Помоги проекту - поделись книгой:
Однако неверным следует считать широко распространенное представление о тем, что если бы все люди старели физиологически, если бы болезни, неблагоприятные факторы, отрицательные влияния среды не приводили к преждевременному старению, то они доживали бы до 100–120 лет. Существует диапазон нормальной продолжительности жизни, крайние границы которого — короткожители и долгожители. Люди в возрасте 115–120 лет — это такое же исключение, как и короткожители. Долгожители и короткожители — крайние и индивидуальные выражения видовой продолжительности жизни.
Долгожители представляют уникальный интерес для науки. Это всегда подчеркивал А. А. Богомолец, организовавший в 1938 г. первую в мире специальную экспедицию для изучения состояния здоровья долгожителей Абхазии. Он считал, что долгожители — удивительный пример физиологической старости, высоких биологических возможностей человека. Долгожители есть в районах как с холодным, так и с теплым климатом, как в горах, так и на равнинах. И все-таки распределение долгожителей в различных регионах нашей страны неравномерно.
По переписи населения 1970 г., 16 % всех долгожителей страны, в том числе свыше 35 % людей старше 100 лет, проживало в союзных автономных республиках Кавказа, хотя общая численность населения Кавказа составляет только 7 % населения СССР. В 1970 г. в нашей стране насчитывалось 2894 008 человек в возрасте 80 лет и старше, среди них — 297000 долгожителей. Интересно, что если показатели долголетия до 100-летнего возраста у женщин более высоки, чем у мужчин, то среди лиц старше 100 лет в среднем мужчин больше, чем женщин. За последние десятилетия намечается явное снижение числа долгожителей. Однако, как правильно отмечает В. И. Козлов, это уменьшение скорее мнимое и связано с более точной, объективной характеристикой хронологического возраста. Для очень старых людей характерно так называемое "возрастное кокетство" — явное преувеличение количества прожитых лет. Этим во многом объясняются нередкие описания случаев сверхдолголетия, свыше 130–140 лет. Следует обратить внимание на интересный факт: далеко не все долгожители обладают крепким здоровьем, многие из них — люди довольно больные. Среди обследованных долгожителей на Украине только 44 %, а в Абхазии — 56 % оказались практически здоровыми. Многие долгожители страдают артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, у них выражен атеросклероз, и вместе с тем они живут долго. Можно полагать, что долголетие характеризуется высоким уровнем процессов витаукта, адаптивные механизмы которого обеспечивают длительную жизнь, несмотря на развитие патологии. Кроме того, у долгожителей хронически текущие заболевания реже приводят к возникновению осложнений — инфарктов и инсультов.
Сейчас накопился очень большой фактический материал, убеждающий в том, что у долгожителей многие показатели функции и обмена веществ находятся на уровне 60-70-летних людей. Это относится, в частности, к уровню холестерина, фосфолипидов, ряда белков, активности некоторых ферментов, содержанию ряда гормонов в крови. Эта закономерность свойственна и уровню систолического и диастолического давления, работе сердца, состоянию свертывающей системы крови и др. Интересны данные Института геронтологии АМН СССР, показавшие, что функции, определяющие физическое состояние долгожителей, снижаются раньше, чем функции психические. Это еще раз подтверждает положение о роли функций мозга, психики в развитии старения, долголетия человека.
Убедительны данные Н. Б. Маньковского и сотр.: у долгожителей на высоком уровне сохраняются многие параметры деятельности мозга, его электрическая активность, двигательные реакции, психика. Долгожители отличаются более низким биологическим возрастом.
Все это свойственно многим, однако далеко не всем долгожителям. Важное обстоятельство — характер изменения обмена и функций, соотношение отдельных их показателей неодинаково у всех долгожителей. Отсюда важный вывод — нет одного, общего для всего человечества биологического пути к достижению долголетия, а существуют различные функциональные типы долгожительства, обусловленные различным характером соотношения старения и витаукта.
В проблеме долголетия один из наиболее острых вопросов — вопрос о соотношении генетических и средовых факторов. Накапливаются данные о том, что влияние наследственности на продолжительность жизни незначительно. По расчетам различных авторов, коэффициент корреляции между длительностью жизни детей и родителей очень мал — от 0.05 до 0.2. Известный генетик А. Жакар утверждает, что знание возраста родителей уменьшает вариацию в определении продолжительности жизни детей только на 2.6 %. Л. А. Гаврилов и Н. С. Гаврилова считают, что если продолжительность жизни обоих родителей превышает среднюю продолжительность жизни населения на 20 лет, то потомки выиграют из этого "наследства" в среднем лишь 3.2 года дополнительной жизни. Иные взаимоотношения возникают у долгожителей, которые являются редким, особым феноменом в общей массе людей. Здесь роль генетических факторов больше. Недавно сотрудники Институтов геронтологии АМН СССР, этнографии АН СССР и морфологии АН Груз ССР провели в Абхазии уникальное исследование. Они обследовали состояние здоровья не только долгожителей, но и их родственников, а затем сопоставили результаты с общей популяцией. Оказалось, что родственники долгожителей отличаются по ряду физиологических параметров и, что очень важно, по состоянию деятельности нервной системы. Кроме того, у родственников долгожителей менее выражены изменения в генетическом аппарате клеток, в состоянии хромосом.
Означает ли все это, что человек, не имеющий долголетних родителей, не может жить долго. Прямые исследования показали, что только у 30–60 % долгожителей были в роду долголетние предки; в остальных случаях решающее значение имели средовые факторы. Наследование окажется меньше, если учесть, что в семьях долгожителей, а они часто многодетны, только немногие потомки живут долго. Таким образом, в случае феномена долголетия речь идет не о какой-то генетической запрограммированности процесса старения, а о детерминированности биологической организации человека, высокой надежности его систем и организма в целом, делающей его более долговечным.
В продолжительности жизни потомки не просто повторяют своих родителей. При слиянии половых клеток, при формировании организма возможны такие генетические перекомбинации, которые могут привести к рождению долголетнего потомка, у родителей, не отличавшихся большой продолжительностью жизни.
Кроме того, следует иметь в виду, что "наследственный фонд" — половые клетки — не ограждены от многих событий, происходящих в организме. Особенно существенны влияния на них факторов нейрогуморальной регуляции. И, наконец, образ жизни, среда могут по-разному изменять соотношение процессов старения и витаукта; в одном случае стимулировать процессы витаукта, способствуя реализации оптимума биологических возможностей организма, высокой продолжительности жизни; в другом — активировать процессы старения, способствуя развитию ускоренного старения, сокращению сроков жизни. Они неизбежно становятся основой развития многих болезней, ибо старость — это переплетение физиологического и патологического.
Глава 3. Механизмы старения и витаукта
Есть озарения, опережающие целые эпохи… Середина прошлого века. Еще неизвестно строение белков, не раскрыты их важнейшие свойства. Крупнейший химик тех времен Байер пишет: "Нет никакой надежды в ближайшее время выяснить строение белка. Должны ли мы заниматься подобного рода вопросами, если возможность их разрешения в ближайшее время невероятна, или же будем продолжать работу в тех областях, где наверное соберем богатую или хотя бы скромную жатву. Я предпочитаю последнее". И почти за двадцать лет до этого — гениальное предвидение Ф. Энгельса: "
Величайшим достижением современности явилось раскрытие роли генетического аппарата ядра клетки в синтезе белков. Здесь, в молекуле дезоксирибонуклеиновой кислоты — ДНК, заложен код, вся информация для синтеза белков. Эта информация определяет и особенности передачи по наследству, и деление клетки, и фундаментальные механизмы приспособления клетки к среде.
Генетический код, заключенный в молекуле ДНК-система расположения в ней пар нуклеотидов, — определяет последовательность расположения аминокислот в молекуле белка и его структуру. На молекуле ДНК, как на матрице, синтезируется информационная РНК (иРНК), обладающая тем же кодом, что и участок ДНК, на котором она образуется (рис. 9). Существуют гены-регуляторы, обеспечивающие порядок считывания генетической информации, и структурные гены с заключенным в них кодом построения белков.
Рис. 9.
Синтез белка осуществляется в специальных органоидах клетки — рибосомах. Рибосомы либо свободно расположены в клетке, либо связаны с ее мембранами. В рибосомах 40–60 % рибосомальной РНК, а все остальное приходится на белок. Сейчас установлены основные механизмы сборки белка в рибосомах. Белок состоит из отдельных аминокислот, содержащихся в клетке. Перенос аминокислот к рибосомам осуществляется специальной транспортной РНК (тРНК). Матрицей для сборки белка является и РНК. Она несет код построения белка, отпечатанный с соответствующего участка ДНК. Информационная РНК, подобно пулеметной ленте, протягивается через рибосому. Аминокислоты, связанные с тРНК, занимают соответствующее место в образующейся цепи, а затем "сшиваются" специальными ферментами — так возникает белковая молекула. На одной иРНК могут синтезироваться все новые и новые молекулы данного белка. Процесс считывания генетической информации получил название транскрипции, а передачи информации — трансляции.
Все клетки организма произошли от одной единственной клетки — оплодотворенного яйца. Вот почему, несмотря на существование до тысячи различных типов клеток в данном организме, они содержат одинаковый геном — ДНК с одинаковым набором информации. Следовательно, дифференцировка, возникновение того или иного типа клеток, характер ее последующей структуры и функции зависят не от различий в строении ДНК в разных клетках одного и того же организма, а от особенностей реализации генетической информации, регулирования генетической активности. Человеческая память хранит множество слов. Однако для выражения определенной мысли необходимо подобрать только часть, связав их определенным смыслом. Подобно этому, для специализации, дифференцировки различных клеток нужны своя система работы генов, определенный набор белков, соответствующее пространственное их расположение, и все это определяется механизмами регуляции генома.
Сейчас все исследователи единодушны в том, что первичные механизмы старения связаны с возрастными изменениями в генетическом аппарате клеток. Первичные не потому, что они возникают раньше других, а потому, что, возникнув, они вызывают существенные нарушения в биосинтезе белка и дальнейшие нарушения в структуре и функции клеток. Не прекращаются споры о том, как и почему нарушается работа генетического аппарата, ведущая к нарушению деятельности, а затем — к гибели клеток. Среди наиболее популярных — так называемая гипотеза ошибок. Предполагается, что в течение жизни возникают ошибки в генетическом коде, что ведет к синтезу ошибочных белков, не выполняющих своей функции, более того, нарушающих деятельность клетки. Однако показано, что нуклеотидный состав ДНК с возрастом не меняется, и убедительных доказательств существования ошибочных белков пока не найдено.
В 1965 г. автор этой книги выдвинул генорегуляторную гипотезу старения, в соответствии с которой нарушения в регулировании генома играют центральную роль в механизме старения. Иными словами, не содержание хранящейся в геноме информации, а ее реализация определяет процессы старения. Очевидно, в большей мере в старении клетки играют роль нарушения в регуляторных генах, контролирующих считывание информации со структурных генов. Можно условно выделить три этапа в нарушении синтеза белка с возрастом. Первый — догеномный, когда возникают множественные нарушения в различных местах клетки, восстанавливаемые, однако, благодаря работе генетического аппарата. Второй — генорегуляторный, определяющий развитие необратимых изменений в синтезе белка, в структуре клетки. Он связан с нарушением реализации генетической информации. Третий — геноструктурный, связан с нарушением структурных генов и содержания генетической информации.
Благодаря генорегуляторным сдвигам изменяется соотношение синтеза различных белков, снижаются потенциальные возможности белоксинтезирующих систем, активируются, "пробуждаются" ранее не работавшие гены.
На основе этих изменений биосинтеза белка и происходит нарушение жизнедеятельности клеток, особенно выраженное с завершением онтогенеза.
Принципиально важно, что при изучении особенностей регулирования генома, структурно закрепленных его свойств можно понять фундаментальные механизмы развития не только старения, но и процесса витаукта. Основные механизмы жизнедеятельности организма, механизмы, направленные на увеличение продолжительности жизни, связаны с особенностями регуляции генетического аппарата. Ведь большинство различий между видами млекопитающих, столь отличающихся по продолжительности жизни, заключается в особенностях регулирования генома. Человек и шимпанзе, эволюция которых разошлась 8-20 млн. лет назад, мало отличаются по составу структурных генов. Продолжительность жизни самого человека, изменившаяся за несколько миллионов лет, связана со сдвигами в регулировании генома. Итак, существует связь между видовыми особенностями регулирования генома и продолжительностью жизни, процессами витаукта и старения. Регуляторный отдел генома, занимающий большую его часть (до 95 % ДНК), чрезвычайно активен; он менее других защищен от внутриклеточных влияний и больше всего подвержен возрастным изменениям.
В последние годы показана мозаичность структуры генов. Структурный ген, содержащий код для построения белка, разделен на отдельные участки — экзоны. Интронами называются участки ДНК, разделяющие экзоны. В процессе транскрипции (считывания) образуется РНК со всех экзонов и интронов. Затем включается процесс сплайсинга. Суть его состоит в следующем — из длинной молекулы РНК вырезаются участки, соответствующие экзонам. Вновь образованная молекула РНК проходит ядерную мембрану и переходит в цитоплазму. Оставшиеся в ядре в результате сплайсинга фрагменты РНК могут оказывать регуляторное влияние на активность генов.
Генорегуляторные изменения при старении могут быть результатом влияния этих фрагментов на считывание генетической информации, результатом изменения под их влиянием химизма ядра. О реальной роли сплайсинга в механизме старения свидетельствует и то, что вещества, подавляющие процесс транскрипции, приводят к увеличению продолжительности жизни, а стимулирующие — укорачивают ее.
Существует ряд доказательств справедливости генорегуляторной гипотезы старения.
1. В ядре клетки находится сложный молекулярный комплекс — хроматин. В нем и заключена молекула ДНК с ее генетической информацией. Кроме того, в состав хроматина входят белки, рибонуклеиновые кислоты, липиды. Хроматин является тем комплексом, благодаря которому осуществляются считывание генетической информации, регуляция генетического аппарата клетки. Вот почему наступающие с возрастом изменения структуры и функции хроматина становятся одним из ведущих генорегуляторных механизмов старения. В старости увеличивается доля неактивного хроматина и уменьшается доля активного (рис. 10). Нарастает явление так называемой гетерохроматинизации, уплотнение хроматина, делающего его менее активным. Хроматин состоит из отдельных частиц — нуклеосом, число и размеры которых изменяются при старении. Уплотнение, компактизация хроматина в старости вызвана тем, что связи между ДНК и белками становятся более прочными, между ними образуются поперечные сшивки. Все это затрудняет считывание генетической информации. Очень важно то, что уплотненные участки хроматина становятся менее доступными ферментам, "ремонтирующим" ДНК, и это способствует постепенному накоплению ее повреждений.
Рис. 10.
2. В хроматине находятся различные группы белков — гистоновые и негистоновые. Предполагается, что гистоны в большей мере подавляют, репрессируют активность генов, а негистоновые белки — активируют, дерепрессируют. При старении изменяется соотношение этих белков и падает количество активирующих — негистоновых. Белки хроматина подвержены различным изменениям. С возрастом снижается так называемое метилирование белков хроматина. Советский исследователь Б. Ф. Ванюшин показал, что это изменяет работу регуляторных генов.
3. На молекуле ДНК синтезируются молекулы рибонуклеиновых кислот — иРНК, тРНК, рРНК. X. К. Мурадян выяснил, что при старении меняется соотношение различных классов РНК. Это говорит о перераспределении в работе отдельных генов.
4. При старении изменяется соотношение синтеза отдельных белков или их блоков, кодируемых различными генами. Многие ферменты, в том числе лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинфосфокиназа и др., существуют в нескольких разновидностях. Это так называемые изоферменты. Изоферменты, в частности ЛДГ, различаются тем, что состоят из неодинаковых субъединиц, каждая из которых кодируется отдельным геном. Благодаря отличиям в структуре изоферменты более оптимально приспособлены к "работе" в том или ином органе. Субъединицы структуры изоферментов ЛДГ кодируются несколькими структурными генами, связанными с различными генами-регуляторами. За счет этого в молекуле ЛДГ могут сочетаться различные субъединицы, определяя и отличия в свойствах фермента. При старении, как показал А. Я. Литошенко, в связи с изменением регулирования генома возникают сдвиги в соотношении субъединиц в ЛДГ. Эти возрастные сдвиги также можно объяснить перераспределением активности отдельных генов-регуляторов.
В последние годы установлено, что существуют гены, регулирующие синтез отдельных полипептидов, входящих в состав белков. Вот почему изменение в регуляторных генах при старении может вести к неравномерному изменению синтеза различных полипептидов и соответственно полипептидного состава белка. Отсюда качественные изменения в белковой молекуле, в ее вторичной структуре, изменения ее специфических свойств. Среди белков лучше других изучен гемоглобин. Этот белок обеспечивает транспорт кислорода в организме. Он синтезируется в специальных клетках-предшественниках эритроцитов — эритробластах. Молекула гемоглобина состоит из четырех полипептидных цепей, представленных тремя типами — α, β и γ, каждый из которых кодируется отдельным геном. В зависимости от активности этих генов и от синтеза той или иной полипептидной цепи образуются молекулы гемоглобина с различными свойствами.
Гемоглобин взрослого человека состоит из двух α- и β-полипептидов (α2, β2). У эмбрионов человека структура гемоглобина иная. Она состоит из двух α- и γ-цепей (α2, γ2). Это так называемый фетальный гемоглобин. По своим свойствам он во многом отличается от гемоглобина взрослого человека и обладает большим сродством к кислороду при меньшем содержании О2 в крови. В старости содержание фетального гемоглобина увеличивается. Следовательно, в старости в молекуле гемоглобина чаще сочетаются иные, чем у взрослого человека, полипептидные цепи. Известно, что образование фетального гемоглобина увеличивается при кислородном голодании. Быть может, возникающее при старении кислородное голодание — гипоксия — стимулирует образование фетального гемоглобина. Как бы то ни было, образование его свидетельствует об изменении вторичной структуры молекул гемоглобина, связанном со сдвигами в системе генетической регуляции.
5. Важный молекулярный приспособительный механизм — явление генетической индукции. Смысл ее состоит в том, что, когда в клетке начинают накапливаться те или иные вещества, усиленно синтезируются ферменты их расщепления. Подобный эффект вызывает и ряд гормонов. Этот усиленный синтез ферментов связан с включением регуляторных механизмов, стимулирующих активность определенных генов. Благодаря генетической индукции клетка приспосабливается к условиям существования. При старении сильно изменяется генетическая индукция ферментов. Как видно на рис. 11, рост активности ферментов в ответ на различные дозы гормона в печени взрослых и старых крыс неодинаков.
Рис. 11.
1 — взрослые крысы; 2 — старые. За 100 % принят исходный уровень активности фермента. Введение гидрокортизона в дозе: А — 1.0; Б — 3.0; В — 5.0 мг/100 г.
6. Генорегуляторные изменения ограничивают потенциальные возможности белоксинтезирующих систем. Длительная и напряженная функция клетки приводит к усиленному образованию белка и увеличению ее размера — гипертрофии. Гипертрофия клеток приводит и к гипертрофии органа. Примером может служить гипертрофия сердца при пороках его клапанов, при артериальной гипертонии, скелетных мышц у спортсменов, одного из парных органов (почка, надпочечник) при удалении другого. В эксперименте гипертрофию сердца вызывают следующим образом: на аорту животного накладывается кольцо, суживающее в несколько раз ее диаметр. Для того чтобы в этих условиях левый желудочек обеспечивал потребность организма, он должен производить значительно большую работу. Это ведет к гиперфункции, а затем к гипертрофии миокарда. На рис. 12 представлены данные В. Г. Шевчука об особенностях развития гипертрофии сердца у взрослых и старых крыс в одинаковые сроки после наложения кольца на аорту. В этой работе удалось выяснить, что у старых животных гиперфункция сердечной мышцы ведет к слабой активации биосинтеза белка, к менее выраженной гипертрофии. В результате этого у старых животных при длительных повышенных нагрузках значительно чаще, чем у взрослых, развивается сердечная недостаточность.
Рис. 12.
1 — масса левого желудочка; 2 — содержание нерастворимых белков; 3 — растворимых белков; 4 — сердечный выброс; 5 — содержание креатинфосфатазы
Подобный же результат получен при изучении гиперфункции и гипертрофии почки. У старых животных после удаления одной почки активизация биосинтеза белка увеличение веса оставшейся почки оказались менее выражены, чем у взрослых. После кровопотери активизируется синтез белков крови, и это восполняет возникший дефект. У старых животных восстановление белков крови проходит медленнее.
Таким образом, при старении сокращается диапазон активизации биосинтеза белка в условиях напряженной деятельности клетки, органа. Этот молекулярно-генетический механизм в значительной степени ограничивает приспособительные возможности клеток в старости. Видимо, ограничение активизации биосинтеза белка связано с изменениями в системе регулирования генетического аппарата, в генах-регуляторах. Важное значение имеют и сдвиги в трансляции, в передаче информации от ДНК к рибосомам.
7. Р. И. Салганик провел интересное исследование: длительное введение в организм гормонов сначала вызывает усиленный биосинтез определенных ферментов. Однако в дальнейшем, несмотря на продолжающееся введение гормонов, активность фермента, его содержание и интенсивность биосинтеза молекул начинают падать. Развивается угасание генетической активности, ее истощение, работоспособность гена падает. В нашей лаборатории Х. К. Мурадян изучил развитие этого феномена — ограничения работоспособности гена у животных разного возраста. Животным ежедневно вводился гормон (гидрокортизон), и в разные сроки после начала введения определялась активность группы ферментов в печени. Результаты этой серии (рис. 8) показывают, что у старых крыс угнетение, истощение, подавление работоспособности генов развиваются значительно быстрее.
Биосинтез белка — сложный многозвеньевой процесс — начинается с образования иРНК и заканчивается сборкой готовой белковой молекулы. Специальный анализ показал, что все особенности угасания генетической индукции в проведенных опытах связаны с изменением считывания информации с молекул ДНК, т. е. с процессами транскрипции. Об этом свидетельствует то, что в ходе длительного введения гормона происходит не только снижение новообразования фермента, но и снижение обновления отдельных фракций РНК. В нашей лаборатории было показано, что при длительном введении гидрокортизона у старых животных быстрее развивается снижение синтеза информационной и рибосомальной РНК, подавление процесса транскрипции.
Описанный феномен — ограничение работоспособности гена — может объяснить многие возрастные сдвиги обмена и функции. Он раскрывает важнейший молекулярный механизм сокращения приспособительных возможностей клетки и организма при старении.
8. В каждой клетке "работает" только небольшая часть ее генома. Не исключено, что значительные нарушения регулирования генома в процессе старения могут привести к активизации генов, "молчавших" всю жизнь. Это вызовет появление белка, ранее не синтезировавшегося в клетке. В зависимости от его типа могут возникнуть различные сдвиги в деятельности клетки, вплоть до ее гибели. Некоторые исследователи полагают, что существуют "гены-самоубийцы", активность их на определенном этапе развития вызывает гибель клетки и организма. По мнению американского исследователя В. Денкла, в старости активизируется синтез гормона, подавляющего тканевое дыхание. В клетках находятся молчащие до поры до времени онковирусы, вызывающие раковое перерождение клетки. Изменение генной регуляции способствует их активизации и возникновению рака.
9. При деятельности клеток постоянно изменяется концентрация ионов натрия, калия, кальция внутри клеток. Доказано, что эти ионы оказывают влияние на считывание генетической информации, на сборку белка. Возрастные изменения концентрации ионов могут приводить к сдвигам регуляции генома.
Конкретные генорегуляторные механизмы старения неодинаковы в различных клетках. Известно, что отличие клеток друг от друга, например нервных, мышечных, железистых, и состоит в том, что у них "работают" различные гены, а одни и те же гены функционируют с неодинаковой интенсивностью. Именно это и определяет специфику их белкового состава, обмена и в конце концов функции. Последовательность работы генов связана с регуляцией генетического аппарата. До сих пор современная молекулярная биология при объяснении первичных механизмов старения исходит из принципа "один ген — один белок". Однако есть генетическая информация, недостаточно еще изученная, определяющая общее строение клетки, межклеточные взаимоотношения, количество клеток, форму органа и др. Мы полагаем, что наиболее общие механизмы старения связаны с нарушением этого уровня регуляции генетической информации. Именно этот генетический уровень определяет системность процесса старения и витаукта. Мы назвали его алгоритмическим. Алгоритм — порядок действия, предписание. Именно этим объясняется множественность нарушений при неглубоких изменениях в отдельных звеньях системы. Как известно, стареют и отдельные белковые молекулы. Они проходят как бы жизненный цикл от момента их синтеза до распада. В старости многие из молекул белков становятся менее доступными для ферментативной "атаки", что приводит к появлению более старых белков.
Старение клетки во многом связано с внутриклеточными и внеклеточными механизмами регуляции генетического аппарата. Удачный метод — реконструирование клеток, воздействие молодой цитоплазмы на старые ядра, и наоборот. Наши опыты показали, что цитоплазма клеток печени старых крыс несколько подавляет синтез РНК в ядрах молодых животных, а цитоплазма молодых животных несколько активизировала синтез в ядрах старых клеток печени. Очень интересны опыты, в которых ядра старых эпителиальных клеток хрусталика помещались в яйцеклетки лягушки того же вида. В результате возникали зародыши, из которых вырастали нормальные лягушки. Все эти опыты доказывают: во-первых, механизмы старения клеток связаны как с изменением в ядре клетки, так и в цитоплазме; во-вторых, возрастные изменения в ядре клетки не являются во всех случаях необратимыми, а в определенных ситуациях клетка как бы "омолаживается".
Как-то принято биосинтез белка называть пластическим обменом, подчеркивая его роль в воссоздании структур, блоков клетки. Нам хотелось бы подчеркнуть, что в ходе этого процесса могут синтезироваться и вещества, регулирующие внутриклеточный обмен. Иными словами, синтез белков обеспечивает не только целостность клетки, но и ее регуляцию. И если циклические нуклеотиды, ионы кальция и др. называют месенджерами, т. е. посредниками в реализации внеклеточных влияний на клетку, то регуляторные вещества, образующиеся в процессе синтеза белка, можно назвать инверторами. Они приспосабливают обмен веществ и функцию клетки к условиям реализации генетической информации, изменившегося биосинтеза белка. Примером этого может быть образование при активации биосинтеза белка фактора, гиперполяризующего клеточную мембрану. Месенджеры и инверторы определяют прямые и обратные связи в системе саморегуляции клетки. Нарушение их синтеза — важный механизм старения.
Генетический аппарат клеток находится под сложным гормональным контролем. Он настолько существен, что может изменять генорегуляторные механизмы. При старении изменяется функция желез внутренней секреции, концентрация гормонов в крови, и это приводит к сдвигам в работе генетического аппарата. Железы внутренней секреции сами по себе контролируются структурой мозга — гипоталамусом. В нашей лаборатории показано, что при раздражении гипоталамуса меняется концентрация гормонов, наступают сдвиги в синтезе белка. Благодаря гипоталамусу осуществляются многие приспособительные реакции организма, протекающие с участием белоксинтезирующей системы. Оказалось, что при старении изменяются эти регуляторные влияния, они вызывают иные, чем у взрослых животных, сдвиги. В старости ослабляется гипоталамический контроль над деятельностью генетического аппарата клеток. Это приводит к ограничению возможностей белоксинтезирующих систем в осуществлении общих приспособительных реакций организма. Возникает ситуация, когда периферия еще могла бы, однако центры уже не могут использовать эту возможность.
Наши представления о сущности регулирования генетического аппарата могут в будущем измениться. Может измениться и представление о взаимоотношениях генов-регуляторов, генов-операторов и т. д. В системе регулирования генома будут открыты новые звенья. Все это не изменит положение о принципиальной роли процессов регулирования в реализации генетической информации и принесет новые подтверждения первичности генетических изменений в генезисе старения.
Крупнейший советский биохимик В. А. Энгельгарт писал, что жизнь — это единство трех потоков — материи, энергии и информации. Действительно, возникновение и развитие живых систем стали возможными благодаря тому, что на самых ранних этапах эволюции возникли процессы их энергообеспечения.
Уже давно старение связывают с энтропией — рассеиванием энергии, потерей структурной организации живой системы. Более того, вся жизнь рассматривается как нарастающая энтропия организма. Этим взглядам противостоит другая, более прогрессивная точка зрения. Она получила особенно яркое развитие в работах двух крупных советских физиологов Г. В. Фольборта и И. А. Аршавского. Фольборт показал, что при деятельности любой системы наряду с процессами истощения возникают и процессы восстановления. Иными словами, работа живой системы — не только трата, но и пополнение энергетических потенциалов. Аршавский доказал, что в ходе индивидуального развития наряду с энтропией возникают и негэнтропические процессы, т. е. процессы, противодействующие энтропии.
В процессе старения снижаются энергетические траты организма. Об этом свидетельствуют изменения основного обмена — количества кислорода, потребляемого организмом в состоянии покоя. На основании поглощенного кислорода можно рассчитать энергетические траты организма в калориях. Оказалось, что энергетические траты человека в возрасте 70–80 лет на 18–20 % ниже, чем в 20–30 лет.
Снижение энергетических трат организма связано с двумя причинами: 1) с уменьшением числа активных клеток, характеризующихся высоким уровнем течения энергетических процессов; 2) с изменением потребления кислорода каждой клеткой, так называемым тканевым дыханием.
Вся система энергетического обеспечения может быть условно разделена на три этапа: генерацию энергии, транспорт и использование энергии. Как было показано нами и Л. Н. Богацкой, при старении наступают изменения во всех трех звеньях. Однако существует специфика возрастных изменений энергообеспечения в клетках с разной функцией. Нельзя результаты, полученные при изучении энергетических процессов в одном типе клеток, переносить на другие.
Универсальной "упаковкой" энергетических потенциалов в клетках является молекула АТФ (аденозинтрифосфорная кислота). При отщеплении каждой ее фосфатной группы выделяется около 10 кал. Изменения в системе генерации энергии приводят к тому, что в клетках, пусть и неодинаково, снижаются количество и обновление АТФ.
Генерация энергии, синтез АТФ происходят в ходе двух процессов — окислительного фосфорилирования, локализованного в митохондриях, и гликолиза, локализованного в цитоплазме. Митохондрии — специальные органоиды клетки, ее "силовые" станции. На кристах митохондрий расположены дыхательные ферменты, осуществляющие передачу электронов с субстратов окисления на кислород. В процессе транспорта электронов и образуются богатые энергией связи.
По современным представлениям, выдвинутым лауреатом Нобелевской премии П. Митчел, большое значение в процессе образования макроэргической связи имеет разность потенциалов между мембранами митохондрий. Благодаря этому свободная энергия окисления превращается в электрическую, которая затем преобразуется в химическую энергию связей АТФ.
При старении происходит снижение количества митохондрий в клетках, появляются разрушенные митохондрии, снижается интенсивность окислительного фосфорилирования, меняется мембранный потенциал митохондрий, что приводит к снижению процессов генерации энергии. Наряду с этими сдвигами возникают и процессы витаукта, которые, однако, не могут компенсировать недостаточность энергетического обеспечения. К ним следует отнести появление гигантских митохондрий, активацию в клетках гликолиза, образование, к примеру в сердце, большего количества молекул АТФ на молекулу потребленного кислорода.
Основная структура митохондрий — белки. Белки митохондрий синтезируются на основе генетической информации, находящейся как в ядре клетки, так и в самих митохондриях. По данным А. Я. Литошенко, при старении снижается синтез белков митохондрий, и это становится важной причиной недостаточности энергетических процессов. Определенное количество молекул АТФ синтезируется и в процессе гликолиза — начальном пути окисления углеводов. Количество АТФ, синтезируемое в ходе гликолиза, во много раз меньше, чем в процессе окислительного фосфорилирования. При старении интенсивность гликолиза в одних органах растет, в других не меняется, а в третьих снижается.
Процессы транспорта энергии в клетках, к примеру в сердечной мышце, осуществляются при участии молекул креатинфосфата. Это вещество может переносить фосфатные группы из митохондрий к местам потребления энергии, где с участием креатинфосфата и специального фермента креатинфосфокиназы происходит ресинтез АТФ. Именно это звено в системе энергетического обеспечения при старении особенно уязвимо. Количество креатинфосфата в сердце старых животных падает на 40–50 %, в печени — на 20–30 %.
Использование энергии, запасенной в форме АТФ, осуществляется при помощи фермента АТФазы (аденозинтрифосфатазы), отщепляющей фосфорные группы от этой молекулы. Этот фермент расположен в разных местах клетки, там, где нужна энергия. Важный механизм витаукта — повышение или же сохранение активности ряда АТФаз. Это способствует использованию энергии в условиях недостаточного ее образования. Этому же способствует сохранение активности креатинфосфокиназы в местах ресинтеза АТФ.
Единственно возможный путь поддержания энергетического потенциала клеток, органов, организма в целом — оптимальный режим их деятельности, восстановление в ходе нагрузок. Вот почему не только высокая двигательная, но и умственная деятельность, эмоциональные нагрузки — путь, обеспечивающий необходимый уровень энергетических процессов.
Галилей писал, что одна из основных задач науки — измерить то, что измеримо, сделать измеримым то, что еще не измерено. Старый и вечно новый вопрос — можно ли измерить, определить темп старения отдельных групп клеток и на основе этого дать точную оценку ведущим механизмам старения всего организма?
В оправданном стремлении к этому нельзя упускать из виду, что старение целостного организма не является суммой старения его отдельных клеток. С позиции адаптационно-регуляторной теории организм стареет как сложная биологическая система, в которой сдвиги в одной группе клеток влияют на процессы старения и витаукта в других клетках. Это особенно важно подчеркнуть в связи с тем, что сейчас популярным стало представление о лимите жизни и биологических часах в каждой отдельной клетке.
Сегодня, как и 50, и 100 лет назад, при обсуждении сущности старения не прекращаются споры вокруг двух вопросов: как влияет окружение клетки в организме на течение ее старения и старение каких клеток является первичным в старении организма?
Сходство в биологии бывает более очевидным, чем различие. Различные клетки в организме обладают, казалось бы, общей структурой: имеют мембрану, ядро, цитоплазму и т. д. Вместе с тем все эти сходные конструкции составляют удивительное отличие, неповторимость отдельных видов клеток, столь настойчиво и тщательно изучаемые специалистами. Исследуя клетку, убеждаешься в правоте Г. Гейне: подобно великому поэту, природа также обладает способностью с наименьшими средствами достигать наибольших результатов.
Итак, не существует "вообще" клетки. За общими закономерностями старения клетки, нарушения ее структуры и функции скрываются специфика, особенности течения этого процесса. Совершенно очевидно, что старение безъядерного эритроцита, активно делящейся клетки слизистой оболочки кишечника и неделящейся нервной клетки существенно отличается друг от друга.
И. И. Мечников одним из первых пытался установить закономерности возрастных изменений в различных клеточных структурах организма. Он писал: "В старческой атрофии мы всегда встречаем одну и ту же картину — атрофию благородных элементов тканей и замену их гипертрофированной соединительной тканью. В мозге нервные клетки, т. е. те, которые служат для самой высокой деятельности — умственной, чувствующей, управляющей движениями и т. д., исчезают, чтобы уступить место низшим элементам под именем нейроглии — рода соединительной ткани нервных центров. В печени соединительная ткань вытесняет печеночные клетки, выполняющие существенную роль в питании организма. Такая же ткань наводняет почки, она затягивает каналы, необходимые для избавления нас от множества растворимых веществ" (И. И. Мечников. Этюды оптимизма. М., 1907. С. 84).
Роль этих сдвигов в соотношении элементов соединительной ткани и специфических клеток постоянно подчеркивал А. А. Богомолец. Однако он по-иному оценивал их место в старении организма: "Моя точка зрения на знание активности физиологической системы соединительной ткани для долголетия прямо противоположна точке зрения Мечникова. Я считаю, что старение организма начинается именно с соединительной ткани" (А. А. Богомолец. Продление жизни // Старость. Киев, 1940. С. 5). Богомолец объединил все виды соединительной ткани в единую систему.
Большая заслуга А. А. Богомольца в том, что в соединительной ткани он видел не только опорный скелет органов и организма. Он считал, что соединительная ткань — активный участник и регулятор обмена веществ в организме. От соединительной ткани во многом зависит питание, трофика органов, переход веществ через так называемые биологические барьеры: из крови в ткань и обратно. Вот почему изменения соединительной ткани влияют на кровоснабжение органов, вызывая в них значительные сдвиги.
Работы последних лет показали еще одну важнейшую сторону ее деятельности: элементы соединительной ткани могут быть своеобразными донорами, поставщиками важных веществ для других клеток органа. Это одна из форм универсальных межклеточных взаимоотношений. Так, например, РНК и белки из соединительнотканных элементов мозга, глии могут поступать при определенных условиях в нервные клетки. Если длительно раздражать группу нервных клеток, количество некоторых веществ в них начинает падать. В восстановительный период ряд веществ может поступать из глии в истощенные нервные клетки, способствуя их восстановлению. Подобные взаимоотношения складываются и в сердечной мышце.
При старении происходит увеличение содержания соединительной ткани. В мозге уменьшается число нервных клеток и увеличивается количество глиальных соединительнотканных элементов. Определенное представление об изменении этих соотношений с возрастом можно составить, рассчитывая число нервных элементов на определенную площадь. Так, на 1 мм2 среза коры мозжечка у людей 30–40 лет приходится 825 клеток, 60 лет — в среднем 640–680, 70-100 лет — 400–500 клеток. Увеличение числа соединительнотканных волокон при старении отмечено в сердце, сосудах, скелетных мышцах, почках, поджелудочной и щитовидной железах и в других органах. Разрастание соединительной ткани, по мнению ряда исследователей, в старости столь существенно, что многие пишут о возрастном физиологическом склерозе (физиосклероз) органов.
Элементы соединительной ткани могут определять межклеточный транспорт пластических веществ, способствовать восстановлению структур клетки. Вот почему на определенных этапах процесса старения увеличение числа клеточных элементов соединительной ткани в старости может иметь и приспособительное значение, способствуя поддержанию обмена специфических клеток органа. Однако это только определенный этап. Нарушение состава соединительнотканных элементов, увеличение числа их становятся в конце концов важной причиной нарушения кровоснабжения, проницаемости, развития кислородного голодания, иммунитета, нервной деятельности.
Пожалуй, все сходятся на том, что существует связь между способностью клеток к делению и их старением. Начиная с работ Г. Майнота (1913 г.), С. И. Метальникова (1917 г.), И. И. Шмальгаузена (1926 г.), Е. Коудри (1939 г.), Ф. Верцара (1968 г.), широко распространено представление о том, что первично в организме стареют неделящиеся, дифференцированные клетки. Деление же клетки освобождает ее от многих возрастных изменений.
Е. Коудри предложил разделить все клетки на четыре группы. К первой группе относятся клетки, существование которых начинается и заканчивается митозом, т. е. активно делящиеся клетки. Это, например, клетки эпидермиса кожи, слизистых оболочек, сперматогонии. Жизнь таких клеток коротка. В них не удается уловить развития старения. Вторая группа — более специализированные клетки, в которых можно проследить ряд возрастных изменений, несмотря на их способность к делению, например клетки красной крови. Третья группа — специализированные клетки с выраженными явлениями старения. Делятся они только в особых условиях; это клетки печени, почек, щитовидной железы. Четвертая группа — высокодифференцированные клетки, не способные к делению: нервные клетки, мышечные волокна. В этих клетках развиваются очевидные признаки старения.
Поделиться книгой: