается, пропадает с радара и откладывается в органах и вокруг них. К шестидесятым годам ученые начали замечать интересную особенность амилоидных отложений: их много при многих заболеваниях, в том числе при диабете, почечной недостаточности и некоторых сердечно-сосудистых болезнях. Видимо, болезнь Альцгеймера тоже следовало включить в этот список.
Однако между учеными вышел спор по поводу структуры клубков. Кидд был поражен ее сходством с ДНК и на этом основании назвал ее «двойными спиральными волокнами». А Терри, напротив, полагал, что каждая нить – это тонкая трубочка, «скрученная нейротрубка». Я видел эти нити в лаборатории и, признаться, часто думаю, что и то, и то – правда. Казалось бы, мелочи, но правильный ответ был необходим как воздух: такого рода дотошность в свое время помогла ученым понять, как ведут себя вирусы.
В течение ближайших тринадцати лет ни Кидд, ни Терри не могли разобраться, кто же прав. А затем, в 1976 году, опираясь на данные новейших моделей электронного микроскопа и достижения биохимии, Терри обнаружил, что прав был Кидд: волокна действительно представляют собой странную двойную спираль, по структуре похожую на ДНК.
Знать структуру клубков было очень важно, поскольку стало ясно, что они фундаментально отличаются от бляшек – те были сферическими и содержали будто бы стопки амилоида, сложенные друг на друга, словно ступени на лестнице. Это дало основу для дальнейших вопросов о взаимоотношениях бляшек и клубков. Что появляется сначала, а что потом? Может быть, одно – причина другого? И нужно ли наличие и бляшек, и клубков, чтобы возникла болезнь?
Теперь нужно было сдернуть с болезни Альцгеймера покров «нормального» старения. «К старческому слабоумию нужно было подойти серьезно, а для этого, кроме всего прочего, осознать, что это не социальная, а скорее научная проблема, – писал историк науки Джесс Бэллинджер. – Следовало изучать не столько процесс старения как таковой, сколько непосредственную реальную угрозу – страшную болезнь»6. Иначе говоря, то, что болезнь Альцгеймера свойственна пожилым, было не так уж и важно. Это болезнь, и ее требовалось распознать и четко определить. Но для этого необходимо было провести корреляцию между болезнью Альцгеймера и патологией мозга: ученым предстояло доказать, что болезнь Альцгеймера можно выявить и количественно оценить при изучении тканей мозга.
Задача оказалась не из легких. Биология старения мозга остается одной из главных тайн нейрофизиологии. Здоровый мозг между 50 и 80 годами уменьшается в размерах и теряет в весе примерно на 10 %. В ходе этого процесса какое-то количество клеток отмирает естественным образом, но в основном они просто уменьшаются и начинают медленнее функционировать – вот почему у пожилых людей часто наблюдается легкая забывчивость и иногда возникают сложности с речью и повседневными делами. Но по-прежнему неясно, почему бляшки и клубки накапливаются и при нормальном старении. Поэтому главная загадка, на которую должны были ответить первые исследователи, заключалась в том, чтобы разобраться, почему у некоторых людей есть бляшки и клубки, но при этом нет никакой болезни Альцгеймера.
В 1966 году группа английских ученых из Университета Ньюкасла во главе с уроженцем Венгрии Мартином Ротом придумала именно такой эксперимент. Рот полагал, что главная причина, по которой попытки первых исследователей связать бляшки и клубки с физическими проявлениями болезни Альцгеймера потерпели неудачу, состояла в том, что мы подходили к задаче не с той стороны. Он сказал, что сначала проводить посмертное исследование ткани мозга, а затем ретроспективно пытаться объяснить полученными данными клиническую картину при жизни пациента – это ошибка. К тому же это ненаучно: клиническая картина при болезни Альцгеймера строилась на больничных медицинских картах, записи в которых делали люди, которые, как бы они ни старались, наверняка описали бы одного и того же пациента по-разному. Нужен был более объективный метод, позволяющий точно оценить состояние больного с подозрением на болезнь Альцгеймера при жизни, наблюдать за состоянием его мозга вплоть до вскрытия и лишь тогда искать биологические корреляции.
Рот заручился помощью патофизиолога Бернарда Томлинсона и психиатра Гэри Блессида, которые, как и сам Рот, полагали, что деменцию так долго упускали из виду в основном потому, что методы ее определения были очень грубыми. Для начала ученые разработали «шкалу деменции» – тест для оценки когнитивных способностей пациента. Каждые полгода какой-нибудь близкий родственник больного должен был поставить страдальцу баллы по целому ряду вопросов, касавшихся повседневных привычек, домашних дел, изменений личности и памяти. Например, как больной управляется с небольшими денежными суммами, помнит ли, что нужно купить в магазине, может ли без посторонней помощи одеться и поесть, в состоянии ли назвать дату начала Второй мировой войны и сказать, кто сейчас премьер-министр. А главное, исследование охватило и пожилых людей, у которых, как считалось, не было когнитивных нарушений: тогда стало возможным понять, какие симптомы связаны с болезнью Альцгеймера, а какие объясняются просто старческой забывчивостью. А когда мозг испытуемого оказывался на лабораторном столе, исследователи считали бляшки и сравнивали тяжесть поражения с оценками по шкале деменции, собранными за последние несколько лет жизни пациента.
Результаты говорили сами за себя: налицо однозначное соответствие между оценками по шкале деменции и количеством бляшек. Чем выше первые, тем, как вы сами догадались, больше второе. В своей фундаментальной статье, опубликованной в журнале
А главное – ученые обнаружили, что само по себе старение не объясняет количества бляшек, наблюдаемого при болезни Альцгеймера. Поэтому ученые закончили свою статью не без ложной, как сейчас представляется, скромности: «Факты говорят о том, что бляшки и связанные с ними процессы, вероятно, также заслуживают изучения при помощи более точных методов измерения, чем те, которые применялись в этом исследовании».
Историк науки и философ Томас Кун, живший в ХХ веке, как-то заметил, что великие научные открытия редко совершаются шаг за шагом, стабильно и последовательно. Скорее, они происходят в виде «сдвигов парадигмы»: одна понятийная картина мира сменяется другой8. Пробные микроскопические исследования Кидда и Терри в сочетании с переломной работой Рота, Томлинсона и Блессида, которым удалось сдернуть завесу тайны, и обеспечили сдвиг парадигмы в представлениях о деменции. Ученые изобразили бляшки и клубки в виде резкого рельефа на фоне остальной мозговой ткани и при помощи технологических новинок, а также строгих научных методов и тщательности в исследованиях обеспечили радикальную перемену в определении проблемы и подходе к ней. Они ясно показали, что болезнь Альцгеймера – страшный недуг, требующий таких же срочных мер, как и рак или инсульт. И если больные, страдающие иными заболеваниями, свойственными старческому возрасту, достойны точной диагностики и лечения, то к болезни Альцгеймера это относится в той же степени. Исследователи заставили медиков разрабатывать терапию, которую раньше было принято считать бесполезной.
Вскоре раздались и другие голоса. В числе прочих это был врач и ученый Роберт Кацман, который своими глазами наблюдал, как борется с этой болезнью его теща, и стал непреклонным лидером движения за изучение болезни Альцгеймера. В 1976 году он опубликовал в журнале
«Эти болезни не могут различить ни врачи-клиницисты, ни невропатологи, ни электронный микроскоп, единственный критерий – возраст больного, – писал Кацман. – Мы убеждены, что настала пора отказаться от произвольного различия по возрасту и принять единое обозначение – болезнь Альцгеймера»9. В этом контексте Кацман высказал предположение, что болезнь Альцгеймера – биологическое нарушение, наблюдающееся по всему возрастному континууму. Дебют болезни в редких случаях наблюдается у больных средних лет, до шестидесяти, после чего его вероятность предсказуемо повышается с каждым десятилетием.
Многие ученые согласились с такой точкой зрения, и тогда стало очевидно, что болезнь Альцгеймера – одна из основных причин смерти: в одной только Америке она занимает четвертое место. Так что это гораздо более грозная болезнь, чем мы думали. Население планеты неуклонно стареет, и теперь к болезни Альцгеймера относятся по заслугам: это неотвратимая глобальная эпидемия.
Глава третья
Лекарство для памяти
Жизнь – это химия.
5 ноября 1986 года президент Рональд Рейган обратился к американскому народу с призывом изучать болезнь Альцгеймера и распространять знания о ней: «Пока не существует никаких методов лечения, никаких лекарств… но мы надеемся, что исследования помогут нам преодолеть это бедствие, которое, как мы теперь знаем, представляет собой болезнь»1. Те ученые, кто уже давно стремился доказать, что болезнь Альцгеймера – это отнюдь не нормальный процесс старения, сочли, что публичное признание эпидемии этого недуга стало переломным моментом. За три года до этого президент Рейган объявил ноябрь Национальным месяцем борьбы с болезнью Альцгеймера в США. Впоследствии этот недуг постиг и самого Рейгана.
В тот же ноябрьский день телефон в кабинете Уильяма Саммерса, нейрофизиолога из Университета Южной Калифорнии в Лос-Анджелесе, раскалился от звонков журналистов. Репортерам попал в руки сигнальный экземпляр статьи Саммерса в
Современные исследования по анатомии и функционированию мозга в целом предполагают выделение отдельных частей мозга, их изучение, а затем поиск их места в общей картине; в философии это называется редукционизмом. Хотя сегодня многие полагают, что пора отходить от подобного образа мыслей, поскольку мозг гораздо сложнее, чем сумма его частей, редукционизм обеспечил нам колоссальный запас знаний, на которых и основывается большая часть исследований по борьбе с болезнью Альцгеймера.
Вообще говоря, мозг состоит из двух основных типов клеток – нейронов и глиальных клеток. Нейроны – это электрические клетки, которые посылают химические сообщения друг другу, через специальные контакты – синапсы. Их часто сравнивают с деревьями в лесной чаще или с электропроводкой. А можно назвать их и «тысячниками» в социальных сетях: у каждого из них около 85 миллиардов «френдов», и все они входят в мощную «сеть» из 100 триллионов участников. А значит, каждую секунду в глубинах вашего мозга миллиарды нейронов шлют триллионы синаптических сообщений.
Глиальные клетки (от греч. γλία – «клей») – это неэлектрические клетки, защищающие и поддерживающие нейроны. Раньше считалось, что других функций у них нет, отсюда и пренебрежительное греческое название. Однако сейчас появились надежные данные, что глиальные клетки играют в мозге куда более заметную роль. Теперь сонмы нейрофизиологов на переднем крае исследований болезни Альцгеймера усердно пытаются выяснить, что это за роль, уповая на то, что это может оказаться полезным для терапии.
Согласно британскому биологу Льюису Уолперту, чтобы оценить сложность работы нейрона, полезно представить себе, что он размером с человека. В таком масштабе мозг займет площадь в десять квадратных километров, почти с Манхэттен, и достигнет десяти километров в высоту. Население Манхэттена – около 1,6 миллиона человек, однако это пространство займут миллиарды «людей-нейронов», громоздящихся друг на друга, и каждый будет разговаривать с соседями, от сотни до тысячи2. Если вы сумеете вообразить такую картину, у вас появится представление о том, как хитроумны функции нейрона.
Типичный нейрон состоит из тела клетки, многочисленных тонких отростков – дендритов, – и одного длинного отростка – аксона. В теле клетки есть несколько «внутренних органов» – органелл: это, в частности, ядро, вместилище ДНК нейрона, митохондрии, обеспечивающие нейрон энергией, и рибосомы – микроскопические фабрики белков. Вдоль дендритов тесно нанизаны синапсы, и каждый налаживает контакт с другими нейронами, практически дотрагиваясь до кончика его аксона. Так нейроны создают жесткую, но при этом весьма динамичную сеть взаимодействий.
Теперь поднимемся уровнем выше: мозг состоит из нескольких анатомических отделов, словно витраж из стекол. Каждый отдел контролирует определенные функции3. Например, продолговатый мозг расположен у основания ствола головного мозга и исполняет скучные, но необходимые обязанности – регулирует сердечный ритм, артериальное давление и дыхание. Мозжечок, расположенный над стволом, помогает в координации движений. Зрительный бугор – таламус, – прячущийся в самом центре мозга, контролирует сон и бодрствование. Кора головного мозга – живописный складчатый внешний слой мозга – обеспечивает высшую нервную деятельность человека, в том числе язык, эмоции и сознание. А гиппокамп (это греческое слово означает «морской конек»), один из первых отделов мозга, поддающийся болезни Альцгеймера, играет важнейшую роль в преобразовании кратковременной памяти в долговременную.
Работа мозга строится на постоянной передаче химических посланий по синапсам. Когда подобное послание доставляется по адресу, нейрон реагирует, и начинается бесчисленное множество разных процессов – от контроля над тем, чтобы вы продолжали дышать, до приказа пальцам делать то, что вы им велите. Эти послания мы называем нейромедиаторами, и по большей части это химические соединения. Например, главный нейромедиатор – глутамат; еще один нейромедиатор называется ацетилхолин.
Сигналы, которые переносят эти молекулы, закладывают основу многих аспектов нормального функционирования мозга: эмоций, обучения, памяти. Разумеется, найти в мозге точку, где зарождается мысль, – это все равно что искать дерево, с которого начался лес, но в целом мысли генерируются нейронами, которые запускают освобождение нейромедиаторов. Так что неудивительно, что в семидесятые годы ученые насторожились, когда узнали, что при болезни Альцгеймера в мозге резко падает уровень нейромедиатора ацетилхолина.
Настал 1978 год, и практически одновременно вышли три революционных исследования независимых рабочих групп британских биохимиков, изменившие ландшафт исследований болезни Альцгеймера. Одним руководил Питер Дэвис из Эдинбургского университета4, вторым – Элейн и Роберт Перри из Университета Ньюкастла5, а третьим – Дэвид Боуэн из Лондонского института неврологии6.
С точки зрения внимания общественности к проблеме деменции семидесятые оказались плодотворным десятилетием. Американка Флоренс Махони, выдающийся реформатор здравоохранения, создала политическое лобби за создание нового института, который специализировался бы на заболеваниях старческого возраста, в дополнение к уже существующему Национальному институту здоровья. Заручившись ее помощью, конгресс в 1974 году убедил президента Никсона принять Акт об исследованиях старения, и был создан Национальный институт старения. В США реформатор здравоохранения Питер Кэмпбелл основал Союз психически больных, боровшийся против тогдашней психиатрической системы, которая строилась на культуре лечебниц, где постоянно вскрывались случаи плохого ухода и дурного обращения с больными деменцией7, а в 1979 году небольшая группа здравомыслящих медицинских работников вместе с родственниками больных основала Общество болезни Альцгеймера (в наши дни – Альцгеймеровское общество). По всей Европе, в Берлине, Париже, Риме и Стокгольме, престижные академические институты собирали ученых из различных областей знания и открывали университетские кафедры с единственной целью – выявить непостижимые причины этой болезни.
В Великобритании биохимики отметили загадочную связь между последствиями анестезии в родах и формированием памяти. С начала века до шестидесятых годов матерей избавляли от боли в родах при помощи препарата под названием скополамин. А до этого единственным вариантом был хлороформ, практически единодушно осуждаемый медицинским сообществом из-за опасных побочных эффектов вплоть до остановки сердца. Скополамин получали из азиатского цветкового растения
Точный механизм формирования и хранения воспоминаний был и остается Святым Граалем нейрофизиологии. Мы до сих пор не знаем, как устроена память. В семидесятые годы норвежские ученые Пер Андерсон и Терье Лёму выдвинули теорию, которая и по сей день остается самой правдоподобной. Они утверждали, что воспоминания создаются и утрачиваются при укреплении и ослаблении нейронных синапсов соответственно. Свою модель они назвали «долговременная потенциация»8. Ученые заметили, что это явление возникает после того, как синапс получает высокочастотную электростимуляцию. Это вызывает долговременное укрепление связи между нейронами. Как и почти все в науке, истина (а в данном случае – гипотеза) так поразительна, что ее трудно понять, но Андерсон и Лёму предположили, что эти связи, если говорить упрощенно, и есть наши воспоминания. Они совсем не такие, какими мы их воспринимаем, ничуть не напоминают образы и чувства, возникающие в нашем сознании. Память закодирована физически.
Поэтому, когда зарождается, например, воспоминание о том, как ты с кем-то познакомился, информация сначала отправляется в гиппокамп и там кодируется в сеть из синапсов. Часть информации сохранится в виде кратковременной памяти, которая сохранится примерно на полминуты, но если встреча была чем-то важна или оказались задействованы сильные эмоции, информация передается в синапсы коры, где остается в качестве долговременных воспоминаний. Если читателю кажется, что научная основа здесь довольно шаткая и неточная, он не ошибся. Мы знаем, что долговременную память можно грубо подразделить на процедурную и непроцедурную. Непроцедурная память – это знания, накопленные за всю жизнь: как зовут твою собаку, сколько у тебя детей. Процедурная память – это память о том, как что-то делается: как завязывать шнурки или водить машину. Но с точки зрения нейрофизиологических механизмов, стоящих за памятью, теория долговременной потенциации Андерсона и Лему в сочетании с наблюдением, что в этом как-то участвует передача сигналов при помощи нейромедиаторов, была (и остается) лучшей теорией памяти в нейрофизиологии.
Тогда британские биохимики тут же задали очевидный вопрос: может быть, причина потери памяти при болезни Альцгеймера – дефицит ацетилхолина? Это была крайне соблазнительная гипотеза. Если удастся доказать, вся загадка, весь паззл сведется к одной детали: ученым нужно будет разработать лекарство, восполняющее утраченный ацетилхолин. Именно таков был триумф исследований болезни Паркинсона в шестидесятые, когда оказалось, что этот недуг вызывается снижением уровня нейромедиатора дофамина, и ученые придумали, как его восполнять при помощи препарата леводопа. Полного исцеления препарат не обеспечивал, но в значительной мере облегчал состояние больных.
Однако в случае болезни Альцгеймера ответ оказался не таким прямолинейным, и успех теории зависел от целого ряда вопросов. Во-первых, действительно ли в образцах тканей мозга, взятых у больных болезнью Альцгеймера после смерти, выявляется недостаток ацетилхолина? Несколько рабочих групп в Великобритании провели обширные исследования образцов тканей, взятых при вскрытии больных, и к 1978 году получили и опубликовали единодушный ответ: да.
Следующий вопрос: если искусственно блокировать ацетилхолин у здоровых молодых людей, вызовет ли это ту же потерю памяти, какую мы наблюдаем у пожилых? Здесь ученым повезло: ответ у них уже был. В 1974 году Дэвид Драчман и Дженет Ливитт из Северо-Западного университета в Чикаго набрали группу молодых добровольцев из числа студентов, дали им дозу «сумеречного сна» (скополамина) и проверили способность запоминать и вспоминать новое9. Например, удастся ли им запомнить и повторить случайную последовательность чисел, записанную на магнитофон? Сколько они смогут перечислить существительных в категориях «животные», «фрукты», «женские имена»? Потом те же тесты провели со здоровыми добровольцами в возрасте от 59 до 89 лет, которые не получали этого препарата. Как ни поразительно, хотя студенты, не получившие препарат, далеко опередили пожилых испытуемых по результатам всех тестов, студенты под воздействием скополамина показали такие же скромные результаты, как и их пожилые товарищи. Так что ответ снова был утвердительный.
Последний вопрос – разумеется, самый важный – гласил: улучшится ли память при болезни Альцгеймера, если повысить выработку ацетилхолина в мозге больного? Проверить это было проще всего при помощи диеты. Для выработки ацетилхолина нейронам прежде всего необходим холин, витамин, циркулирующий в кровотоке. Этот витамин в значительных количествах поступает в организм с пищей, в частности, его много в яйцах, рыбе и говядине.
С 1978 по 1982 год в Европе и Америке прошел целый ряд клинических испытаний влияния пищевых добавок с холином на состояние страдающих болезнью Альцгеймера10. Они получали дозы, превышающие среднесуточную для обычного человека до 50 раз, ежедневно в течение нескольких месяцев подряд; исследования охватили сотни больных разного возраста, ученые применили десятки новых методов оценки памяти и когнитивных способностей. Эти исследования стали вершиной коллективной работы более десятка исследований, в которых участвовали в целом почти сто лучших ученых со всего мира. Это была первая веха на пути превращения данных исследований в практические методы лечения болезни Альцгеймера. И новый прецедент в истории отношения человечества к этой болезни.
Однако ничего не получилось. Итоги почти всех исследований говорили, что холин не влияет на память и не улучшает результаты тестов на когнитивные способности. Некоторые группы сообщили, что заметили какое-то улучшение, однако данные, которые это подтверждали, оказались ненадежными. Нейроны прекращали вырабатывать ацетилхолин по неизвестной причине, и надежда на то, что огромные дозы холина перезапустят механизм и он снова заработает, не оправдалась.
Однако рано было опускать руки. Как писал австрийский зоолог Конрад Лоренц, «истину в науке можно понимать как рабочую гипотезу, которая лучше всего подходит, чтобы открыть дорогу следующей, более совершенной». Некоторые исследователи задались вопросом, что будет, если вместо того, чтобы пытаться создать новый нейромедиатор с нуля, просто заставить ацетилхолин, уже имеющийся в мозге, там задержаться?
Вечером 16 марта 1988 года в небо над небольшим городком Халабджа у подножия гор Хавраман в Иракском Курдистане поднялись огромные облака желтого дыма. Испуганные жители бросились в дома и попрятались по подвалам, кто-то закрылся в машине, подняв стекла. То, что они видели, не укладывалось в голове. Прохожие, оказавшиеся на окутанных дымом улицах, непроизвольно мочились и испражнялись, их рвало, а потом они падали на землю в жестоких конвульсиях. От газовой атаки погибло пять тысяч человек, в основном мирных жителей. Эту бойню устроили силы Саддама Хусейна в последние дни Ирано-иракской войны. Для этого они выбрали смертоносный нервно-паралитический газ зарин.
Зарин в двадцать раз токсичнее цианида. Он вмешивается в работу нейромедиатора ацетилхолина. Точнее, он связывает и блокирует фермент, отвечающий за разложение ацетилхолина – ацетилхолинэстеразу. От этого накапливаются излишки ацетилхолина, и в нервной системе наступает хаос, поскольку сигналы, передающиеся при помощи ацетилхолина, отвечают еще и за контроль над сокращением мышц. В результате у жертвы наблюдаются внезапные и унизительные выделения изо всех отверстий на теле, а затем поражаются межреберные мышцы и диафрагма, и несчастный не может дышать. Смерть зависит от дозы и наступает в считаные минуты.
Страшное и смертоносное воздействие зарина на человека было известно задолго до бойни в Ираке, которая донесла эту жуткую реальность до всего мира. Еще в пятидесятые зарин получил известность как самое страшное нервно-паралитическое оружие, и именно тогда СССР и США начали запасать его в военных целях. Поэтому когда в 1981 году нейрофизиолог Уильям Саммерс предложил применять для лечения болезни Альцгеймера лекарство, связывающее и блокирующее ацетилхолинэстеразу, он понимал, что ступает на зыбкую почву.
Саммерса заинтересовал препарат такрин (он же 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-амин), который синтезировал один австралийский химик еще в годы Второй мировой войны в попытке разработать антисептик для лечения раненых солдат, но затем появился пенициллин, и о такрине благополучно забыли. Однако испытания такрина на животных еще во время войны выявили одно интересное свойство этого лекарства: оно всегда препятствовало действию наркоза, который ученые давали животному, обычно мыши, чтобы оно уснуло. Это заинтересовало другого австралийца, психиатра Сэма Гершона, в конце пятидесятых. Возбуждающий эффект такрина, судя по всему, объяснялся именно его способностью блокировать ацетилхолинэстразу: в сущности, такрин делал то же самое, что газ зарин, но был гораздо безопаснее.
Саммерс вырос на тенистой окраине маленького городка в центральной части Миссури и относится к ученым совсем иной породы. Прагматический, но при этом неожиданный и новаторский подход он, видимо, унаследовал от предков: его отец и дед тоже были врачами, и юный Саммерс, которому предстояло продолжить династию, часто сопровождал их на местную свиноферму, где они собирали щитовидные железы свиней. Железы развешивали в саду, сушили, а затем делали из них экстракт для лечения больных гипотиреозом – вполне эффективный метод, который впоследствии заменили терапией синтетическими препаратами. Болезнью Альцгеймера Саммерс заинтересовался, когда изучал психиатрию в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. В те годы ученые уже начали склоняться к мысли, что болезнь Альцгеймера – это разновидность деменции.
Однако популярное представление о том, что болезнь вызывают бляшки и клубки, вызывало у Саммерса сомнения.
– Думаю, они просто скапливаются там, где раньше были мертвые нейроны, – рассказывал он мне во время долгой беседы в его кабинете в Альбукерке, в штате Нью-Мексико, где Саммерс ведет частную практику. – Может быть, отчасти они тоже вызывают гибель нейронов, но я считаю, что на самом деле это механизмы защиты от чего-то другого. Возможно, у них полсотни разных целей, а болезнь Альцгеймера – только финал некоего конечного общего пути.
С точки зрения Саммерса, целью должна быть ацетилхолинэстераза, а такрин для этого – идеальное оружие.
В феврале 1981 года он ввел лекарство внутривенно 12 страдающим болезнью Альцгеймера11. Дозы были разными, ведь никто, в сущности, не представлял себе, какое количество будет эффективным, вредным или даже смертельным. Но, невзирая на страх и трепет, результаты оказались явно положительными. У 9 больных спустя всего несколько часов после процедуры было отмечено значительное улучшение когнитивных навыков. А побочные эффекты – большая удача! – свелись к легкой тошноте и потливости.
– Меня потрясло, что при соответствующих обстоятельствах яд может стать лекарством, – говорит Саммерс.
Саммерсу не терпелось продолжить исследования, однако его коллеги-врачи были настроены скептически. Поскольку Саммерс работал на полную ставку в клинике Университета Южной Каролины, его рабочий день был в основном посвящен осмотру больных, и времени на исследования оставалось мало. Однако он преисполнился решимости, уволился из клиники и занялся частной практикой:
– Я подумал – черт побери, я стану работать частно, заработаю денег, оплачу собственные исследования, а в Национальных институтах здравоохранения пусть думают что хотят!
По натуре Саммерс был человек волевой и прямолинейный. Он заплатил 90 000 долларов из своего кармана (на наши деньги – 300 000 долларов) за разработку такрина в таблетках. Помогали ему единомышленники из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и химической компании
Его результаты сразу стали сенсацией: лекарство и в самом деле временно улучшало память и когнитивные навыки при болезни Альцгеймера. Это не было лечение, но для миллионов, вынужденных смотреть, как их родные и близкие тают и угасают, этот маяк надежды сиял ослепительным светом.
– Как будто джинн из бутылки, – рассказывал Саммерс. – Нашелся какой-то саудовский принц, у которого была болезнь Альцгеймера, и за мной хотели прислать самолет, чтобы я полетел в Саудовскую Аравию лечить его высочество. Честно говоря, я сам не знал, во что ввязался.
Однако многие продолжали сомневаться, несмотря на всеобщее ликование. В частности, коллег-нейрофизиологов и Управление по контролю над продуктами и лекарствами беспокоило, что Саммерс проводил исследование в собственной частной психиатрической клинике, а не под присмотром врачебного и научного сообщества, и при этом делал очень высокие ставки на положительный результат. Это вызывало подозрения. И в самом деле, другие исследователи не сумели повторить результат. Вскоре Саммерс оказался под следствием, которое длилось целый год.
– С изобретениями всегда так, – говорил он мне. – Львиная доля изобретений делается не там, не теми, не вовремя и не по тем причинам. Я проходил по всем параметрам. Открыть первый препарат для лечения болезни Альцгеймера, несомненно, должны были Национальные институты здравоохранения, а не какой-то одиночка с частной практикой в Лос-Анджелесе, и на деньги крупных государственных грантов, а не на собственные гроши.
Управление по контролю над продуктами и лекарствами заявило, что выводы статьи в журнале
В дальнейшем Саммерса оправдали. Особая комиссия, состоявшая из сотрудников Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, скрупулезно изучила его работу, сообщила в Управление по контролю над продуктами и лекарствами, что проверка не нашла никаких недочетов, и 10 сентября 1993 года такрин стал первым препаратом для лечения болезни Альцгеймера, получившим одобрение Управления по контролю над продуктами и лекарствами. Чем больше больных получали лечение, тем яснее становилось, что такрин, конечно, помогает, но не очень сильно. Но этого было достаточно, чтобы подхлестнуть надежду, что болезнь в принципе поддается лечению и оно будет найдено, – а ведь раньше научное сообщество не допускало и мысли об этом.
Сегодня существует четыре лекарства от болезни Альцгеймера, получившие международное одобрение. Это донепезил («Арисепт»ТМ), ривастигмин («Экселон»ТМ), галантамин («Разадин»ТМ) и мемантин («Наменда»ТМ). Первые три действуют потому же научному принципу, что и такрин. Если больной их принимает, то ухудшение симптомов откладывается на 6–12 месяцев, что помогает справляться с простыми повседневными делами: одеваться, покупать продукты, соблюдать личную гигиену. С несколько радикальными методами Саммерса можно не соглашаться, но именно он стал первопроходцем в современных исследованиях болезни Альцгеймера. Его труды указали долгожданный путь в мире, где заболеваемость этим недугом стремительно растет. А главное – его работа стала первой крупной атакой на болезнь Альцгеймера, основанной на научной гипотезе и подкрепленной данными, а это придало другим ученым отваги, чтобы отстаивать свои механистические теории. Решился бы он на такое еще раз?
– Конечно! Ни на секунду не задумаюсь. Только посмотрите – у людей появилась надежда, им становится легче. Игра стоит свеч.
Со времен Саммерса и его предшественников мир стал совсем другим. Их труды по болезни Альцгеймера научили нас, что память материальна, что это изысканный, тонкий продукт здоровых мозговых клеток. Они научили нас, что вместилищем памяти могут быть лишь сети устойчивых связей и нейромедиаторных систем между этими клетками. И если мы способны выявить и исправить ритм больного сердца, значит, и память тоже лечится. Эти ученые показали, что болезнь Альцгеймера можно искоренить.
Часть II
Исследования
Мой отец заподозрил, что Аббас болен, после телефонного разговора зимой 2003 года. Тетя Масумех обнаружила, что Аббас забыл, где живет. Она сказала, что он уже месяцами постоянно либо забредает в старое фамильное гнездо на севере Тегерана, откуда его выставляют новые жильцы, либо кружит по ближайшему парку, мучительно вспоминая новый адрес. Более того, когда он все-таки вспоминал дорогу домой, его не раз выгоняла на улицу жена Афсана, потому что он звал ее Пери – именем своей первой жены. Отец уговорил Афсану показать Аббаса врачу. Он понимал, какой у старика трудный характер, но теперь Аббас вел себя как приезжий на собственной улице и чувствовал себя новобрачным после 18 лет семейной жизни.
До этого я убеждал себя, что поведение Аббаса укладывается в норму, и считал, что ничего не изменится. Но в тот день, когда отец положил трубку, я понял, что все не так. Назавтра отец вылетел в Иран.
Восемь лет спустя мы с отцом были на банкете – праздновали персидский Новый год – в гостинице в центре Бристоля. За соседним столиком сидела компания пожилых иранцев – смеялись, не спеша пили чай, болтали о родных и близких.
– Знаешь, папа, а я уже и не помню, когда дедушка был таким, – сказал я, когда официант наполнил наши бокалы.
– Ты был маленьким. До болезни Альцгеймера он был очень общительным.
– Как ты узнал, что это именно болезнь Альцгеймера?
– Мы сделали ему тесты на память и сканирование мозга, и врачи сказали, что это, вероятно, болезнь Альцгеймера.
Поделиться книгой: