Помоги проекту - поделись книгой:
Примем теперь во внимание, что между клеточными делениями соматической клетки человека проходит как минимум сутки, а период репродукции человека составляет 20 лет или даже больше. Сравним эти величины с приведенными значениями частот спонтанных повреждений ДНК, обусловленных физической нестабильностью, за сутки и за 20 лет. Получается, что частоты возникновения спонтанных повреждений ДНК превышают частоты спонтанных мутаций в соматических и половых клетках человека соответственно в 105 и 108 раз.
Эту оценку нужно считать приблизительной, так как при подсчете не учитывалось ни то, что гены, мутации которых до сих пор определяли, составляют небольшой процент от всей ДНК клетки, ни то, что повреждения генов возникают не только вследствие их тепловой нестабильности, но и действия на них химических мутагенов (образуемых даже в процессе нормального метаболизма), ферментов, разрушающих ДНК (ДНКаз), а также физических и химических факторов окружающей среды.
Таким образом, различие между рассчитанными скоростями мутаций и спонтанных повреждений столь велико, что если при расчетах и допущена ошибка в 10 или даже в 100 раз, это не меняет основного, можно сказать, методологического вывода: теперь при рассмотрении биологических основ старения и долголетия необходимо учитывать постоянно протекающие даже в нормально функционирующих клетках процессы повреждения и репарации ДНК.
Подчеркнем, что пионерами в исследовании важных вопросов проблемы биологической роли репарации ДНК были многие отечественные радиобиологи. Здесь я акцентировал внимание на результатах собственных исследований, т. к. они имеют прямое отношение к основам старения и долголетия; кроме того, излагая их, я стремился показать логику развития и частично "кухню" исследований.
Что же касается идеи нестабильности ДНК, природы и количественной оценки этой нестабильности, то наряду с нашими трудами пионерскими нужно признать работы шведов Т. Линдаля и Б. Найберга. Не придавая существенного значения собственному приоритету, все же отмечу, что и первые количественные оценки спонтанной нестабильности ДНК были сделаны нами на несколько месяцев раньше (на IX Международном конгрессе геронтологов, состоявшемся в начале июня 1972 года), чем вышла первая работа шведских ученых (в конце сентября 1972 года). Столь близкие сроки независимого рождения сходных концепций заставляют вспомнить давнишнюю поговорку о том, что идеи, когда приходит их срок, "носятся в воздухе".
А теперь пример, поясняющий, какое конкретное практическое значение имеет понимание закономерностей спонтанного (только теплового) повреждения ДНК. Но, чтобы он был до конца ясен, придется сделать снова краткий экскурс в теорию.
Надеюсь, приведенное чуть раньше сравнение частот спонтанных повреждений ДНК с частотами спонтанных мутаций или с частотами повреждений ДНК, индуцируемых фоновым ионизирующим излучением, убедило читателя: все существующие фундаментальные концепции эволюции нуждаются в учете спонтанной нестабильности ДНК. Ведь спонтанные мутации или мутации, индуцируемые фоновым излучением, рассматривают как основные причины генетической изменчивости и, следовательно, как основу эволюции.
Сегодня мы понимаем, что частота спонтанных повреждений ДНК в тысячи и даже миллионы раз больше интенсивности этих "классических" факторов изменчивости.
Как гены примитивных клеток, не имевших мощных систем репарации (обнаруживаемых теперь у всех клеток), могли выполнять свои функции и достаточно точно редуплицироваться? Какими способами еще, кроме систем репарации ДНК, природа сумела сохранять генетическую информацию, несмотря на интенсивное спонтанное повреждение ее хранительницы — ДНК?
Казалось бы, самый простой способ — понижение температуры существования животной клетки. Но ведь для нормального функционирования многих ферментов, в том числе, вероятно, и ферментов, участвующих в репарации ДНК, нужна физиологическая температура. У млекопитающих это, как правило, примерно 37 °C. Однако при такой температуре мужские половые клетки (гаметы) на последних стадиях развития (дифференцировки) начинают терять способность к репарации ДНК, а на конечной стадии дифференцировки мужская гамета (сперматозоид) лишается большинства ферментов, кроме тех, которые ей нужны для движения — поиска яйцеклетки, проникновения в нее и передачи ей своего генома.
Но мы теперь знаем: если способность к репарации ДНК резко снизить, то спонтанные повреждения ДНК будут накапливаться со скоростью, довольно сильно (см. рис. 5) зависящей от температуры. Даже небольшое (хотя бы на несколько градусов) понижение или повышение температуры должно привести к существенному (на 10 % или на несколько десятков процентов) снижению или повышению частоты возникновения спонтанных повреждений ДНК.
Эти количественные оценки позволяют понять, почему орган (мошонка), где образуются и хранятся мужские гаметы, в процессе эволюции человека оказался выведенным из брюшной полости — в связи с этим температура в тканях мошонки на два-три градуса меньше температуры внутренних органов.
Рассмотренная проблема, конечно, теоретическая, но из нее вытекает вполне практический (по крайней мере для будущих отцов) вопрос: стоит ли злоупотреблять перегревом в парильной или в финской бане, когда температура окружающей среды значительно больше 35 °C, если это может привести к возрастанию скорости спонтанных повреждений ДНК в половых клетках? И простая рекомендация, позволяющая снизить генетические риски у будущих поколений людей, состоит в том, чтобы в течение определенного срока до зачатия будущий отец избегал воздействия на мошонку температуры, значительно превышающей 35 °C. Точно определить этот срок, конечно, нельзя; но он должен превышать тот промежуток времени, в течение которого происходит физиологическое обновление мужских гамет в мошонке мужчин.
Может возникнуть вопрос: если сперматозоиды не обладают способностью к репарации ДНК, а в геноме клетки человека в течение часа индуцируется порядка 5 тыс. повреждений, то как вообще может поддерживаться род человеческий? Правда, как отмечалось, температура мошонки не 37 °C, а 35 °C, а содержание ДНК в гаплоидных сперматозоидах в 2 раза меньше, чем в соматических — диплоидных клетках, для которых сделаны вышеприведенные расчеты. Но это уменьшает частоту спонтанных повреждений примерно лишь до 2·103 в час, т. е. она остается исключительно высокой по сравнению с частотой спонтанных мутаций, которую большинство генетиков принимают равной порядка 1-10 в расчете на зиготу (т. е. клетку, образуемую при слиянии гаплоидной мужской половой клетки с яйцеклеткой, геном которой также является гаплоидным).
Ответ на поставленный вопрос можно дать, если обратиться к экспериментам на лабораторных животных — самцах, половые клетки которых подвергали облучению или действию химических повреждающих ДНК (генотоксических) или мутагенных агентов. Результаты этих исследований показывают: ДНК сперматозоида, поврежденная в результате таких воздействий, действительно репарируется, но после того как сперматозоид проникает в яйцеклетку. Если эта закономерность справедлива и в отношении тепловых повреждений ДНК, то можно сказать, что сохранению генетической информации в ряду человеческих поколений мы обязаны репарирующим системам яйцеклетки. Эта клетка поддерживает целостность не только своего генома, но и в прямом смысле спасает геном мужских половых клеток.
И все же если говорить об общих проблемах эволюции, вопрос остается; но теперь он, скорее, касается яйцеклеток, чем мужских гамет. Из термодинамического анализа и известных данных о механизмах репарации ДНК следует: репарация по крайней мере не всегда протекает со 100 %-ной точностью и полнотой. Исходя из имеющихся данных, предположим, что степень точности репарации ДНК составляет менее 99,99 %; полнота же репарации также хотя и очень высока, меньшей точности — она составляет не более 99,9 %. Однако и в этом случае числа нерепарированных повреждений ДНК и ошибок в процессе репарации будут очень большими в расчете на геном зиготы.
Например, если исходить из рассчитанной выше скорости образования спонтанных повреждений ДНК при 37 °C, то нужно предположить, что в ДНК яйцеклетки 20-летней женщины за 20 лет (известно: яйцеклетка остается в неделящемся состоянии до овуляции) только за счет тепловой нестабильности ДНК возникает примерно 4·108 повреждений. Из них при 99,9 %-ной полноте репарации остаются не репарированными 4·105. повреждений.
Это число примерно равно числу повреждений, которое будет содержаться в сперматозоиде, просуществовавшем в мошонке около суток. Следовательно, всего в зиготе сразу после ее образования будет 8·105 повреждений. Даже если только 10-3 часть этих повреждений будет реализована в мутации, это приведет к возникновению примерно 1000 мутаций. Кроме того, за 20 лет существования яйцеклетки в процессе репарации 4·108 повреждений в ее ДНК при 99,99 %-ной точности этой репарации может возникнуть и произойти 4·104 "ошибок". А по крайней мере часть из них также может приводить к мутациям в зиготе.
При всем этом нужно учесть, что современными генетическими методами выявляется, очевидно, лишь небольшая часть мутаций. Во всяком случае, исследование темпа спонтанных мутаций и разработку способов его снижения целесообразно проводить с учетом спонтанной нестабильности ДНК.
Предупреждение усиления процесса спонтанного повреждения ДНК в результате теплового воздействия необходимо учитывать не только в плане снижения частоты генетических болезней, т. е. в конечном счете как один из способов укрепления здоровья и долголетия будущих поколений. Клетки кожи, а в случае воздействия на людей "щедрого жара" и клетки эпителия верхних дыхательных путей также нередко подвергаются тепловому воздействию. Причем если температура прогревания клеток превысит 41 °C, то наряду с усилением процесса спонтанного повреждения ДНК может происходить нарушение процесса репарации этих повреждений. Таким образом, накопление генетических повреждений в результате такой гипертермии происходит сразу по двум различным механизмам, один из которых усиливает эффект другого.
Этот вопрос стоит обсудить в связи с широко распространившимся в последнее время движением "за щедрый жар". Сказанное только что не нужно рассматривать как призыв прекратить такое движение. Возможно, после принятия процедур, связанных с воздействием на организм человека горячей воды и пара, происходят и благоприятные изменения. Но наряду с этим удовольствием, которое человек получает от "щедрого жара", необходимо видеть и его оборотную сторону, коротко о которой сейчас было упомянуто. Кроме будущих отцов, стоит, очевидно, призвать к осторожности людей, страдающих некоторыми болезнями, при которых можно ожидать увеличенную уязвимость ДНК к повреждению (об этих болезнях мы поговорим позже). Забегая вперед, скажем также, что повреждение ДНК клеток кожи может быть одним из механизмов ее старения. Поэтому, чтобы кожа как можно дольше оставалась эластичной и без морщин, также можно порекомендовать не увлекаться тепловыми процедурами.
Все сказанное касалось местного действия тепла на ткани. Как известно, температура внутренних органов человека и других животных, называемых гомотермными, остается постоянной при изменении внешней температуры (конечно, если это изменение не выходит из определенных границ). Однако при некоторых заболеваниях терморегуляция организма нарушается, и его температура может повышаться. При выработке тактики лечения такого больного нужно, кроме всего, помнить и о разъясненном здесь равновесии между процессами спонтанного повреждения ДНК и репарации повреждений, равно как и о том, что гипертермия сдвигает это равновесие в сторону первого процесса. При температуре свыше 41–42 °C второй процесс может ингибироваться, поэтому спонтанные повреждения будут накапливаться, а это нарушит функции генетического аппарата клетки. Кстати, может быть, поэтому температура 42 °C-42,5 °C является критической для человека.
Однако при выработке отношения к общей гипертермии нужно учитывать также и другое явление. Ведь тепло действует на ДНК не только клеток человека, но и на генетический аппарат вирусов и патогенных бактерий, которые, как правило, и ответственны за развитие лихорадящих заболеваний. Особенно чувствительны к теплу вирусы, и больше других РНК-содержащие, к классу которых принадлежат и вирусы гриппа. Это связано с тем, что вирусные частицы не содержат репарирующих ферментов, а РНК-содержащие вирусы, вероятно, не могут быть репарированы и внутриклеточными репарирующими ферментами. Таким образом, повышение температуры тела может оказывать повреждающее действие на вирусные геномы в гораздо большей степени, чем на геном клеток тела. Очевидно, в будущем врач в каждом конкретном случае, учитывая различные свойства клеток организма и характер инфекции, вызывающей лихорадочное состояние, сумеет с помощью ЭВМ рассчитать оптимальную для больного температуру.
Не исключено также, что уже в ближайшем будущем биологи и медики найдут средства, снижающие скорость спонтанного повреждения клеток или увеличивающие их способность залечивать такие повреждения. Такие средства можно считать факторами, способными увеличивать долголетие человека.
К вопросу о роли повреждений ДНК в старении, а репарации ДНК — в долголетии и жизнестойкости организма мы вернемся еще не раз в этой книге. Но уже изложенного достаточно, чтобы понять: повреждение ДНК нужно отнести к числу существенных причин старения. И если бы удалось измерить степень этого повреждения и способность к репарации ДНК клеток в группе, например, пожилых людей одного возраста, то таким образом можно было бы определить один из важных показателей их здоровья и относительного постарения. Иными словами, были бы получены важные биологические показатели возраста каждого индивидуума и его отклонение в ту или иную сторону от календарного.
Есть основания полагать, что гены, обеспечивающие эффективное залечивание повреждений ДНК, определяют и жизнестойкость организмов, и их видовую продолжительность жизни. В частности, об этом свидетельствует корреляция среди млекопитающих между способностью клеток к репарации ДНК и величиной видовой продолжительности жизни организмов (рис. 7).
Рис. 7.
По оси абсцисс — число гранул серебра над ядром, характеризующее интенсивность включения в ДНК меченого тимидина, а следовательно, интенсивность репаративного синтеза ДНК. График построен на основании данных работы Р. В. Харта и Р. Б. Сэтлоу (Труды национальной Академии наук, США, 1974)
Экологические факторы и условия жизни, уменьшающие степень повреждения ДНК или увеличивающие жизнеспособность клеток, тоже нужно отнести к факторам долголетия. Но можно ли, регулируя условия жизни, уменьшить частоту спонтанного повреждения ДНК? Оказывается, можно, если принять во внимание по крайней мере два фактора: что в механизмах этого повреждения значение имеют реакции ДНК со свободными радикалами, а также что в некоторых пищевых продуктах содержатся вещества — антиоксиданты, обладающие способностью перехватывать и нейтрализовать свободные радикалы, в том числе и обладающие генотоксическими свойствами.
К сожалению, мы в нашей жизни имеем дело не только с веществами, благотворно действующими на организм. В веществах, загрязняющих окружающую среду и даже в некоторых природных продуктах питания содержатся соединения, способные повреждать ДНК. Назовем их экзогенными генотоксическими агентами в отличие от эндогенных генотоксических агентов, вырабатываемых самими клетками человека. Кроме того, существуют и соединения, нарушающие способность клеток к репарации ДНК. А при употреблении алкоголя и курения на генетический аппарат одновременно оказывается сразу двустороннее действие: во-первых, усиливается повреждение генома, во-вторых, нарушается его способность к репарации ДНК. Почему так происходит, мы подробнее поговорим в главе, посвященной экологическим аспектам проблемы биологии старения (экогеронтологии).
Но уже здесь уместно отметить: знание биологических основ старения, возможных причин его ускорения и сокращения продолжительности жизни под влиянием тех или иных физических или химических факторов необходимо для планирования и принятия решений даже по таким глобальным социально-экономическим вопросам, как выбор наиболее перспективных источников энергии. При производстве энергии окружающая среда загрязняется различными соединениями, потенциально способными сократить продолжительность жизни. Но в то же время развитие энергетики приносит человеку и множество благ, с помощью которых достигается укрепление его здоровья и даже снижается вредное воздействие других факторов, способных сократить продолжительность жизни. Следовательно, необходимо учитывать и отрицательное и положительное воздействие энергетики на здоровье. Приведу результаты наших исследований, которые для многих оказались неожиданными.
Естественный природный фон ионизирующих излучений в значительной степени обусловлен содержанием в строительных материалах радионуклидов, при радиоактивном распаде которых образуется газообразное радиоактивное вещество — радон. Вдыхание его и продуктов его распада приводит к неизбежному облучению эпителия бронхов и легких. С этим связана значительная часть раковых заболеваний дыхательных путей у некурящих людей. Однако такая простая мера, как проветривание помещений, приводит к значительному снижению дозы облучения бронхов и легких, так как концентрация радона в воздухе помещений при этом уменьшается.
Для количественных оценок влияния того или иного источника энергии на здоровье населения важно было найти какие-то общие критерии. Теперь большинство специалистов, разрабатывающих этот вопрос, пришли к выводу: таким критерием должно быть влияние на среднюю продолжительность жизни человека. Это было признано и на проведенном в 1984 году симпозиуме "Риск и выгоды энергетических систем", организованном секцией риска Отдела ядерной безопасности МАГАТЭ (Международное агентство по атомной энергии). Такие оценки подчеркивают значение борьбы с отрицательными последствиями, связанными с развитием того или иного вида энергетики. Конечно, чрезвычайно актуальны вопросы разработки технологии получения энергии, которая не сопровождается практически никакими выбросами отходов (включая радиоактивные); и особенно проблема ужесточения мер безопасности при работе атомных электростанций.
Уж коль мы заговорили о связи биологических аспектов охраны здоровья и долголетия с проблемами экологии, нужно сказать и о факторах риска при комбинированном действии на организм химических и физических канцерогенов.
Анализ большого количества данных о комбинированных канцерогенных эффектах различных химических канцерогенов и различных видов излучения позволяет заключить, что при определенных условиях они взаимодействуют синергетически, т. е. усиливают действие друг друга. Результаты анализа молекулярных механизмов канцерогенеза находятся в согласии с этой феноменологической закономерностью. Во-первых, как свидетельствуют и наши исследования, и данные литературы, химические канцерогены могут вызывать такие изменения ДНК или так влиять на системы репарации ДНК, что канцерогенные эффекты, обусловленные лучевым поражением ДНК, резко усиливаются. Во-вторых, для трансформации, вероятно, как правило, необходима активация двух или более онкогенов, каждый из которых может быть преимущественно активирован различными канцерогенами. В-третьих, критическое значение имеет возрастание нестабильности генома на каждом этапе, начиная от инициации канцерогенеза и кончая прогрессией.
Когда эта книга набиралась, произошли трагические события в Чернобыле. В связи с этим несколько конкретных рекомендаций.
Но сначала отметим: происшедшее еще раз подчеркивает отмеченную нами ранее необходимость жесткого контроля за соблюдением правил безопасной работы на АЭС.
В свете происшедшего необходимо вспомнить: ионизирующая радиация в сочетании с некоторыми химическими веществами-загрязнителями, постоянно присутствующими в окружающей среде, усиливает риск развития преждевременного старения (характеризуемого только смещением вверх кривой смертности, изображенной на рис. 1) или ускорения старения (увеличение наклона этой кривой) и связанных с ним болезней, особенно злокачественных новообразований (опухолей). К числу загрязнителей в широком смысле относится ряд веществ природного происхождения, но главным образом это соединения, образуемые в процессе кулинарной обработки (копчение или прожаривание продуктов) или попадающие в пищевые продукты извне. Часть из таких соединений опасна тем, что служит предшественниками активных генотоксических веществ. Например, в пищевых продуктах могут содержаться нитрат и нитрит, причем первый может восстанавливаться во второй в полости рта, в желудке или мочевом пузыре, а нитрит — предшественник генотоксических нитрозосоединений. Такие вещества накапливаются в овощах при чрезмерном не сбалансированном применении азотных удобрений.
Другого рода загрязнители — полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся, например, в выхлопных газах транспортных средств. И оба класса соединений содержатся в табачном дыме.
Риск развития опухолевых заболеваний в отдаленные сроки после действия ионизирующей радиации может возрастать также при сочетанном воздействии ее и ультрафиолетового излучения или потенциально онкогенных вирусов.
Вещества, способные повреждать генетический аппарат, а тем самым способствовать развитию старения и связанных с ним болезней, могут образовываться даже в процессе нормального метаболизма, особенно в условиях хронического стресса, а также при избыточном содержании в рационе жиров. Поэтому целесообразно снизить потребление жира таким образом, чтобы он составлял примерно 30 % всех калорий пищи. Пока же согласно опубликованным в конце 1986 года результатам обследований различных групп населения (М. Н. Волгарев, 1986) этот процент у москвичей, жителей Украинской ССР и Литовской ССР составляет около 40 %.
И еще чрезвычайно важное обстоятельство, которое необходимо иметь в виду: особенно уязвим к канцерогенному действию излучения организм в детском возрасте и ранней юности. Подробнее все это обосновано в моей книге "Модификация канцерогенных и противоопухолевых эффектов излучений" (М.; Медицина, 1985). Расчеты показывают, что для такого возраста увеличение естественного фона излучения в 5 раз может приводить спустя 10–20 лет к измеримому и значительному учащению опухолевых заболеваний.
Но и возможность учащения у взрослых этих и некоторых других болезней, ассоциированных с преждевременным старением, нельзя игнорировать только потому, что малые дозы излучения "ответственны" за небольшой риск развития их по сравнению, например, с риском, связанным с курением. Таким образом, чтобы оценки риска возникновения опухолей и развития преждевременного старения были строго научными, нельзя не учитывать возможность взаимоусиления биологических эффектов, вызванных облучением и курением, а также химическим загрязнением окружающей среды, включая и загрязнение продуктов питания.
К счастью, наряду с генотоксическими и канцерогенными факторами на человека воздействуют и факторы, обладающие прямо противоположными свойствами. Так, имеются теоретические основания, экспериментальные данные и результаты эпидемиологических исследований, позволяющие считать, что в определенных овощах (особенно в моркови, а вероятно, также в различных видах капусты и некоторых видах зелени) содержатся вещества (в частности, каротин и хлорофилл), обладающие и антимутагенными, и радиозащитными, и антиканцерогенными свойствами.
Термин "антиканцероген" пояснен в словаре терминов. Здесь добавлю, что речь идет не о лечении опухолевых заболеваний, а об их предупреждении. Исходя из концепции, что в развитии преждевременного старения и связанных с ним болезней существенное значение имеют реакции активных форм (радикалов) кислорода и переокисления липидов, а каротин, витамин Е и соединения селена тормозят такие реакции, можно полагать, что эти вещества вскоре будут признаны и практическими врачами. Определяющая роль витамина Е как природного антиоксиданта была обоснована в первом издании этой книги. За прошедшее десятилетие эта концепция подтверждена результатами очень многих экспериментальных исследований. Что же касается соединений селена, то результаты проведенных в США эпидемиологических исследований свидетельствуют об антиканцерогенных свойствах (небольших количеств!) определенных его соединений уже и в отношении человека. Но нельзя применять соединения селена без контроля врача, так как большие их концентрации могут быть токсичны для организма. Пока речь идет прежде всего об употреблении в пищу продуктов, обогащенных селеном, например творога. В лабораториях сейчас широко исследуются антиканцерогенные свойства различных соединений селена. К числу особенно перспективных можно отнести S-селенметионин.
Анализ результатов эпидемиологических исследований, проведенных в США (Джексон с сотрудниками, 1986), позволяет заключить, что на основании измерения содержания селена в крови людей можно оценивать риск развития злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. Если его содержание понижено, рекомендуется прием профилактических доз селена с целью снижения этого риска.
И что еще очень важно: как свидетельствуют результаты этого исследования, нормализуя (или, точнее, оптимизируя) содержание селена в организме, можно уменьшить риск развития не только злокачественных заболеваний, но и, вероятно, болезней сердца. Примеры с селеном и β-каротином открывают перспективы активной профилактики злокачественных опухолей (превентивная онкология), а также предупреждения преждевременного старения и связанных с ним болезней (превентивная геронтология — ювенология).
Поясню одно важное обстоятельство и относительно β-каротина. В уже упомянутой книге автора этих строк "Модификация канцерогенных и противоопухолевых эффектов излучений" была кратко обоснована возможность снижения канцерогенных рисков от облучения и табачного дыма путем регулярного употребления моркови. Сходная рекомендация курящим людям дана позднее зарубежными онкологами. Но они отождествляют биологические свойства β-каротина и витамина А. Мы же пришли к заключению, что часть каротина, которая не превращается в организме в витамин А, выполняет особые, защитные функции. Таким образом, умеренное и регулярное употребление чистой красной моркови и свежеприготовленного морковного сока можно уже теперь рекомендовать в качестве фактора, снижающего риск развития преждевременного старения и опухолей. (Рекордсменами по содержанию каротинов являются также щавель и особенно тыква сорта Витаминная.) Вот почему становится актуальной проблема добавки небольших количеств β-каротина, витамина Е (точнее, α-токоферола) и(или) некоторых соединений селена и некоторых других защитных веществ к определенным пищевым продуктам.
В конце 1986 года в Японии опубликованы важные результаты, можно сказать, уникального обследования 265 118 людей, проводившегося с 1965 года. Основной результат этого обследования (Т. Хирастама, 1986) — снижение онкологического риска у лиц, потреблявших регулярно желтые и зеленые овощи (которые, кстати, снижали и риск развития рака легкого у курильщиков). Этот результат — сильное подкрепление сделанного нами заключения об антиканцерогенных свойствах β-каротина, которым обогащены желтые и зеленые овощи. Значение могут иметь также витамин С, кальций, некоторые другие антиканцерогенные факторы этих овощей, включая растительную клетчатку.
Рассмотренный пример с морковью ясно высвечивает и проблему качества сельскохозяйственных пищевых продуктов. Ведь теперь очевидно: важен не только и даже не столько "валовой урожай" моркови, сколько сбор такой моркови, в которой было бы как можно больше β-каротина и как можно меньше вредных примесей-загрязнителей, а для этого необходимо ужесточение надзора за опасными для здоровья загрязнителями этой продукции.
Исследования последнего времени показывают: вещества, способные увеличивать резистентность к генотоксическим агентам, содержатся в продуктах питания не только растительного, но и животного происхождения. Так, обнаружено, что в мясе, не подвергшемся неправильной кулинарной обработке, содержатся антиканцерогенные факторы (Майкл Париза, Висконсинский университет, 1986). К их числу, вероятно, относится карнозин (дипептид, содержание которого велико в скелетной мускулатуре животных), обладающий антиоксидантными, а поэтому, очевидно, и радиозащитными свойствами.
Что касается перспективы исследования средств защиты от преждевременного (радиационного) старения и сцепленных с ним болезней, то назову лишь несколько наиболее интересных. Из антимутагенов это хлорофилл, из антиканцерогенов — низкомолекулярные вещества, подавляющие активность протеаз, в частности, так называемые ингибиторы Баумана — Бирка из семян бобовых (соя, фасоль, нут и др.); из природных антиоксидантов — белок церулоплазмин, диметилсульфоксид, его соли и особенно близкий ему по структуре метилсульфонилметан.
В аспекте предупреждения изменений функций центральной нервной системы, связанных с преждевременным (радиационным) старением, большой интерес представляют результаты работы ученых из Вейсмановского института, опубликованной во второй половине 1986 года. Авторы разработали препарат AL-721, способный замедлять биофизические и биохимические процессы старения в нервных клетках.
До сих пор мы не обсуждали вопроса о том, что радиация и химические факторы и вирусы могут поражать не только соматические, но и половые (зародышевые) клетки человека. А ведь следствием повреждения их генетического вещества может быть и учащение опухолевых заболеваний, и нарушение функций центральной нервной системы, и преждевременное старение. Наверное, понятно, что теперь речь идет уже о потомстве тех людей, которые подверглись генотоксическому (в узком смысле слова мутагенному) воздействию. Наши рекомендации имеют отношение и к охране здоровья будущих поколений людей.
Если должное внимание населения планеты будет уделено разработке технических и биологических мер охраны окружающей среды, исследованию антимутагенных средств и средств, увеличивающих резистентность к тяжелым болезням и преждевременному (включая радиационное) старению, то может быть не только остановлено пока неуклонное возрастание ряда таких, а также некоторых наследственных болезней, но и значительно снижен риск этих заболеваний, укреплено здоровье живущих людей, устранены опасности, грозящие сейчас будущим поколениям.
Теперь подведем итог нашим рассуждениям и количественным оценкам, сделанным до вставки.
Мы должны принять как факт, что, кроме процессов, необходимых для функционирования организма и для его развития, в нем постоянно протекают и такие процессы, которые оказывают на него разрушительное действие. Эти процессы характеризуются следующими свойствами:
1) они не запрограммированы и, как правило, не катализируются ферментами;
2) их следствием является нарушение структуры и функций макромолекул, что, в свою очередь, приводит к нарушению функций клетки организма. При этом особое значение имеют спонтанное нарушение структуры ДНК и нарушение работы генов — полное выключение их функции или синтез неполноценных белков;
3) такие изменения могут накапливаться с возрастом по крайней мере в неделящихся клетках;
4) факторы окружающей среды и диета могут либо тормозить процесс повреждения генома, либо, наоборот, ускорять или усугублять этот процесс;
5) разрушительные процессы протекают во всех клетках и на всех стадиях развития организма. Можно полагать, что такие молекулярные события подготавливают процесс старения клеток и организма уже с момента его формирования. Хотя если такие "шумовые" процессы будут интенсивнее, чем обычно, то это станет причиной нарушения реализации генетической программы развития, организм может развиваться уродливо или вовсе погибнуть. Но обычно такие процессы "не замечаются" организмом до определенного возраста. Ведь в период развития повреждения клетки просто разрушаются (элиминируются) и замещаются в результате деления других клеток такого типа. Кроме того, в этот период, очевидно, интенсивно происходят и внутриклеточные восстановительные процессы — ремонт, репарация поврежденных структур или замена их на вновь синтезированные аналогичные структуры;
6) изменение обычного соотношения между процессами возникновения и залечивания повреждений генетических и других структур клетки наблюдается по причинам, которые можно разделить на два класса. Один из них составляют наследственные изменения (генетические факторы), другой — факторы окружающей среды, характер питания, различные привычки и т. д. Рассмотрению факторов первого класса посвящена глава IV этой книги, второго — глава VII. Здесь лишь поясним: развитие преждевременного старения может быть предотвращено, а здоровье и долголетие обеспечены не только благодаря действию генов, например тех, которые "отвечают" за эффективную защиту от кислородных радикалов или которые контролируют залечивание генетических повреждений.
Отметим, что преждевременное старение не всегда можно связать с развитием тех или иных болезней. Например, известны линии мышей, у которых может быть снижена продолжительность жизни или имеются признаки преждевременного старения, но без сочетания с ранней гибелью от каких-либо из известных болезней мышей. Следовательно, многое может дать познание механизмов так называемого нормального (физиологического) старения. Некоторые геронтологи даже полагают, что возможно "старение без болезней". При этом в качестве примера иногда ссылаются на результаты исследования долгожителей. Такие исследования очень интересны, и некоторые результаты их будут приведены в главе VI.
Но анализ всех результатов исследований механизмов долгожительства как раз и позволяет обнаружить связь между долголетием и устойчивостью не только к преждевременному старению, но и к наиболее распространенным и тяжелым заболеваниям. Более того, есть основания полагать: у долгожителей увеличена и устойчивость к неблагоприятным факторам окружающей среды. Иными словами, можно говорить не только о предрасположенности к болезням, сопряженным со старением и реализуемым в зависимости от средовых факторов, но и об обратном генетическом эффекте — о существовании генов устойчивости и к болезням, и к вредным средовым факторам, и к старению — "недугу, именуемому временем" (Ф. И. Тютчев).
Эти драгоценные способности организма долгожителей могут иметь общую биологическую основу: увеличенную устойчивость генетического вещества и других структур клетки к кислородным радикалам, перекисям липидов и некоторым другим (генотоксическим) факторам, а также, например, увеличенную способность к репарации ДНК. Следовательно, проблема феномена долгожительства имеет ряд теоретических (биологических) и в то же время практически важных аспектов, исследование которых должно прояснить понятие жизнестойкости организма и облегчить и ускорить поиск средств увеличения ее.
В свете изложенного понятие "здоровье" сегодня можно толковать шире и, наверное, глубже, чем это было принято до сих пор. С биологической точки зрения здоровье определяется не только тем, как его обычно характеризуют (внешний вид, нормальные показатели температуры, давления крови и т. д.). Существенное значение имеют и молекулярно-клеточные показатели, определяющие устойчивость к преждевременному старению, к учащающимся с возрастом тяжелым заболеваниям (атеросклероз, злокачественные новообразования и др.) и к вредным факторам окружающей среды. На примере репарации ДНК мы с вами убедились, что показатели эти можно измерять, т. е. что они могут служить количественным признаком здоровья. И в то же время способность к репарации ДНК, вероятно, может служить и количественным показателем долгожительства. Иными словами, теперь мы приближаемся к пониманию потенциала здоровья и долголетия и к познанию способов их измерения. Один из таких способов — определение "запаса прочности" функций.
Поэтому, переходя к рассмотрению молекулярно-клеточных механизмов старения, мы начнем с вопроса о том, как изменяется с возрастом этот "запас прочности" — показатель потенциала здоровья и долгожительства.
Глава II
Снижение "запаса прочности" — показатель старения организма
Такого рода дефекты, как правило, обнаруживаются, если человек оказывается в стрессовых условиях. Но физиолог их может выявить и с помощью определенной нагрузки на организм или функциональных проб. Это могут быть, например, интенсивные физические упражнения или введение в организм определенного (безвредного) количества глюкозы. Функциональные пробы помогают определить резервы, потенциальные возможности организма, его способность включать компенсаторные механизмы защиты, восстанавливать нарушенное равновесие.
В организме в ответ на патологические процессы возникают приспособительные и компенсаторные реакции, как бы нейтрализующие, демпфирующие действие первых. Но для того чтобы такие реакции возникли, "возмущение системы" должно быть не ниже пороговой величины. Если же равновесное состояние организма не нарушается, то возникающие в нем небольшие изменения "не замечаются" его системами, ответственными за адаптацию, за развитие компенсаторных и приспособительных процессов. Например, удаление у животного части печени (эта операция называется гепатэктомия) вызовет развитие процесса восстановления массы органа (регенерации) лишь в том случае, если удалена значительная его часть (у некоторых животных не менее 10 % всей печени). Гибель же клеток печени в процессе старения происходит со скоростью во много раз меньшей.
Если учесть к тому же, что механизмы, регулирующие приспособительные и компенсаторные реакции, в процессе старения тоже нарушаются, то станет понятнее, каким образом разрушительные (сенильные) изменения могут накапливаться. Встречающиеся исключения только подтверждают отмеченную закономерность процесса старения, так как развитие определенных компенсаторных реакций пока наблюдали лишь в пожилом возрасте, когда сенильные изменения были накоплены в организме. Известный советский физиолог и геронтолог В. В. Фролькис, внесший существенный вклад в изучение таких реакций, полагает, что управление ими может служить одним из подходов для увеличения жизнеспособности стареющего организма. Таково же мнение и выдающихся наших онтофизиологов и биогеронтологов академика В. Н. Никитина и профессора И. А. Аршавского. С этим мнением нужно согласиться.
В 1984 году опубликованы результаты 25-летнего лонгитудинального изучения старения по программе Национального института старения США. При исследовании функциональной способности на добровольцах различного возраста обнаружено: с годами частота сердечных сокращений уменьшается. Систолический и диастолический объемы при физической нагрузке даже возрастают, что означает: у людей, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, оба изменения могут компенсировать друг друга, так что функциональная способность сердца с возрастом может существенно не понижаться.
Это пока только один из примеров, свидетельствующих о том, что в организме, к счастью, протекают и такие процессы, которые тормозят старение. Мы будем называть такие процессы и механизмы их развития ювенильными (это синоним слова "молодой"), так как они противодействуют развитию сенильных процессов, ведущих к старению организма. С помощью таких механизмов поврежденные генетические структуры могут быть восстановлены ("отремонтированы"); мутантные, дефектные белки разрушены и заменены нормальными молекулами такого же типа; токсические вещества, попавшие в организм из окружающей среды, окислены до безвредных продуктов и т. д.
К сожалению, молекулярные механизмы восстановления и защиты не всегда успевают сработать вовремя и точно. А если повреждение хромосомы не устранено до того, как клетка начнет делиться, то в процессе деления она может погибнуть. Мутантный белок должен быть вовремя разрушен, в противном случае существует большая вероятность того, что он после взаимодействия с липидами и другими молекулами станет "шлаком", от которого клетке избавиться уже будет очень трудно. Еще хуже, если клетка не успела избавиться от таких мутантных белков, которые катализируют, например, процесс синтеза ДНК. В этом случае точность копирования генетической информации будет резко снижена, и в результате дочерние клетки станут наследственно измененными — мутантными, а это значит, возможно, и раковыми.
Таким образом, возникающие спонтанно или под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды молекулярные повреждения могут "ускользать" от молекулярных механизмов восстановления и защиты. Вызванные же ими затем клеточные, физиологические изменения обычно "не замечаются" физиологическими адаптационными механизмами. Так незаметно происходит накопление сенильных изменений, а значит — и снижение функций органов. А вот сознание человека часто не приемлет даже "мельчайших" признаков собственной старости:
Вероятно, поэтому человек может собственными силами преодолеть духовное старение, тогда как физического старения "собственными силами" ни один организм пока преодолеть не сумел.
По мере старения увеличивается вероятность смертности не только вследствие развития различных заболеваний, но и под влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды. Перегревание или переохлаждение, кровопотеря или сильное нервное потрясение могут быть легко перенесены молодым организмом, но часто имеют трагические последствия для старого. Это связано с тем, что снижение функций различных органов в процессе старения ведет к уменьшению и потенциальных возможностей организма в целом, и его способности функционировать при повышенной нагрузке и приспосабливаться (адаптироваться) к этой нагрузке. С наступлением глубокой старости запас прочности функций организма становится столь мал, что даже незначительное отклонение условий жизни от нормальных, даже легкое заболевание могут быть роковыми. Вот почему старые люди нуждаются в щадящем отношении к ним.
Дэвид Хоган и Рональд Кэйп из лаборатории гериатрической медицины медицинского центра в университете Онтарио (Канада) обследовали пожилых людей (31 мужчина и 1 женщина) в возрасте 60–88 лет, занимающихся марафонским бегом. Единственное отрицательное последствие от такого занятия, которое они обнаружили, состояло в "изнашивании" скелетно-мышечной системы, причем симптомы приобретенных изменений этой системы, как подчеркивают авторы этого обследования, имеются не только у пожилых, но и у молодых марафонцев.
Какова биологическая основа рассмотренной закономерности? Резкое увеличение физической нагрузки сопряжено с увеличением интенсивности потребления мышцами кислорода, что, в свою очередь, приводит к увеличению скорости образования активных форм кислорода (радикалов
Наряду с этим при старении снижается и эффективность кровоснабжения органов. Это связано с изменением самих кровеносных сосудов: уменьшается их эластичность (способность изменять свой диаметр в результате изменения тока крови), а на внутренней поверхности сосудистой стенки образуются атеросклеротические бляшки.
В частности, поэтому снижается "запас прочности" сердечно-сосудистой системы, ее способность приспосабливаться к физическим нагрузкам, снабжать работающие мышцы содержащимися в крови питательными веществами и осуществлять отток из тканей определенных метаболитов.
Физиологи уже давно пришли к заключению, что в преклонном возрасте, так же как и в детском, регуляторные гомеостатические механизмы менее совершенны, чем у молодых взрослых людей. Если способность механизмов регуляции снизится значительно, взаимодействие функций и физиологических процессов расстроится, станет некоррелируемым и некоординируемым, реакции организма на внешние воздействия станут неадекватными. В этом случае может развиться "болезнь гомеостаза".
Скрупулезное исследование молекулярных и физиологических изменений, наблюдаемых при старении, позволяет попытаться определить их последовательность. Изменение функций различных органов можно связать с ослаблением нервного контроля этих функций. А такое ослабление, в свою очередь, логично объяснить гибелью нервных клеток и нервных волокон и в связи с этим — снижением уровня и скорости синтеза веществ, участвующих в передаче нервных импульсов (нейромедиаторов), а также уменьшением способности регулируемых клеток воспринимать эти импульсы — регулирующие сигналы. Такое восприятие осуществляется с помощью специальных белков-рецепторов нейромедиаторов. Причем эти белки встроены в мембраны чувствительных клеток. При старении по крайней мере в некоторых участках тела уменьшается и выработка нейромедиаторов, и содержание белков-рецепторов, их воспринимающих (см. главу III).
Для осуществления организмом различных функций исключительно большое значение имеют гормон-рецепторные взаимодействия. Нарушение таких взаимодействий может быть как биологической основой старения, так и молекулярным механизмом возникновения различных болезней, поражающих преимущественно пожилых людей. В последние годы изменение рецепции ("восприятия") стероидных гормонов при старении стало одной из основных тем исследований сектора геронтологии АН БССР. Руководитель этого сектора Е. Ф. Конопля с сотрудниками (А. Д. Наумов, М. М. Орлов и другие) уже изучили возрастную динамику содержания рецепторов глюкокортикоидов и половых гормонов в органах крыс с различной степенью гормональной зависимости (матка, простата, печень). Установлено: с возрастом в ядре и в цитозоле матки уменьшается содержание рецепторов, связывающих эстрадиол.
Центральным звеном во всей регуляции метаболизма в целостном организме является активация аденилатциклазы, индуцируемая связыванием мембранных рецепторов "со своими" сигнальными субстратами (лигандами).
Поделиться книгой: