Это все гормоны! Зачем нашему телу скрытые механизмы и как с ними поладить

В 1960-х годах врачи начали использовать гормональные препараты, полученные из мочи менопаузальных женщин. Это был менотропин, или человеческий менопаузальный гонадотропин (МГЧ), содержащий ФСГ и ЛГ.

Почему использовали вытяжку мочи женщин в менопаузе? Потому что у женщин в таком состоянии очень высокие уровни ФСГ и ЛГ в крови и моче. В 1949 году был разработан очень простой метод получения гонадотропинов из мочи. Первые лекарства содержали одинаковое количество ФСГ и ЛГ, но, понимая важность ФСГ в созревании яйцеклеток, эта пропорция была изменена в сторону увеличения количества ФСГ.

Позже, благодаря новым технологиям, из мочи начали вырабатывать урофоллитропин с наименьшим количеством других биологических веществ, входивших в прошлом в препараты из мочи. Некоторые препараты содержали незначительное количество ХГЧ.

Сегодня существует несколько лекарственных препаратов, содержащих ФСГ в чистом виде или в комбинации с ЛГ, ХГЧ и другими веществами. Они широко используются в репродуктивной медицине для стимуляции роста фолликулов.

Яйцеклетки нужны как для естественного зачатия, так и для искусственного (ЭКО). Вид и доза препарата зависят от того, с какой целью проводится стимуляция овуляции. В одних случаях важно получить всего несколько половых клеток, в других (для ЭКО) – необходимо более 10 яйцеклеток. Большую роль играет и личный выбор врача – его понимание, как действуют препараты, в чем отличие, какие у них преимущества и недостатки.

Лютеотропный гормон

Лютеотропный, или лютеинизирующий, гормон (ЛГ, лютропин, лютрофин, лютеотропин) играет не менее важную роль, чем ФСГ. Довольно часто эта «сладкая парочка» действует вместе, их определенная пропорция необходима для нормального функционирования женского и мужского организмов. Лютеотропный гормон тоже гонадотропин, то есть он влияет на работу яичников и яичек.

Само слово «лютеотропный» говорит о сопричастности этого гормона гипофиза к желтому телу яичника[2]. Но в организме женщины его роль не ограничивается только влиянием на формирование и функцию желтого тела. Лютеотропный гормон также стимулирует выработку женских половых гормонов зернистыми клетками фолликулов.

Пик ЛГ наблюдается перед овуляцией, за ним идет кратковременный всплеск прогестерона. Эти два зависимых друг от друга подъема гормонов влияют на выход созревшей яйцеклетки из фолликула, что мы и называем овуляцией. Поэтому без ЛГ не будет созревания яйцеклеток.

Как только произошла овуляция, ЛГ начинает постепенно повышаться, влияя на процесс превращения лопнувшего фолликула сначала в геморрагическое тело (наполненное кровью), а потом в желтое тело яичника и на выработку этим телом прогестерона. Таким образом, ЛГ контролирует гормональную активность яичников.

Выработка лютеотропного гормона, регулирующего выработку тестостерона, эстрогенов и прогестерона, зависит от гипоталамо-гипофизарной активности, и в течение дня, а также всего менструального цикла пульсация ЛГ может происходить в разных режимах:

• пульсация с высокой амплитудой (выброс большого количества ЛГ без четких временных промежутков);

• апульсация (выработка ЛГ незначительная);

• пульсация в состоянии сна (почти хаотичная по частоте и амплитуде выработка ЛГ);

• регулярная 90-минутная равномерная пульсация.

Все эти режимы являются нормальными и могут чередоваться у здоровой женщины. Но от режима пульсации ЛГ зависит и режим выработки других гормонов, включая прогестерон. 90-минутная равномерная пульсация, или классическая, о которой написано в учебниках, не является постоянным видом выброса ЛГ, но чаще наблюдается во время максимальной выработки прогестерона.

Кроме того, существует зависимость пульсирующего выброса ЛГ от возраста, стрессового состояния, переутомления, больших физических нагрузок, наличия ряда эндокринных заболеваний. Паттерн такой пульсации разнообразен, как и смена режимов пульсации, которая может быть частой и непредсказуемой под влиянием внешних и внутренних факторов. Поэтому единичное определение уровня половых гормонов и прогестерона в крови женщины практически никогда не будет отражать истинное состояние дел и может привести к ложным диагнозам.

Еще один очень важный гормон – хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который появляется при беременности, очень схож по строению с ЛГ, а поэтому оба гормона могут реагировать с одними и теми же рецепторами клеток. Считается, что координированное воздействие этих двух гормонов влияет на успешную имплантацию плодного яйца. С развитием беременности уровень ЛГ понижается в результате активности ХГЧ.

У мужчин ЛГ играет роль в стимуляции выработки и выделения мужских половых гормонов в яичках. Часто его называют гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки (ICSH).

Определение уровня ЛГ является частью обследования у женщин, страдающих бесплодием. Также его могут определять в комбинации с другими гормонами при нарушении менструального цикла. Жалобы на общую слабость и утомляемость, неожиданную потерю веса, пониженный аппетит требуют определения уровня ЛГ.

У мужчин ЛГ часто определяют при наличии низкого уровня тестостерона, понижении сексуального влечения, уменьшении мышечной массы.

Интересно, что выработка ФСГ и ЛГ контролируется одним и тем же GnRH гипоталамуса, но до сих пор не известно, каков механизм этого регулирования, как один гормон может контролировать выработку двух разных гормонов. Излишки ЛГ и ФСГ перерабатываются печенью и через почки выводятся с мочой наружу.

Как единичный анализ определение уровня ЛГ не имеет практического значения, поскольку ЛГ взаимодействует с другими гормонами.

Высокий и низкий ЛГ

Два самых распространенных состояния, при которых наблюдается повышенный уровень ЛГ, – это климакс и синдром поликистозных яичников. Если уровень ЛГ очень высокий, необходимо исключить опухоль гипофиза.

Практическое значение низкого уровня ЛГ не изучено полностью. Низким гормон может быть при заболевании гипофиза, стрессе, анорексии, голодании. Генетическая поломка может привести к низкому уровню ЛГ, что нередко проявляется таким состоянием, как гипогонадизм.

Изолированная недостаточность лютеотропного гормона встречается крайне редко, чаще – в комбинации с недостаточностью ФСГ.

Несмотря на то что ЛГ играет очень важную роль в организме человека, куда большую популярность обрело определение соотношения ЛГ и ФСГ, так как эти гормоны взаимодействуют, о чем мы поговорим дальше.

Соотношение ЛГ и ФСГ, и наоборот

Наверняка многие женщины, которые сталкивались с диагнозом «синдром поликистозных яичников» (СПКЯ), слышали о соотношении ЛГ и ФСГ. Это соотношение входило в диагностические критерии СПКЯ, при котором оно было повышено, в течение многих лет. Однако предположение о высоком ЛГ/ФСГ (больше 3) при этом заболевании не имело доказательной базы. Новые исследования показали, что у здоровых женщин и тех, которые страдают СПКЯ, соотношение ЛГ и ФСГ одинаковое. Только у небольшой группы женщин с синдромом поликистозных яичников (у которых отсутствует овуляция) может быть незначительное повышение этого соотношения, но оно все же меньше 3 в большинстве случаев.

Почему все же у определенного количества женщин повышается соотношение ЛГ и ФСГ? Как я упоминала выше, выработка этих двух гормонов происходит в пульсирующем режиме, что отражает выделение гонадотропин-рилизинг-гормона в гипофизе. У здоровых женщин частота выброса ФСГ и ЛГ синхронизована по времени. У женщин с СПКЯ частота выброса ЛГ увеличивается, в то время как выброс ФСГ остается прежним или незначительно понижается. Это приводит к тому, что уровень ЛГ может повышаться на фоне более низкого ФСГ. Лютеотропный гормон стимулирует выработку мужских половых гормонов в яичниках, что при высоких его уровнях может вызвать состояние гиперандрогении – неотъемлемого признака СПКЯ на клиническом и лабораторном уровнях.

Изучение механизма выработки ЛГ и ФСГ у женщин с СПКЯ привело ученых к открытию, что частая пульсация выработки гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом отвечает за выработку ЛГ, а более медленная – за ФСГ, и в этом, возможно, кроется механизм контроля двух разных гормонов гипофиза всего одним гормоном гипоталамуса, о чем я упоминала выше. Пока что это теоретическое предположение, требующее лучшего изучения. Ведь мы не знаем, что контролирует и стимулирует такую частоту пульсаций у здоровых женщин и страдающих некоторыми эндокринными заболеваниями.

У девочек четкого пульсирующего характера выработки гонадотропинов не наблюдается вплоть до становления регулярных менструальных циклов ближе к концу половой зрелости (к 19–22 годам).

Интересно, что у более 80 % женщин с СПКЯ соотношение ЛГ и ФСГ не больше 2,5 (у почти 30 % случаев – меньше 1), у около 13 % – в пределах 2,5–3,5, а у остальных – больше 3,5. Таким образом, все же у большинства женщин с СПКЯ это соотношение будет в пределах нормы. Именно поэтому оно перестало быть диагностическим критерием СПКЯ (об этом заболевании мы поговорим в отдельной главе).

В медицине также используют соотношение ФСГ/ЛГ. Важно понимать, что это совершенно противоположное соотношение, а поэтому оно имеет другое практическое значение. Оно меняется в течение всего менструального цикла, так как меняются фазы цикла. Но можно ли по этому соотношению определить качество менструальных циклов?

Оказалось, что низкий показатель (меньше 1,4) соотношения ФСГ и ЛГ в первые дни цикла характерен для более длительных менструальных циклов с удлиненной первой фазой, меньшим уровнем овуляции и зачатий, но вторая фаза и выработка прогестерона при этом не меняются. В целом это соотношение в комбинации с низким уровнем ФСГ на 3–5-й день цикла ассоциируется с более длительной первой фазой, но не имеет прогностического значения для второй фазы цикла.

Изучение соотношения ФСГ/ЛГ проводится в репродуктивной медицине для подбора индивидуального лекарственного препарата и дозы при стимуляции овуляции. Известно, что реакция на препараты индивидуальная: у одной женщины можно получить очень много яйцеклеток после применения небольшой дозы гонадотропинов или других лекарств, у других женщин яичники могут быть инертными даже после стимуляции большими дозами лекарств. Заранее предсказать реакцию невозможно в большинстве случаев. Поэтому врачи ищут оптимальный прогностический тест, чтобы повысить уровень лечения бесплодия.

При нормальных количественных показателях ФСГ и ЛГ их соотношение может быть низким или высоким. Оказалось, что если ФСГ/ЛГ больше 3 на 3-й день цикла, реакция на стимуляцию овуляции может быть слабой, а уровень успешных ЭКО – низким. При этом у таких женщин после стимуляции овуляции может наблюдаться высокий уровень ФСГ в течение нескольких месяцев. Низкие уровни (меньше 2) этого соотношения ассоциируются с низким уровнем овуляции, а также могут наблюдаться у женщин с низким яичниковым резервом, но с появлением и применением разных лекарств и разных режимов стимуляции соотношение ФСГ и ЛГ потеряло свое прогностическое значение.

С возрастом показатели соотношения ФСГ и ЛГ меняются, поэтому его не рекомендовано определять у женщин старше 40 лет.

Кроме того, мы до сих пор не знаем идеальных параметров этого соотношения, характеризующих оптимальные уровни овуляции и зачатия.

Синтетические формы ЛГ и их применение

ЛГ в виде лекарственного препарата входит в состав менотропина в комбинации с ФСГ, а также в ряд других препаратов, которые чаще всего используются в репродуктивной медицине. Существует рекомбинантный ЛГ. Однако производство ЛГ дорогостоящее. Оказалось, что ХГЧ, который можно легко получить из мочи беременных женщин, может иметь такое же воздействие, как и ЛГ.

Пролактин

О пролактине можно написать отдельную книгу, потому что он один влияет на столько разных клеток, тканей и органов, как все остальные гормоны, вместе взятые. Это не шутка! Это действительно так.

Почему-то в ряде публикаций, очевидно, из-за ошибки, совершенной когда-то кем-то при составлении словарей медицинской терминологии, лютеотропным гормоном начали называть пролактин, гормон гипофиза, влияющий на рост молочных желез и выработку молока. На самом деле пролактин имеет другие синонимы: лактотропин, лактотропный гормон (ЛТГ). Очень редко его называют лактостимулирующим гормоном. Таким образом, понятие «лакто» связано с молочными железами. Называть пролактин лютеотропным гормоном, как это происходит в некоторых словарях, является ошибкой.

С одной стороны, этому гормону уделяется самое пристальное внимание. Благодаря выработке молока этот гормон интенсивно изучается с момента его открытия. С другой стороны, до сих пор непонятно, как один гормон может проявлять такое многостороннее воздействие на организм.

Большая часть пролактина вырабатывается особыми клетками гипофиза – лактотропными клетками. Он также может вырабатываться и вне гипофиза: в молочных железах, матке, Т-лимфоцитами и плацентой.

Регуляция выработки пролактина считается самой уникальной и неординарной по сравнению с другими гормонами гипофиза. Все гормоны гипофиза требуют стимуляции из гипоталамуса, что происходит за счет выработки рилизинг-гормонов, о которых было рассказано выше. Пролактин – исключение. Его выработка подавляется гипоталамусом, и как только подавление прекращается, возникает всплеск пролактина. Хотя подавляющее влияние на выработку пролактина приписывают дофамину, однако реальный пролактин-ингибирующий фактор никогда выделен не был.

Вторая особенность выработки пролактина связана с тем, что для него не существует обратной связи со стороны органов, которые его используют. В отличие от остальных гормонов гипофиза пролактин не воздействует на другие эндокринные органы или органы-мишени. Например, ТТГ контролирует функцию щитовидной железы, которая, в свою очередь, вырабатывает гормоны. Гонадотропины контролируют выработку половых гормонов и прогестерона гонадами. Но пролактин не влияет на выработку гормонов другими органами. Молочные железы не вырабатывают гормоны. Поэтому высокие уровни пролактина остаются без контроля, в том числе гипофизом. Возможно, молекулы пролактина воздействуют непосредственно на гипоталамус, включая в нем подавление выработки этого гормона через выработку дофамина – некий уникальный акт саморегуляции.

По строению пролактин очень близок к гормону роста и плацентарному лактогену, их выработка контролируется единичным геном, размещенным в 6-й хромосоме. Считается, что такое родство гормонов возникло около 400 млн лет тому назад у первых грызунов. Существует несколько вариантов пролактина, значение которых не изучено до конца. Пролактин соединяется с теми же рецепторами клеток, что и гормон роста, но механизм взаимодействия чрезвычайно сложный и продолжается изучаться. Существует также несколько видов рецепторов. Интересно, что первые пролактиновые рецепторы были обнаружены в клетках печени крыс.

Итак, наиболее изученные функции пролактина следующие:

• регуляция развития молочных желез;

• инициация и поддержка выработки молока (лактации);

• влияние на репродуктивную функцию;

• участие в работе иммунной системы;

• регуляция обмена веществ (осморегуляция);

• влияние на поведение человека.

Но роль пролактина выходит за эти рамки – ему приписывают более 300 функций в человеческом организме, и это далеко не все! Ученых, изучающих особенности пролактина, удивляет факт, что он выполняет разнообразные, кажется, совершенно не совместимые функции. Мы знаем, как важен пролактин для беременной и кормящей грудью женщины. Мы знаем, что излишек пролактина может негативно влиять на процесс созревания яйцеклеток. Но мы очень мало знаем о значении пролактина у небеременных и не кормящих грудью женщин, а также у мужчин.

Еще один важный факт: самые высокие уровни пролактина наблюдаются в конце беременности, в третьем триместре. Эти уровни выше таковых после родов и даже при лактации. Плод подвергается влиянию очень высокого уровня пролактина, поэтому предполагается, что этот гормон играет важную роль в процессе созревания будущего ребенка, а также в механизме запуска родов.

Во время беременности плацента вырабатывает особый вид пролактина, который, с одной стороны, считают пролактином, а с другой – пролактино-подобным веществом. Плацентарный лактоген по структуре схож с гормоном роста и с пролактином гипофиза, и трудно определить, с каким гормоном у него большее родство. Но особая ткань эндометрия – децидуальная – тоже может вырабатывать свой пролактин. Это начинается во вторую фазу менструального цикла под влиянием прогестерона и продолжается при беременности, причем после имплантации плодного яйца выработка гормона значительно увеличивается.

Околоплодные воды тоже имеют определенную гормональную активность, в том числе и из-за присутствия в них нескольких видов пролактина.

Мышечный слой матки (миометрий) может вырабатывать собственный пролактин, но какие именно клетки вовлечены в этот процесс, неизвестно. Причем регуляция выработки пролактина миометрием и эндометрием совершенно разная. Какую роль выполняет этот вид пролактина, тоже неизвестно.

Чрезвычайно уникальный факт: пролактин может вырабатываться клетками мозга!

Еще одна мистическая загадка пролактина: в отличие от других гормонов не найдено генетических поломок (полиморфизма) для пролактина и рецепторов, с которыми он связывается. При этом лактотропные клетки (или пролактиновые клетки) занимают от 20 до 50 % объема передней доли гипофиза. Да, не существует ни одного генетического заболевания, связанного с поломкой гена, контролирующего выработку пролактина. Поэтому не существует изолированной, чистой формы недостаточности пролактина. Из-за того, что в мире нет людей, у которых бы отсутствовал пролактин, мы не можем детально описать состояние «без пролактина», чтобы полностью познать роль этого гормона в человеческом организме.

Повышенный уровень пролактина (пролактинемия) – это единственное состояние, на которое врачи обращают внимание.

До сих пор не известны минимальные уровни пролактина, необходимые для нормального функционирования человека. Отсутствие участков гипофиза, вырабатывающих пролактин (например, после удаления опухоли гипофиза), не приводит к исчезновению пролактина в организме, так как существуют другие источники выработки пролактина (экстрагипофизарные источники).

Самое удивительное, что при острой нехватке пролактина гормон роста может соединяться с теми же рецепторами, что и пролактин, и выполнять его функцию, то есть заменять его.

Предполагается, что пролактин – это не только гормон, но и особый вид вещества – цитокин. Цитокины – это очень маленькие молекулы белка, выполняющего информативную функцию. Они могут передавать сигналы от одной клетки к другой, взаимодействуя с их рецепторами. Некоторые формы пролактина имеют очень маленькие размеры и могут выполнять роль переносчиков сигналов.

Несмотря на то, что молоко вырабатывается всеми млекопитающими, животных моделей, у которых бы совпадали процессы выработки, регуляции и воздействия пролактина с таковыми у человека, не существует. Поэтому изучение этого гормона у людей затруднено.

Особенности выделения пролактина

Выделение (секреция) пролактина гипофизом имеет свои особенности. Самым первым был изучен механизм выделения пролактина через акт сосания, в частности в период лактации и грудного вскармливания. Это острый тип выработки пролактина, или так называемый классический нейроэндокринный рефлекс, который наблюдается в течение кратковременного периода – нескольких часов. Чем дольше акт сосания, тем больше пролактина выделяется, но играет роль и качество сосания – оно должно быть активным, или, проще говоря, для активной выработки пролактина (и молока) ребенок должен быть голодным и сосать грудь «с аппетитом».

Эстрадиол стимулирует другой вид секреции пролактина – хронический. Он зависит от времени суток. У многих животных повышающийся уровень эстрогена во вторую половину дня вызывает повышение пролактина. С каждым днем уровень пролактина растет.

Выделение и выработка пролактина имеют еще одну особенность – этот процесс зависит от сна. Повышение уровня гормона происходит с началом сна (ночного), то есть с первой стадии медленного сна (Non-REM сон), которая длится 5–10 минут. В течение суток возникает 13–14 пиков повышения уровня пролактина каждые 90 минут. На выработку пролактина влияет также прием пищи, особенно белков. Это означает, что уровень пролактина колеблется в течение суток, и разница в показателях может быть до 25 %.

Во время беременности выработка пролактина тоже зависит от дневного и ночного времени. Такой вид секреции пролактина требуется для поддержки желтого тела и выработки им прогестерона на ранних сроках беременности.

Меняются ли уровни пролактина в зависимости от менструального цикла? Данные на эту тему противоречивые. Одни исследования говорят, что уровень пролактина повышается ближе к овуляции и остается высоким всю вторую половину цикла. Другие отрицают такие колебания пролактина. Чаще всего день менструального цикла не играет роли для сдачи анализа на пролактин.

С наступлением климакса почти у половины женщин уровень пролактина остается в норме, а у остальных может понижаться или повышаться, но эти изменения минимальные и не отражаются на здоровье.

Единичного измерения пролактина в крови достаточно для определения излишка этого гормона. Сдача крови утром после пробуждения или после приема пищи не является обязательным условием для проведения теста, это можно делать в любое время суток. Показатели уровня пролактина выше верхней границы нормы можно считать гиперпролактинемией, но важно учитывать наличие факторов, которые могут повышать уровень пролактина. В 30 % случаев незначительное повышение уровня этого гормона происходит из-за стресса (например, страха и переживаний, названных «синдромом белого халата»). Слишком травматичный и длительный прокол вены (когда пытаются «добраться до вены») тоже может быть причиной повышения пролактина. В некоторых случаях, когда есть сомнение в показателях гормона, рекомендовано повторить забор крови через 20–30 минут с учетом пульсирующей выработки гормона. Правда, на практике женщина уходит из лаборатории и возвращается к врачу только после получения результатов обследования. Поэтому повторное определение уровня пролактина проводят тогда, когда врач сомневается в правильности полученных данных.

Пролактин и мозг

Ранее было сказано, что пролактин участвует в формировании поведения человека. Такую функцию гормона объясняют тем, что клетки мозга могут вырабатывать собственный пролактин.

Когда в разных участках мозга нашли пролактиновые рецепторы, это натолкнуло ученых на мысль, что благодаря им усваивается пролактин гипофиза, который всегда циркулирует в крови. Но в случаях удаления гипофиза было обнаружено, что мозг не обделен пролактином. Значит, должен быть еще один источник пролактина в мозговой ткани. Оказалось, что мозг сам может вырабатывать пролактин, причем в ассоциации с другими гормонами или продуктами их обмена. Например, пролактин через рецепторы эстрогенов влияет на выработку стероидных гормонов яичек и яичников.

Если окситоцин называют гормоном любви, в частности материнской, как можно назвать пролактин через призму его воздействия? Гормоном материнской заботы. Окситоцин и пролактин в период лактации и грудного вскармливания взаимодействуют вместе.

Эксперименты на животных показали, что пролактин необходим для формирования материнского поведения, которое в первую очередь выражается в заботе о потомстве. Оно может формироваться еще в период беременности, возможно, не без помощи плацентарного лактогена. Но материнские чувства усиливаются при повышении уровня пролактина.

Считается, что пролактин стимулирует аппетит. Неудивительно, что у беременных женщин и после родов на фоне грудного вскармливания повышается аппетит и они начинают принимать большее количество пищи (и набирать лишний вес). Но при повышенном уровне пролактина (пролактинемии) женщины, не кормящие грудью, тоже могут набирать вес из-за большего аппетита.

Во время стресса в тканях мозга повышается уровень пролактина. Считается, что он участвует в понижении стрессовой реакции и успокоении нервной системы. И не секрет, что в состоянии стресса люди любят заглядывать в холодильник и постоянно что-то жевать.

Повышенный уровень пролактина – пролактинемия

Повышенный уровень пролактина в крови, гиперпролактинемия, может быть признаком какого-то заболевания, а может проявляться как самостоятельный симптом, который влияет на функцию человеческого организма, особенно женщин. Это также может быть физиологической нормой.

При анализе показателя уровня пролактина чрезвычайно важно учитывать единицы измерения этого гормона, так как можно сделать ложные выводы. Нормальными считаются показатели пролактина до 30 нг/мл, хотя ряд организаций могут иметь другие стандарты. Показатели больше 50 нг/мл являются диагностическим признаком опухоли гипофиза (пролактиномы).

Когда повышенный уровень пролактина может быть нормой?

• В подростковом возрасте (только у девочек).

• При беременности.

• После завершения беременности (до 3 месяцев).

• В период лактации и грудного вскармливания.

• После стимуляции сосков (в том числе после полового акта).

Повышенный уровень пролактина может быть при таких состояниях, как: