Эпигенетика. Управляй своими генами

Рис. 15. Хромосомные территории (хроматин по-разному расположен в ядре клетки, о чем говорит разный уровень насыщенности серого цвета в определенных зонах ядра)

Этот тип эпигенетического регулирования напоминает модификацию гистоновых белков, но на другом уровне организации хроматина.

Инактивация Х-хромосомы – процесс, при котором в раннем эмбриогенезе самок млекопитающих одна из двух Х-хромосом становится транскрипционно неактивной. Инактивация X-хромосомы происходит в клетках самок млекопитающих для того, чтобы с двух копий X-хромосом не образовывалось вдвое больше продуктов соответствующих генов, чем у самцов. Такой процесс называется дозовой компенсацией генов. Примечательно, что выключению (сайленсированию, скрытию) подвергаются не все гены в Х-хромосоме. Примерно 15 % генов остаются активными, при этом возможна выборочная экспрессия одних генов и репрессия других. Показано наличие на X-хромосомах специфического участка, названного центром инактивации X-хромосомы – XIC (от англ. X-inactivation center). Экспериментальными исследованиями было подтверждено, что искусственное встраивание гена XIST в другие хромосомы и последующий запуск его экспрессии приводят к инактивации данных хромосом.

Явление геномного импринтинга (разбираем в главе пятой) не следует путать с другим проявлением эпигенетики – так называемым материнским эффектом. Данный механизм заключается во влиянии генотипа матери на характер потомства, передаваемый через свойства цитоплазмы яйцеклетки. Вследствие данного эффекта потомство развивается в преимущественной степени по материнскому генотипу. Материнский эффект не связан с классическим проявлением цитоплазматической наследственности. Особенность материнского эффекта заключается в накоплении по мере роста и развития яйцеклетки в ее цитоплазме молекул мРНК, различных структурных белков, рибосом. Затем, уже после оплодотворения, в процессе деления экспрессия генов происходит с участием указанного набора молекул в обход собственной ДНК, содержащей гены от обоих родителей. Впоследствии начинается экспрессия генов собственной ДНК. Примечательным в данном эффекте является и тот факт, что определенные гены с материнским эффектом могут экспрессироваться не в яйцеклетке, а за ее пределами, в других клетках организма, где синтезируются вышеописанные мРНК и белки, которые затем поступают в яйцеклетку и принимают участие в синтезе белка согласно материнскому генотипу. Необходимо отметить, что наряду с существованием явления материнского эффекта подтверждено и наличие отцовского эффекта.

Не так давно обнаружены факты, свидетельствующие о возможности изменения проявления функции отдельного гена в результате его перемещения в системе генома – так называемых эффектов положения. Так, еще в 1934 г. выявлено ослабление доминирования определенных генов при перенесении их из участков с гетерохроматином в эухроматиновые зоны[8].

Затем был обнаружен эффект положения мозаичного типа – в результате хромосомных перестроек ген подвергался регуляторному воздействию при переносе из эухроматина в гетерохроматин, при этом в одних клетках он становился неактивным, в других же – наоборот. Различные варианты позиционных эффектов, по-видимому, связаны со специфическим окружением. Определено, что эффект положения может распространяться как линейно на определенные участки вдоль хромосомы, так и прерывисто. Наглядно показана роль специфических небольших участков ДНК – энхансеров, принимающих участие в механизмах формирования эффекта положения. Данные участки могут располагаться на значительных расстояниях относительно матричной цепи регулируемого гена и в любой ориентации к ней и при этом влиять на транскрипцию промоторных зон определенных генов.

Еще более загадочным явлением в эпигенетике, вокруг которого наблюдается немало дискуссий и споров, являются парамутации. Данные генетические процессы подразумевают устойчивые наследуемые состояния гена, возникающие в результате взаимодействия с другим вариантом аллеля без изменения нуклеотидной последовательности. Другими словами, во время пребывания активного аллельного гена в одном генотипе с неактивным аллелем происходят его деактивация и «запоминание» данного состояния в последующих поколениях. Как и все эпигенетические процессы, парамутации абсолютно не согласовываются с классическими законами Менделя о наследовании генов, согласно которому гены расходятся в половые клетки в неизмененном виде. Одним из важнейших свойств парамутаций является их способность возвращаться в исходное состояние (реверсировать) и вновь возвращаться в парамутантное состояние в зависимости от условий окружающей среды. Механизм парамутаций до сих пор неизвестен.

К числу немаловажных факторов, оказывающих влияние на эпигеном, можно отнести и открытый совсем недавно особый класс белков – прионов. В основе механизма прионизации лежит изменение нормальной пространственной структуры (включая конформацию) молекулы белка при воздействии на него прионного белка с измененной третичной структурой. В данном случае прион справедливо рассматривать как белковый носитель чужеродной информации, непосредственно воздействующий на протеом клетки. В отличие от генетических носителей информации, которыми являются вирусы или транспозоны, прионы не изменяют генетическую последовательность нуклеотидов в ДНК. В настоящее время известно множество негативных эффектов прионизации белков, вызывающих такие заболевания у человека, как болезнь Крейтцфельдта – Якоба, синдром Герстманна – Штреусслера – Шейнкера, наследственная семейная бессонница. Наряду с ними существуют вполне обоснованные предположения о приспособительном характере воздействия прионов – за счет присутствия в популяции клеток, содержащих прионы, она может быстро приспосабливаться к изменившимся условиям среды. Особенно важна такая возможность при попадании в условия стресса. Результат данного эффекта сводится к изменению протеома клетки, необходимого для функционирования в измененных условиях среды. По мнению ряда исследователей, прионная регуляция генной функции должна рассматриваться как эпигенетическая составляющая функционирования клетки. Пока нет достоверных подтверждений наследования прионов у человека, однако существует мнение о предрасположенности к некоторым формам прионных заболеваний.

В настоящее время уже разработаны и внедрены в практическое здравоохранение лекарственные препараты, обладающие модификацией некоторых эпигенетических механизмов. В частности, существуют онкологические препараты, подавляющие активность ДНК-метилтрансфераз, участвующих в процессе метилирования ДНК. Известны положительные результаты применения препаратов, устраняющих негативные последствия модификаций гистонов – так называемые ингибиторы гистоновой деацетилазы. Все более отчетливо прослеживается роль эпигенетики в развитии многих заболеваний человека, таких как сахарный диабет, бронхиальная астма, ожирение, отдельные синдромальные заболевания, например синдром Прадера – Вилли, связанный с геномным импринтингом в определенном локусе хромосомы.

Такие факторы, как питание человека, его физическая активность, режимы труда, отдыха, инфекции, воздействие токсинов и многие другие аспекты, казалось бы, повседневной жизни, стали приобретать все большее значение в контексте рассмотрения их как важнейших эпигенетических «медиаторов». Большу2ю роль отводят ученые эпигенетическим механизмам и в процессе старения организма, где были зафиксированы обширные зоны изменений профиля метилирования генома.

По мнению ряда исследователей, тайны эпигенетических механизмов предстоит раскрывать еще не одно десятилетие, при этом ее вклад в развитие и лечение заболеваний человека, по сравнению со вкладом генетики, гораздо более весом и значим.

1.7. Нутригеномика и нутригенетика

Очень близка по духу к эпигенетике геномика питания, которая относится к области «омикс»-технологий. Она дает понимание, как питательные вещества взаимодействуют с генетической информацией для воздействия на различные причины заболевания. Геномика питания включает в себя две различные, но пересекающиеся области: нутригеномику и нутригенетику.

Нутригеномика может быть определена как измеряемое влияние питательных веществ на геном, протеом, микробиом и метаболом. Использование лабораторной диагностики, например анализ на органические кислоты, аминокислоты, гомоцистеин и др., может служить индикатором того, функционирует ли ген или нарушен за счет полиморфизма (SNP, снип) и в какой степени. По результатам генетической и лабораторной диагностики разрабатываются индивидуальные планы питания для воздействия на биохимические процессы, в которых замешаны снипы.

В основе нутригеномики лежит понятие об экспрессии генов. Вероятность повышенных рисков многих заболеваний контролируется парными генами. В каждой из пар один из носителей наследственной информации находится в активной фазе, а другой «дремлет». Если активен ген, отвечающий за наличие болезни, то патологический процесс стартует. Существуют продукты, которые могут подавлять или усиливать активность генов (менять, модулировать их экспрессию). Это означает, что на болезни можно воздействовать едой, увеличивая и уменьшая количество конкретных видов пищи в рационе. Изучение подобных свойств различных продуктов начато совсем недавно, но уже доказано, что чрезмерное потребление жирной пищи, соленого, копченого и вяленого мяса, игнорирование свежих овощей и фруктов активизируют работу генов, отвечающих за повышение рисков рака. И наоборот, существуют продукты, употребление которых снижает вероятность развития сердечно-сосудистых патологий, ожирения, остеопороза, сахарного диабета, рака и т. д.

Нутригенетика изучает, как вариации в генах отражаются на усвоении и метаболизме пищи, и, соответственно, выявляет генетические предрасположенности к заболеваниям. Генетические заболевания подразделяют на моногенные (определяются вариацией в одном гене) и полигенные (определяются комбинацией генов + факторами внешней среды).

К моногенным заболеваниям относят, например, фенилкетонурию, целиакию, непереносимость лактозы и др. Причина таких заболеваний простая – нарушение в одном гене, поэтому предотвратить легко: достаточно исключить из рациона ту пищу, которая содержит проблемный компонент (аминокислоту фенилаланин, белок глютен, углевод лактозу и др.).

Для профилактики мультифакториальных полигенных заболеваний – ожирения, диабета 2-го типа, рака, заболеваний сердечно-сосудистой системы, депрессии, астмы, артритов – необходимо не только контролировать рацион, но и следить за физической активностью, сном, уровнем стресса и пр.

Накапливающиеся знания из нутригеномики и нутригенетики позволяют индивидуально (в зависимости от генотипа) выявить группы риска и определить, каких продуктов данному человеку стоит избегать, а какими, наоборот, дополнить свое ежедневное меню, чтобы минимизировать риски заболеваний.

Рис. 16. Связь нутригенетики, нутригеномики, генетики и питания человека

Нутригенетика наиболее часто представлена популярными генетическими тестами, генетиками и консультантами, которые могут составить план питания и образа жизни в соответствии с результатами генетического теста. Часто в своей работе с генетическими тестами приходится сталкиваться с такой ситуацией – человек буквально впадает в отчаяние от страшных предрасположенностей – к диабету, атеросклерозу, болезни Альцгеймера и т. п. Но генетический тест показывает лишь повышение рисков, а не выносит приговор. Приходится иногда долго психологически готовить человека, чтобы то, что он увидел в тесте, им воспринималось как предостережение, а не как крах всех его ожиданий относительно здоровья. Человек с этими рисками может прожить всю жизнь, не заболев, и может заразиться болезнью в отсутствие генетических рисков, так как, как мы знаем, «генетика предполагает, а эпигенетика располагает».

В главах третьей «Ожирение» и четвертой «Кардиометаболические нарушения. Атеросклероз, болезнь Альцеймера, связь с геном АроЕ» мы даем практические рекомендации – принципы питания и изменения образа жизни, которые помогают нейтрализовать «вредные» варианты (полиморфизмы) некоторых генов. Также в главе десятой «Экоэпигенетические рецепты» вы можете ознакомиться с практической функциональной диетологией для составления индивидуальных планов питания при большинстве заболеваний и для различных целей.

Глава вторая

Подготовка к зачатию, беременность и питание

Что может быть важнее зарождения новой жизни? Только выживание. И то и другое – главные эволюционные задачи. Мы начали обзор прикладных эпигенетических влияний с обсуждения таинства рождения ребенка.

Издавна беременным женщинам традиционно назначают в качестве добавки к пище фолиевую кислоту. Зачем это нужно, достаточно ли только ее, всем ли подходит данная рекомендация, влияет ли питание отца на здоровье будущего ребенка – разберем на примере того, что происходит с эпигенетической регуляцией при помощи питательных веществ на этапах подготовки к беременности, первого триместра беременности, последующих этапов.

НАУЧНО

Биохимические реакции для процесса метилирования ДНК происходят при наличии метилсодержащих питательных веществ, липотропов, действующих в качестве метильных доноров и кофакторов, а также ферментов DNMT (ДНК-метилтрансферазы[9]). Метионин, холин, фолат и витамин B₁₂ являются липотропами, присутствующими в одноуглеродном метаболизме, процессе, который обеспечивает метильными группами эпигенетические метки, как показано в таблице в этой главе.

2.1. Доказательства влияния питания матери на развитие и будущее здоровье детей

Интересная работа группы ученых показала, что высокие дозы липотропов (метионин, холин, фолат и витамин B₁₂) в рационе матери снижают риски рака молочной железы у потомства. Несмотря на то, что большие количества в пище доноров метильных групп не связаны с изменением глобальной картины метилирования ДНК, они снижают экспрессию генов HDAC₁ (деацетилаза гистонов[10]) и MеCP₂, которые могут способствовать развитию опухоли, и предполагают профилактику рака молочной железы (Чо и др., 2012). Рак молочной железы является результатом генетических и эпигенетических изменений и показывает аберрантное метилирование ДНК, приводящее к онкогенезу в этой ткани.

Высоко жировая диета (с высоким содержанием масла и сливочного жира) во время беременности на животной модели приводила к аберрантной[11] экспрессии генов MBD₁ и MBD₃[12] у потомства с опухолью молочной железы (Говиндраян и др., 2016).

Другой группой ученых было заявлено, что низкобелковая (низкоказеиновая) диета в период беременности вызывает эпигенетические изменения в печени потомства крыс. Сообщалось о более высокой экспрессии MBD₂ и DNMT₁ и DNMT_3a и отсутствии изменений в глобальном паттерне метилирования ДНК, хотя наблюдалось гиперметилирование важной области контроля импринтинга (ICR). Но при добавлении к питанию при низкобелковой диете фолиевой кислоты гиперметилирование ICR было ослаблено, и уровни мРНК MBD₂ и DNMT были аналогичны тем, которые наблюдались в контрольной группе (Гонг и др., 2010).

Еще в одном исследовании наблюдались изменения микроРНК у потомства матерей, у которых была высокожировая диета во время беременности и лактации. Количество одной из наиболее сильно экспрессируемых микроРНК в печени, miR-709, была снижена у потомства. Это неблагоприятный факт, так как miR-709 способна блокировать экспрессию MeCP₂ и MBD₆ при более высоких уровнях белка, а не жиров.

В другом исследовании изучалось влияние употребления алкоголя на эпигенетические изменения. Этанол неблагоприятно воздействует на метионин и другие липотропы. Длительное употребление алкоголя связано со снижением усвоения фолатов и нарушением транспорта фолатов к плоду (Резендис и др., 2013).

Также было обнаружено, что дефицит холина связан с увеличением метилирования ДНК и инактивированных генов, включая MBD₃ и DNMT.

Новорожденные, страдающие фетальным алкогольным синдромом[13], имеют отклонения, соответствующие нарушению эпигенетической регуляции, а также задержку роста. Пищевые добавки с липотропами, как сообщается, облегчают некоторые эффекты потребления алкоголя беременной матерью для потомства. Дефицит питательных веществ в целом также оказывает влияние на метилирование ДНК и действие белка MBD.

Ограничение калорийности рациона во время беременности снижает экспрессию генов транспортеров глюкозы в плаценте за счет усиления метилирования ДНК и рекрутирования MeСР₂ (Гангули и др., 2014).

2.2. Отцовские привычки питания – влияние на здоровье потомства

Употребление будущим отцом (самцом) алкоголя меняет уровень метилирования ДНК и экспрессии DNMT в сперме (на модели у животных) (Резендис и др., 2013).

У потомства мышей, отцы которых придерживались низкобелковой диеты, отмечались низкие уровни метилирования гистонов и гиперметилирование специфических промоторов ДНК в печени (Карон и др., 2010).

У мышей и крыс высоко жировое питание отцов приводило к аберрантному метилированию ДНК и профилю микроРНК у потомков мужского пола (Фулстон и др., 2013) и более низкому метилированию геноспецифической ДНК наряду с аберрантной экспрессией более 600 генов в поджелудочной железе у потомства женского пола соответственно.

2.3. Питание в раннем и взрослом возрасте – влияние на эпигенетические процессы

У новорожденных крыс, которые находились на высокоуглеводной диете, развилась инсулинорезистентность и ожирение во взрослом возрасте. Молекулярный анализ выявил повышенное метилирование ДНК в промоторе инсулин-чувствительного гена транспортера глюкозы (Glut4) и усиление рекрутирования MeCP₂ и DNMT, снижающее экспрессию Glut4 в скелетной мышце (Райчаудури и др., 2014).

Известно, что метилдефицитная диета вызывает гепатоцеллюлярную карциному (рак печени). В печени взрослых крыс, находящихся на диете с отсутствием метионина, фолата и холина, повышались уровни РНК MBD₂ и белка и снижались уровни белка MeСР₂ в печени in vivo (Эсфандиари и др., 2003). Уменьшение уровня MeСР₂ часто связано с раком печени. Кроме того, на ранних стадиях гепатоцеллюлярной карциномы у животных повышались уровни экспрессии MBD_1-3 и уровни белка MBD₁, MBD₂ и MBD₄ (Гошал и др. 2006).

С другой стороны, некоторые пищевые вещества способны предотвратить развитие заболеваний. Например, антоцианы и эллагитаннины являются защитными антиоксидантными и противовоспалительными соединениями, присутствующими в черных ягодах. Благотворное влияние на предраковые состояния толстой кишки было продемонстрировано у мышей, получавших 5 % от калорийности рациона в виде черных ягод.

Генетической моделью язвенного колита является нокаут по гену интерлейкина-10. Мыши, получавшие в питании черные ягоды, имели меньшую изъязвленность кишечника по сравнению с контрольной группой, не получавшей в питании антоцианы и эллагитанины (Ванг и др., 2013б). Кроме того, выводы авторов указывают на подавление аберрантных эпигенетических событий, так как происходит восстановление промоторного деметилирования генов опухолевого супрессора, вследствие чего повышается экспрессия мРНК.

Также уровни белков MBD₂, DNMT и HDAC были снижены в костном мозге мышей, получавших в питании черные ягоды с химически индуцированным язвенным колитом.

Генистеин, диетический изофлавон, имеет влияние на метилирование ДНК. Это было показано на специфических генах рака в клеточных культурах и на модельных животных (Жанг и Чен, 2011). Трансгенерационный эффект наблюдался от самок грызунов, питание которых включало генистеин. У потомства наблюдались изменения паттерна метилирования ДНК путем изменения цвета шерсти (Долиной и др., 2006).

В другой работе показано, что в клетках опухоли почек введение генистеина вызывало деметилирование промотора гена BTG3, часто гиперметилированного. Кроме того, лечение генистеином, введенным с деметилирующим агентом, привело к снижению активности DNMT и MBD₂, а также повышению активности HAT, что подтверждает эффективность кандидата для эпигенетической терапии (Маджид и др., 2009).

Полифенолы из фруктов и овощей также могут воздействовать на эпигенетические механизмы. Особый полифенол, полученный из зеленого чая, обладает эффектом, антиоксиданта и имеет противовоспалительные свойства. Анализ in vitro клеток рака предстательной железы, подвергшихся воздействию основных компонентов зеленого чая, показал снижение уровня мРНК и белка MBD₁, MBD₄ и MeСР₂ и изменение метилирования ДНК (Пандей и др., 2010).

Ресвератрол в основном содержится в черном винограде, но также встречается в нескольких растениях и является полифенолом, который, как известно, влияет на эпигенетику. Глушение экспрессии гена BRCA₁ из-за гиперметилирования промотора является находкой при раке молочной железы. Исследования in vitro показали, что введение ресвератрола снижает метилирование BRCA₁ и, следовательно, набор DNMT и MBD₂ (Папустис и др., 2012).

Куркумин из куркумы также обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием. Защитные эффекты куркумина были обнаружены в стимуляции деления нервных стволовых клеток в гиппокампе, что благоприятно для неврологических функций, а также куркумин предотвращал сердечно-сосудистые риски (Аггарвал и Харикумар, 2009).

Мутация гена MeСР₂ у модельных животных связана с неврологическими нарушениями и изменениями в эндотелии (внутренняя выстилка) сосудов. Эти изменения, а также патологические стереотипные движения, характерные для больного животного, были частично обращены вспять введением куркумина, тем самым уменьшая проблемы с сосудами и кровообращением (Панигини и др., 2013).

Другое исследование показало, что в клетках рака молочной железы, обработанных ресвератролом, полифенолом зеленого чая, куркумином и другими полифенолами, снизился уровень белка DNMT₁, HDAC₁ и MeСР₂, но не MBD₂ (Мирза и др., 2013). Поэтому соединение нескольких полезных веществ может быть профилактической альтернативой рака для предотвращения эпигенетических изменений.

Поскольку эпигенетические эффекты могут быть трансгенерационными (передающиеся следующим поколениям), более качественные диетические привычки и образ жизни родителей должны быть рекомендованы врачами и специалистами в области репродуктологии для рождения здоровых детей.

Эпигенетическое действие пищевых веществ и стилей питания на здоровье

ПОПУЛЯРНО

А теперь понятным языком.

2.4. Как правильно подготовиться к зачатию, выносить и родить здорового ребенка

Для того чтобы повысить шансы выносить и родить здорового (и даже «дизайнерского») ребенка, обоим родителям необходимо твердо знать следующее:

• эпигенетические эффекты могут передаваться из поколения в поколение. В нашем геноме эпигенетические маркеры могут пережить глобальное ДНК-деметилирование, когда из гаметы (материнской яйцеклетки и отцовского сперматозоида) образуется зигота, и передать как благоприятные признаки, так и неблагоприятные на несколько поколений вперед, причем первые поколения прочувствуют это более выраженно, чем последующие. Это напоминает ксерокопирование: чем больше печатать, тем бледнее и неразборчивее копия.

Такой процесс называется импринтингом, при котором один из родительских генов является доминантным и заставляет «замолчать» другую аллель. Эти гены сохраняют свои эпигенетические метки даже через глобальное деметилирование. Эти пометки сохраняются из поколения в поколение (возможно до двух-четырех поколений) и влияют на экспрессию генов.

Когда образуется новый эмбрион, другие эпигенетические метки физически записывают опыт каждой клетки в геноме. На этом этапе записи эпигенома в конечном счете стабилизируют экспрессию генов, что позволяет обеспечить надлежащий эмбриональный рост и развитие. Питание матери, статус курения, психическое состояние и социальная среда могут сделать одно из двух. Если поведение матери было «экологичным» как со стороны ее биологии, так и психологии, то это может гипометилировать CpG-островки, которые, по сути, включают ген. Если нет, оно может привести к микроРНК, заставляя «замолчать» таким образом ген. Это значит, что та психотравма, которую пережила ваша прабабушка во время войны 1941–1945 гг. (неблагоприятная эпигенетика), могла увеличить у вас риск развития психического заболевания, такого как депрессия. Отцы также имеют отношение к эпигенетическому переносу. Если ваш отец не курил, не пил, а занимался спортом перед вашим зачатием, возможно, именно он при помощи здорового образа жизни (благоприятной эпигенетики) позволил вам снизить ваши риски онкологических или сердечно-сосудистых заболеваний.

• питание как отца, так и матери на этапе подготовки к беременности играет большую роль. Формирующиеся сперматозоиды и яйцеклетки будущих родителей, их качество и способность к созданию будущего ребенка зависят от питания, так как оно имеет четко доказанные эпигенетические эффекты. Питание «мусорной» едой, бедной натуральными продуктами, может привести к неблагоприятным эпигенетическим эффектам, что создаст проблемы со здоровьем у ребенка во взрослом возрасте;

• заблаговременно от момента предполагаемого зачатия и отец, и мать должны избегать употребления алкоголя, который влияет на качество спермы и яйцеклеток. По нашему мнению, этот период должен быть не менее трех, а лучше шести месяцев до предполагаемого зачатия;

• все ограничительные диеты, основанные на натуральном питании, должны быть прекращены матерью и отцом во время подготовки к зачатию за три, а лучше шесть месяцев до предполагаемого зачатия. К ограничительным диетам относятся многие диеты: кето, карнивор, веганская, вегетарианская. Их характеризует отклонение от норм потребления белков, жиров, углеводов. В таблице отражены неблагоприятные эпигенетические последствия высокожировой и высокоуглеводной диет. Избыток белка неблагоприятно влияет на функцию почек и печени. Оптимальной диетой на этот период является средиземноморская, оптимальным БЖУ – соотношение (в % от общей дневной калорийности) 25/30/45;

• при необходимости снижения пищевой непереносимости, чувствительности к определенным продуктам и предотвращения аллергических реакций со стороны пищевого рациона можно использовать специальные диеты – элиминационно-реинтродукционные, которые на время исключают определенные продукты, а потом возвращают их в рацион. Этими диетами являются палео-диета, аутоиммунный протокол, Low FODMAP, диета «Антикандида» и др. Наш совет – перед самым зачатием хотя бы за 2 месяца уже применяйте средиземноморский план питания;

• пожалуйста, не голодайте и не ограничивайте калорийность своего рациона ниже суточной потребности в калориях (СПК можно рассчитать в интернете). Все мероприятия по нормализации веса лучше закончить до 3–6-месячного периода подготовки к беременности. Если родители голодают, ограничивая калорийность рациона, их половые клетки получают неблагоприятный эпигенетический сигнал «надо экономить», который потом будет передан плоду, а затем ребенку, у которого могут возрасти риски ожирения и других метаболических расстройств в будущем. Рестрикция калорий (ограничение калорий ниже суточной потребности) – стиль питания, который очень уважают люди, стремящиеся не стареть, но он не подходит для тех, кто готовится стать родителями;

• питание будущих родителей за 3–6 месяцев до предполагаемого зачатия должно быть оптимальным по метионину, холину, фолатам, витамину B₁₂, а также белкам, жирам, углеводам и фитонутриентам;

• чрезмерное употребление метионина может быть невыгодно для людей, заботящихся о своем нестарении, так как известно, что метионин влияет на работу гена mTOR, который является «культовым» для всех желающих оставаться молодыми. Всеми силами этот ген стараются «вырубить» люди, верящие в вечную молодость, поэтому уменьшают метионин в своем питании. Но для планирования рождения здорового ребенка мы считаем, что есть смысл на время забыть о продлении молодости и сконцентрироваться именно на эпигенетической роли метионина во благо будущего здоровья детей. Употребляйте мясные продукты, яйца, рыбу хорошего качества;

• в таблице, приведенной выше, в качестве источника белка был упомянут казеин. Тем не менее то, что хорошо для лабораторной крысы, не всегда уместно для человека. Казеин является ценным для питания белком, но у большого количества людей к нему имеется повышенная пищевая чувствительность, особенно к казеину категории А1. Рекомендуется использовать кисломолочные продукты как источник белка из казеина А2. Не все однозначно доказано относительно вреда казеина А1 и пользы А2, тем не менее нет дыма без огня – выбирайте продукты с казеином А2;

• при определенных неблагоприятных вариантах (полиморфизмах) гена МТНFR нарушается усвоение фолиевой кислоты и необходим прием активных фолатов. Обычная фолиевая кислота в таком случае будет даже вредна, так как она будет «бессмысленно» занимать место на рецепторе, где предполагалось наличие ценного для эпигенетики активного фолата. Люди с такой генетикой должны употреблять метилфолат, а не просто фолиевую кислоту. По данным лаборатории MyGenetics (Россия, Новосибирск), 51 % людей следует употреблять именно активные фолаты. Фолаты, употребляемые в достаточном количестве при неблагоприятных вариантах гена, защищают от дефектов развития плода, а также благоприятно влияют на процессы метилирования, защищая в будущем ребенка от многочисленных «взрослых» заболеваний. Остальная половина (49 %) населения может довольствоваться обычной фолиевой кислотой (витамином В₉) с тем же успехом. Чтобы не ошибиться, можно сделать генетический тест. Впрочем, некоторые лаборатории отвергают его необходимость, а зря. Чрезмерное употребление активных фолатов без надобности может привести к обратному – вместо предотвращения рисков заболеваний метилирование будет нарушено, только уже в другую сторону. Поэтому все хорошо в меру. Больше не значит лучше, когда не уверен в генетике;

• холин можно найти в желтке яиц, а также в лецитине. Разумное употребление лецитина будет способствовать хорошей эпигенетической регуляции, тем не менее его лучше пить курсами – 3 месяца пропили, далее месяц перерыв, затем два месяца пропили, месяц перерыв;

• витамин B₁₂ также нужно контролировать, чтобы понимать, насколько хорошо будут идти «полезные» эпигенетические процессы. В генетических тестах можно посмотреть ген FUT2 – фукозилтрансфераза. Он влияет на усвоение витамина B₁₂, также у него есть другие функции, о которых сейчас упоминать не будем. К большому сожалению, у 77 % людей нарушена работа этого гена и могут возникать дефициты витамина B₁₂. Это может привести к неблагоприятным эпигенетическим последствиям. Анализ крови на витамин B₁₂ можно не делать, так как он будет недостоверен. Лучше сделать анализ на голотранскобаламин и в случае подтвержденного дефицита витамина B₁₂ принимать помимо пищевых источников БАД в форме метилкобаламина, аденозилкобаламина или их сочетаний. Часто распространенные аптечные БАД с витамином B₁₂ в форме цианокобаламина будут иметь при таких генетических вариантах плохую биодоступность;

• по поводу генистеина – его лучше употреблять при наличии наследственных форм рака в семейной истории и использовать именно в виде БАД. Соевые продукты, даже хорошего качества, органические все равно являются неоднозначными. Причина этого – микробиота кишечника, а также возможные нарушения метаболизма эстрогенов. Для будущих отцов лучше однозначно БАД, а не соевые продукты;

• для того чтобы будущий ребенок был крепким и умным, каждый день включайте в свой рацион (папы и мамы) 2–3 чашки зеленого чая (при беременности 1–2), 300 г черных ягод, готовьте блюда с куркумой (обязательно добавляя немного черного перца), употребляйте сезонно немного винограда терпких винных сортов.

Во время беременности женщина должна продолжать выполнять вышеперечисленные рекомендации, а будущий отец может это делать из чувства солидарности, поддержки. Но, впрочем, может немного перевести дух и расслабиться.

Также напоминаем, что для здоровья ребенка крайне важна психоэмоциональная стабильность, которую могут создать оба родителя, о чем мы написали в главе «Эпигенетика стресса».

ВНИМАНИЕ! Предупреждение от Ирины Мальцевой. «Недавно меня пригласили читать лекции по эпигенетике питания в проект «Академия материнства (Академия-М)», и я рассказывала девушкам, которые желают стать матерями, о том, что самый «чувствительный» период для здоровья ребенка – это первый триместр беременности, хотя так же важны и подготовка (3–6 месяцев до зачатия), и 4–9-й месяцы беременности, и период после рождения. Особенно не рекомендуется в первый триместр пить алкоголь, курить и т. п. В общем, сказала, не подумав о последствиях. Через некоторое время в мой Директ в «Инстаграм» начали поступать нескончаемые вопросы от забеременевших девушек: «Что будет с ребенком, если я пила и курила, а узнала о беременности только сейчас?»

Отвечаю всем. Если вы забеременели и понимаете, что вели неидеальный образ жизни, у вас есть время, чтобы все изменить в лучшую сторону! Во-первых, бросьте курить и употреблять алкоголь (желательно после родов и завершения кормления также не возвращаться к дурным привычкам). Срочно начните принимать оптимальные дозировки метилфолата, лецитина, витамина B₁₂ в форме метилкобаламина и/или аденозилкобаламина, а также черные ягоды и зеленый чай. Но также хочу предупредить особо находчивых, что впредь курить и употреблять алкоголь, надеясь компенсировать последствия употребления вредных химических веществ полезными нутриентами, недопустимо! Один раз организм простит, второй – маловероятно. Помните, что здоровье ваших будущих детей в ваших руках.

Также часто задают вопрос, где найти врача, который может назначить правильные нутрицевтики в правильных дозах. Я не пишу дозировки необходимых липотропов осознанно, так как их должен назначать врач функциональной медицины (ФМ), который индивидуально подходит к каждому пациенту. Найти врача ФМ можно на портале pls-association.ru (портал работает с ноября 2020 г.).

Глава третья

Ожирение. Эпигенетика ожирения

Ожирение является одной из самых больших проблем здравоохранения в мире, способствуя повышению риска развития многих хронических заболеваний: гипертонии, сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и других сопутствующих заболеваний. ИМТ (индекс массы тела)[14] взрослого населения увеличился с 21,7 кг/м2 в 1975 г. до 24,2 кг/м2 в 2014 г. у мужчин и с 22,1 кг/м2 в 1975 г. до 24,4 кг/м2 в 2014 г. у женщин. Если эта тенденция будет продолжаться, то к 2025 г. распространенность ожирения в мире достигнет 18 % среди мужчин и превысит 21 % среди женщин, как утверждает исследователь Сингх (2015). На самом деле широко признается, что ожирение является результатом энергетического дисбаланса, когда потребление энергии превышает затраты энергии. С эволюционной точки зрения эта нынешняя пандемия[15] ожирения является результатом более сидячего образа жизни наряду с все повышающейся доступностью калорийной пищи.

Тем не менее существуют индивидуальные генетические отличия, которые объясняют наблюдаемые различия в предрасположенности к увеличению веса. За последние два десятилетия исследования выявили несколько генов, являющихся причиной различных моногенных форм ожирения. Мутации, обнаруженные в генах LEP, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R, SIM1, BDNF и NTRK2, составляют около 10 % моногенных случаев с ранним появлением ожирения. Также существуют полигенные формы ожирения, которые связаны с десятками полиморфизмов генов.

Однако трудно объяснить быстрое распространение ожирения во всем мире исходя только из генетических особенностей, поскольку геномы не могут изменяться радикально при помощи мутаций в течение нескольких поколениях. Кроме того, с эволюционной точки зрения возникают важные вопросы:

• почему или как естественный отбор благоприятствовал распространению генов, повышающих риск развития ожирения;

• если существовал естественный отбор, то как развивалась эта предрасположенность к ожирению?

Исходя из того, что не только генетикой единой люди склонны набирать лишний вес, а есть еще несколько факторов, влияющих на этот процесс, мы разберем основные.

Рис. 17. Различные факторы, влияющие на фенотип ожирения, и их возможное влияние на сопутствующие ожирению заболевания

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в понимании эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов под влиянием факторов внешней среды. В контексте ожирения питание, по-видимому, является наиболее влиятельным фактором, который может непосредственно вызывать эпигенетические изменения, тем самым влияя на массу тела.