Помоги проекту - поделись книгой:
«Летом 1975 и 1976 годов у меня не было никаких симптомов», — рассказал Тертон читателям журнала Lancet. Он признавал, что это единичный пример, однако полученные результаты говорили о том, что гельминты действительно подавляют аллергическую реакцию и что у них есть терапевтический потенциал. Его наблюдение как минимум опровергало утверждение о том, что гельминты, повышая уровень аллергических антител, усугубляют аллергические заболевания. Тертон сказал по этому поводу следующее: «Я определенно не могу согласиться с тем… что паразитарная инфекция якобы усугубляет существующую аллергию».
Изучение гельминтов в их естественной среде обитания
Дэвид Причард знал эту предысторию, когда в конце 80-х впервые приехал на Каркар — маленький остров с действующим вулканом, расположенный примерно в шестнадцати километрах от Папуа — Новой Гвинеи. Причард написал докторскую диссертацию по теме интригующей взаимосвязи между гельминтами и аллергической реакцией. Однако он приехал на этот покрытый буйной растительностью остров для того, чтобы исследовать более фундаментальный аспект взаимоотношений «паразит — хозяин»: как один организм может поселиться внутри другого и поддерживать с ним своего рода мирное сосуществование, несмотря на то что быстро реагирующая иммунная система полна решимости его убить?
«На самом деле никто по-настоящему не понимал, почему организм человека не отторгает гельминта, — говорит Причард. — Мы отправились в Папуа — Новую Гвинею для изучения людей, которые были заражены естественным образом».
Когда Причард прибыл на остров, многие папуасы все еще вели преимущественно сельский образ жизни в деревнях. Кроме того, почти все они были заражены
Во-первых, Причард был уже не так уверен в том, что иммунный ответ, имеющий место в случае заражения гельминтами, действительно направлен на уничтожение паразитов. Создавалось впечатление, что иммунный ответ скорее защищает хозяина — от самого себя. Эту динамику хорошо иллюстрирует состояние, известное как «элефантиазис» (слоновья болезнь) — болезненное гипертрофированное опухание той или иной части тела, вызванное ниточной нематодой. Эти гельминты, которых переносят москиты, обитают в лимфатической системе человека. У большинства людей, предоставляющих им приют, не появляется никаких симптомов. Однако иммунная система некоторых людей предпринимает яростную атаку на гельминтов, и у этих несчастных развивается мучительное, уродующее заболевание. Очевидно, что подход «огонь из всех орудий» может привести к обратным результатам. Иммунная система становится порой вашим злейшим врагом. Иногда лучший ответ — толерантность.
Причард был не единственным, кто ставил такие вопросы. Другие исследователи, которые изучали группы населения, зараженные гельминтами естественным образом, начали задумываться о том, кому повышенный уровень IgE действительно приносит пользу — хозяину или паразиту. У большей части IgE нет очевидной связи с белками гельминтов. Это напоминает скорее дымовую завесу, намеренное размывание защиты хозяина червем — иммунный эквивалент бессмыслицы. Другие считали, что, возможно, эти так называемые «поликлональные IgE» представляют собой умышленное «самозатуманивание» хозяина — способ избежать тяжелой аллергической реакции, порой убивающей людей с чрезвычайно высокой предрасположенностью к аллергии.
Причард обнаружил, что у людей, которые вырабатывают больше IgE, чем все остальные, обычно бывают более слабые гельминты. Паразиты таких людей были более мелкими и откладывали меньше яиц. На основании этого наблюдения Причард пришел к следующему выводу: хотя способность вырабатывать большое количество IgE в зараженной гельминтами среде имеет очевидные преимущества, люди с такой врожденной способностью, выросшие в Лондоне, больше всего подвержены развитию аллергических заболеваний. «Аллергию можно рассматривать в качестве эволюционного “наследия паразитизма”», — писал Причард в 1997 году[171]. А люди с худшим наследием такого рода лучше всего живут в среде, изобилующей гельминтами.
Важнее всего то, что мы не обречены на аллергические заболевания. На острове Каркар аллергия встречается сравнительно редко. До тех пор пока инструменты борьбы с гельминтами остаются в надлежащем контексте (в контексте борьбы с паразитами), они создают не так уж много проблем. А если нам необходим контакт с паразитами, чтобы поддерживать оптимальное функционирование иммунной системы, тогда эти организмы, строго говоря, не являются паразитами[172]. Они — мутуалы.
Причард и в этом случае был не одинок в своих размышлениях. Другие ученые также пришли к выводу, что гельминты могут приносить пользу своим хозяевам самым неожиданным образом. Исследователи из Таиланда обратили внимание на то, что носители гигантских круглых червей меньше подвергаются риску церебральной малярии[173]. Гельминты не обеспечивают непосредственную защиту от плазмодия, как это делает вакцина. Они скорее сдерживают иммунный ответ хозяина, предотвращая иммунный огненный смерч, который влечет за собой предрасположенность к злокачественной малярии. (Другие исследователи пришли к такому же выводу, но он по-прежнему вызывает споры.)
В Австралии неоднократные случаи заражения людей собачьей кривоголовкой
В Японии вспышки анизакидоза, обусловленного гельминтами из недоваренной или сырой рыбы, также иллюстрируют эту мысль. Гельминт из семейства анизакид (сельдяной червь), который живет в тюленях и дельфинах, может вызывать у людей серьезные симптомы и даже опасные для жизни заболевания. Очевидно, что эти паразиты не знают, как себя вести в организме человека. Все это подчеркивает тот факт, насколько уникален на самом деле
Все это насущные вопросы. Между тем в период с середины до конца 90-х годов Причард еще не рассматривал возможность сознательного заражения человека гельминтом
Распространение астмы в Эфиопии
На юго-западном нагорье Эфиопии на старом караванном пути расположен город Джимма. Известный своими рынками, в 90-х годах этот город с населением 88 000 человек стремительно разрастался. (По состоянию на 2007 год, в нем было 121 000 жителей.) Однако наряду с ростом благосостояния по меркам Эфиопии город оставался бедным по стандартам Западной Европы. Многие горожане жили в домах с глиняными стенами и крышами из гофрированного металла. Уборные часто были размещены за пределами жилища. Лишь в немногих домах было электричество. Почти нигде не было водопроводной воды. Питьевую воду люди брали из общих колодцев.
В общем, город Джимма переживал период эпидемиологического перехода, примерно сопоставимый с таким же переходом в некоторых районах США на рубеже XIX–XX столетий. Тем не менее распространенность аллергических заболеваний уже выросла. Десятилетием ранее в Джимме почти никто ничего не слышал об астме, но теперь симптомы астмы были у каждого двадцатого пациента, обратившегося в больницу. Это явное повышение распространенности астмы привлекло внимание Джона Бриттона и его коллег из Ноттингемского университета.
Существовало множество теорий в отношении причин возникновения астмы: загрязнение окружающей среды, курение, пылевые клещи, питание и многое другое. Однако внезапное появление этой болезни в Джимме в последнее время свидетельствовало о том, что, какими бы ни были причины астмы, они начинают проявляться в самом начале процесса урбанизации. Для исследователя временн
Первый этап сводился к оценке распространенности астмы в Джимме по сравнению с окружающей сельской местностью. За период, прошедший со времен работы Ричарда Годфри в Гамбии два десятка лет назад, другие исследователи также отмечали, что в Африке астма чаще встречается в городской среде и среди самых состоятельных слоев населения. В районе Джиммы имела место такая же закономерность. Бриттон и его коллеги обнаружили, что в самом городе распространенность астмы в три раза выше, чем в расположенных вокруг него сельских районах.
Тогда как условия жизни в городе напоминали Великобританию конца XIX столетия, в сельской местности царил скорее ранний неолит. Обитатели сельских районов Эфиопии жили в круглых хижинах с глиняными стенами, соломенными крышами и земляными полами. Уборные были редкостью. Большинство эфиопов справляли нужду в кустах или на полях. «Там живут так, как жили люди тысячу лет назад», — говорит Бриттон.
На следующем этапе необходимо было сопоставить полученные данные. Исследователи, к своему удивлению, сразу же смогли отбросить такой фактор, как загрязнение воздуха. В Джимме совсем не было крупных промышленных предприятий и мало автотранспорта. В городе и в сельской местности качество воздуха было примерно одинаковым. Кроме того, можно было не учитывать и различия в питании. Жители Джиммы ели пищу, приготовленную из мяса животных и зерновых культур, выращенных в близлежащих деревнях. Город еще не перешел на продукцию агропромышленных ферм и предварительно обработанные фасованные продукты питания. Все жители Джиммы и окрестностей питались блюдами традиционной эфиопской кухни. Двумя десятилетиями ранее австралийские ученые, работавшие в местах обитания племени форе в Папуа — Новой Гвинее, так объяснили недавнее повышение распространенности астмы в этом регионе: это заболевание появилось там непосредственно после начала постоянных контактов с жителями стран Запада, в связи с использованием постельных принадлежностей в западном стиле. Эти исследователи считали, что, помимо создания идеальных условий для сна, синтетические покрывала обеспечивают бурное развитие пылевых клещей, а это, в свою очередь, приводит к развитию астмы.
Бриттон действительно обнаружил, что люди, живущие в лучших домах и использующие синтетическое постельное белье, больше подвержены риску астматических хрипов. Пылевые клещи играли в этом определенную роль. В городе сенсибилизация к пылевым клещам повышала риск астмы в десять раз, что убедительно поддерживало распространенную точку зрения: мы были правы, возлагая ответственность за эпидемию астмы на этих крохотных паукообразных членистоногих.
Но, может быть, это не совсем так. Наблюдения, проведенные в сельских районах, снимали с пылевых клещей ответственность за распространение астмы[174]. В сельских хижинах их было гораздо больше, хотя астма там встречалась реже. Среди сельских жителей сенсибилизация к пылевым клещам отмечалась чаще; это можно было установить, отслеживая реакцию на прокалывание кожи и введение белка пылевого клеща в маленькую ранку. Тем не менее такая сенсибилизация не была предиктором аллергических заболеваний, как это было бы в Лондоне. В сельской среде не существовало никакой связи между этими двумя явлениями. Для Бриттона это означало один из трех вариантов: либо в сельской местности что-то идет человеку на пользу, либо в городской среде что-то идет ему во вред, либо и то и другое.
Бриттон и его коллеги составили список переменных и начали анализировать их. Они исключили такой фактор, как воздействие кори, который был одинаковым в обеих группах. Курение, более распространенное в сельских районах, не могло объяснить существующие различия. То же самое можно было сказать о заражении гепатитом А, который, согласно имеющимся наблюдениям, в некоторых случаях даже снижал риск астмы. Воздействие инсектицидов, которое, как принято было считать, повышает риск астмы, также никак на нее не влияло. Только одна переменная демонстрировала неизменную обратную зависимость с астмой: заражение анкилостомой. Присутствие гельминта
Что все это значит? Во-первых, после исчезновения гельминтов в Эфиопии можно было ожидать повышения распространенности аллергии на пылевых клещей и, по всей вероятности, астмы. Именно к такому выводу пришел Причард, который внимательно отслеживал эту работу и был соавтором одного из исследований. «Мы были сыты по горло всеми этими историями и решили проверить их», — сказал он мне.
В 2000 году Причард собрал на острове Каркар партию анкилостом и спрятал их в свой багаж. Его коллега Алан Браун заразил себя запасной партией. Кто знает, как отреагирует таможенная служба? Затем ученые сели на борт самолета, летевшего в Великобританию. Через несколько месяцев Браун, который определил впоследствии, что его колония анкилостом насчитывает три сотни особей, с удовлетворением отметил, что сенная лихорадка, которой он страдал всю жизнь, почти прошла.
Уничтожение гельминтов приводит к появлению аллергии
К западу от Эфиопии, на атлантическом побережье Африки, голландская исследовательница Мария Язданбакхш также оказалась на перепутье: либо она попытается опровергнуть господствующую иммунологическую догму, либо не станет ничего делать и сделает возможным дальнейшее распространение идей, которые она считает неправильными.
Язданбакхш изучала иммунный ответ детей на шистосом (кровяных сосальщиков) в Габоне (небольшой франкоязычной стране в западной части Центральной Африки), поставив перед собой цель создать вакцину. Если не считать работу Ричарда Годфри, написанную тридцать лет назад, среди иммунологов по-прежнему царила убежденность в том, что гельминты вызывают аллергию. Согласно этой точке зрения, любая инфекция, повышающая уровень иммуноглобулина Е, увеличивает риск аллергической сенсибилизации.
Однако эта парадигма не объясняла то, что Язданбакхш видела в Габоне каждый день. Во-первых, дети с хроническим заражением гельминтами не страдали аллергией в большей степени, чем остальные; создавалось впечатление, что у таких детей аллергия бывает реже. Во-вторых, хотя иммунологи исходили из того, что два типа иммунного ответа Th1 и Th2 (направленные на борьбу с микробами и с крупными паразитами соответственно) исключают друг друга, Язданбакхш обратила внимание на угнетение ответов обоих типов у детей, зараженных филяриями и шистосомами. Считалось, что два этих типа иммунного ответа находятся на разных концах одних качелей, однако все данные наблюдений Язданбакхш свидетельствовали о том, что треугольник с центром вращения где-то посередине — картина, более близкая к реальности. Другими словами, иммунологи неизменно не принимали в расчет загадочного, но крайне важного игрока, принимающего участие в иммунном ответе.
Простое сравнительное исследование должно было подтвердить или опровергнуть утверждение, что гельминты усугубляют аллергию. В связи с этим вместе с коллегой Анитой ван ден Биггелар Язданбакхш исследовала 520 габонских школьников на наличие шистосом и филярий, определила аллергическую реактивность на пылевых клещей, а также измерила уровень IgE в крови. Предполагалось, что если гельминты усугубляют аллергию, тогда дети, у которых они есть, должны быть в большей степени подвержены аллергии на пылевых клещей по сравнению с теми, у кого гельминтов нет. Однако после систематизации полученных результатов Язданбакхш обнаружила противоположную картину. У обеих групп был одинаковый уровень антител IgE, специфических к аллергену пылевого клеща; у членов обеих групп имела место сенсибилизация к этому аллергену, однако реактивность носителей шистосомы на пылевых клещей была в три раза меньше реактивности детей, у которых не было этого гельминта. Самым важным было то, что, судя по результатам инъекционной кожной пробы, у детей — носителей гельминтов аллергическая реакция была гораздо слабее.
Как это могло произойти? Что позволяло ребенку быть чувствительным к аллергенам, но не болеть аллергическими заболеваниями? Язданбакхш сравнила сыворотку обеих исследуемых групп. В группе с более слабой аллергической реакцией был повышенный уровень единственной сигнальной молекулы иммунной системы. В крови детей — носителей шистосом было гораздо больше противовоспалительного цитокина интерлейкин-10 (IL-10). Это было доказательством существования той загадочной «третьей руки» иммунной системы, которая сдерживает воспалительный ответ. Когда Язданбакхш подвергала иммунные клетки детей — носителей гельминтов воздействию белков пылевого клеща, они начинали вырабатывать IL-10 в большом количестве. Эти клетки демонстрировали высокую толерантность к потенциально мощному аллергену.
Далее Язданбакхш и ван ден Биггелар попытались найти ответ на второй вопрос: станут ли дети, которых вылечили от гельминтов, более склонными к аллергическим заболеваниям после потери своих паразитов? Ученые организовали двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование[176]. Никто не знал, кто получает настоящие лекарства от гельминтов, а кто фальшивку. На протяжении 30 месяцев они каждые три месяца изгоняли гельминтов у 317 детей, периодически проверяя их аллергическую реактивность на пылевых клещей. В итоге исследователи обнаружили, что после проведения лечения аллергическая реакция существенно усиливается[177]. После потери паразитов вероятность того, что дети будут реагировать на пылевых клещей, повысилась в 2,5 раза.
Всего за два года Язданбакхш вызвала повышение аллергической реактивности, примерно равное той разнице между жителями города Джимма и обитателями близлежащих сельских районов, которую обнаружил Джон Бриттон. Экстраполируя, можно сделать вывод: этот показатель был аналогичен распространенности аллергических заболеваний в развитых странах в конце ХХ столетия. И все, что для этого понадобилось, это устранить гельминтов.
Клетка, защищающая от аллергии
Вдалеке от тропиков, в Эдинбурге, иммунопаразитолог Рик Майзелс с возрастающим интересом наблюдал за работой Марии Язданбакхш. На протяжении нескольких десятилетий он изучал взаимодействие между грызунами и паразитами в лабораторных условиях и лучше кого бы то ни было понимал, что взаимосвязь между паразитом и хозяином настолько неоднозначна, что порой напоминает сотрудничество.
В начале 2000-х в центре внимания иммунологии оказался новый тип белых кровяных клеток: регуляторные Т-клетки, о которых я упоминал в главе 1. Еще в 70-х годах ученые выдвинули гипотезу о существовании так называемых супрессорных клеток. В 80-х годах б
Регуляторные Т-клетки обеспечивают толерантность к собственным тканям, помогают поддерживать мир с комменсальными микроорганизмами, обитающими в кишечнике, а также предлагают новые способы осмысления иммуноопосредованных заболеваний, таких как астма или воспалительные заболевания кишечника. Такие болезни обусловлены не столько неправильным поведением рядовых атакующих клеток (клеток, которые принимают друзей за врагов или которые упорно преследуют безвредный белок пыльцы амброзии), сколько нехваткой или отсутствием клеток-миротворцев. Не слишком много ян, но слишком мало инь.
Майзелс считал, что регуляторные Т-клетки очень важны для разгадки головоломки «гельминты — аллергия», о чем говорили также наблюдения Язданбакхш. Для того чтобы продемонстрировать связь между гельминтами и аллергическими заболеваниями экспериментальным путем, он повысил чувствительность мышей к пылевым клещам, а затем заразил их мышиной анкилостомой — спиралевидным паразитом
Чтобы доказать, что регуляторные Т-клетки обеспечивают защиту, Майзелс перенес эти клетки от мышей, зараженных гельминтами, к мышам с аллергией, но без гельминтов[178]. В итоге аллергия прошла и у мышей-реципиентов. Когда Майзелс перенес регуляторные Т-клетки, защита исчезла.
Из этого можно было сделать следующий вывод: хотя на регуляторные Т-клетки приходится всего от десяти до пятнадцати процентов Т-клеток, они играют важную роль в обеспечении сбалансированного иммунного ответа. Если у вас есть развитая противовоспалительная сеть (что в данном примере означает регуляторные Т-клетки, которые вырабатываются в результате заражения гельминтами), вы не будете реагировать чиханием, кашлем и воспалением слизистой оболочки глаз на белки, которые, судя по вашим антителам, вызывают у вас аллергию.
Почему вы от рождения не наделены сильными регуляторными Т-клетками в достаточном количестве для того, чтобы автоматически предотвращать аллергию? Очевидно, что у многих людей такие Т-клетки действительно есть. Но не менее очевидно и то, что у многих их нет. Это позволяет сделать еще один странный вывод: чтобы иммунная система толерантно реагировала на безвредные белки, а может, даже на наши ткани, некоторым из нас необходима усиленная иммунизация посредством организмов, которые по всем остальным параметрам были бы условно-патогенными, истощающими здоровье и высасывающими жизнь. Метафора Дэвида Причарда по поводу «наследия паразитизма» была, пожалуй, более уместной, чем он осознавал. Создается впечатление, что некоторые из нас зависимы от паразитов на физиологическом уровне.
Черная Королева: быстро бежать, но никуда не попасть
В самом начале книги «Происхождение видов»[179] Чарлз Дарвин говорит о той «борьбе за существование», которая происходит в жизни, — о постоянной битве с соперниками, членами своего вида, паразитами, крайне неблагоприятными погодными условиями и другими трудностями. По всей видимости, для того чтобы успокоить своих читателей викторианской эпохи, Дарвин закончил главу так: «Размышляя об этой борьбе, мы можем утешать себя уверенностью, что эти столкновения в природе имеют свои перерывы, что при этом не испытывается никакого страха, что смерть обыкновенно разит быстро и что сильные, здоровые и счастливые выживают и множатся».
Другими словами, никто ни о чем не беспокоится, проигравшие не так уж сильно страдают, а победители выигрывают с большим преимуществом. Но что на самом деле означает победа, помимо привилегии вести борьбу еще один день? Столетие спустя этим вопросом задался биолог-эволюционист ли ван Аллен[180]. Наблюдая за бесконечной «гонкой вооружений» между организмами (например, быстрых газелей преследуют еще более быстрые гепарды), он обратил внимание на то, что из-за постоянной адаптации между соперниками на самом деле ничего не меняется. С намеком на то, что это совершенно бессмысленный и скучный процесс, ван Аллен обозначил такое неизменное положение вещей термином «гипотеза Черной Королевы»[181]. «Ни один вид не может выиграть, а новые соперники с ухмылкой занимают место проигравших», — написал он в 1973 году в работе, которую поначалу никто не хотел публиковать.
Ли ван Вален позаимствовал образ Черной Королевы из книги Льюиса Кэрролла «Алиса в Зазеркалье». В одном из эпизодов Алиса рассказывает: «У нас… когда долго бежишь со всех ног, непременно попадешь в другое место». На что Черная Королева отвечает: «Какая медлительная страна! […]
За прошедшие с тех пор десятилетия биологи-эволюционисты подтвердили тот факт, что наш мир действительно напоминает мир Черной Королевы в большей степени, чем мир Алисы. Сама идея ван Валена выросла во влиятельную область эволюционной биологии. Концепция бега в никуда передает взаимозависимость между паразитом и хозяином лучше всего. В 90-х годах, когда Джоэл Уэйнсток, Дэвид Причард и другие ученые набирались смелости заявить, что гельминты оказали неизгладимое влияние на формирование иммунной системы человека, биологи-эволюционисты пришли к выводу, что паразиты оставили свой отпечаток почти на всех аспектах внешнего вида, поведения и размножения животных.
Одна простая причина такого мощного воздействия связана с тем, что у хозяина и гельминта совершенно разные темпы размножения. Как правило, гельминты проходят несколько поколений за один детородный цикл хозяина. Следовательно, они быстрее эволюционируют. В итоге хозяин просто не в состоянии решить проблему паразитов подобно тому, как можно, например, остановить потерю тепла, вырастив более густую шерсть. Паразиты просто приспосабливаются к адаптациям хозяина. А поскольку любой отдельно взятый вид, в сущности, обречен на то, чтобы стать хозяином тех или иных паразитов, вопрос стоит так: не «если», а «сколько».
У животных вырабатывается поведение, ограничивающее паразитов. Они могут мигрировать на дальние расстояния: это делают стада копытных в африканской саванне, а многие виды птиц каждый год улетают из тропиков в Арктику. Кроме того, многие млекопитающие и птицы регулярно, можно даже сказать одержимо, чистятся. Порой у них формируются мутуалистические отношения с другим организмом по очистке от паразитов: буйволовые скворцы восседают на спинах антилоп гну, рыбы-чистильщики ищут паразитов у других рыб в коралловых рифах. У некоторых видов животных формируется внутривидовой груминг («Я почешу тебе спинку, если ты почешешь ее мне») — так бывает у многих приматов, в том числе и у нас.
Некоторые из этих примеров адаптации могут показаться примитивными. Однако существует настолько острая необходимость в ограничении паразитов, что в связи с этим у большинства видов в процессе эволюции сформировались наиболее характерные особенности. Возьмем в качестве примера секс. Половой акт (когда две особи соединяют половину своих геномов для создания третьей особи) с давних пор приводит биологов-эволюционистов в недоумение. С учетом других возможных способов воспроизводства (например, клонирования) этот способ кажется крайне неэффективным. Так зачем выбирать более медленную стратегию воспроизводства?
Ответ: чтобы избавиться от паразитов[182]. Возьмем в качестве примера спиралеобразную улитку, обитающую в пресноводных озерах и реках Новой Зеландии. Эта улитка может размножаться как посредством полового акта, так и посредством клонирования. От чего зависит выбор стратегии? На отмелях озер, изобилующих родственниками заражающих людей шистосом из рода трематод, имеет место половое размножение улиток. В этой среде паразиты быстро захватывают улиток с неполовым размножением. Отсутствие генетического разнообразия делает таких улиток легкой добычей: все они попадаются на одну и ту же хитрость. Однако этого не происходит с улитками, которые размножаются половым способом. Каждая улитка имеет свои особенности, которые помогают сопротивляться инфекции. С другой стороны, в глубине тех же озер, где сравнительно мало паразитов, больше распространены улитки с неполовым размножением. При отсутствии давления отбора самый эффективный способ воспроизводства сводится к тому, чтобы дублировать себя. Другими словами, именно паразиты делают секс преимуществом.
После появления особей разного пола (мужского и женского) возник половой диморфизм, то есть внешние различия между самцами и самками одного и того же вида. К чему такие сложности? Почему особи одного пола (в большинстве случаев самцы) часто демонстрируют различные излишества, такие как горделивая походка, пение и яркое оперение у птиц, или рога, бивни и гривы у млекопитающих?
Ученые снова связывают это с паразитами. Яркое оперение павлина говорит: «Посмотрите, на что я способен, даже если меня пожирают вши и черви. Посмотрите, что могут сделать мои гены, несмотря на этих кровососов».
Однако во всем этом есть одна сложность. Вторичные половые признаки появляются только при наличии половых гормонов, таких как тестостерон, который немного подавляет иммунную систему. Следовательно, вздувающиеся мышцы и огромные рога самца лося демонстрируют не только его бойцовские качества, но и способность выживать в среде, кишащей паразитами, даже со слегка угнетенной иммунной системой, — и делать это, расходуя свою энергию на битвы с другими самцами. Биологи пришли к выводу, что этот принцип распространяется на приматов: оказалось, доминирующие самцы в стаях шимпанзе также в наибольшей степени заражены паразитами[183]. Отчасти это объясняется повышенным уровнем тестостерона. Другими словами, социальное доминирование — это более выраженный сигнал, чем просто способность избивать и запугивать других самцов. Это свидетельствует о способности самцов шимпанзе побеждать соперников, давая убежище большему количеству паразитов.
Яркая экстравагантность некоторых птиц, чрезмерно большие рога, гривы и клыки некоторых млекопитающих, сложные ритуалы ухаживания у многих животных, само существование секса (и, если уж на то пошло, любовные песни на радио и стихотворения, написанные в любовном дурмане) — по всей вероятности, все это появилось в процессе эволюции благодаря паразитам, поскольку все организмы должны бежать как можно быстрее, чтобы оставаться на месте. В контексте гипотезы Черной Королевы истинность предположения Причарда и Уэйнстока о том, что паразиты сформировали иммунную систему человека, казалась однозначной. Единственный вопрос состоял в том, где начинать поиск прямых доказательств.
Астма — результат неудавшейся адаптации к гельминтам?
Для Джулиана Хопкина из Уэльского университета в Суонси очевидной отправной точкой был ген STAT6 (сокр. от signal transducer and activator of transcription 6 — «передатчик сигнала и активатор транскрипции 6»)[184]. Этот ген кодирует молекулу, которая передает легким сигналы о воспалении. Два наблюдения показали, что это способствует как развитию астмы, так и защите от паразитов. Когда ученые активировали ген STAT6 у мышей, грызуны полностью теряли резистентность к заражению гельминтами. Паразиты захватывали их тела. Однако ученые обратили внимание на то, что мыши с деактивированным геном невосприимчивы также к искусственно вызванной у них астме. Как бы сильно ни старались исследователи, мыши не заболевали астмой.
У людей есть более 150 вариантов гена STAT6, диапазон которых меняется от повышенной до заниженной чувствительности. Обеспечит ли та или иная версия гена такой же результат в другой среде?
Начиная с 2002 года международная команда ученых вела сравнительное исследование. Члены команды отправились в сельский район Син-Чан, где астма встречалась редко, а паразиты были распространены повсюду. Крестьяне использовали свои экскременты в качестве удобрения — древняя и вполне разумная практика (зачем зря тратить ценные питательные вещества?), широко распространенная на Западе до начала ХХ столетия. (В США для обозначения содержимого ночных горшков использовали эвфемизм «ночная почва».) В итоге эти крестьяне невольно подвергали себя нескончаемому повторному заражению гигантским круглым червем
Далее Хопкин проанализировал взаимосвязь между вариантами гена STAT6 и паразитарной нагрузкой. В провинции Син-Чан была обнаружена корреляция между геном STAT6, усиливающим иммунный ответ, и более низким уровнем заражения паразитами. Однако в Великобритании, где паразиты стали далеким воспоминанием, у людей с тем же вариантом гена STAT6 была выше вероятность развития таких заболеваний, как сенная лихорадка, астма и атопический дерматит. Верно оказалось и обратное: в Великобритании носители версий гена STAT6, в меньшей степени вызывающих воспалительный ответ, реже болели астмой, а в Китае чаще заражались гельминтами.
Исследователи, работавшие в сельских районах Мали, пошли еще дальше, изучив поведение гена STAT6 в сочетании с другим вариантом этого гена, увеличивающим выработку сигнальной молекулы интерлейкина-13. В развитых странах оба варианта были связаны с аллергией, а вот в Мали они защищали от заражения кровяным сосальщиком
Генетики Маттео Фумагалли и Мануэла Сирони из научно-исследовательского института Eugenio Medea в Бозизьо-Парини (Италия) проанализировали общую картину отношений между человеком и гельминтами[185]. Они предположили, что паразиты оставили самый глубокий отпечаток на геноме тех людей, которые были больше всего подвержены воздействию паразитов и патогенов в недавнем эволюционном прошлом. Вместо того чтобы сравнивать конкретные варианты генов, они проанализировали человеческие популяции во всем мире.
Результаты первого исследования Фумагалли и Сирони, опубликованные в 2009 году, подтвердили идею Уэйнстока о существовании корреляции между наличием гельминтов и воспалительными заболеваниями кишечника. Шесть вариантов гена, связанных с целиакией и воспалительными заболеваниями кишечника, чаще встречались в тех группах населения, которые сталкивались в прошлом со множеством вирусных и бактериальных инфекций, а также с огромным количеством гельминтов. Два этих фактора естественного отбора были тесно увязаны друг с другом. Постоянно угнетая иммунную систему хозяев, гельминты делали их более восприимчивыми к бактериальным и вирусным условно-патогенным микроорганизмам. Однако если заражение гельминтами не убьет человека немедленно, вирусная или бактериальная инфекция может и довольно часто делает это. В процессе эволюции иммунная система человека принимала ответные меры, укрепляя оборону против условно-патогенных микроорганизмов-захватчиков.
В ходе второго всемирного исследования ученые изучали гены, лежащие в основе астмы. Они обнаружили тесную взаимосвязь двадцати вариантов генов с количеством и разнообразием гельминтов в недавнем эволюционном прошлом. Двенадцать из них принимали непосредственное участие в процессе образования астмы и аллергии. Некоторые варианты воздействовали на рост регуляторных Т-клеток. Другие увеличивали количество эозинофилов — клеток, помогающих изгонять гельминтов из кишечника. Были также варианты генов, повышающие чувствительность клеток с высоким содержанием аллергических антител, таких как мастоциты и базофилы — клетки, причиняющие людям большие страдания в сезон сенной лихорадки.
Ученые пришли к выводу, что патогены, особенно гельминты, представляют собой самый сильный из всех изученных до сих пор факторов естественного отбора, воздействующих на геном человека, — даже более сильный, чем питание и климат[186]. В процессе эволюции наша кожа стала светлой, чтобы мы могли жить в условиях недостаточного количества солнечного света и витамина D на высоких широтах. Кроме того, у нас появился ген фермента лактазы, позволяющий пить молоко животных. Однако все эти примеры адаптации блекнут на фоне того, как в процессе эволюции мы научились справляться с заражением вирусами, бактериями, одноклеточными и особенно гельминтами. Эти спутники человека оказали более сильное влияние на его генетическое разнообразие, чем любой другой фактор. А их наследие включает в себя варианты генов, связанные не только с целиакией и воспалительными заболеваниями кишечника, но и с диабетом первого типа и рассеянным склерозом.
В исследованиях Фумагалли и Сирони имелись слабые места, главным из которых было предположение, что там, где сейчас много патогенов, их всегда было в избытке. Однако на основании результатов сравнительных исследований вариантов одного гена ученым удалось нарисовать портрет генома, в значительной степени сформировавшегося под влиянием гельминтов, причем человеческие популяции с самой большой паразитарной нагрузкой оказались также больше всего генетически предрасположенными к развитию аллергии, астмы, воспалительных заболеваний кишечника и, возможно, аутоиммунных заболеваний.
В связи с этим возник один щекотливый вопрос.
Эпидемия астмы началась среди людей, которые с генетической точки зрения были меньше всего подвержены развитию аллергии. К числу этих людей относились главным образом европейцы из более высоких широт, где паразиты хотя и присутствуют, но в прошлом их там было меньше, чем в регионах с теплым климатом. Увеличение количества проблемных генов в группах населения, в большей степени подверженных воздействию паразитов и патогенов, в духе «это в твоих генах» объясняло тот тревожный факт, что среди детей иммигрантов, недавнее эволюционное прошлое которых прошло в тропиках, часто бывает более высокий уровень аллергии в таких странах, как Австралия, Соединенные Штаты Америки и Великобритания[187]. Дети иммигрантов не только чаще контактировали с тараканами и клещами в силу социально-экономических реалий; генетически усиленная противогельминтная защита делала их более подверженными чрезмерной реакции на эти белки.
Что делает аллерген аллергеном
Что можно сказать о самих аллергенах? Почему у людей бывает аллергия на одни белки, но не на другие? Что в арахисе и яйцах провоцирует аллергию, в отличие от курицы и картофеля? В 2007 году британский исследователь Джон Дженкинс, занимающийся изучением продуктов питания, сформулировал такое эмпирическое правило: если белок более чем на 63% идентичен белку, который вырабатывает организм человека, он не вызывает аллергическую реакцию[188]. Возьмем, например, белок тропомиозин. Птичий тропомиозин, который на 90% гомологичен человеческой версии, не провоцирует аллергию. Однако тропомиозин тараканов, пылевых клещей и моллюсков — один из самых сильных известных аллергенов. Чем объясняется это различие?
В том же году шведский биохимик Майкл Спэнгфорт обратил внимание на то, что у бактерий нет белков, вызывающих аллергию у людей[189]. Другими словами, у подавляющего большинства форм жизни на этой планете отсутствует возможность провоцировать аллергию. Аллергенные вещества вырабатывают только эукариоты (растения, грибы и, разумеется, другие животные).
Вскоре после этого британский химик Колин Фитцсиммонс отметил, что из 10 000 распознанных семейств белков только десять содержат почти половину всех известных аллергенов[190]. Белки этих десяти семейств в подавляющем большинстве случаев присутствуют у беспозвоночных, особенно у эндо- (внутренних) и экто- (внешних) паразитов. Другими словами, вещества, сильнее всего провоцирующие аллергию, имеют сходство с белками гельминтов, вшей и блох, которые питались нами в процессе эволюции. Наша иммунная система обладает врожденной чувствительностью к этим белкам. «Вы демонстрируете иммунный ответ хозяина, полагая, что распознали паразита, а это всего лишь пылевой клещ», — говорит Фитцсиммонс.
Каковы причины такой чрезмерной реакции? У белков пылевого клеща нет силы убеждения — того важнейшего элемента взаимодействия между хозяином и паразитом, которое на определенном уровне приносит пользу им обоим. Напротив, реальная паразитарная инфекция активно стимулирует толерантность — те регуляторные Т-клетки, которые оценивал Майзелс, повышенный уровень IL-10, который наблюдала Язданбакхш, а также еще один тип антител, IgG4, который блокирует, а затем отключает способствующие развитию аллергии антитела IgЕ. Пылевые клещи и тараканы не приводят в действие эти регуляторные цепи. Они вызывают иммунный ответ, направленный на изгнание гельминтов без сдерживания этого ответа в естественных условиях.
Все эти открытия позволяют по-новому взглянуть на эпидемию аллергии, особенно в бедных районах американских городов, где подверженность воздействию пылевых клещей и тараканов в значительной мере соответствует распространенности аллергических заболеваний. С точки зрения эволюции эпидемия аллергии возникла, по всей вероятности, не в результате воздействия белков беспозвоночных — веществ, которые окружают нас с незапамятных времен. Эта эпидемия обусловлена скорее тем, что в мире существует множество белков, напоминающих белки гельминтов, однако сами гельминты, научившие нас демонстрировать толерантность по отношению к этим белкам, внезапно исчезли.
Это и есть наследие Черной Королевы: вам необходимо было быстро бежать, чтобы оставаться на месте, а ваши паразиты должны были бежать вместе с вами. Они сделали все возможное, чтобы убедить вас не обращать на них внимания, тогда как вы изо всех сил старались избавиться от них. Со стороны может показаться, что эта борьба зашла в тупик, однако за этим видимым затишьем скрывалась острая напряженность. Когда паразиты ушли (или, точнее говоря, когда их изгнали), система обнаружения паразитов вышла из-под контроля.
Все живы, но чуда не произошло
Первый урок исследования с целью определения оптимальной дозы паразитов, которое провел Дэвид Причард, состоял в том, что Джон Тертон, предположительно заразивший себя 250 личинками анкилостомы в 70-х годах, либо преувеличил количество личинок, которые ввел себе через кожу, либо просто был «крепким орешком». У одной женщины-добровольца, которой без ее ведома ввели 100 анкилостом, появилась ужасная сыпь[191]. Она испытывала острые приступы диареи и рвоты. После лечения противогельминтными препаратами эта женщина прекратила участие в исследовании.
Организму человека было трудно принять даже 50 личинок анкилостомы — как оказалось, именно столько принял Причард. Из-за боли в животе и диареи он также вынужден был уничтожить свою колонию анкилостомы. Оставшиеся восемь участников прошли все двенадцать недель исследования. У тех, кому ввели самую маленькую дозу (десять личинок), симптомов почти не было.
Ученые продолжили работу с дозой в десять личинок анкилостомы. Они привлекли 30 человек, страдающих сенной лихорадкой, к участию в рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании, и заразили анкилостомой половину из них[192]. Участникам исследования, не получившим гельминтов, давали гистамин, чтобы имитировать у них знаменитый зуд, проявляющийся в случае заражения анкилостомой. («Это ни с чем не сравнимое ощущение», — так описывает этот зуд Причард.) Испытуемые хорошо перенесли присутствие гельминта. Их аллергия не усилилась. Кроме того, Причард увидел зачатки (всего лишь слабый намек) того регуляторного иммунного профиля, который Майзелс видел у мышей, а Язданбакхш — у габонских школьников. Однако эти изменения никак не влияли на реальные симптомы.
Затем было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 32 астматиков[193]. Анкилостома мигрирует сквозь легкие, и ученые опасались, что прохождение гельминта по легким может ухудшить симптомы астмы. Тем не менее астма у добровольцев не усилилась. Причард зафиксировал совсем незначительные улучшения — настолько незначительные, что нельзя было исключать их случайный характер. И все же участники исследования были в восторге от исчезновения сенной лихорадки. После завершения исследования многие из них решили сохранить гельминтов.
В целом, хотя данное исследование продемонстрировало безопасность введения личинок анкилостомы, его результаты оказались ниже ожидаемых. Может, участники исследования были носителями гельминтов недостаточно долго? Или они приняли слишком мало личинок?
В Папуа — Новой Гвинее у каждого человека было в среднем 23 взрослых гельминта, причем состав этого «коллектива» понемногу обновлялся. Отдельные анкилостомы постоянно проходят цикл развития в организме человека. По всей вероятности, Причарду необходимо было имитировать этот непрерывный процесс повторного заражения, чтобы извлечь пользу из заражения гельминтами.
«Возможно, это была ошибка, — сказал Джон Бриттон, имея в виду размер одноразовой дозы личинок. — Теперь я сожалею, что не принял двадцать пять».
Причиной может быть и то, что современные британцы, не зараженные гельминтами, просто не могут выдержать заражение анкилостомой в количестве, необходимом для изменения работы их иммунной системы. В местах повсеместного распространения анкилостомы люди постоянно подвергались повторному заражению. А в ходе экспериментов с животными, продемонстрировавших явные преимущества заражения анкилостомой, грызуны получали дозы личинок, которые могли бы убить человека. Фитцсиммонс, принимавший участие в этом исследовании, сказал: «Возможно, мы не смогли перенести это лекарство». А вот еще одно возможное объяснение: гельминты не способны вылечить уже возникшее аллергическое заболевание. Если оставить в стороне эксперименты с животными, результаты исследования по теме гельминтов и аллергических заболеваний у людей однозначно свидетельствуют о том, что паразитарная инфекция предотвращает возникновение аллергических заболеваний, но не всегда лечит эти заболевания после их появления.
Тем не менее неубедительных результатов этих экспериментов было недостаточно для того, чтобы воспрепятствовать развитию подпольного движения приверженцев принципа делать все самостоятельно — людей, которые отчаянно стремились вылечить в большинстве случаев неизлечимые аутоиммунные и аллергические заболевания (именно к такой группе людей присоединился я сам во время путешествия в Тихуану). Приняв б
Но сначала давайте рассмотрим параллельное направление исследований. Не только иммунопаразитологи считают, что современная эпидемия аллергических заболеваний обусловлена нарушением экосистемы человека. Мы эволюционировали не только вместе с гельминтами. Как сказал Джоэл Уэйнсток: «Было бы чудом, если бы это оказались только гельминты. В таком случае жизнь была бы слишком простой».
Глава 6. Отсутствие «старых друзей»
В наши дни многие понимают, что человек эволюционировал не как обособленный вид, что, скорее всего, человек и связанный с ним микробиом развивались как «суперорганизм» в процессе коэволюции, а также что эволюция человека как вида всегда была тесно переплетена с эволюцией его микробиома.
* * *
В конце 80-х годов немецкий эпидемиолог Эрика фон Мутиус твердо уверилась, что терпит неудачу как ученый[195]. Она потратила два года на изучение взаимосвязи между загрязнением воздуха и таким заболеванием, как круп, которое сопровождается хрипящим кашлем и поражает в основном маленьких детей. Однако проект развалился. Методы сбора данных в разных регионах не были согласованы, что делало невозможным сравнительный анализ, который позволил бы сделать значимые выводы.
«Я совершила много ошибок, — говорит Эрика фон Мутиус. — Я была так молода».
Когда руководитель фон Мутиус настоятельно порекомендовал ей начать новый проект, она пришла в ужас от этой перспективы и подала заявку на сумму, которая казалась ей непомерно большой — более миллиона немецких марок, что составляет на текущий момент около 2,5 миллиона долларов. К большому разочарованию фон Мутиус, она получила этот грант.
А затем вмешалась история.
В начале ноября 1989 года во время пресс-конференции в прямом эфире представитель Восточной Германии Гюнтер Шабовски сделал неожиданное заявление: «Сегодня было принято решение предоставить всем гражданам возможность выезжать из страны через пропускные пункты». Через несколько часов тысячи жителей Восточной Германии собрались у Бранденбургских ворот, через которые проходила Берлинская стена — бетонное сооружение высотой 3,6 метра, символизировавшее раздел Германии на две части после Второй мировой войны, а также десятки лет напряженного затишья во время холодной войны. С другой стороны стены собралась огромная масса жителей Западного Берлина, они размахивали флагами и дули в трубы. Восточный блок начал разваливаться, а Германия, разделенная на протяжении более чем сорока лет, встала на путь воссоединения.
Такое развитие событий открыло перед фон Мутиус благоприятную возможность. Она была крайне заинтересована в изучении астмы. В отличие от крупа, который обычно возникает под влиянием инфекции и со временем проходит, астма — пожизненное хроническое заболевание. Восточная Германия, где все еще использовали уголь в качестве топлива, была гораздо более загрязненной по сравнению с Западом. Кроме того, нормативно-правовое регулирование промышленности в стране находилось на низком уровне. Река Зале, протекающая через промышленный город Галле в Восточной Германии, однажды стала фиолетовой от химических отходов. Согласно общепринятым представлениям, причиной астмы считалось загрязнение окружающей среды, поэтому Мутиус долгое время предполагала, что астма в большей степени распространена в Восточной Германии. Теперь у нее появилась возможность проверить эту гипотезу.
В сотрудничестве с коллегами из Восточной Германии фон Мутиус обнаружила, что более высокий уровень загрязнения на Востоке действительно чаще вызывает раздражение легких[196]. В Восточной Германии бронхит встречался примерно в два раза чаще, чем в Западной. Но, как ни странно, это не касалось астмы, распространенность которой была примерно одинаковой в обеих Германиях. Еще более неожиданным стало то, что другое аллергическое заболевание было гораздо меньше распространено на Востоке. В более загрязненной и бедной Восточной Германии количество людей, страдающих сенной лихорадкой, было в три-четыре раза меньше, чем в Западной. Фон Мутиус не знала, что делать с этим открытием. Допустила ли она ошибку? Может, результаты были именно такими потому, что она применяла разные методы диагностики? Однако кожные инъекционные пробы подтвердили эту закономерность. Жители Восточной Германии были гораздо меньше подвержены аллергии, чем западные немцы, несмотря на большее количество контактов с пылевыми клещами и плесенью.
В 1992 году Эрика фон Мутиус получила годовую стипендию на проведение научно-исследовательских работ в Центре изучения респираторных заболеваний при Аризонском университете в Тусоне. Она обсудила эту тему с Фернандо Мартинесом, еще одним ученым, для которого изучение астмы представляло большой интерес. Он ломал голову над собственными неожиданными выводами. Понаблюдав за группой из почти 800 детей, родившихся в Тусоне, Мартинес заметил, что, чем больше инфекций нижних дыхательных путей перенесли эти дети в раннем возрасте, тем меньше была вероятность развития у них астмы. Эта закономерность противоречила распространенным представлениям. Все знали, что респираторные инфекции усугубляют астму, а не предотвращают ее. Теперь же появились данные по совсем другой группе населения, в совершенно другой среде, которые также противоречили распространенным предположениям.
«Я наконец-то понял, что мы придерживались ошибочной системы взглядов, — говорит Мартинес. — Как ни парадоксально, некоторые факторы, которые, как нам казалось, оказывают негативное влияние, могли носить защитный характер». К такому выводу пришли не только Мартинес и фон Мутиус. В ноябре 1989 года, в том же месяце, когда произошло падение Берлинской стены, эпидемиолог Дэвид Стрэкан опубликовал в British Medical Journal небольшую работу под названием Hay Fever, Hygiene, and Household Size («Сенная лихорадка, гигиена и размер семьи»). Эта статья не выходила у Мутиус из головы.
Стрэкан проанализировал медицинские карты более чем семнадцати тысяч британских детей, родившихся за одну неделю 1958 года. Он изучил данные об этих детях до совершеннолетия, а затем попытался определить те факторы в самом начале их жизни, которые были связаны с развитием аллергии в более поздний период. В итоге он обнаружил единственный фактор, больше всего связанный с развитием сенной лихорадки или атипичного дерматита до 23 лет: количество старших детей в том же доме на момент, когда ребенку исполнилось одиннадцать. Чем больше старших детей окружало человека в детстве, тем меньше он был подвержен риску развития аллергических заболеваний в начале взрослой жизни.
Этот эффект проявлялся весьма отчетливо. Аллергия развивалась у 20% первенцев, однако если у ребенка было двое старших братьев и сестер, этот показатель составлял 12%. А при наличии четверых старших братьев и сестер аллергия развивалась только у 8% детей. У первенцев и четвертых детей этот показатель отличался в два с половиной раза. Стрэкан не считал, что этот феномен зависит от социально-экономических факторов — например, от того, что у людей с более низким уровнем доходов рождается больше детей или что какой-то аспект бедности защищает от астмы.
Стрэкан утверждал, что наиболее вероятным объяснением этой закономерности служит инфекция в раннем возрасте[197]. Наличие старших братьев и сестер повышает вероятность заражения простудой и другими инфекционными заболеваниями. Большие семьи живут в условиях, способствующих распространению инфекции. Гипотеза Стрэкана полностью объясняла недавнее повышение распространенности аллергических заболеваний в развитых странах. Он утверждал, что такие факторы, как относительно небольшой размер семьи в конце ХХ столетия, а также беспрецедентная чистота современного мира в целом, привели к снижению инфекционной нагрузки в детстве. Отсутствие серьезных испытаний, которым подвергалась бы иммунная система в раннем возрасте, делает людей более склонными к аллергическим заболеваниям, хотя до сих пор неясно, какие механизмы лежат в основе этого феномена.
Поделиться книгой: