Помоги проекту - поделись книгой:
Как вы поняли, мы будем говорить о том, зачем живым организмам важно быть видимыми и иметь цвет. Поговорим о том, что происходит с организмом, когда он лишается цвета (в примерах с альбинизмом – пигмента меланина).
Меланин и его производные – основной пигмент, придающий окраску коже, глазам и волосам.
Каждый раз, изучая какое-то необычное состояние организма, мы лучше понимаем, как устроены. Многие заболевания можно рассматривать как модель организма – что-то убирая из нее, можно понять, для чего это было нужно. Я благодарен своим пациентам с альбинизмом, аниридией, ахроматопсией и другими редкими состояниями. Ведь без них мой интерес не был бы подкреплен практическим смыслом, не было бы тех знаний, которые есть, и теперь я могу ими поделиться.
Мы никогда не изучаем только одну патологию, всегда открываем новые факты, которые помогают понять, как все работает или не работает и при других болезнях тоже. Это двигает нас вперед и дает новые возможности для решения проблем. Помните, в главе про рефракцию мы обсуждали, что изменения на периферии сетчатки в молодом возрасте могут провоцировать рост миопии, в то же время врожденные изменения в центральной части к ней не ведут. Такие наблюдения позволяют лучше понять, как формируется рефракция человеческого глаза. Гипотезы переходят в теории и, развиваясь, постепенно переходят в практику. Также в главе «Цветовое зрение» мы обсудили, что происходит, если вдруг при ахроматопсии колбочки не функционируют нормально.
Чем больше мы знаем, тем ближе к победе над заболеваниями. Я уверен, что даже самые нейтральные и на первый взгляд не применимые на практике знания в будущем станут оружием в борьбе с болезнями.
Открытие того, что инфекционные заболевания вызываются микробами, отделяют от изобретения первых антибиотиков десятилетия, но второе было бы невозможно без первого.
Так ли важен цвет?
Какого мы цвета? Все разные. Почему имеем цвет? Его обусловливает пигмент, придающий оттенок коже, глазам, волосам.
Цвет настолько важен, что иногда мы называем людей именно по его признаку, например «блондинка с голубыми глазами» или «брюнет». Заметили?
Цвет кожи и волос зависит от количества пигмента в них. А цвет глаз – от количества пигмента, структуры радужки и того, сколько в ней кровеносных сосудов. Пигмент есть и в составе эпителия, располагающегося позади сетчатки.
Когда количество пигмента ниже необходимого, возникает альбинизм. В более широком смысле я назвал бы альбинизмом группу состояний со схожими проявлениями, которые возникают из-за дефектов в обмене меланина, выражающимися в его функциональном дефиците.
Почему так? Потому что при альбинизме не всегда бывает недостаток синтеза, может быть и недостаток хранения, например при синдроме Германского – Пудлака. Симптомами альбинизма могут выражаться дефекты в путях обмена, которые проявляются без дефицита пигмента.
Синтез меланина важен для формирования и развития зрения. Скорее всего, реакции, ведущие к нормальной пигментации, каким-то образом захватывают другие реакции, нужные для нормального развития зрительного анализатора у человека.
Для всех типов альбинизма свойственны специфические глазные симптомы, которые мы и будем обсуждать дальше. Альбинизм интересен характерными изменениями зрительного анализатора и как пример непрогрессирующего наследственного заболевания глаз.
При обсуждении вспомним некоторые нормальные черты устройства человеческого глаза – в частности, центральную часть сетчатки. Помимо этого, обсудим такие связанные симптомы, как нистагм и гипоплазия фовеолы, характерные для PAX6-аниридии, упоминавшейся в начале книги.
Центральная часть сетчатки обладает высокой разрешающей способностью. Она называется фовеолой и представляет собой углубление внутренней поверхности сетчатки диаметром около 1,5 мм. Фовеола содержит только колбочки и обладает максимальной разрешающей способностью. Часть сетчатки вокруг фовеолы называют фовеолярной аваскулярной (то есть без кровеносных сосудов) зоной. Отсутствие кровеносных сосудов связано с необходимостью максимально освободить место для того, чтобы высокая плотность колбочек обеспечивала высокую разрешающую способность. Особенность этой зоны сетчатки позволяет свету достигать фоторецепторов без дисперсии и потерь.
Фовеолярная ямка окружена кромкой, в которой расположены нейроны, сдвинутые из области фовеолы на периферию и образующие ее. Это самая толстая часть сетчатки.
Недоразвитие центральной части называют гипоплазией фовеолы. Это частый признак альбинизма, но бывает и при PAX6-аниридии, других состояниях и может быть изолированной, без каких-либо глазных проявлений.
Рис. 25. Макула, фовеа, фовеола
Острота зрения при гипоплазии центральной части сетчатки ниже нормальной – чаще ниже 0,2. Гипоплазия фовеолы сочетается с нистагмом – ритмичными непроизвольными колебательными движениями глаз. Нистагм может быть признаком многих состояний, это не специфический признак. При заболеваниях глаз нистагм коррелирует с остротой зрения, его максимальная выраженность чаще в первые месяцы после рождения, затем снижается. Нистагм может зависеть от эмоционального состояния. При выраженном нистагме проверка остроты зрения может затрудняться тем, что пациенту сложно сфокусировать зрение на оптотипе, который показывает врач. Нистагм может усиливаться, если пациенту закрыть один глаз, это делает проверку остроты зрения менее объективной.
Внешне гипоплазия фовеолы проявляется отсутствием углубления, макулярной пигментацией и аваскулярной зоной. При осмотре глазного дна фовеолярная зона либо не отделяется от остальной сетчатки, либо выражена незначительно.
У многих животных фовеола отсутствует или может значительно структурно отличаться от таковой у человека. Такая же фовеола, как у человека, среди млекопитающих встречается только у некоторых приматов, что ограничивает интерпретацию данных, полученных в эксперименте на животных. У собак и кошек центр имеет линейную форму, у некоторых птиц – две центральные зоны сетчатки.
В норме фовеола продолжает формироваться после рождения.
Меланин входит в состав пигментного эпителия сетчатки, который находится позади слоя фоторецепторов. При альбинизме пигментный эпителий прозрачный, и свет, проходящий через слой фоторецепторов, не поглощается им, а отражается от сосудистой оболочки – проходит его заново, вторично рассеиваясь в слое фоторецепторов.
При осмотре глазного дна офтальмологи видят просвечивающие сосуды сосудистой оболочки, извитые, как червяки. Обычно их не видно из-за пигмента, или заметны только контуры.
Гипоплазия фовеолы и отсутствие пигмента вносят значительный вклад в снижение зрения и развитие светобоязни. Можно сказать, что это основные жалобы при альбинизме. Неполный перекрест зрительных нервов – еще одна особенность пациентов с альбинизмом.
В настоящее время (на 2019 год) известно 20 типов альбинизма. Врачи постоянно уточняют особенности их протекания, типы мутаций, вызывающие альбинизм, и особенности обмена меланина. В будущем это будет важно для разработки генетической или иной терапии.
Альбинизм
Глазо-кожный альбинизм первого типа
Сначала был просто альбинизм. Затем врачи стали отмечать, что у людей он все же разный и отличается клиническими проявлениями.
Всегда было понятно, что проявления альбинизма связаны с изменениями в геноме, которые к нему привели, поэтому в зависимости от гена выделяются отдельные типы. Исторически в названии некоторых типов альбинизма присутствует «глазной» или «глазо-кожный».
TYR – языческий бог войны; также это фирма, производящая гидрокостюмы, в которых я участвую в соревнованиях по триатлону. Кроме того, TYR – это первые три буквы в слове «тирозиназа» и название гена, кодирущего этот фермент. Мой приятель с альбинизмом однажды решил, что я специально написал TYR на гидрокостюме, потому что думаю об альбинизме даже вне работы.
Ген TYR представляет инструкцию для синтеза тирозиназы. Этот фермент находится в меланоцитах – специальных органеллах, содержащих меланин. Тирозиназа участвует в самом начале синтеза меланина. Когда я только начинал работать, активность тирозиназы оценивалась как прогностический признак при альбинизме, и его делили на тирозиназонегативный и тирозиназопозитивный.
Сейчас известно 20 типов альбинизма, и такое деление уже ничего не уточняет. Повторюсь, правильнее выделять типы в зависимости от того гена, мутация которого вызвала альбинизм.
Мутации в гене TYR связаны с глазо-кожным альбинизмом первого типа. Они прерывают нормальную продукцию меланина, вследствие чего обесцвечиваются кожа, волосы и радужка, появляются проблемы со зрением.
Большинство мутаций TYR ведут к подавлению активности тирозиназы и предотвращают выработку меланина в течение жизни. Такие мутации называют глазо-кожным альбинизмом типа 1А (OCA1A). У людей с этим видом альбинизма белые волосы, светлые глаза и очень бледная кожа, которая не способна загорать. Другие мутации в гене TYR снижают, но не уничтожают полностью активность тирозиназы, в результате чего вырабатывается немного пигмента. Это глазо-кожный альбинизм типа 1B (OCA1B), при котором волосы и глаза со временем чуть темнеют, и кожа может загореть (тирозиназонегативный).
Глазо-кожный альбинизм первого типа ведет к наиболее выраженному снижению зрения из-за полного отсутствия пигмента.
Большинство случаев альбинизма на планете вызывается мутацией в гене TYR, однако есть и другие его типы, и с каждым годом открываются все новые и новые. Мы не будем останавливаться на всех. Нам интересно обсудить особенности, механизмы возникновения и интересные факты, но, честно говоря, мы по-прежнему знаем очень мало.
Глазо-кожный альбинизм второго типа
На 15-й хромосоме расположен ген OCA2, кодирующий P-белок, расположенный в меланосомах. Функция этого белка до конца не ясна, он каким-то образом вовлечен в синтез меланина. Некоторые исследователи считают, что он поддерживает нужный баланс кислотности внутри меланосом.
Меланосомы – относительно большие органеллы, придающие цвет тканям. Они содержат пигмент, состоят из двойной мембраны и имеют выросты.
Мутации в гене OCA2 ассоциируются с альбинизмом второго типа. Люди с этим видом альбинизма имеют светлые волосы и глаза, а также проблемы со зрением.
P-белок необходим для нормального синтеза меланина. При снижении его уровня количество меланина также снижается, что проявляется в осветлении кожи, глаз, волос.
Синдром Ангельмана
Синдром назван в честь британского педиатра Гарри Ангельмана, впервые описавшего его в 1965 году в статье «Дети-“марионетки”. Сообщение о трех случаях». Толчком к обобщению (на основе типичных клинических проявлений) случаев заболевания, которые врач наблюдал в своей практике, послужила увиденная им в музее Castelvecchio в Вероне (Италия) картина Джованни Франческо Карото, на которой был изображен веселый мальчик с рисунком шарнирной куклы в руке.
Этот синдром имеет наследственную природу и характеризуется отставанием в развитии, нарушениями речи и равновесия, уменьшением размера головы, повышенными положительными эмоциями, интеллектуальными отклонениями. Дети с синдромом Ангельмана чувствуют себя счастливыми, часто смеются, имеют проблемы с засыпанием и нуждаются во сне меньше, чем обычные дети. Именно при синдроме Ангельмана глазо-кожный альбинизм второго типа встречается чаще, хотя напрямую не имеет к нему отношения и возникает из-за утраты гена UBE3A, расположенного на 15-й хромосоме.
Рис. 26. Британский педиатр Гарри Ангельман
Нет никакой разницы, как именно будет выключен ген UBE3A, чтобы проявился синдром. В случаях, когда к синдрому Ангельмана приводит делеция, удаляется не только ген, непосредственно вызывающий синдром, но и одна копия гена OCA2 – в таком лучае у людей светлые кожа и волосы. Очень немногие люди с синдромом Ангельмана имеют полноценный глазо-кожный альбинизм второго типа. Это связано с потерей обеих копий гена OCA2. Синдром Ангельмана – редкий случай, когда можно с большой вероятностью определить тип альбинизма просто по факту заболевания им.
Рис. 27. Джованни Франческо Карото (ок. 1480–1555). Портрет рыжеволосого мальчика с рисунком шарнирной куклы
Делеция
Это процесс, при котором может быть удалена целая часть хромосомы. Если сравнить ген с книгой, несущей информацию о какой-то части клетки организма, при делеции могут удаляться отдельные книги и даже целые книжные полки. Так как делеция может затрагивать больше одного гена, то и ее последствия для организма более трагичны.
В случае синдрома Ангельмана делеция может захватить часть 15-й хромосомы, на которой расположен ген OCA2, что будет вести к снижению пигментации, а если будет поражена и вторая копия гена, проявится картина глазо-кожного альбинизма второго типа.
Рис. 28. Делеция
Мы уже упоминали процесс делеции, когда обсуждали эволюцию и гены РАХ6. И будем обсуждать проблемы, возникающие из-за выключения работы сразу нескольких генов при врожденном отсутствии радужки.
Наш общий голубоглазый предок. И опять OCA2
У меня голубые глаза. А у вас? Если да, мы с вами близкие родственники. Ну, может, не очень близкие, смотря как считать. Наш общий прадед жил около 6–10 тысяч лет назад. Именно он, первый голубоглазый человек, стал прародителем всех голубоглазых людей. По крайней мере, так считают многие исследователи-генетики.
Мутации в гене OCA2 вызывают глазо-кожный альбинизм второго типа, но с этим геном также связаны нормальные варианты пигментации глаз, кожи и волос.
Рядом с геном OCA2 располагается ген HERC2, который оказывает на него влияние. Разные варианты гена HERC2 связаны с нормальной пигментацией кожи, волос, глаз. Некоторые изменения в гене HERC2 ведут к частичному отключению OCA2, что проявляется голубыми глазами. Исследователи заметили, что геном голубоглазых людей в этих двух генах имеет идентичные изменения – это говорит о том, что мутации, которые привели к появлению голубого цвета глаз, с большой вероятностью имеют источник в виде одного человека, и случилось это совсем недавно. Иными словами, все голубоглазые люди имеют одного общего предка. (Не сочтите меня креационистом, но все люди имеют общего предка, как и любой вид животных, но в случае с голубоглазыми он жил позднее и, соответственно, ближе к ним.)
Не совсем понятно, как получилось, что голубоглазых людей стало так много (в некоторых европейских странах – до 40 %). Есть мнение, что в разное время голубоглазые люди считались более привлекательными, и это привело к распространению признака. Это лишь смелое предположение. Ученые считают, что голубоглазость началась с одного человека, возможно, жившего в районе Черного моря, и распространилась по Европе на север.
Цвет глаз
Голубоглазость – это низкое количество пигмента в глазах. Ранее считалось, что цвет глаз – это простая генетическая черта, кодируемая конкретным геном.
В настоящее время известно почти два десятка генов, которые могут влиять на цвет глаз. Предсказать цвет глаз ребенка, зная цвет глаз родителей, невозможно. Цвет глаз имеет полигенный характер наследования и определяется количеством и типом пигмента в радужке. Слово «полигенный» означает, что в формировании цвета глаз задействовано множество генов, поэтому возможны варианты цвета и оттенков.
Влияние генов на цвет глаз настолько комплексное, что у ребенка он может быть фактически любым, даже отличным от цвета глаз родителей.
Варианты окраски человеческих глаз могут зависеть от различного уровня меланина, который вырабатывается меланоцитами. Светлая окраска глаз многих птиц в большинстве своем может определяться такими пигментами, как птеридины, пурины и каротиноиды.
Три основных фактора, влияющие на цвет глаз: содержание меланина в пигментном эпителии и строме (верхний, сосудисто-волокнистый слой) радужки, плотность клеток. При любом цвете радужки пигментный эпителий содержит черный пигмент меланин, от содержания которого в строме радужки зависят варианты ее окраски. Плотность клеток обусловливает количество света, которое может дойти до пигментного эпителия. Изменчивость лишь одного гена OCA2 – причина вариативности цвета глаз у людей.
Карие глаза встречаются чаще всего, а во многих частях света это единственный цвет радужки. Наименее характерен он для жителей стран Балтии и Скандинавии. Темный пигмент карих глаз присущ жителям стран Восточной, Юго-Восточной, Южной и Западной Азии, Океании и Африки.
Светлые или среднепигментированные карие глаза наиболее характерны для жителей Европы, Индии, Ирана, Армении, Пакистана и Афганистана и некоторых районов Среднего Востока. Такие глаза иногда называют медовыми.
У человека карие глаза содержат большое количество меланина в строме радужки, что ведет к поглощению как длинноволнового, так и коротковолнового спектров. Они наиболее распространены – больше половины населения Земли имеют такой цвет глаз. Серые глаза наиболее характерны для жителей Северной или Восточной Европы, Северной Африки.
Зеленый цвет глаз обусловлен низким или умеренным уровнем меланина в результате взаимодействия различных вариантов OCA2 и других генов. Зеленые глаза наиболее характерны для жителей Северной и Центральной Европы, некоторых частей Южной Европы и Северной Африки. В Исландии 89 % женщин и 87 % мужчин имеют либо голубые, либо зеленые глаза.
Исследование, в котором участвовали взрослые люди из Исландии и Дании, показало, что зеленые глаза чаще встречаются у женщин, а также у потомков кельтов и германцев. Ореховый цвет глаз получается в результате рассеивания света и умеренного уровня меланина в переднем слое радужки. Часто проявляется разными оттенками: от светло-коричневого до зелено-золотого. Преобладающий цвет зеленый или светло-коричневый/золотой. Поэтому ореховые глаза часто путают с янтарными, и наоборот. В глазах с ореховым цветом радужка может быть по-разному окрашена в разных местах. Например, коричнево-янтарная около зрачка и темная или темно-зеленая в остальной части, но может быть и наоборот (при ярком солнечном свете). Ореховые глаза характерны для жителей следующих стран и регионов: Румыния, Чехия, Австрия, Франция, Испания, Болгария, Греция, Британия, Португалия, Чили, Италия, Венгрия, Восточная Германия, Сербия, Хорватия, Словения, США, Западная Азия, Эстония, Восточная Россия, Мексика, Аргентина.
Глазной альбинизм первого типа
Глазной альбинизм первого типа происходит из-за мутации в гене GPR143, расположенном на X-хромосоме. Этот ген кодирует белок, участвующий в контроле роста меланосом – клеточных органелл, в которых синтезируется и накапливается пигмент. В результате мутации меланосомы растут необычно большими; они не способны синтезировать меланин как положено, в связи с чем его количество ниже нормы.
Глазной альбинизм наследуется как X-сцепленное генетическое состояние. Оно вызывается аномальным геном на X-хромосоме. У женщин не возникает альбинизма, даже если есть мутация в этом гене, поскольку у них есть второй ген, который спасает ситуацию. Женщина может передать Х-хромосому с мутантным геном своему сыну, и тогда альбинизм у него проявится. Так как у женщины две Х-хромосомы, вероятность того, что она передаст Х-хромосому с измененным геном, составляет 50 %. Мужчины не могут передать такой альбинизм своим сыновьям, так как ген находится на Х-хромосоме, а мальчикам отцы передают свою Y-хромосому. Однако все дочери мужчин с глазным альбинизмом первого типа становятся носителями патологического гена, и, в свою очередь, передают эти гены сыновьям.
В 1959 году Франтишек Германский и Павел Пудлак (Frantisek Hermansky (1916–1980); Pavel Pudlak (1927–1993)) описали двух пациентов с глазо-кожным альбинизмом, у которых отмечались кровоизлияния в кожу. Оба пациента страдали заболеванием легких. Позднее пациентов со схожими характерными проявлениями стали классифицировать как больных синдромом Германского – Пудлака.
Синдром Германского – Пудлака – это группа синдромов, относящихся к глазо-кожному альбинизму. Люди с этим синдромом имеют светлую кожу и белые волосы. У них отмечается повышенный риск кожных повреждений и рака кожи из-за длительного пребывания на солнце.
Снижение зрения, нистагм и светобоязнь типичны для глазо-кожного альбинизма. Зрение обычно остается стабильным.
Люди с синдромом Германского – Пудлака также страдают от проблем, связанных со свертываемостью крови, что ведет к частому образованию синяков и длительным кровотечениям.
У некоторых пациентов с синдромом Германского – Пудлака развиваются проблемы с дыханием из-за легочного фиброза – образования рубцовой ткани в легких. Симптомы обычно появляются в начале третьего десятка лет и быстро усугубляются.
Другие частые симптомы: воспаление толстого кишечника (гранулематозный колит) и почечная недостаточность.
Существует десять различных типов синдрома Германского – Пудлака, которые отличаются протеканием симптомов и генетической природой. Типы 1 и 4 – наиболее тяжелые формы заболевания. Только типы 1, 2 и 4 ассоциируются с легочным фиброзом. Пациенты с 3, 5 и 6-м типами имеют менее выраженные симптомы. О симптомах типов 7, 8 и 9 известно мало.
Это редкое заболевание и встречается примерно от 1:500 000 до 1:1 000 000 по всему миру. Первый тип наиболее характерен для Пуэрто-Рико, для северо-восточной части острова, где с ним можно столкнуться с частотой 1:1800. Третий тип характерен для людей центральной части Пуэрто-Рико. Группы пациентов находятся и в других регионах, таких как Индия, Япония, Соединенное Королевство и Западная Европа. Возникновение синдрома Германского – Пудлака возможно в любой стране у людей любой национальности.
С синдромом Германского – Пудлака связаны как минимум десять генов. Они представляют инструкцию для синтеза протеинов, которые используются для создания четырех белковых комплексов, играющих роль в образовании и передвижении групп клеточных структур, называемых лизосомо-зависимыми органеллами (LROs). LROs очень похожи на лизосомы, которые разрушают и переваривают различные компоненты. Однако LROs выполняют особую функцию и находятся в определенном типе клеток. Они были обнаружены в пигмент-продуцирующих клетках (меланоцитах), тромбоцитах и в клетках легких.
Мутации в генах, имеющих отношение к синдрому Германского – Пудлака, препятствуют формированию LROs или нарушают функцию этой клеточной структуры. Обычно мутации в генах, ведущие к нарушению синтеза одного и того же белка, проявляются схожими симптомами.
Этот синдром проявляется глазо-кожным альбинизмом, потому что меланоциты с LROs не могут создавать меланин. Кровоточивость связана с тем, что нет нормального комплекса LROs в тромбоцитах, из-за чего они не могут агрегироваться (объединяться) и образовывать тромб.
Мутации при некоторых типах синдрома Германского – Пудлака ведут к нарушению работы LROs в легких, что влечет их фиброз.
Мутации в гене HPS1 вызывают примерно 75 % всех случаев синдрома Германского – Пудлака в Пуэрто-Рико. Около 45 % случаев в других популяциях также связаны с геном HPS1. Мутации в этом генe встречаются в 25 % случаев среди пуэрториканцев и примерно в 20 % среди других людей. Иные гены задействованы значительно реже. В некоторых случаях ген, вызвавший заболевание, остается неизвестным. Последний ген (десятый в этом обзоре) – AP3D1.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Это значит, что обе копии гена в каждой клетке содержат мутацию. Каждый из родителей пациентов с аутосомно-рецессивными болезнями несет по одной копии гена, но обычно они не проявляют симптомов заболевания.
Поделиться книгой: