Помоги проекту - поделись книгой:
2. Плодовитость не снижается после достижения зрелости.
3. Нет возрастных заболеваний, которые ухудшают здоровье и физиологические функции.
На сегодняшний день, если верить базе данных AnAge[59] – одному из главных источников, который агрегирует данные о старении животных, – пренебрегающими старением можно назвать шесть видов животных: хвостатую амфибию
Этот список не полностью совпадает со списком долгожителей-рекордсменов и не пересекается с набором пренебрежимо стареющих животных, графики выживаемости которых выходят на прямую. Все дело в том, что каждый список составляет отдельная группа ученых и часто им не кажутся убедительными или полными данные коллег.
Наконец, встречаются и такие ситуации, когда кривая выживаемости животного прогибается в обратную сторону и становится вогнутой – как, например, в случае красноногой лягушки и пустынной черепахи-гофера.
Фактически это означает, что с течением времени вероятность их смерти уменьшается, а не растет. Такую ситуацию предложили называть[60]
На первый взгляд может показаться, что пренебрежимо и отрицательно стареющие животные бессмертны, поскольку риск умереть у них не увеличивается. Но это верно только в идеале. Если смертность остается выше заветного нуля, это значит, что рано или поздно особи будут умирать независимо от того, сколько им лет. А поскольку особей конечное число, то рано или поздно умрут все. Поэтому, например, отрицательное старение встречается[61] не только у долго-, но и у короткоживущих морских ежей. У последних просто изначально высокий уровень смертности, поэтому, хоть он и снижается со временем, долго прожить никто не успевает.
Глядя на "линии смерти" для разных существ, мы можем представить себе, как должен выглядеть жизненный путь долгожителя. Этот организм должен медленно развиваться и как можно дольше оставаться на стадии отрицательного старения, то есть детства. Однако, как видно на примере морских ежей, отрицательное старение позволяет жить долго лишь тем, кто редко умирает, то есть тем, кто смог укрыться от внешних и внутренних угроз. Таким образом, на пути к бессмертию организм должен приобрести по меньшей мере два свойства: защиту от врагов и долгое детство. Давайте разберемся, какими способами этого можно достичь.
Дороги жизни
Помимо пренебрежимо стареющих организмов, в животном мире есть немало пусть смертных, но долгожителей, за жизненными стратегиями которых тоже интересно наблюдать. Показательно, что они разбросаны по разным группам позвоночных: среди них несколько видов акул, ряд черепах, отдельные птицы, некоторые киты и пара видов землекопов. Напрашивается вывод, что способность жить долго возникла в каждой группе животных независимо, а значит, и пришли они к этому разными путями – каждая выбрала свой метод укрываться от врагов и растянуть детство.
Самый простой способ снизить смертность – стать неуязвимым для хищников, например, вырасти большим. Если мы посмотрим на зависимость продолжительности жизни от размера[62] (в данном случае – массы тела) среди млекопитающих, то увидим однозначную тенденцию: чем больше зверь, тем дольше он живет. Самые мелкие представители класса – насекомоядные землеройки и ежи – оказываются в левом нижнем углу, а самые крупные – слоны, киты и копытные – в правом верхнем, среди долгожителей. Исключение составляют только человек (что частично можно списать на успехи медицины), голый землекоп и летучие мыши. Тем, кто не может вырасти большим, остается избегать встречи с хищниками другими путями: землекоп прячется в подземных туннелях, человек укрывается в пещерах и изобретает оружие и орудия труда, а летучая мышь поднимается в воздух. Итак, первая примета долгожителя – большой размер, умение уклоняться от встречи с хищниками или дать им отпор.
Но даже тех, кто ускользнул от внешних врагов, подстерегает враг внутренний. Опухоли не щадят никого: в том или ином виде они встречаются[63] почти у всех групп многоклеточных животных, за исключением губок и полухордовых (одного из типов беспозвоночных).
С одной стороны, большим организмам рак не так страшен[64], как мелким, если только не затрагивает жизненно важные органы. С другой стороны, чем крупнее организм, тем больше в нем клеток, поскольку клетки слона и мыши в среднем одинакового размера. Следовательно, тем выше шанс, что какая-нибудь из них поднимет бунт, начнет размножаться, выйдет из-под контроля и разовьется в опухоль.
У большинства известных нам долгожителей – у слонов и китов, летучих мышей и голых землекопов, черепах[65] и попугаев[66] – есть дополнительные механизмы, с помощью которых они подавляют восстания клеток и следят за их делением (подробно мы о них поговорим в третьей части книги). Второй признак долгожителя – активная борьба с опухолями, рак у них бывает довольно редко.
Крупные животные, как правило, производят на свет мало детенышей, вкладывая в каждого много энергии. Поэтому преимущество получают[67] долгоживущие организмы – они успевают оставить больше потомства. Кроме того, детенышам крупных животных нужно больше времени на то, чтобы дорасти до размера взрослой особи. Так увеличение размера приводит к длинному детству – третьему свойству долгожителей.
Замедлить развитие и растянуть детство можно несколькими способами. Многим животным это удается благодаря холоду[68]: чем ниже температура тела, тем медленнее обмен веществ и тем дольше развивается организм. Однако прямая зависимость продолжительности детства и температуры известна только для холоднокровных животных, которые не способны поддерживать постоянную температуру собственного тела. Возможно, именно поэтому большинство холоднокровных долгожителей, таких как гренландская акула, алеутский окунь или протей обыкновенный, который обитает в темных влажных пещерах, избегают теплого климата. И по этой же причине, наверное, долгожителей так мало среди теплокровных животных, то есть млекопитающих и птиц. Так что четвертое условие, полезное для борьбы со старением, – это жизнь в холоде.
Если животное дольше, чем другие, остается незрелым, то у него могут сохраниться некоторые ценные свойства детенышей. Одно из них – способность к регенерации: отращиванию новых конечностей или хотя бы заживлению поверхностных ран. Это довольно распространенная черта среди долгоживущих организмов – ее можно встретить, например, у акулы[69], не говоря уже о беспозвоночных вроде плоских червей и иглокожих. Она же, судя по всему, ответственна за долголетие гидры.
Есть от регенерации и косвенная польза: для того чтобы организм хорошо восстанавливался, клеткам необходимо активно делиться. А это значит, что все продукты обмена веществ, весь молекулярный мусор (о нем мы еще подробно поговорим в следующей части книги), который успевает накопиться в клетке, распределяется[70] по дочерним клеткам. При этом его концентрация снижается, и клетки становятся более живучими. Вероятно, именно регенерация ответственна за долголетие кораллов
Теперь мы можем нарисовать собирательный портрет животного-долгожителя. Оно крупнее, чем родственные ему виды, редко погибает от зубов хищников, живет в холоде или поддерживает низкую температуру тела, практически не болеет раком, но при этом хорошо регенерирует. Такое животное, скорее всего, начинает свою жизнь с отрицательного старения, поскольку детенышу нужно время, чтобы вырасти крупным и начать размножаться, – и это дополнительно удлиняет его жизнь. Затем бóльшую часть жизни организм проводит в фазе пренебрежимого старения, когда смертность не увеличивается со временем.
Впрочем, ни одно реальное животное в этот собирательный образ не вписывается. Среди долгожителей есть те, кто не изобрел собственных приемов защиты от рака (в отличие от белой акулы), есть мелкие животные (например, попугай), есть живущие в жарком климате (слон) и неспособные к регенерации (голый землекоп). Это еще раз подтверждает, что долголетие каждый раз возникает независимо. А значит, не существует универсального ответа на вопрос "Что нужно сделать, чтобы жить долго?". Сколько видов-долгожителей – столько и рецептов бессмертия.
Двигатель прогресса
В природе сама по себе долгая жизнь не дает организмам непосредственного преимущества. Вероятно, поэтому не все животные к ней стремятся, а соответствующими приспособлениями для долголетия обзаводятся лишь отдельные виды. Продолжительность жизни сумчатых млекопитающих, например, на 20 % меньше[71], чем им положено при их массе тела и скорости обмена веществ. Иными словами, мало кто живет долго просто потому, что может себе это позволить. Если кто-то живет долго, значит, ему это зачем-то нужно, значит, в конкретной популяции естественный отбор благоприятствует именно долгоживущим особям.
Мы уже встречались с одним фактором, который делает долгожительство выгодным, – это размер. Поскольку крупные животные обычно не приносят много потомства за раз, то единственный способ поддерживать популяцию на плаву – размножаться много лет подряд, то есть жить долго. Но есть и еще одно обстоятельство, которое может дать преимущество долгожителям, – это социальная структура.
У социальных животных часто бывает так, что одни классы или касты в колонии живут дольше, чем другие. И социальная несправедливость может быть еще одним ключом к секрету долголетия. В некоторых случаях ответ простой: доминантные особи живут дольше, чем подчиненные, просто потому, что реже выходят из нор в поисках еды – так происходит, например, у сурков[72]. Но чаще дело в том, что одни особи больше размножаются, чем другие. Это встречается у эусоциальных животных.
Эусоциальностью называют распределение ролей в популяции, которое обычно включает в себя репродуктивную специализацию: одни особи размножаются, а другие нет. В такой ситуации естественный отбор действует на них по-разному: тем, кому выпал счастливый билет и случай произвести потомство, выгодно жить как можно дольше. А тем, кому размножиться не суждено, долголетие ни к чему.
Так, например, устроена[73] колония дамарского пескороя, родственника голого землекопа: одна плодовитая царица-долгожитель и множество неразмножающихся самок, которые умирают гораздо раньше. Правда, какие изменения в организме отвечают за это разделение обязанностей и неравную продолжительность жизни, до сих пор неизвестно.
Гораздо больше мы знаем про причины аналогичной несправедливости[74] у медоносной пчелы. В одном и том же улье можно найти рабочих пчел, которые живут в среднем 1,5 месяца, и матку, которая может дожить до 8 лет (в среднем 3–5). Судя по всему, дело в еде: рабочие пчелы питаются в основном цветочной пыльцой, матке же достается маточное молочко. А в молочке недавно обнаружили вещество ройалактин[75], которое фактически омолаживает клетки в организме матки и поддерживает ее способность к регенерации (мы вернемся к этому в главе "Виноваты гены"). Так что Винни-Пух, вероятно, не просто так стремился проникнуть в пчелиный улей, а долголетие действительно может быть связано с правильным питанием, по крайней мере у пчел.
В пчелиной семье обязанности разделены раз и навсегда, поэтому жить долго выгодно только матке – на ней вся ответственность за размер будущего улья. Но в животном мире бывает и так, что репродуктивная специализация не постоянная, а временная. Каждая особь в такой колонии может получить шанс на размножение – и тогда жить долго выгодно абсолютно всем.
Именно это, судя по всему, произошло с голыми землекопами.
Еще немного о голом землекопе
О том, что голый землекоп (он же голая кротовая крыса, он же
И действительно, именно в подземных тоннелях восточной Африки и нашли голых землекопов. Впоследствии оказалось, что они не единственные эусоциальные животные среди млекопитающих. Кроме них, этим свойством обладают еще – помимо человека (впрочем, по поводу его эусоциальности споры еще продолжаются) – дамарские пескорои. Однако голые землекопы оказались гораздо более полезными объектами исследований.
Эти небольшие грызуны, размером приблизительно с мышь, обладают множеством удивительных свойств, помимо эусоциальности. Они нечувствительны[77] к некоторым типам боли, могут существовать при пониженных концентрациях кислорода и даже переживать[78] полное его отсутствие в течение получаса. Кроме того, голые землекопы необычно долго живут – не менее 30 лет. Вероятно, они могли бы прожить и дольше, но в лабораториях их изучают как раз около 30 лет, поэтому более надежных данных у нас пока нет. А определить возраст землекопов, которых ловят в природе, с точностью не удается, потому что выглядят они примерно одинаково, что в 5 лет, что в 25. Кроме того, в естественных условиях землекопы, скорее всего, погибают гораздо раньше – от ран, полученных в схватках с сородичами.
Другие невзгоды землекопов обходят стороной – у них практически не бывает рака (известна всего пара случаев[79]) и сердечно-сосудистых заболеваний[80]. Симптомы старения, правда, встречаются: например, исследователи описали самца[81] в возрасте 27–28 лет с горбом и мышечной атрофией (что, впрочем, никак не отразилось на его сексуальной активности) и самку[82] примерно того же возраста, которая уже 3 года как не могла размножаться.
В пренебрежимо стареющие землекопа не взяли, невзирая на все его заслуги. По словам Калеба Финча, он не дотянул до этого звания совсем немного. Голый землекоп проходит по большинству критериев, кроме одного – у старших матерей меньшее количество детенышей доживает до окончания грудного вскармливания (то есть можно считать, что плодовитость после достижения зрелости все-таки снижается, это второй критерий по Финчу).
Авторы научно-популярных статей часто представляют голого землекопа этаким супергероем, который победил старение, в отличие от его близких родственников – мышей и крыс, – которые, наоборот, в этой битве проиграли. Но если мы примерим на голого землекопа собирательный образ животного-долгожителя, то увидим, что ничего удивительного в его физиологии нет – все его уникальные свойства вписываются в общие закономерности.
Первая примета долгожителя – способность ускользать от хищников. Иными словами, снизить давление естественного отбора. Обычная мышь, даже если научится жить десятки лет, едва ли получит шанс продемонстрировать эту способность – ее съедят существенно раньше. Землекопы же обитают в подземных тоннелях, куда не добираются хищники, поэтому имеют возможность прожить долго и оставить больше потомков.
Вторая примета – устойчивость к раку. С этим у землекопа действительно все обстоит хорошо. У него усилены механизмы защиты от рака: клеткам запрещено размножаться, если они тесно контактируют с соседями и межклеточным веществом (подробнее мы к этому вернемся в главе, посвященной раку).
Еще одна примета – жизнь в холоде. Под землю, где обитают голые землекопы, не проникает солнечный свет, и температура там существенно ниже, чем на поверхности, да и сами землекопы в некотором смысле холоднокровны: температура их тела[83] всего 30–33 °С, что меньше, чем у любых других млекопитающих сходного размера. Но и на этом уровне землекопам с трудом удается ее поддерживать: когда температура окружающей среды падает ниже 28 °С, температура их тела также снижается.
Все эти карты в пользу долгой жизни землекоп смог разыграть лишь благодаря сложной социальной структуре. В колонии землекопов размножается только царица и несколько самцов, остальные особи к репродукции не допущены и занимаются бытовыми делами: копают тоннели, защищают колонию от редких хищников, воспитывают потомство. Но время от времени кто-то из "элиты" гибнет (особенно этому способствует своевременный удар лапой), и тогда один из "простых смертных" занимает его место и принимает участие в размножении. Получается, что каждый рядовой землекоп проводит жизнь в ожидании своего звездного часа – а значит, больше потомства оставят те особи, которые его дождутся. Именно поэтому каждому землекопу в отдельности выгодно жить долго, и отбор на долголетие действует на всех особей в популяции с одинаковой силой.
Наконец, еще одна важная черта на портрете долгожителя – долгое детство. Голый землекоп приобрел ее, и этим принципиально отличается от своих родственников-грызунов. Считается, что голые землекопы произошли от предков современных мышей и крыс путем неотении[84] – то есть сохранили "детские" признаки дольше положенного.
Если мы сравним новорожденного крысенка, взрослую крысу и взрослого землекопа, то увидим, что последний гораздо сильнее похож на первого, чем на вторую. У голых землекопов голая кожа, слабое зрение и отсутствуют ушные раковины – совсем как у детенышей грызунов. У них продолжают делиться нейроны в мозге даже в зрелом возрасте. Да и способность обходиться без кислорода, возможно, сохранилась с эмбрионального периода, когда детенышу предстояло пережить роды и не задохнуться. Получается, что голый землекоп растянул свое детство на десятки лет.
Таким образом, голый землекоп не является исключением из правил, а лишь подтверждает их. Его удивительное долголетие – результат удачного стечения обстоятельств, он собрал в себе практически все свойства, характерные для долгожителей, спрятался от хищников, выстроил сложную социальную структуру и остался в некотором роде вечным ребенком. И по всем этим характеристикам у голого землекопа удивительно много общего с человеком.
Еще немного о человеке
По сравнению с прочими млекопитающими, человек справляется с проблемой долголетия довольно неплохо. Дольше нас, как я уже упоминала, живут только некоторые киты, а продолжительность жизни человекообразных обезьян меньше, чем у людей, по крайней мере в два раза.
И это неспроста: когда мы начинаем перечислять условия, необходимые для долгой жизни, то оказывается, что все они у человека уже есть.
Начнем с того, что наша жизнь давно уже не зависит от хищников. В этом смысле верхнего предела нашему долголетию нет, и необходимости быстро взрослеть и размножаться тоже нет, зато есть возможность жить как можно дольше.
Кроме того, у нас достаточно сложная социальная структура. Несмотря на то что далеко не все биологи признают человека эусоциальным животным, устройство нашего общества благоприятствует долгой жизни. Об этом говорит, например, "гипотеза бабушек"[85], согласно которой одна из причин нашего долголетия – формирование семей. На каком-то этапе эволюции древние люди начали доживать до того, чтобы увидеть своих внуков. И в этот момент оказалось, что наличие бабушки или дедушки – выгодное приобретение для семьи: пока старшее поколение следит за детьми, среднее поколение может охотиться, добывать пищу, защищать семью от врагов или рожать новых детей. Поэтому на каком-то этапе естественный отбор вполне мог способствовать нашему долгожительству.
Многие суперспособности голого землекопа можно объяснить затянувшимся детством, и здесь человек тоже не отстает. В 1926 году голландский анатом Людвиг Больк выдвинул теорию, согласно которой человек – тоже неотеническое животное. Больк привел несколько десятков признаков, которые сближают нас с детенышами обезьян, и список продолжает пополняться. Среди этих признаков, например, форма черепа и низкий уровень внутривидовой агрессии, высокая пластичность мозга (который продолжает развиваться и после рождения) и экспрессия ряда генов. В мозге даже у взрослого человека есть области[86], в которых сохраняется ускоренный, "детский" тип обмена веществ. Поэтому можно сказать, что в чем-то мы повторили успех голых землекопов и тоже имеем право считаться вечными детьми.
Человек вписывается в портрет среднестатистического животного-долгожителя не хуже, чем многие чемпионы из мира животных. И хоть мы не можем похвастаться низкой температурой тела или нечувствительностью к боли и не научились сопротивляться раку и регенерировать (что, впрочем, силами медицины рано или поздно станет возможно), мы создали себе все условия для того, чтобы повторить рекорды других позвоночных. По крайней мере, долгое время естественный отбор способствовал тому, чтобы мы жили долго, а судя по тому, что средняя продолжительность жизни человека растет, – продолжает способствовать и сейчас. Знакомство с животными-рекордсменами говорит лишь о том, что мы мало чем отличаемся от них принципиально. А значит, долгая счастливая жизнь – остережемся пока говорить о бессмертии – для нас теоретически возможна.
4. Человек подопытный: Как искать таблетку от старости
Большинство моих коллег по кафедре биологии развития избегали работы с млекопитающими. С лягушками все гораздо проще: много икринок развиваются отдельно от матери, геометрия простая, будто специально создана для микрохирургических операций. То ли дело зародыш человека или даже мыши: вне матки проживет максимум две недели, ткани расположены затейливо, оперировать неудобно, чуть что – умирает. "Рискованное занятие", – решали мы и отправлялись работать с милыми сердцу амфибиями.
Такого рода истории можно услышать от биологов самых разных направлений, от генетиков до физиологов. Человек – самый неудобный объект исследования из всех возможных, самый громоздкий и сложно устроенный. Никто так сильно не мешает поиску таблеток от старения людей, как сам человек, который отказывается примерять на себя роль лабораторного животного. В этой главе мы поговорим о том, что мешает человеку поставить эксперимент на себе самом и какие уловки приходится придумывать, чтобы получить хоть какие-то результаты и двигаться дальше.
Против времени
Наиболее неприятное для геронтолога свойство человека состоит в том, что он (человек) очень долго живет. И чем выше продолжительность жизни, тем сложнее становится спланировать эксперимент по ее увеличению. Цель оказывается главным препятствием на пути к самой себе.
Представим себе, что мы придумали средство борьбы со старением – пусть, для простоты, это будет таблетка. Скорее всего, ее нужно принимать не на смертном одре, а заранее, когда человек еще не обзавелся возрастными болезнями и не нуждается в постоянном лечении. Пусть это будет – по оптимистичным оценкам – 60 лет. Чтобы выяснить, продлевает она жизнь или нет, нужно проверить, достигнут ли испытуемые возраста хотя бы 100 лет, а лучше больше, например 120. Тогда мы сможем исключить вероятность того, что в нашу выборку случайно попали одни долгожители-рекордсмены (заранее мы это проверить не можем, потому что гены, которые определяют продолжительность жизни, до сих пор неизвестны, подробнее об этом поговорим в главе "Виноваты гены").
Таким образом, наш эксперимент займет 60 лет. Даже если нам повезло и таблетка сработала, а участники исследования не разбежались и не пали жертвой какого-нибудь стихийного бедствия, препарат не сразу появится в аптечке каждого человека на Земле. Потребуется еще сколько-то лет, чтобы успеть обработать результаты, опубликовать их в журнале и проверить, насколько препарат токсичен для разных категорий людей. В общем, редкие исследователи доживут до выхода такой таблетки на рынок – если только они не начали эксперимент, будучи совсем молодыми, и сами принимали свой препарат наравне с испытуемыми.
Но пока это всего лишь выдумка, и такие долгие эксперименты никто не начинает. Те ученые, которых интересует человеческая жизнь в динамике, пользуются лонгитюдными исследованиями. Это наблюдения за людьми, которые длятся десятки лет и в ходе которых экспериментаторы собирают множество разных данных, от семейного статуса и уровня образования до анализов крови. Одно из самых долгих – Балтиморское лонгитюдное исследование старения в США, которое ведется с 1958 года. И подобные проекты продолжают запускаться, например в 1997 году очередной[87] (NILS-LSA) стартовал в Японии. Как правило, лонгитюдные исследования потом становятся базой для научных работ в самых разных областях – каждый ученый берет ту часть данных, которая ему необходима. В том числе их могут использовать и геронтологи – для того, например, чтобы попробовать предсказать риск смерти от естественных причин в зависимости от тех или иных особенностей образа жизни.
Редкий пример действительно долгого наблюдения – Миннесотский эксперимент[88], который начался в 40-е годы XX века. Американский физиолог Ансель Кейс отобрал 36 молодых и стройных мужчин, чтобы на них воспроизвести условия голодных лет Второй мировой войны. В течение полугода испытуемые жили в лаборатории, ходили на занятия в университет, выполняли свои повседневные обязанности и ходили по 5 километров в день, но ели при этом в два раза меньше, чем обычно. За это время здоровье их всерьез ухудшилось – появились слабость, отеки и психические отклонения, – и эксперимент прекратили.
Много лет спустя оказалось[89], что те из участников эксперимента, кому удалось достигнуть 80 лет, прожили дольше, чем их среднестатистические сверстники. Это первое и единственное на сегодняшний день эмпирическое свидетельство того, что ограничение в еде может продлевать жизнь человека (подробнее к этой теме мы вернемся в главе "Виновата молодость"). Тем не менее это исследование сложно считать доказательным (хотя бы из-за малой выборки и отсутствия контрольной группы), а других радикальных экспериментов по продлению жизни, чьи отдаленные последствия мы могли бы измерить, история для нас, к сожалению (или к счастью), не припасла.
Альтернативный подход – не дожидаться, пока кто-то из выбранной группы людей проживет больше или меньше, а работать с теми, кто уже достиг определенных успехов в борьбе со старением. Некоторые ученые, например, собирают "коллекцию" долгожителей и опрашивают их о событиях далекой молодости – как жили, что ели, чем болели – и ищут закономерности, которые могли бы объяснить их выдающиеся результаты. Так устроены ретроспективные исследования. У них есть важное преимущество по сравнению с лонгитюдными: коль скоро эти люди прожили больше среднего, у них заведомо должны быть какие-то особенности, которые им это позволили. Но есть и минус: данные получаются недостоверными, а проверить их проблематично.
Тренируемся на кошках
Можно проверять предполагаемые лекарства от старости на короткоживущих модельных организмах. Поставить на них эксперимент гораздо проще. Во-первых, не возникает этических проблем такого масштаба, как с людьми: исследователь не обязан доказывать этическому комитету, что старение – это болезнь, а также гарантировать испытуемым крысам и кроликам полную безопасность. Во-вторых, жизнь модельных объектов легко стандартизировать: держать в одинаковых клетках, кормить одной и той же едой, даже лампочки установить с одной и той же стороны – и не бояться, что они не выдержат однообразия и выйдут из эксперимента досрочно. Наконец, такие исследования обходятся гораздо дешевле, а результаты дают быстрее, чем если бы мы работали с людьми.
Но как только мы, получив какой-то эффект на животных – чаще всего на мышах, – пытаемся перенести его на людей, то сталкиваемся с "трудностями перевода". По оценкам[90] Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), лишь 8 % всех препаратов, которые прошли испытания на мышах, имеют шанс оказаться полезными и для людей и выйти в конечном счете на рынок. Поэтому ученые не склонны особенно доверять "мышиным пробам": среди наиболее цитируемых статей, где на мышах получены многообещающие результаты, половину методик даже не пытаются[91] повторить на человеке.
Беда в том, что человек не мышь, и даже не огромная мышь. Уже хотя бы потому, что мы живем в десятки раз дольше: срок жизни среднестатистической мыши – 2–3 года в лаборатории. Это мешает напрямую соотнести результат, который мы получили на мышах, с возможными последствиями для человека. Допустим, наши подопытные мыши прожили 3 года вместо 2,5, то есть на 20 % дольше. Стоит ли рассчитывать, что человек, принимая тот же препарат, вместо 100 лет проживет 120? Или всего лишь 100 с половиной?
Отличаемся мы от мышей и на молекулярном уровне. Например, наши тела используют разные стратегии борьбы с опухолями. Почти во всех клетках мыши активна теломераза – фермент, который надстраивает концы хромосом и позволяет клеткам неограниченно делиться (подробнее об этом мы поговорим в главе "Виноват рак"). Поэтому мыши чаще болеют раком: к 2–3 годам, по разным данным, от 30 до 50 %[92],[93] животных страдают опухолями. Правда, треть людей тоже болеет раком к концу своей жизни; но и жизнь эта в 30–40 раз длиннее мышиной. В этом смысле продление жизни мышам и людям – две разные задачи. И мы уже продвинулись в эту сторону гораздо дальше, чем мыши, увеличив свою "естественную" продолжительность жизни на несколько десятков лет, поэтому большинство спасительных для мышей методик нам едва ли помогут.
Набор возрастных заболеваний у мышей тоже не во всем совпадает с человеческим. Например, у них не встречается болезнь Альцгеймера. Поэтому, чтобы проверять лекарства против этого заболевания, приходится использовать генетически-модифицированные линии[94] мышей, у которых развивается похожее поражение нервной ткани, – но полностью воспроизвести у них симптомы болезни вроде деменции невозможно. Из-за этого, кстати, некоторые ученые не переносят испытания препаратов, которые хорошо себя показали в преклинических исследованиях, на людей – они просто не доверяют результатам, которые получены на мышах.
Наконец, еще одно немаловажное отличие состоит в том, что люди гораздо сильнее отличаются[95] друг от друга, чем лабораторные мыши. Каждая группа исследователей работает, как правило, с одной или несколькими линиями мышей. Линия – это фактически одна семья, генетически однородная группа. И если какой-то препарат работает на одной линии мышей, он необязательно подойдет для другой линии и тем более для человека – может оказаться, что он просто удачно компенсирует какой-нибудь дефект в физиологии этой конкретной "семьи".
Можно было бы решить, что мыши – действительно далекий от человека организм, и поэкспериментировать с кем-нибудь, кто ближе к нам. Например, с приматами. Но как только мы выбираем более близкий объект, многие плюсы от работы с мышами теряются. Приматы в среднем гораздо дольше живут, то есть исследование опять растягивается на десятки лет. Содержать их становится дороже, а в случае с большими человекообразными обезьянами, например гориллами и шимпанзе, снова появляются этические ограничения.
Приходится искать промежуточные решения. Недавно в США запустили исследование Dog Aging Project[96]. Участники этих испытаний – обычные домашние собаки, чьи хозяева помогают следить за их здоровьем и условиями жизни. Собаки живут, конечно, не так долго, как люди, но все же дольше, чем мыши. Поэтому на них постепенно начинают тестировать препараты, которые, возможно, однажды помогут их хозяевам. Например, рапамицин – один из кандидатов в таблетки от старости. В первых испытаниях[97] Dog Aging Project он уже улучшил работу сердца у испытуемых собак и снизил их артериальное давление (к старости у собак оно растет, как и у людей).
Но если отдельные заболевания еще можно изучить на животных, то человеческую старость в широком смысле слова – со всем набором характерных симптомов, от морщин до деменции, – у них воспроизвести невозможно. И даже если мы научимся продлевать жизнь модельных организмов, то для того, чтобы выяснить, не превращается ли новоиспеченный долгожитель в вечно больного Тифона, потребуются эксперименты на людях – тем более долгие, чем успешнее окажется наш метод продления жизни.
Модель поневоле
Среди людей изредка тоже встречаются те, кто может послужить моделью для исследований старения. В таких случаях, по крайней мере, никто не сомневается в том, что это болезнь и что ее надо лечить. Синдром преждевременного старения называют прогерией, хотя на самом деле под этим названием скрывается целая группа непохожих друг на друга заболеваний. Их объединяют не столько симптомы, сколько общий принцип: они ускоряют старение организма или отдельных его частей.
В самом легком случае прогерия поражает только отдельные органы. Так происходит, например, при ксеродерме (xeroderma pigmentosum). Внешне она проявляется как множество пятнышек на коже, это скопления пигментированных клеток. В основе этой наследственной болезни лежит[98] нарушение системы репарации, то есть починки ДНК. Именно поэтому болезнь сильнее всего заметна на коже: на поверхность тела действует солнечный свет с ультрафиолетовыми лучами, они повреждают ДНК, а клетки не успевают справиться с этими повреждениями. Больные ксеродермой сильнее, чем обычные люди, рискуют получить рак кожи – если повреждение ДНК затронет какой-нибудь ген, который отвечает за деление или смерть клеток, а система репарации не сможет его вовремя починить. А поскольку рак считается возрастной болезнью, то можно считать, что старость у таких людей наступает раньше. Тем не менее многие больные ксеродермой живут обычной жизнью, хотя у трети из них ускоренное старение затрагивает не только кожу, но и нервную систему, вызывая глухоту, умственную отсталость и другие симптомы.
Гораздо опаснее для жизни так называемая взрослая прогерия (например, синдром Вернера) – синдром ускоренного старения, который начинает проявляться[99] лишь в подростковом периоде. У таких пациентов сломан один из белков[100], которые занимаются копированием ДНК, поэтому в ходе деления клеток возникают ошибки. В какой-то момент их становится слишком много, и постепенно волосы начинают выпадать, зрение – слабеть, а кости – разрушаться. Развивается характерный набор заболеваний[101], который по многим признакам напоминает старение[102]. Умирают такие люди в среднем в 47 лет.
Но самый тяжелый вариант – детская прогерия, носители которой редко доживают до 20 лет. Она проявляется с самого рождения и не оставляет больному шансов на здоровую жизнь. Видов детской прогерии известно несколько, и в основном они тоже вызваны мутациями генов, связанных с хранением и обработкой ДНК в клетке.
Самая известная из этой группы болезней, которую чаще всего имеют в виду, когда говорят о прогерии, – прогерия Хатчинсона – Гилфорда. Носителей этой болезни обычно приводят в качестве образца ускоренного старения: это низенькие люди со сморщенными, клювовидными лицами. С рождения у них появляются разнообразные внешние признаки старости[103]: волосы выпадают, изменяется пигментация кожи, суставы раздуваются, как при артрите. Клетки таких пациентов несут мутации в гене[104] ламина А – белка, который прикрепляет ДНК к оболочке клеточного ядра изнутри. Мутантная версия белка намертво застревает в оболочке, из-за чего та деформируется[105], нити ДНК теряют укладку и запутываются, а клетка не может делиться без ошибок. В такой ситуации все ткани и органы тела стареют с одинаковой скоростью.
Наблюдая за больными прогерией как за моделью старения, мы видим, что все случаи этих заболеваний вызваны поломками в ДНК, вне зависимости от того, из-за чего они возникают. Это означает, что мутации, с одной стороны, не настолько серьезная проблема, чтобы не позволить организму выжить, но, с другой стороны, их самих по себе достаточно, чтобы ускорить старение и привести к преждевременной смерти.
Лечить прогерию мы пока не умеем, можем разве что компенсировать эффект от мутаций. Например, для больных синдромом Хатчинсона – Гилфорда недавно разработали первый препарат, который запрещает мутантному ламину А заякориваться в мембране. В результате удалось снизить[106] смертность пациентов в 10 раз: с 33,3 до 3,7 % в течение двух лет. Тем не менее такие лекарства едва ли помогут справиться со старением обычным людям – они призваны исправить точечные дефекты в работе клеток, которые встречаются только при прогерии определенного типа, но не характерны для старения в целом.
Зато клетки больных прогерией могут стать хорошим модельным объектом. По крайней мере, на них иногда проверяют[107] потенциальные "таблетки молодости", например тот самый рапамицин, который тестируют на собаках из проекта Dog Aging Project.
Чтобы окончательно победить прогерию, нужно добраться до ее главной причины – мутаций, и научиться бороться с ними напрямую. Этого можно было бы достичь с помощью генной терапии, то есть "ремонта" ДНК
Пока что эту технологию пробуют только на модельных животных, и результаты первых экспериментов, с одной стороны, обнадеживают, а с другой – обнажают неочевидные трудности на пути к ремонту организма в целом.
Поделиться книгой: