Помоги проекту - поделись книгой:
Если вы думаете, что будете жить долго только потому, что ваши мама или бабушка прожили до 90, то вы не совсем правы. Новое исследование 439 361 203 человек, в котором анализировались родословные и семейные связи и результаты которого опубликованы в журнале Genetics, показало, что долголетие в основном определяется образом жизни, тогда как влияние генов здесь 10 %. Это исследование провели ученые из Calico Life Sciences LLC, компании, финансируемой Google и занимающейся вопросами биологии старения, совместно с исследователями из компании Ancestry. Ученые обнаружили, что у родных и двоюродных братьев или сестер наследственный фактор играет примерно такую же роль, как показывали предыдущие исследования. В частности, гены объясняют от 20 % до 30 % продолжительности жизни, причем эта оценка снижается ниже 15 % для родственников противоположного пола. Исследователи также обнаружили, что продолжительность жизни супругов в большей степени схожа, чем у братьев и сестер противоположного пола. Возможное объяснение этому в том, что у супругов общие негенетические факторы (например, образ жизни, качество жизни, уровень медицинского обслуживания, диетические пристрастия и т. д.).
Конечно, здесь нужно четко разделить вклад генетических и негенетических (любых прочих) факторов в продолжительность жизни человека в целом или в его долголетие, в частности, что не одно и то же. Как не одно и то же биология продолжительности жизни и биология старения. Да, это связанные механизмы, но настолько же и различные.
Последнее время получаю приблизительно вот такие письма, которые выглядят на один манер, люди имеют какие-то проблемы со здоровьем, но обращаются не к врачам, а к добрым людям, которые убеждают человека, что его заболевания – это старение. Приведу одно из них: «Добрый день! У меня в последнее время какой-то сбой в организме, хотелось бы понять, что можно изменить, чтобы перезапустить организм, при этом не навредив. Дайте свое мнение, пожалуйста, относительно комбинации из метилфенидата или модафинила с флуоксетином. Можно ли их на практике применять одновременно? В Интернете противоречивые данные».
При этом такие люди сдают как минимум сотню лабораторных анализов по рекомендации гуру антистарения. К сожалению, эти люди далеки от геронтологии, не имеют знаний, вся их заслуга, что они методично читают короткие аннотации статей в базе pubmed. Но несет ли это какой-то смысл без базового образования, которое дает не только знание, но и мышление, включающее весь ход научно-медицинской мысли предыдущих поколений. Не тратьте свое время на чтение или выслушивание таких людей, они обычно говорят долго, это не стоит вашего времени. Я понимаю, что никто не хочет стареть, но это не повод заниматься самообманом, все эти анализы не имеют отношения к старению, так как связаны именно с болезнями, часто даже не возрастзависимыми.
А вот подоспел и ответ биохакера: «Ваши советы дурацкие, никакой конкретики, вы не даете рекомендаций, какие анализы сдавать и что пить… так что напрасный труд». Отвечаю, к сожалению, это не маркетинг, где, только изменив положение банки в прикассовой зоне, можно рассчитывать, что спрос будет увеличен на 25 %.
Сегодня существуют различные калькуляторы, которые позволяют вам рассчитать вашу ожидаемую продолжительность жизни[9].
Последние годы вклад в увеличение ОПЖ вносит и повышение уровня выживания в пожилом возрасте. В 1985 году 60-летняя женщина в Японии могла прожить еще 23 года, а к 2015 году этот показатель вырос аж до 30 лет. Живут ли люди дольше и сохраняют ли они при этом здоровье или же дополнительные годы в пожилом возрасте сопряжены в основном с ухудшением состояния здоровья? В связи с этим россиянам важно не только выяснить точное количество 100+ в РФ, но и понять, кто из них имеет лучшие показатели «здоровья», и разобраться почему.
Ученые изучили наследуемость долголетия, для чего использовали данные по ПЖ 2872 двойняшек, родившихся в 1870–1900 годах в Дании. Наследуемость долгожительства составила 0,26 для мужчин и 0,23 для женщин. Сделан вывод, что генетические влияния на долговечность не являются аддитивными.
Таким образом, точных причин долголетия и сверхдолголетия мы не знаем, есть высказывания отдельных ученых, что наследственный вклад в долгоживучесть составляет 10 % или 30 %, но эти цифры несут только оценочный характер и зависят большей частью от психохарактерологических особенностей дающего такие оценки. При опросах врачей и ученых данные колеблются в более широком диапазоне от 0 % до 70—100 %, при этом большая часть опрошенных склоняется к тому, что вклад генов составляет более 50 %.
Достижение моими пациентами сверхдолголетия вопреки наследственности или тяжелым условиям жизни позволяет мне дать оценку явлению дожития до возраста 100 лет и старше как «эвристического» события, т. е. крайне редкого сочетания ряда условий и факторов, которые и приводят к долгой жизни.
Долгожитель старше 100 лет в России с большей долей вероятности – это жительница ЦАО города Москвы.
На сегодня граждан старше 90 лет в России более 600 000 человек. Численность данной возрастной группы в ближайшем будущем будет только расти.
Мы вообще ничего не знаем о долголетии и сверхдолголетии в современной России.
О лимите ПЖ человека и голубых зонах долголетия
Большая часть биогеронтологов, уверенно говорящих о старении, старого человека видели только рядом в троллейбусе или метро. Их попытки трактовать чужие статьи о мышках, крысах и других модельных животных на основе своих убеждений, полных когнитивными искажениями, мне, как клиническому врачу, ничего полезного за последнюю четверть века не дали. Кроме того, когда рассказывают о грызунах, периодически вставляя свое видение старения, то у слушателя возникает искаженное представление о том, что человек и грызун – это сравнимые понятия. Но положительные результаты, полученные в опытах на мышах, собаках и обезьянах, не означают, что таковые же имеются и в отношении человека. Что есть некие лимиты ПЖ, которые у каждого свои, но правила управления ими одинаковы. Отсюда вывод, что долголетием можно управлять на основании изучения мыши.
Я лично не вижу никакого смысла в этих дискуссиях о лимитах ПЖ и сверхдолголетии. Тем более для человека в каждой стране может быть свой условный лимит, так как ПЖ является результатом множества факторов, в том числе и факторов внешней среды, которые имеют свои особенности в каждой стране.
В 1725 году математик Абрагам де Муавр выпустил трактат «Измерение ренты жизни», где предположил предельный возраст для человека в 86 лет, но сам он прожил 87 лет. Ровно через сто лет Бенджамин Гомперц выпустил известный любому геронтологу трактат, в котором отметил, что на промежутке от 92 до 99 лет вероятность умереть в течение года равна примерно 25 %. «Таким образом, – пишет Гомперц, – ожидаемая сумма ежегодных выплат человеку старше 92 лет не зависит от его возраста, но эта сумма невелика, поскольку вероятность того, что из трех миллионов 92-летних хотя бы один доживет до 192 лет, не превосходит одной миллионной».
На сегодня самый большой рекорд, который верифицирован учеными, составляет 122,45 года. Рекорд принадлежит женщине, мадам Жанне Кальман, француженке, она умерла в 1997 году, ее возраст верифицирован по категории «А» в международной базе сверхдолгожителей. Появление верифицированных данных о человеке, который проживет дольше мадам Кальман, автоматически отодвигает указанный выше лимит. Достаточно предположить, что математически существует вероятность, что когда-то уже жил или сейчас живет человек, который проживет 123 или более лет и его возраст верифицируют. Или мы о нем просто не знаем и можем не узнать никогда.
Семантика нашего языка позволяет данный единичный случай, например, с возрастом мадам Кальман, назвать лимитом ПЖ человека, с другой стороны, если это никакого отношения к ПЖ миллиардов людей, живущих сегодня на планете, не имеет, можно ли это назвать лимитом ПЖ человека как вида? Наверное, нет, это крайняя точка в «хвосте» кривой нормального распределения ПЖ. Тему можно завершить тем, что достаточно допустить, что видовой ПЖ считать условный динамический показатель, до которого доживают, например, 80 % доживших до возраста 60 лет или наоборот, а за лимит признать возраст смерти 5 % самых старых в данной популяции. Кроме того, как полагаю я и большинство геронтологов, эти рекорды никакого отношения к изучению механизмов старения не имеют, но позволяют устраивать шоу и цирковые пари.
В 1961 году крупнейший демограф прошлого века Альфред Сови, являющийся главой французской демографической школы и долгое время возглавлявший Комиссию ООН по населению, в своей книге «Пределы человеческой жизни» написал: «Иллюзорны попытки установить точный потолок для человеческой жизни». Многие демографы уже давно пришли к выводу об отсутствии верхнего предела продолжительности жизни человека.
Мое мнение, что понятие «предел ПЖ вида», несмотря на подразумеваемую точность, имеет довольно смутные очертания. Особенно с учетом того, что наш вид постоянно эволюционирует.
Также уверенно полагаю, что в будущем будет изменен не некий лимит, так как его просто не существует, а увеличится ПЖ всей популяции людей. При этом изменения будут постепенные и небольшие, шаг за шагом. Рекорд мадам Кальман, указанный выше, можно признать за условный, на мой взгляд, даже малодостоверный лимит, и вряд ли будет покорен. Малодостоверность этого лимита связана с обильными проблемами в валидации данного конкретного случая, начиная с факта уничтожения своего архива по указанию самой мадам Кальман и множественных проблем с архивными документами, на которые не обратили внимания ученые, которые проводили оценку данного случая.
Местности, где доказано повышенное количество долгожителей, в последнее время называют голубыми зонами. Очевидно, потому, что они, а доказанных и принятых всеми геронтологами, считается пять зон, находятся около океана и морей. Это первое их отличие, второе – это Северное полушарие, и третье – широта от 8 до 28 градусов северной широты. Перечислю, префектура Окинава (Япония), Лома-Линда в Калифорнии, Никкоя в Коста-Рике, Икария и Сардиния в Средиземном море. Хотя долгожителей много по всей Японии, страна считается одной из самых престарелых в мире, но на Окинаве их больше всего (около 50 столетних на 100 000 человек), он заслужил даже репутацию «земли бессмертных».
По моему мнению, голубых зон может быть больше, просто мы о них мало знаем, но я уверен, что все они должны лежать на берегу океана в указанных широтах от экватора. Например, я полагаю, что в штате Гавайи США на острове Оаха формируется такой очаг. Основанием для этого предположения является то, что остров имеет повышенное количество людей «третьего» возраста, которыми могут быть и переехавшие американские пенсионеры с материка. Мне все равно, приехали эти люди в пенсионном возрасте и живут здесь затем долго или родились здесь. Так как мы не изучаем фактор места жительства или его смены, а только долголетие в данном регионе, то этим фактором можно пренебречь.
При этом все эти регионы характеризуются определенной диетой, где много рыбы и морепродуктов, из чего многие ученые делают выводы, что это важная основа долголетия. Возможно, что это так, но, с другой стороны, так и хочется спросить: а чем же жители прибрежных регионов должны питаться, как не морепродуктами и не рыбой? Как пример возможного объяснения связи диеты и долголетия, что все голубые зоны находятся на территориях рядом с морями или океанами, Лома-Линда находится приблизительно в 50 милях от океана. Поэтому жители и питаются рыбой.
Давать одинаковые рекомендации по питанию всем людям на планете, основанные на питании долгожителей конкретных регионов, по моему мнению, бесперспективно, так как вряд ли большая часть людей сможет обеспечить себе точно такое же питание. Кроме того, на сегодня не доказано, что вообще какая-то диета приводит к долгожительству. Возможно, в основе утверждений о связи того или иного питания и долголетия лишь рациональность нашего мышления, что часто заводило и будет заводить науку в тупик.
Как пример, когда указывают на то, что то или иное вещество, будь то БАД, например омега-3, или кофе увеличивают ПЖ, и не видят связи, что, возможно, эти люди несколько отличаются по условиям жизни, отношению к своему здоровью, уровню физической активности. А методы, на которых основываются эти утверждения, чисто наблюдательные. Остановитесь, ваш мозг заводит вас в свой хитрый лабиринт, полный ловушек для вашего же мышления.
Если предполагать, что следствием и проявлением старения является ухудшение адаптации организма к условиям внешней среды, то именно внешняя среда является необходимым фактором активного долголетия. В недавнем исследовании делается вывод, что существует статистически значимая обратная зависимость между воздействием солнечной энергии при рождении и средней продолжительностью жизни человека, солнечная энергия каким-то механизмом изменяет эпигеном при рождении[10]. Подобные данные были показаны и американскими демографами, которые выявили, что дети, родившиеся от молодых матерей осенью, имели более высокие шансы долгожительства.
Однако какое отношение эти конкретные предположения, относящиеся к аграрной стране, да еще и XIX века, конечно, с иными условиями питания, благосостояния и физической активности, имеют к современным людям, совсем не ясно. При этом по большей части женщины, что вероятно, жили на ранчо, которых никогда не было ни в Российской империи, ни тем более в СССР. Поэтому эти данные вообще, на мой взгляд, не имеют отношения к современным россиянам.
Мое мнение обратное, именно механизмы метаболической адаптации, обеспечивающие рождение здоровых детей в поздних возрастах (условно после 35 лет) являются основой для повышения видовой продолжительности жизни. В этой части для изучения интересна женская митохондриальная ДНК, вероятно, именно с ее устойчивостью к активным формам кислорода в поздних возрастах можно связать рост видовой ПЖ человека по сравнению с высшими обезьянами. Сравнение митохондриальной ДНК женщин и шимпанзе в поздних возрастах вне зависимости от того, есть ли у шимпанзе менопауза или нет, может принести много удивительных открытий в будущем. На сегодня это только мое теоретическое предположение.
Хотел бы остановиться на определенном режиме влажности и температуры в этих регионах, возможно, что они и их относительно небольшие колебания в течение суток, сезонов, года приводят к определенному адаптационному эффекту, следствием которого является более высокая продолжительность жизни. Мое мнение, что все-таки все очаги долголетия должны быть именно в пределах 100 миль от побережья, на определенной широте от экватора, именно от них зависят условия длительной метаболической адаптации организма.
Основная проблема, которая возникает, когда хотят дать советы на основании изучения голубых зон долголетия, состоит в том, что вы не можете поменять условия, в которых проживаете здесь и сейчас. У вас снегопад за окном вторые сутки, и полгода уже нет солнца или песчаная буря, а давление скачет так, что барометр сходит с ума, а вам дают советы на основании изучения сверхдолгожителей Средиземноморья. Что это дает жителям Камчатки, даже если вы и живете на берегу бухты? Наша страна – узкая полоска вдоль Полярного круга с огромным перепадом часовых поясов и бесконечным количеством климатических зон, наша Северная столица Санкт-Петербург (59,57 градуса северной широты) почти на широте Анкориджа (61 градус северной широты).
Да, скажу я, но к пищевым особенностям долгоживущих популяций следует присмотреться, особенно в части умеренности питания. Самое большое исследование на сегодняшний день (PREDIMED) средиземноморской диеты недавно было переиздано после того, как было осознано, что существует несколько подходов рандомизации. Результаты, полученные при повторном анализе, показали результаты, аналогичные результатам первоначальных данных, однако исследование больше не следует рассматривать как рандомизированное исследование. Тем не менее его результаты могут помочь дать рекомендации по питанию.
А вот очагов сверхдолгожителей ни в Абхазии, ни в Якутии, которые считали в СССР очагами долголетия, не существует. По данным Федеральной службы статистики, в Республике Саха-Якутия на 1.01.2018 всего 24 женщины и 8 мужчин старше 100 лет[11]. Мифы же о долголетии, особенно на Кавказе (PMID:6230287), в долине Хунза в Пакистане и в долине Вилкабамба в Эквадоре, были окончательно развенчаны научными исследованиями уже в 1980-х годах (PMID:6212609)[12].
Более ранние изучения долгожителей почти всегда находили завышение ими их возраста. Например, в Болгарии в 1920 году после дополнительной проверки переписи лиц старше 100 лет их количество было уменьшено в 14 раз. После проверки данных переписи долгожителей в Индонезии в 1930 году она была полностью отменена из-за выявленной недостоверности. В СССР проверка данных переписи 1970 года показала, что количество столетних также было завышено в два раза.
На основе материалов, собранных в Азербайджане в 1980–1987 годах, авторы пришли к выводу, что республика не представляет собой зоны долгожительства. Из 60 административных районов было проверено 22, опрошено 800 долгожителей. Из общего числа обследованных в возрасте 90 лет и старше такими оказались лишь около 170 человек. Вместо заявленных случаев долголетия в 140–150 лет обнаружен лишь один житель 120 лет и несколько 110 лет. Например, в Аксипарийском сельсовете из 59 номинальных долгожителей по похозяйственным книгам только 23 оказались в возрасте старше 90 лет. При этом среднее завышение возраста составило 13 лет, максимальное – 28 лет. В долгожительской группе также было завышение от 9 лет у мужчин, до 26 лет у женщин.
В случае абхазского и азербайджанского долгожительства даже присматриваться не к чему, хотя журналисты с определенной периодичностью вспоминают об этих старых мифах. Это мне напоминает однажды сделанную ошибку в каком-то тексте или документе, когда вы ее вычищаете и вычищаете, а она появляется снова и снова, особенно тогда, когда сам документ лежит где-то на сетевом диске, к которому имеют доступ много ваших сотрудников.
Вот отрывок из письма моего читателя: «Наши знания в области долголетия недостаточны и примитивны». Соглашусь – это так, но это легко можно решить при наличии политической воли со стороны нашего государства. По моему опыту работы с такими людьми наши ветераны готовы участвовать в экспериментах по изучению механизмов ПЖ, даже если результаты смогут использовать только будущие поколения. Здесь важно только политическое решение.
Интересно также изучение условий жизни российских сверхдолгожителей (100+), особенно тех, кто дожил до этого возраста в довольно хорошем качестве. Очень интересно было бы посмотреть, как им удалось, несмотря на тяжелейшие условия жизни в революционной стране, в условиях послевоенной разрухи, не только дожить до этого возраста, но и сохранить высокий функциональный статус.
Математически лимита (предела) ПЖ человека не существует, это миф.
Но прагматический подход позволяет определить лимит ПЖ человека как вида, как условный возраст, до которого доживает определенный процент людей в популяции.
Изучение рекордов ПЖ не носит большого смысла, так как является исключением из правил.
Изучение долголетия в удаленных от нас, как правило, с совершенно другим климатом регионах, мало что дает россиянам.
Что такое биологический возраст. Методология отбора критериев для его измерения
Интегральная оценка жизнеспособности организма называется в экспериментальной геронтологии биологическим возрастом (БВ). Иногда можно услышать понятие «физиологический», «функциональный» возраст или даже «фенотипический» возраст[13]. Т. к. данный показатель отражает жизнеспособность конкретного организма, то он дает оценку предстоящей продолжительности жизни. Как правило, он отличается от календарного или паспортного возраста.
Поиск надежных показателей БВ продолжается уже более пяти десятилетий. Термин ввел в середине 1960-х годов один из основателей современной геронтологии А. Комфорт как «концепцию замера старения». Его статья, опубликованная в журнале «Ланцет» в 1969 году[14], посвящена батареям тестов по измерению старения у человека. До этой работы также можно найти следы попыток как отечественных, так и зарубежных ученых оценить старение по неким физиологическим показателям. Очевидно, здесь главное, кто проявил свое системное мышление и понял потребность в таком подходе как методе научного знания. Алекс Комфорт пишет: «Метод краткосрочного измерения скорости старения человека теперь необходим и возможен. Он мог бы привнести много полезного в фундаментальные исследования по замедлению возрастных изменений от животных до человека: он обеспечил бы важный опыт и знания о старении, отличный от смертности…» Здесь важным является то, что не нужно оценивать смертность когорты, речь идет об оценке снижения жизнеспособности живых организмов.
Сегодня достижения в области молекулярной биологии увеличили разнообразие потенциальных показателей для измерения БВ. Но это не означает, что все здесь настолько ясно и понятно. Вот, например, довольно спорное утверждение: «Старение человека имеет важное значение в возникновении болезней и смерти, поэтому количественное определение старения с использованием наблюдаемых характеристик имеет важное применение для клинических исследований». Т. е., по моему мнению, первая часть является уже некой аксиомой, а вторая часть не имеет даже малейшей доказательной базы.
Старение – это не болезнь, даже с трудом нельзя связать такие разные понятия. Понятие «болезнь» может иметь разное оформление в виде различной патологии. Старение же больше связано с понятием «жизнь», это временная характеристика самой жизни. Таким образом, старение – это временная производная жизни, именно поэтому его можно измерить только временными характеристиками, и здесь больше подходят не биохимические, а физиологические показатели различных функций, которые особенно заметно изменяются в течение жизни. Например, с возрастом происходит снижение скорости проведения нервных импульсов, снижение скорости клубочковой фильтрации, снижение скорости кровотока, уменьшаются различные дыхательные объемы, падает сила скелетной мышцы и т. д.
Таких показателей можно привести еще довольно много. Поэтому, если мы будем измерять показатели, связанные именно с этими функциями, нужно измерять временные составляющие: скорость пульсовой волны (расстояние за время), количество работы, которую человек может выполнить за единицу времени, при этом работа должна касаться разных функций: памяти, физической работы, мощность этой работы, скоростные реакции, особенно если задействованы афферентные пути (например, нужно точно отвечать на сигнал или сигналы разных характеристик), вызванную активность мозга (например, компонент Р300 зрительных или когнитивных вызванных потенциалов).
Любой показатель, который предлагается для определения БВ человека, должен иметь функциональную интерпретацию, нести значимый смысл и подтверждаться патоморфологическими и патофизиологическими знаниями о возрастных изменениях. При этом совершенно не обязательно разрабатывать новые методы для их определения, можно использовать методы из спортивной физиологии, нейропсихологии и функциональной диагностики. Биохимические же показатели, даже важные с точки зрения здоровья, например, гликированный гемоглобин, СРБ и т. д., которые произвольно выбирают лаборатории, исходя из имеющихся у них возможностей и представлений отдельных лиц, у которых может быть конфликт интересов, мало подходят к измерению старения.
«Промедление смерти подобно» – самая геронтологическая фраза, именно она отражает не только суть того, что происходит с функцией в организме, или некой интегральной функции организма, но и как это измерить. Именно показатели времени нам подходят для такого измерения. Вы всегда завтра будете медленнее, чем вчера, но если у вас эти временные показатели на более молодом уровне, то функционально вы более молодой.
Геолог Александр Петрович Карпинский, первый выборный президент АН СССР с 1925 года, предложил в свое время революционное решение: а именно – рисовать на геологических картах разным цветом не породы, а время формирования пород. И карты действительно стали уже не литологическими, а геологическими. Они ожили. Так изменение подхода привело к тому, что современный геолог, видя такую карту, может сказать, что за породы перед ним на местности. Наложение именно четвертого измерения (времени) привело к понимаю геологических процессов. Мы, геронтологи, изучаем фактически время и до сих пор пытаемся плоскостными характеристиками объяснить четырехмерные процессы. Вот суть моего методологического предложения: «старение – это время, его измерять можно только временными показателями процессов жизнедеятельности человека».
Если с понятием смысла, заложенного в термин БВ, все более-менее понятно, то вот с отбором показателей, которые бы подошли к включению в батареи тестов для его оценки, даже если это называется «диагностикой старения», все очень непросто. Привожу перечень критериев, которым, по моему мнению, должен отвечать такой параметр, и это при желательной его быстроте, дешевизне, безопасности и информативности:
• Параметр должен иметь линейный характер зависимости от хронологического возраста вне зависимости от того, прямая это или обратная зависимость. Корреляция с паспортным возрастом относительно хорошо подходит при отборе таких критериев. Но утверждение, что чем выше корреляция с паспортным возрастом, тем точнее можно измерить старение, неверно, верным было бы ориентироваться на корреляцию с вероятностью гибели от «внутренних» причин, под которыми можно условно понимать возрастассоциированную патологию.
• Принцип А. постепенности и Б. непрерывности изменения параметра в онтогенезе, например, параметр должен постоянно снижаться или повышаться.
• Критерий не должен зависеть от различной не возрастзависимой патологии. Поэтому, например, ряд показателей, изменяющихся при патологии часто инфекционной природы и отражающих ее тяжесть, не могут быть использованы в оценке старения, только если вы не хотите пройти диспансеризацию вместо оценки БВ.
• Не вызывает сомнения, что в пожилой популяции больше людей с различной патологией просто в силу большей экспозиции во времени и поэтому имеющих больший удельный вес такой патологии. Такие показатели нам тоже не подойдут.
• Критерий БВ может иметь зависимость от патофизиологических процессов, которые мы относим к возрастзависимым. Независимость от патологических процессов, которые, как мы понимаем, неотделимы от самого старения, как обязательность такого критерия, вряд ли возможна на современном этапе развития геронтологии. Этот критерий выдвинут В. Рисом (1972), но важно понимать, если он зависит только от патологии, например, артериальное давление, то он не может быть принят как критерий БВ.
• Если межиндивидуальный разброс много больше, чем изменения показателя с возрастом, при этом показатель имеет разнонаправленные изменения (как ИМТ), то такой показатель имеет сомнительную ценность. Или надо делать множественные поправки и изучать отдельно БВ разных соматотипов.
• В связи с тем, что мы измеряем старение (например, если под снижением жизнеспособности подразумевается производная от времени предстоящей жизни), то измерять его можно только временными показателями.
• Я предлагаю еще один критерий отбора показателей БВ, а именно в различных популяциях, но с приблизительно одной ПЖ, морбидностью и причинами смертности эти показатели должны или могут иметь одинаковую зависимость от возраста.
Немаловажно, что если мы измеряем объем икроножной мышцы или уровень общего холестерина в какой-то популяции, например, жителей Эфиопии, то вряд ли эти показатели, будут соответствовать показателям жителей Архангельска, и скорее даже возрастная динамика у них будет различной.
Основные ошибки при составлении батарей тестов для определения БВ человека:
• Берутся показатели, изменения которых не зависят от времени жизни (возраста человека).
• Используются показатели, имеющие меньшую динамику во времени, чем межиндивидуальный разброс.
• Рекомендуются показатели, изменяющиеся в зависимости от патологических процессов, а не от времени, но в связи с тем, что когорта, прожившая большее время, имеет большее количество патологии, чем более молодая, создается ложная видимость параметра зависимости от времени.
• Потребителю предлагаются показатели, имеющие разнонаправленные изменения в онтогенезе или больше зависящие от внешних факторов, времени суток, текущей физической нагрузки, физиологического состояния, условий проживания и т. д.
В последнее время обсуждение БВ ушло на уровень молекулярных биологов. Сегодня они предлагают оценивать: эпигенетические часы, длину теломеров, транскрипционные предикторы, протеомические показатели и показатели метаболомики. Также предлагаются различные комбинации всех этих показателей. Однако истинная ценность их как биомаркеров старения остается до конца неясной и требует подтверждения[15].
Популяризуемые на сегодня маркеры старения в основном никакого отношения к этому самому старению не имеют и зависят от возможностей лабораторий, которые предлгают такие услуги. В предлагаемых населению так называемых маркерах старения, на мой взгляд, присутствует конфликт интересов. Пока не будет учтена методология отбора самих критериев БВ, результата в измерении старения не будет.
Модели для изучения старения
И кого мы тут только не увидим. Наиболее часто используются различные грызуны: мыши, крысы, золотистые хомячки. Используют клеточные культуры червей, плодовых мушек, ночниц Бранда, рыбок данио рерио.
Интересное и модное сегодня как модель животное – голый землекоп. Эти животные (Heterocephalus glaber) образуют эусоциальные колонии, состоящие из одной размножающейся самки, нескольких размножающихся самцов и сексуально незрелых взрослых особей с определенным механизмом контроля процесса размножения в колонии[16]. Сегодня на эту модель многие геронтологи делают ставки, справедливо указывая, что при похожих размерах с мышью он живет в 10 раз дольше. Это животное интересно тем, что оно эусоциально, как и человек, и таких видов в природе очень мало, но само понятие эусоциальности имеет множество критериев и находится в процессе дискуссии.
Но подобных больших разбросов по ПЖ вроде бы очень похожих животных даже внутри одного семейства также очень много. Например, у рукокрылых (Chiroptera), а это большой отряд плацентарных млекопитающих, единственный, представители которого способны к активному полету, такой разброс составляет 10 раз. Этот второй по величине после грызунов отряд включает в себя 1200 видов, что составляет 1/5 от общего числа ныне живущих видов млекопитающих. Например, вампир обыкновенный (десмод) при малом весе, около 29 грамм, имеет максимальную (зарегистрированную) ПЖ 29,2 года. Первые опыты П. И. Бахметьева по анабиозу рукокрылых вызвали огромный интерес аж в 1901 году в связи с проблемой долголетия людей.
Моделей становится больше и больше, вот последнее поступление – рыбка Nothobranchius furzeri (Нотобранх Фурцера), вид лучеперых рыб. Рыбка названа в честь натуралиста-исследователя Ричарда Фурцера из Родезии, обнаружившего вид в национальном парке Гонарежу в Зимбабве. Она живет в полузасушливых районах в сезонных водоемах, пересыхающих в сухой сезон. Когда водоем пересыхает, все рыбки погибают и остается только икра в латентном состоянии в сухой грязи. У рыбки короткая ПЖ (3–4 месяца), секвенирован ее геном, и есть очевидные признаки старения. Этот комплекс из трех факторов говорит, что у данной рыбки большие перспективы в модельных исследованиях старения будущего. Но насколько это будет отражать старение человека или любого другого долгоживущего вида, непонятно.
Основанием для использования животных в геронтологии является предположение, что, когда процессы старения в живых организмах станут более ясны, прояснится и со старением у человека. Но это предположение построено только на рациональном мышлении. И вот пример, авторами было высказано предположение, что различие в чувствительности к кислороду между клетками мыши и человека объясняет их разные темпы старения[17]. Для подтверждения этой гипотезы они культивировали клетки 16 видов грызунов с различными сроками жизни в 3 % и 21 % кислорода и сравнивали их темпы роста. Неожиданно фибробласты, полученные от лабораторных штаммов мыши, были единственными клетками, демонстрирующими исключительную чувствительность к кислороду. Фибробласты хомячка, ондатры, капибары, паки, белки, бобра, голого землекопа и диких пойманных мышей были слабо чувствительны к кислороду, тогда как клетки крысы, песчанки, оленя, мыши, бурундука, морской свинки и шиншиллы не показали разницы в скорости роста при разном уровне кислорода. Авторы пришли к выводу, что чувствительность фибробластов к кислороду напрямую не связана с видовой ПЖ.
Одна из частых моделей для изучения старения – это плодовая мушка. Недавно один из известных биологов вырастил короткоживущую мушку буквально у себя на кухне, что подтверждает, на мой взгляд, только то, что этот показатель у мушки довольно легко варьирует.
Наиболее широко в экспериментальной геронтологии используют в качестве воздействия на модель ограничение калорийности питания. В качестве моделей, на которых изучают ограничение питания, иногда используют даже приматов, например, макак резусов. И тут встает интересный казус: чтобы изучить, как повышается смертность только в зависимости от возраста, животных надо поместить в идеальные условия вольера, но это не будут естественные условия обитания. Тогда встает вопрос, что же мы изучаем? Отвечаю, мы изучаем не ПЖ примата, а ПЖ приматов в искусственных условиях, в которых мы исключаем фактор среды естественного обитания. Т. е. мы создаем условия для продления жизненного цикла обезьяны и достижения ею того возраста, который, как правило, не встречается в дикой природе.
За более чем 80 лет таких модельных работ много раз было показано, что ограничение питания увеличивает ПЖ моделей. Даже уже существует общепринятое высказывание: ешьте меньше, живете дольше. Но так ли это и для всех ли это действует? Детям в Африке явно не подходит, ВОЗ на сегодня тратит в два раза больше средств на борьбу с голодом и с его последствиями, чем на борьбу с ожирением.
Если взять базу pubmed, то там есть исследования на любой вкус и с любыми результатами, но в доброй половине статей есть различные искажения и ошибки. А если их глубоко проанализировать, то дизайн исследования крайне спорен. Например, ученые сравнивают ограниченных по калорийности животных с теми, кто имеет неограниченный доступ к кормушке, или берут короткоживущие линии, которые хорошо реагируют на большинство воздействий, тогда как долгоживущие линии практически не реагируют на воздействие[18].
У всех долгоживущих моделей уже нашли какие-то особенности, на изучение которых делают ставки: например, голый землекоп имеет длинную цепочку гиалуроновой кислоты, и он живет в условиях гипоксии (вероятно, и в гиперкапнии), с которой связывают его долгую жизнь. У десмода другая особенность – активированы мобильные генетические элементы транспозоны[19] и т. д.
У мыши, выведенной в Университете Алабамы, активирована мутация, приводящая к митохондриальной дисфункции, в результате появляются морщинистая кожа и обширная алопеция (потеря волос) в течение нескольких недель. Когда функция митохондрий восстанавливается путем выключения гена, ответственного за дисфункцию митохондрий, мышь возвращается к гладкой коже и густой шерсти, неотличимой от здоровой мыши того же возраста. У людей также с возрастом наблюдается снижение функции митохондрий во время старения. Истощение ДНК в митохондриях также связано с человеческими митохондриальными заболеваниями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, возрастными неврологическими расстройствами и онкопатологией. Эта модель мыши тоже интересна, но связь мышей и человека тут самое слабое звено в рассуждениях[20].
Подумайте сами над следующим примером: учеными показан рост ПЖ специально созданных больных мышей (с 290 до 335 суток) с помощью антиоксиданта SkQ1. Вещество мыши получали в течение 100 дней. Авторы показали замедленное появление признаков старения, таких как алопеция, потеря массы тела и других[21]. Но внимание: в другой работе указано, что медианная ПЖ этих же мышей составляет 336 суток[22]. Вот это я называют феноменом геронтолога, ученые сами попадают в ловушки отсутствия у себя критического мышления. Да, мое мнение: геронтологи в целом имеют низкий уровень критического отношения к своим работам.
Сравнивая видовые особенности наиболее частой модели в геронтологии – мыши, ее клетки по сравнению с клетками человека имеют: более длинные (от 30 до 200 триплетов) и гипервариабельные теломеры, а у человека только 7—15 триплетов, ее теломераза активна во многих тканях мыши, тогда как соматические клетки человека лишены теломеразной активности, мышь более чувствительна к оксидативному стрессу, у нее менее эффективны системы репарации ДНК. Мышь также более чувствительна к действию большинства известных канцерогенных агентов. Интересно, что и крысы, и мыши не обладают такой совершенной системой терморегуляции, как у человека, и у них можно понизить температуру тела рядом факторов (снижением кислорода, повышением углекислого газа, ограничением питания) до температуры 16 градусов на несколько суток без повреждения функции их ЦНС. Тогда как человеку можно понизить температуру тела только до 30–33 градусов при сложных операциях, поэтому, мое мнение, опыты на мышах никогда нельзя будет перенести на человека.
Именно то, что у различных долгоживущих животных, которых иногда называют нестареющими, находят присущие им какие-то особенности, причем у каждого вида свои, мне говорит, что, вероятно, у механизмов, обеспечивающих ПЖ конкретного вида, могут быть свои эволюционные пути формирования. А сама ПЖ – это побочный и не очень важный после размножения и выкармливания потомства продукт эволюции. Возможно, что изучение моделей мало что даст пониманию механизмов старения интересующего нас вида – человека.
Чем дальше человек стоит в эволюции от используемой модели, тем меньше практический результат, что косвенно подтверждается, что перенесение результатов с моделей на человека, пока, а это 83 года существования экспериментальной геронтологии на моделях, не дало никакого результата. Естественный отбор как движущая сила эволюции не понимает семантики человеческой речи, он работает на уровне биохимической адаптации, периодически пропуская виды через эволюционные огненные трубы, иногда и резко изменяющейся в условиях окружающей среды. И когда в качестве моделей в экспериментальной геронтологии человек берет другие виды, это приводит к изучению ПЖ именно других конкретных видов и к ПЖ человека не имеет прямого отношения.
Для практического применения изучения старения животных они должны иметь три критерия:
• наличие таких же возрастзависимых заболеваний, что и у нашего вида;
• болезни должны быть желательно в тех же клинических формах, что и у человека;
• структура причин смертности моделей должна приблизительно соответствовать человеческой.
При таком подходе список интересующих нас моделей будет крайне ограничен. В противном случае у нас будет такое же заблуждение, как и в случае с инфильтрационной теорией атеросклероза академика Н. Н. Аничкова, и мы вернемся к обсуждению теории Вирхова, как это происходит фактически сейчас, через 150 лет. Причина в том, что модель, которая была использована (кролики), не болеет атеросклерозом, а если им вливать чистый холестерин в глотку, то он не будет в такой форме, как у человека. Да и быстро пройдет, если прекратить вливать холестерин.
Вот эмоциональное письмо моего читателя: «Если чувствуете себя крысой, ищите рекомендации для продления своей жизни у крыс. Рекомендаций по продлению ПЖ в медиапространстве сегодня очень много, препараты все серьезнее и серьезнее, результаты на мышах все более многообещающие. Но люди не мыши, мы не можем прижаться друг к другу в углу клетки, чтобы переждать период неблагоприятных воздействий. Мы живем во время чрезмерных психоэмоциональных нагрузок, вредных для здоровья продуктов питания, горящих помоек. У человека же разумного вопрос о продлении жизни лежит все-таки в области его интеллекта. Пример – недавно ушедший Стивен Хокинг (1942–2018), который, с крысиных позиций, совсем был не жилец».
Под моделью для исследования старения подразумевают и заболевания, которые, как полагают, связаны с механизмами старения. Например, группа ламинопатий – это гетерогенная группа заболеваний, которые вызываются мутациями в генах, кодирующих белки ламины. К ламинопатиям, интересующим геронтологов, можно отнести семейную частичную липодистрофию, синдром Хатчинсона – Гилфорда и синдром Вернера. Сюда же можно отнести и такие заболевания, как атеросклероз, болезнь Альцгеймера, диабет 2-го типа, онкопатологию, остеопороз, синдромы старческой астении, старческую саркопению и саркопеническое ожирение.
В процессе написания этой главы о модельных животных я получил много замечаний от специалистов по данной вроде бы простой, но очень сложной теме. Например, голый землекоп в лабораторных условиях живет в условиях нормоксии для человека, что для него является гипероксией, однако живет так же долго. Но какое это отношение имеет к человеку, они также не указали.
Механизмы формирования видовой ПЖ и связанного с ним старения у различных видов сильно отличаются.
Все модельные картины, удаленные в эволюции от человека, не дают ответа на вопрос «Как продлить ПЖ человека?».
Чем ближе модель в эволюции к нашему виду, тем больше практического смысла в исследованиях.
Для ускорения процесса изучения старения следует исследовать патофизиологию возрастзависимых заболевавний нашего самого обычного современника преклонного возраста.
Троглодиты и менопауза
Наиболее интересно изучать старение видов, имеющих максимальное родство с человеком, я говорю о высших приматах. Еще И. И. Мечников в 1915 году предположил, что для исследования старения человека можно использовать обезьян. Горилла живет до 60,1 года, орангутанг – 59 лет, шимпанзе (Pan troglodytes) – 59,4 года. Здесь же можно увидеть ПЖ многих видов, например, во́рона, который, считается, живет до 300 лет, тогда как в базе лишь 69 лет.
Определение максимальной ПЖ нашего лабораторного двойника шимпанзе является проблематичным, так как заинтересованные лица, не связанные профессионально с темой ПЖ, вносят путаницу. Например, периодически всплывает в печати, что Чита (Cheeta), самец шимпанзе, участвовавший в фильмах о Тарзане, умер в возрасте 80 лет. Это вызывает у меня лишь улыбку – Голливуд, он и есть Голливуд. И таких случаев можно привести довольно много, например, в заказнике в глубине Камеруна, ближе к границе с ЦАР, французские служители заверяли общественность, что черномордый шимпанзе живет до 68 лет. Я наблюдал за гориллами и за шимпанзе в дикой природе в Африке, это очень увлекательное занятие, особенно наблюдение за детенышами шимпанзе, они как очень активные колобки, которые не сидят на месте. Интересно наблюдать и за гориллой, особенно за самцом с серебристой спиной весом в 200 кг, когда тебя отделяют от него десяток метров и несколько невооруженных рейнджеров пигмеев, которых при желании эта машина для убийства раскидает одним движением.
Шимпанзе и бонобо (Pan paniscus, карликовый шимпанзе) – вот наши лабораторные двойники, эти два вида наиболее близки к роду homo, именно с ними у нас был общий предок – протообезьяна 5,5–6,3 млн лет назад. Гориллы все-таки отсоединились от нашей общей ветви за несколько миллионов лет до точки бифуркации человека и шимпанзе.
В СССР была мощная приматология. Об этом периоде расцвета в советской научной школе приматологии написано у Э. П. Фридмана в книгах «Этюды о природе обезьян», 1991 и Л. А. Фирсова «И.П. Павлов и экспериментальная приматология», 1982. В сухумском питомнике изучали кроветворение и изменение показателей крови у обезьян при старении. Эти показатели полностью совпали с такими же изменениями у человека.
Поделиться книгой: