Современные яды: Дозы, действие, последствия

В описанных выше случаях токсины не попадают в окружающую среду и достаются тому, кому предназначены. Однако есть другие примеры природных ядов, которые не попадают в эту категорию, так как между производителем токсичной молекулы и ее реципиентом возникает разрыв. Иными словами, эти природные яды могут попадать в среду, сохраняя свою токсичность.

Один из самых известных биологических токсинов, способных попадать в окружающую среду, – урушиол, маслянистое вещество, содержащееся в ядовитом плюще и сумахе. Урушиол при контакте с кожей вызывает аллергическую реакцию, но, что интересно, это вещество не выделяется на поверхности органов растения, а содержится внутри него. Если вы легонько прикоснетесь к неповрежденному листу, с вами ничего не будет. Выделение урушиола происходит только при повреждении органов растения. К несчастью, растения этих видов очень хрупкие, и выделение яда может происходить даже через мельчайшие отверстия, оставленные насекомыми, так что маловероятно, что, проходя мимо, вы столкнетесь с неповрежденным растением.

Когда урушиол выделяется из тканей растения в окружающую среду, его ядовитые свойства, а также значительная устойчивость, становятся очевидны. Урушиол – жирорастворимое вещество, которое практически невозможно просто смыть водой. Кроме того, это очень сильный яд: всего лишь одного нанограмма (одной миллиардной части грамма) достаточно, чтобы вызвать зуд. Однако он не только силен, но еще и удивительно устойчив: известны случаи, когда токсичные свойства сохранялись у урушиола, полученного сотни лет назад. Мертвые части растения – листья, стебли и корни – сохраняют токсичность, так как масло остается активным на любой поверхности, в том числе на мертвых растениях, в течение как минимум пяти лет, а порой во много раз дольше. Маслянистая природа вещества, его высокая токсическая активность и устойчивость создают весьма неприятный токсин. Вторичный контакт (горизонтальная передача яда от растения на мех животного и далее на кожу человека или от растения на одежду, а затем на кожу) с ним не просто возможен, но и происходит очень часто, и нередко наши домашние питомцы приносят токсин со двора в дом, где он оказывается на руках хозяев. Точно так же можно передать урушиол со своей одежды спустя много времени после того, как произошел контакт с его источником. Если же скосить или сжечь ядовитое растение, урушиол может попасть в атмосферу, где продолжает оставаться токсичным. Особенно опасно вдыхание аэрозоля, так как, помимо кожного зуда, урушиол может вызывать раздражение и отек тканей вокруг глаз, а также в глотке и даже легких.

Растения – не единственные организмы, чьи яды могут передаваться через окружающую среду. Разнообразные виды бактерий производят экзотоксины – химические вещества, которые после секреции остаются там, где бактерии уже перестали расти. Обычно это белки, взаимодействующие с клетками хозяина, и в большинстве случаев они оказывают воздействие на ткани, находящиеся далеко от выделившей экзотоксин бактериальной клетки. Многие из них являются причинами болезней, в том числе таких хорошо известных и унесших много жизней на протяжении человеческой истории, как ботулизм, дифтерия и столбняк. Все эти заболевания вызываются не самим бактериями, а именно секретируемыми ими экзотоксинами. Прекрасный пример этого явления – нейротоксины, вырабатываемые бактерией C. botulinum.

Существуют семь различных форм ботулотоксина, одна из которых, ботулотоксин А, является самым токсичным из всех известных на сегодняшний день веществ. Ботулотоксин А присоединяется к пресинаптической мембране нейрона, секретирующего ацетилхолин, мешая этой секреции (см. главу 8). C. botulinum – облигатный анаэроб, то есть эти бактерии растут, размножаются и производят нейротоксины только в анаэробной (лишенной кислорода) среде. Но споры C. botulinum устойчивы к кислороду и высокой температуре. Большинство людей сталкиваются с ботулотоксином при отравлении плохо приготовленными консервированными продуктами, однако цикл развития C. botulinum связан с внешней средой, и для его завершения необходим экзотоксин.

Споры C. botulinum можно обнаружить повсеместно в осадочных отложениях и воде многих водоемов. Одно из условий, способствующих росту бактерий, – стоячая теплая вода с большим количеством нитчатых сине-зеленых водорослей. Масса водорослей постепенно отмирает и начинает разлагаться, создавая небольшие участки анаэробной среды, насыщенной органикой, где C. botulinum может процветать. Начиная расти, бактерии обязательно производят ботулотоксин. Утки и другая водная дичь могут подвергаться воздействию нейротоксина, затем погибают и также начинают разлагаться, становясь инкубаторами для бактерий, производящих еще больше ботулотоксина. Личинки мух и другие насекомые-падальщики, питающиеся разлагающейся плотью, обладают устойчивостью к нейротоксину, однако они становятся переносчиками как самого вещества, так и производящих его бактерий. Птица, питающаяся этими насекомыми, также может погибнуть от отравления, начать разлагаться и стать новым инкубатором для ботулиновых микроорганизмов. Этот жизненный цикл (известный как цикл «труп – личинки») поддерживает сам себя и может приводить к вспышкам ботулизма, уничтожающим большое количество водной дичи.

Урушиол и ботулотоксин – хорошо изученные вещества, воздействующие на известные мишени известным путем. Однако существуют и другие токсины, менее понятные, воздействие которых может носить случайный характер. Возьмем, к примеру, прионы. Прионы – это белки, которые могут быть свернуты по-разному: прион нормальной конфигурации безвреден, а в другой форме может становиться возбудителем заболеваний. Аминокислотная последовательность белка остается одной и той же, однако его трехмерная структура может меняться. Инфекционный прион может воздействовать на нормальные прионные белки, превращая их в болезнетворные, и таким образом происходит его репликация.

При наличии большого количества инфекционных прионов они собираются вместе, образуя фибриллы, и ученые считают, что именно они вызывают заболевания. Прионы – причина целого ряда дегенеративных поражений мозга, включая губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (коровье бешенство), почесуху овец и коз, хроническую энцефалопатию у диких оленьих и синдром Крейтцфельда – Якоба у человека. Прионы – это инфекционные агенты, вещества, занимающее некое промежуточное положение между болезнетворными бактериями и вирусами и токсичными веществами. Инфекционные заболевания вызываются организмами, содержащими генетический материал в форме ДНК или РНК – вирусами, бактериями или грибами. Инфекционные заболевания являются компонентом живых систем, и, если болезнетворный организм удалить из организма хозяина, на этот организм во внешней среде будут действовать определенные биологические ограничения. Многие вирулентные (заразные) вирусы и бактерии не способны выживать без хозяина, и время их существования на коже или какой-то сухой и твердой поверхности весьма непродолжительно.

Инфекционные прионы, напротив, могут реплицироваться без участия ДНК или РНК. Кроме того, их горизонтальная передача от одной особи-хозяина к другой может происходить как биологическим путем, так и через окружающую среду. Биологическая передача у представителей семейства оленей может происходить через жидкости тела. Олени – стадные животные со сложной социальной организацией. Между ними очень часто происходит контакт через слюну, мочу, фекалии или околоплодную жидкость при рождении детенышей. Поэтому прионная инфекция от одного животного может очень легко переноситься на других членов стада.

Передача через окружающую среду также возможна. Описан случай, когда овец пустили на поле, где 16 лет назад паслись овцы, зараженные почесухой, и они также заболели, что свидетельствует о том, что инфекционный агент способен очень долго сохраняться в окружающей среде. Установлено, что прионы могут присоединяться к определенным типам частиц почвы, и даже в таком связанном состоянии оказываются доступны для животных, пасущихся на зараженном пастбище. В отличие от живых организмов, молекулы прионов в среде ведут себя как химические вещества. Так же как урушиол ядовитого плюща или ботулотоксин, они могут долгое время сохраняться в среде независимо от организмов, которые их произвели.

Синдром Крейтцфельда – Якоба – редкое заболевание, поражающее всего одного-двух человек на миллион в год. Большая часть (85 %) этих случаев возникает не в результате горизонтальной передачи от животных или из окружающей среды, а из-за спонтанного преобразования неинфекционных форм приона, которые присутствуют в организме каждого человека. Нарушение структуры прионных белков, порождающее инфекционную форму, чаще всего происходит у людей старше 65 лет и обычно приводит к смерти в течение полугода после появления первых симптомов.

Так называемый новый вариант болезни Крейтцфельда – Якоба, разновидность коровьего бешенства, был впервые отмечен только в 1990-х гг. Считается, что в данном случае человек заболевает при поедании коровьего мяса и субпродуктов, загрязненных тканями головного или спинного мозга больных животных. Хотя это заболевание остается очень редким (в США было зафиксировано всего четыре случая), обнаруженная возможность передачи коровьего бешенства от скота к человеку вызвала беспокойство в отношении надлежащих способов избавления от зараженного скота. В процессе переработки неиспользованного органического материала, остающегося после разделки туш, прионы могут попадать либо в сами продукты, либо в сточные воды. При захоронении зараженных туш прионы также могут попадать в окружающую среду и загрязнять почву и воду.

Живые организмы, вырабатывающие различные природные яды, тратят на это значительные энергетические ресурсы, так что, если яд не обеспечивает очевидных преимуществ в борьбе за существование, его выработка бессмысленна. Учитывая это, токсичные вещества обычно вырабатываются организмами в ограниченных количествах и непостоянно. Прионы переворачивают эту идею с ног на голову, так как возникают случайным образом. Кроме того, они самостоятельно реплицируются, и поэтому кривая зависимости реакции от дозы к ним практически неприменима. Концентрация прионов в нервных тканях зараженного животного обычно увеличивается постоянно даже без поступления новых прионов извне. Однако в то же самое время прионы не ведут себя во внешней среде как природные органические вещества, так как сохраняются очень долго, поэтому воздействие биоактивных прионов через среду – достаточно обычное дело. Таким образом, прионы представляют собой особый класс веществ, которые нельзя отнести ни к живым системам, ни просто к токсичным веществам, поскольку они обладают некоторыми чертами и тех и других.

Глава 20

Устойчивость к химикатам

Если история эволюции чему-то нас и научила, так это тому, что жизнь невозможно удержать. Жизнь вырывается на свободу, она захватывает новые территории и разрушает барьеры – болезненно, иногда опасно, но тем не менее – вот она, жизнь.

Майкл Крайтон, из сценария фильма «Парк Юрского периода»

Современная токсикология охватывает сферы, которые Парацельс не мог себе и представить. Эпигенетика развенчивает идею о том, что только прямое воздействие способно причинить вред, а такие биологические молекулы, как прионы, демонстрируют, что токсичность не всегда можно описать классической кривой зависимости реакции от дозы. Как можно определить дозу вещества, если это вещество само себя реплицирует? Еще одно явление на «токсикологическом поле» – биологическая реакция на токсичность, или устойчивость. Повсеместное использование химикатов для борьбы с вредителями, как это ни парадоксально, заставило их выработать устойчивость к этим веществам. Если уж брать по максимуму – само развитие устойчивости можно считать самореплицирующимся «загрязнителем». Но прежде чем обсудить этот вопрос, имеет смысл рассмотреть, как образуются устойчивые популяции вредителей.

Устойчивость к химикатам и естественный отбор

Пестициды и их функциональные «кузены» – антибиотики – представляют собой химическое оружие, направленное на виды живых организмов, популяции которых мы стремимся контролировать. Хотя химическая война с насекомыми, сорняками и прочими вредными для человека видами организмов идет относительно недавно, с точки зрения эволюции наши вредители уже успели выработать устойчивость, причем на удивление быстро. Устойчивость к пестицидам и антибиотикам – результат естественного отбора, однако эта концепция так обманчиво проста, что может показаться неадекватным объяснением для столь быстрого развития защитных механизмов. Но естественный отбор действительно является очень мощным инструментом создания устойчивости к химикатам.

Идея естественного отбора основана на том, что многие виды живых организмов производят больше потомства, чем способно выжить и размножиться. Как хорошо известно всем, у кого есть сестры или братья, среди потомства генетическая вариабельность весьма велика. Хотя подавляющее большинство генетических различий не влияют на общую приспособленность организмов, некоторые черты могут иметь особое значение[12]. Кроме того, особи, обладающие лучшей общей приспособленностью, обычно производят больше потомства, чем менее приспособленные, хотя размножающиеся. Таким образом, гены, обеспечивающие значительное повышение приспособленности, со временем широко распространяются в популяции.

Отдельные особи внутри вида, чтобы выжить и размножиться, должны преодолевать многочисленные трудности, одна из которых – воздействие химических веществ. Некоторые из подвергшихся воздействию особей могут погибнуть, а другие – выживут. Те, кто сможет найти способ противостоять токсическому воздействию пестицидов или антибиотиков с помощью биотрансформации и других механизмов, с большей вероятностью передадут свои гены следующему поколению.

Виды выработали различные стратегии, гарантирующие, что какая-то часть их потомства и, следовательно, генетического материала выживет и сохранится и, в свою очередь, также даст поколение потомков. Одна из них – так называемая К-стратегия, или экономное размножение, при которой родители вкладывают много энергии в свое потомство, но из-за этого не могут производить его в большом числе. Такой сценарий обычно характерен для организмов с большой продолжительностью жизни и медленной сменой поколений. Человек, естественно, попадает в эту категорию, как и многие знакомые нам млекопитающие – домашние (коровы, лошади, собаки и кошки) и дикие (киты, олени, львы, тигры и медведи).

Альтернативой этому варианту служит так называемая r-стратегия, или избыточное размножение, при котором родители производят многочисленное потомство, но вкладывают в каждого потомка относительно мало. Энергия тратится преимущественно на то, чтобы произвести на свет как можно больше новых организмов, так как большая их часть не достигнет зрелости. Представьте себе количество семян, которое созревает в одном одуванчике, или количество мышат, которые рождаются у одной пары мышей за год. Виды, придерживающиеся r-стратегии, обладают рядом общих свойств, в том числе способностью быстро реагировать на изменения среды.

Различия в репродуктивной стратегии очень важны, так как помогают нам понять, как развивается устойчивость к химикатам. При прочих равных условиях чем быстрее у вида происходит смена поколений, тем быстрее идет процесс эволюции. Чем более выражена у вида r-стратегия, тем более вероятно, что его представители вовремя выработают устойчивость. К несчастью, именно те виды, которые являются мишенями химического контроля – например, грызуны, комары, тля, жуки-точильщики и долгоносики, бактерии – очень часто оказываются видами, быстрее всего вырабатывающими устойчивость к химикатам.

Насекомые и пестициды

Сельское хозяйство, один из столпов цивилизации, – это цикл культивирования и роста, завершающийся поеданием человеком того, что он вырастил. Но у нашего урожая есть и другие потребители, которым он весьма по душе. Из-за вредителей мы теряем от 10 до 40 % выращиваемого растительного пищевого сырья. Его потребляют грибы и грызуны, но наибольший урон сельскому хозяйству наносят насекомые.

Бороться с насекомыми-вредителями с помощью химических средств пытаются уже не один век, но благодаря достижениям последнего столетия между человеком и насекомыми разгорелась настоящая гонка вооружений. И пока нельзя сказать, что насекомые проигрывают, потому что за это время более чем у 500 видов выработалась устойчивость к одному или более пестицидам.

Устойчивость насекомых к пестицидам отчасти вызвана способом применения химических веществ. Давайте рассмотрим девственное поле, где еще ни разу не распыляли пестициды. Первое использование убивает значительную часть чувствительных к пестицидам насекомых, и благодаря этому урожай повышается. Увеличивая количество пестицидов, можно убивать больше насекомых, и урожай продолжит увеличиваться. Однако зависимость не линейна, так как в определенной точке дальнейшее увеличение количества применяемых пестицидов начинает давать лишь незначительный прирост урожая. На этом этапе дальновидный фермер перестает использовать пестициды, потому что затраты становятся неоправданными.

Пестициды убивают в первую очередь тех особей, которые более чувствительны к ним, а выживают, по логике вещей, те, у которых есть генетические предпосылки для устойчивости. Если в определенном регионе все чувствительные к яду особи исключаются из популяции, более устойчивые особи скрещиваются друг с другом и увеличивают свою численность, изменяя генофонд популяции. Именно по этой причине так важно наличие в сельскохозяйственных регионах природных буферных зон и прочих некультивируемых ландшафтов, которые позволяют вредителям, чувствительным к ядам, размножаться и сохранять свои гены. Так что, как это ни парадоксально, эффективный метод контроля популяций вредителей обеспечивает сохранение в их генофонде генов, обеспечивающих особям чувствительность к химикатам. Если эти гены удаляются из общего пула, то остаются только те, что обеспечивают устойчивость, и вся популяция, к великому огорчению фермера, становится устойчива к пестицидам.

Пестициды подчиняются правилам абсорбции, описанным в главах 4 и 5. Токсичные молекулы движутся к рецептору, пытаясь соединиться с ним, а клеточные механизмы защиты стараются предотвратить это событие. Существует как минимум два основных способа, которые использует для этого клетка, и развитие устойчивости к пестицидам у насекомых может быть связано с обоими. Первая стратегия – изменить рецептор так, чтобы токсичное вещество не могло с ним связаться. Вторая – задействовать внутриклеточные белки так, чтобы превратить пестицид в относительно безопасный метаболит или же снизить чувствительность к нему ткани-мишени.

При любом механизме, по которому идет отбор, развитие устойчивости продолжает давать неожиданные результаты. Например, ученые предполагали, что изменения в физиологии и молекулярной биологии насекомых, обеспечивающие выживаемость особей, должны быть эфемерны, так как селективное преимущество реализуется только при наличии конфронтации с пестицидами. Так действительно бывает часто, но не всегда. Например, у австралийской овечьей мухи (Lucilla cuprina) гены, обеспечивающие устойчивость к малатиону, были обнаружены даже у мух, пойманных до начала применения этого инсектицида, но при этом генов устойчивости к диазинону (другому фосфорорганическому пестициду) обнаружено не было. Возможно, эти мутации дают мухам другие преимущества, однако если генетические предпосылки устойчивости к пестицидам присутствуют у мух даже при отсутствии пестицидов и передаются последующим поколениям, значит, эта мутация не оказывается для насекомых невыгодной в энергетическом смысле.

Антибиотики и бактерии

Антибиотик – это лекарство, которое убивает микроорганизмы или подавляет их рост, в то же время не являясь летальным для человека или других животных. Исторически различали две группы антибактериальных средств: синтезируемые лабораторно (например, первые поступившие в продажу сульфамидные препараты) и производимые живыми организмами (например, пенициллин). Сегодня большинство антибиотиков – это производные природных веществ, которые были выделены в чистом виде и сейчас синтезируются промышленно, поэтому граница между природными и искусственными антибиотиками фактически стерлась.

Антибиотики произвели революцию в медицине, так как с их помощью удается контролировать многие инфекционные заболевания. Во время Гражданской войны в США более 70 из каждой тысячи солдат умирали от инфекций. Примерно через 80 лет, во время Второй мировой, уровень смертности от инфекционных заболеваний снизился до менее 1 на 1000. Это исключительное повышение выживаемости во многом объяснялось именно началом широкого применения пенициллина и других антибиотиков.

История пенициллина очень интересна. Его антибактериальные свойства были впервые открыты случайно Александром Флемингом в 1928 г.[13] До 1941 г. к пенициллину относились как к любопытной научной новинке, пока целая сеть лабораторий в США не объединили усилия по исследованиям возможностей его производства. В течение пяти лет производство пенициллина прошло путь от грубой лабораторной методики, дававшей очень низкий выход продукта, до серийного выпуска путем ферментации с применением индустриальных технологий. До 1941 г. в лабораториях получали лишь очень малое количество плохо очищенного пенициллина; к концу Второй мировой войны объем производства вырос до 4 млн стерильных упаковок в месяц.

Уже тогда, когда антибиотики только начинали широко применяться, устойчивость микроорганизмов не сильно отставала от достижений медицины. При долговременном (более 10 дней) использовании какого-то одного антибиотика у бактерий успевал произойти отбор на устойчивость не только к этому, но и к похожим препаратам. Но даже без долговременного применения устойчивость в больничных условиях вырабатывалась в достаточно короткие сроки. Например, в 1930-е гг. в военных госпиталях стали появляться устойчивые к сульфамидам штаммы бактерий, а в гражданских больницах Лондона в 1940-е гг. обнаружился устойчивый к пенициллину стафилококк. Именно быстрая выработка бактериями устойчивости стала одной из движущих сил для изобретения новых антибиотиков. В 1959 г. в ответ на устойчивость бактерий к пенициллину появился метициллин. Ванкомицин, антибиотик с возможным токсичным побочным действием, впервые появился в продаже в 1958 г., но наиболее широко начал применяться в 1980-е гг., после появления устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus и устойчивого к пенициллину Streptococcus pneumoniae. Бактерии вырабатывают устойчивость с поразительной скоростью. Так, например, когда в начале 1950-х гг. в качестве альтернативы пенициллину стал применяться эритромицин, менее чем через год от него пришлось отказаться из-за выработки S. aureus очень сильной устойчивости к нему.

Способность бактерий вырабатывать устойчивость к антибиотикам не ограничивается больницами и прочими медицинскими учреждениями, так как антибактериальные средства находят все более широкое применение и в других сферах. Точное количество антимикробных препаратов, используемое в мировом животноводстве для лечения и стимулирования роста скота, неизвестно, поскольку подобная статистика ведется всего в нескольких странах мира. Тем не менее, по оценкам ВОЗ, по крайней мере половина антибиотиков, производимых в мире, используется не в человеческой медицине, а в сельском хозяйстве. Учитывая условия промышленного животноводства, где тысячи животных вынуждены существовать в ограниченном пространстве, добавление антибиотиков в корма очень быстро порождает устойчивость кишечных микроорганизмов скота и тех бактерий, которые обитают в стоках с ферм. К примеру, от начала применения тетрациклина на птицефабриках до обнаружения в экскрементах птиц кишечных бактерий с устойчивостью к целому ряду антибиотиков проходит лишь несколько недель.

Скорость развития устойчивости к антибиотику зависит от плотности его применения – то есть от количества препарата, существующего в данном географическом регионе. Как уже отмечалось, список возглавляют больницы, где скорость выработки микроорганизмами устойчивости к антимикробным лекарствам просто умопомрачительна. Антибиотики обычно устойчивы к биотрансформации и могут сохраняться в среде долгое время после того, как были выведены из организма человека или животного, которые его принимали. Поэтому антибиотики обнаруживаются в сточных водах и там, где осадки из стоков и навоз животных используются для удобрения.

Бактериальные плазмиды как загрязнители?

При воздействии антибиотиков бактерии, так же как насекомые, могут вырабатывать устойчивость путем случайных генетических мутаций. Один из примеров – возбудитель туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis), у которого очень сильная устойчивость, причем самые устойчивые штаммы развились исключительно путем спонтанных мутаций. Однако в отличие от насекомых у бактерий также существует процесс горизонтального переноса генов, при котором участки нового генетического материала встраиваются в другие бактериальные клетки, которые могут размножаться бесполым путем с помощью деления. Благодаря горизонтальному переносу генов бактерии обладают гораздо большей способностью к рекомбинации генетического материала, чем насекомые или любые другие многоклеточные организмы. Самая распространенная форма горизонтального переноса для развития устойчивости – перенос плазмид, маленьких кольцевых молекул ДНК. При этом ДНК, полученная извне, может рекомбинировать с ДНК хозяина или оставаться внутри клетки в качестве функциональной плазмиды.

Когда определенная бактерия начинает вырабатывать устойчивость к антибиотику, помимо спонтанных мутаций, могут происходить и другие события, что в конечном итоге приводит к развитию устойчивости к разным препаратам. При хроническом воздействии гены устойчивости к антибиотикам, которые присутствовали у бактерий во внешней среде, упаковываются в плазмиды, которые могут быть переданы человеческим патогенам. Подобно самореплицирующимся белкам-прионам (см. главу 19), плазмиды являются самыми вездесущими загрязнителями, связанными с устойчивыми к антибиотикам бактериями[14]. Плазмиды способны к саморепликации (через встраивание в бактериальную клетку) и перемещениям на большие расстояния и с трудом исчезают из популяции бактерий, даже если в среде не остается никаких антибактериальных агентов.

Так же как и у насекомых, у бактерий происхождение генов устойчивости к антибиотикам не связано напрямую с их воздействием. Единственная коллекция бактерий, которая сохранилась с доантибиотической (до 1954 г.) эры, – это коллекция энтеробактерий Мюррея. Устойчивость к антибиотикам у этих образцов минимальна, что подтверждает тот факт, что она существовала до начала широкого применения антибиотиков, но также и то, что случаи их воздействия были крайне редкими. Устойчивость к антибиотикам была также обнаружена у бактерий, собранных в удаленных уголках планеты, где присутствие антибиотиков маловероятно. Например, в образцах, собранных из осадочных пород в двух разных местах на глубине 170 м и 259 м под поверхностью земли, было обнаружено более 150 различных штаммов бактерий, 90 % которых обладали устойчивостью хотя бы к одному антибиотику.

Преобладание устойчивых к антибиотикам генов, прямо связанных с человеком, раскрывает несколько иную историю, чем сохранение устойчивости в образцах из внешней среды. Этот вывод был сделан на основании оценки наличия устойчивости к антибиотикам у бактерий из человеческих популяций, проживающих в достаточно изолированной среде, например в горных деревнях Непала и Боливии. Несмотря на то что добраться до этих деревень можно только пешком за много часов, кишечные бактерии-комменсалы у местного населения проявляют устойчивость к наиболее старым из известных антибиотиков, в частности тетрациклину, пенициллину и ампициллину. Еще более важно то, что, несмотря на удаленность деревень, местные бактерии по устойчивости ближе всего к бактериям самых близких к деревням городских районов вне зависимости от расстояния до них. Самое простое объяснение этому – случающиеся время от времени контакты между жителями деревень и наиболее близких к ним городов, благодаря которым происходит распространение генов устойчивости и несущих их бактерий.

В свете распространения устойчивости к антибиотикам наибольшую тревогу вызывает судьба и транспорт плазмид, содержащих соответствующие гены. Антропогенные химические вещества (антибиотики) привели к широкому распространению биологических агентов (плазмид), которые способны перемещаться в окружающей среде (с бактериальными клетками или самостоятельно) на большие расстояния, попадая таким образом в самые отдаленные уголки, где могут причинять ущерб. Естественно, ученые опасаются, что эти гены могут попадать в клетки подходящих патогенных микроорганизмов и создавать у них устойчивость к антибиотикам даже там, где они ранее не применялись. Переносящие гены устойчивости плазмиды – это не химические вещества, но и не инфекционные агенты, подобные прионам. Так что плазмиды являются еще одним примером того, насколько расширились границы и предмет токсикологии со времен Парацельса и его простой зависимости реакции от дозы.

Послесловие

Выходя за рамки токсикологии

Там, где я бываю, есть такое, Что никак не описать, закончив на букве «Я». Скажу тебе, как другу, – Мой алфавит начинается там, где кончается твой!

Доктор Сьюз. За зеброй!

Обозревая огромное поле дисциплин, связанных с токсикологией, я часто ловлю себя на мысли: почему никто не рассказал мне о некоторых важных моментах раньше? Например, для меня не было сразу очевидно, что транспортные белки и металлотионеины не всегда могут отличить одни металлы от других из той же группы периодической системы. Я понял это лишь через некоторое время. Точно так же я долго мучился с идеями липофильности и биотрансформации и только потом понял их фундаментальную роль в токсикологии. В этой книге я стремился вывести эти понятия на первый план, чтобы они сразу стали доступны не только ученым и студентам, но и интересующимся людям из других сфер деятельности.

Я надеюсь, что, прочитав эту книгу, вы разобрались в основах токсикологии и в самых насущных проблемах, связанных сегодня с химическими веществами. Однако я осознаю, что токсикология – сложная наука, все более расширяющая свои границы с появлением новых веществ и открытием токсических реакций, незаметных сразу. И, как и в любом приличном научном исследовании, многие из вопросов, которые я пытался осветить, распадались на целый ряд подвопросов.

Возьмем, к примеру, главу о частицах. Самые мелкие из упомянутых мной – фракция PM2,5, то есть частицы размером 2,5 мкм и меньше. Естественно, это упрощение, так как этот класс частиц можно делить и дальше на большее количество фракций, среди которых будут, в частности, наночастицы – размером от 1 до 100 нм. В последнее время наночастицам, которые входят, например, в состав некоторых солнцезащитных средств, уделяется много внимания, но необходимо понимать, что существуют и природные частицы такого размера, в том числе ультратонкие частицы в атмосфере или коллоиды в воде. Они в каком-то смысле находятся между мирами, разделяя общие свойства как с атомами и простейшими химическими веществами, так и с более крупными частицами микронного размера. Последние достижения в области синтеза наночастиц в форме фуллеренов или нанотрубок могут произвести революцию в способах введения лекарственных препаратов, но весьма вероятно, что и с этим окажутся связаны новые токсикологические проблемы.

Вот еще пример: возьмем главу 16, посвященную лекарствам и средствам личной гигиены. Хотя я и упоминал о том, что в окружающей среде в настоящее время повсеместно обнаруживаются смеси антропогенных химических веществ, эта книга, как и большинство других книг по токсикологии, в первую очередь рассматривает отдельные вещества и их влияние на людей и другие живые организмы. Но даже при поверхностном знакомстве с токсикологией становится понятно, что смеси имеют важное значение, и зачастую их воздействие может оказаться совершенно неожиданным. Существует большой объем литературы, показывающей, что сочетание алкоголизма с хроническим табакокурением вредит человеку гораздо больше, чем курение или алкоголизм по отдельности. Точно так же сочетание алкоголя с некоторыми лекарствами – например, ацетаминофеном, – влияет на метаболические пути биотрансформации, приводя к накоплению токсичных промежуточных продуктов метаболизма. Хотя смеси химических веществ в природе могут находиться в очень малых, относительно безвредных концентрациях, было бы наивно предполагать, что низкая концентрация и природная биотрансформация смогут избавить нас от всех потенциальных проблем, связанных с этими смесями.

И вот вам, наконец, слон в посудной лавке: глобальное изменение климата. Этот процесс способен усугубить явления, связанные с токсичными веществами. Во многих регионах мира интервалы между природными катастрофами (например, наводнениями) могут уменьшаться, а их сила – увеличиваться. Из-за этого динамика транспорта загрязнителей, попадающих в окружающую среду с водонепроницаемых поверхностей (дорог, крыш), полигонов очистных сооружений или сельскохозяйственных угодий, скорее всего, будет меняться в зависимости от частоты и интенсивности ливней и других явлений. Климатические изменения также, вероятно, повлияют на процессы глобальной дистилляции. Какую роль может играть изменение температуры воды в мировом океане в процессах транспорта веществ из воды в атмосферу и обратно? Это пока неясно, но суть в том, что изменения климата обязательно будут влиять на судьбу и транспорт токсичных веществ в окружающей среде, и возможно, совершенно непредвиденным образом.

«Пока неясно» – обычная фраза для токсикологии, особенно в вопросах, касающихся токсичных веществ – загрязнителей – в окружающей среде. Это очень быстро меняющаяся сфера, в которой новые исследования и открытия появляются постоянно. Очевидно одно: человек никак не может существовать отдельно от химической среды, которую сам же и создает. На Земле нет места, которое было бы достаточно далеким и безопасным, когда речь идет о загрязнении нежелательными химическими веществами, будь то медицинские препараты или побочные продукты различных отраслей промышленности.

По мере продолжения изучения воздействия распространяющихся по Земному шару химикатов обязательно будут возникать все новые и новые вопросы. И для их решения потребуется участие не только токсикологов, но и специалистов многих других областей знаний, от экологии до политики. Кроме того, эти вопросы должны интересовать всех, кто заботится о собственном здоровье и здоровье будущих поколений. Если эта книга привлечет внимание читателей или, еще лучше, заставит их задавать собственные вопросы, значит, мне удалось достичь своей цели.

Литература

Книги

Carson, Rachel. Silent Spring. New York: Houghton Mifflin Company, 1961. На русском языке: Карсон, Р. Безмолвная весна. – М.: Прогресс, 1965.

Colborn, T., D. Dumanoski, and J. P. Myers. Our Stolen Future: Are We Threatening Our Fertility, Intelligence, and Survival? A Scientific Detective Story. New York: Penguin Books, 1997.

Emsley, J. The Elements of Murder. Oxford, UK: Oxford University Press, 2005.

Kean, S. The Disappearing Spoon: And Other True Tales of Madness, Love, and the History of the World from the Periodic Table of the Elements. New York: Hachette Book Group, 2010. На русском языке: Кин С. Исчезающая ложка, или Удивительные истории из жизни периодической таблицы Менделеева. – М.: Эксмо, 2015.

Klaassen, C. D. Toxicology: The Basic Science of Poisons. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2013.

Mukherjee, S. The Emperor of All Maladies. New York: Simon and Schuster, 2010.

Randall, D., W. Burggren, and K. French. Eckert Animal Physiology: Mechanisms and Adaptations. New York: W. H. Freeman, 2001.

Stelljes, M. E. Toxicology for Non-Toxicologists. Rockville, MD: ABS Group, 2000.

Weston, A., and C. C. Harris. "Chemical Carcinogenesis." In Cancer Medicine, 8th ed., edited by W. K. Hong, R. C. Bast Jr., W. N. Hait, D. W. Kufe, R. E. Pollock, R. R. Weichselbaum, J. F. Holland, and E. Frei III. Shelton, CT: People's Medical Publishing House, 2009.

Статьи

Глава 1. Все зависит от дозы

Dorne, J. L., and A. G. Renwick. "The Refinement of Uncertainty / Safety Factors in Risk Assessment by the Incorporation of Data on Toxicokinetic Variability in Humans. Toxicological Sciences 86 (2005): 20–26.

Jager, T. "Bad Habits Die Hard: The NOEC's Persistence Reflects Poorly on Ecotoxicology." Environmental Toxicology and Chemistry 31 (2012): 228–29.

Landis, W. G., and Chapman, P. M. "Well Past Time to Stop Using NOELs and LOELs." Integrated Environmental Assessment and Management 7 (2011): vi – viii.

Глава 3. Человек как животное

Adkins, R. M., E. L. Gelke, D. Rowe, and R. L. Honeycutt. «Molecular Phylogeny and Divergence Time Estimates for Major Rodent Groups: Evidence for Multiple Genes.» Molecular Biology and Evolution 18 (2001): 777–91.

Andrews, P. L. R. "Laboratory Invertebrates: Only Spineless, or Spineless and Painless?" ILAR Journal 52 (2011): 121–25.

Berman, H. M., L. F. Ten Eyck, D. S. Goodsell, N. M. Haste, A. Kornev, and S. S. Taylor. "The cAMP Binding Domain: An Ancient Signaling Module." Proceedings of the National Academy of Sciences USA 102 (2005): 45–50.

Beyer, L. A., B. D. Beck, and T. A. Lewandowski. "Historical Perspective on the Use of Animal Bioassays to Predict Carcinogenicity: Evolution in Design and Recognition of Utility." Critical Reviews in Toxicology 41 (2011): 321–28.

Cohen, S. M., L. L. Arnold, M. Cano, M. Ito, E. M. Garland, and R. A. Shaw. "Calcium Phosphate-Containing Precipitate and the Carcinogenicity of Sodium Salts in Rats." Carcinogenesis 21 (2000): 783–92.

Gold, L. S., T. H. Slone, N. B. Manley, and L. Bernstein. "Target Organs in Chronic Bioassays of 533 Chemical Carcinogens." Environmental Health Perspectives 93 (1991): 233–46.

Gold, L. S., L. Bernstein, R. Magaw, and T. H. Slone. "Interspecies Extrapolation in Carcinogenesis: Prediction between Rats and Mice." Environmental Health Perspectives 81 (1989): 211–219.

Harvey-Clark, C. "IACUC Challenges in Invertebrate Research." ILAR Journal 52 (2011): 213–20.

Hurst, L. D., and N. G. Smith. "Do Essential Genes Evolve Slowly?" Current Biology 9 (1999): 747–50.

Jordan, I. K., I. B. Rogozin, Y. I. Wolf, and E. V. Koonin. "Essential Genes Are More Evolutionarily Conserved than Are Nonessential Genes in Bacteria." Genome Research 12 (2002): 962–68.

Kawakami, T., R. Ishimura, K. Nohara, K. Takeda, C. Tohyama, and S. Ohsako. "Differential Susceptibilities of Holtzman and Sprague-Dawley Rats to Fetal Death and Placental Dysfunction Induced by 2,3,7,8-teterachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) despite the Identical Primary Structure of the Aryl Hydrocarbon Receptor." Toxicology and Applied Pharmacology 212 (2006): 224–36.

Mather, J. A. "Philosophical Background of Attitudes toward the Treatment of Invertebrates." ILAR Journal 52 (2011): 205–12.

Putz, O., C. B. Schwartz, S. Kim, G. A. LeBlanc, R. L. Cooper, and G. S. Prins. "Neonatal Low– and High-Dose Exposure to Estradiol Benzoate in the Male Rat: I. Effects on the Prostate Gland." Biology of Reproduction 65 (2001): 1496–505.

Putz, O., C. B. Schwartz, G. A. LeBlanc, R. L. Cooper, and G. S. Prins. "Neonatal Low– and High-Dose Exposure to Estradiol Benzoate in the Male Rat: II. Effects on Male Puberty and the Reproductive Tract." Biology of Reproduction 65 (2001): 1506–17.

Rand-Weaver, M., L. Margiotta-Casaluci, A. Patel, G. H. Panter, S. F. Owen, and J. P. Sumpter. "The Read-Across Hypothesis and Environmental Risk Assessment of Pharmaceuticals." Environmental Science and Technology 47 (2013): 11 384–95.

Rinaldi, J., J. Wu, J. Yang, C. Y. Ralston, B. Sankaran, S. Moreno, and S. S. Taylor. "Structure of Yeast Regulatory Subunit: A Glimpse into the Evolution of PKA Signaling." Structure 18 (2010): 1471–82.

Rothen, D., S. Baran, and M. Perret-Gentil. "Are Zebrafish the New Mice?" ALN magazine (2014). http://www.alnmag.com/articles/2014/06/are-zebrafish-new-mice

Vargo-Gogola, T., and J. M. Rosen. "Modeling Breast Cancer: One Size Does Not Fit All." Nature Reviews Cancer 7 (2007): 659–72.

Глава 5. Защита организма

Abbott, N. J. «Blood – Brain Barrier Structure and Function and the Challenges for CNS Drug Delivery.» Journal of Inherited Metabolic Disease 36 (2013): 437–49.

Pardridge, W. M. "Drug Delivery to the Brain." Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 17 (1997): 713–31.

Patel, M. M., B. R. Goyal, S. V. Bhadada, J. S. Bhatt, and A. F. Amin. "Getting into the Brain." CNS Drugs 23 (2009): 35–58.

Глава 7. Частицы-путешественницы

Blackwell, B. R., K. J. Wooten, M. D. Buser, B. J. Johnson, G. P. Cobb, and P. N. Smith. «Occurrence and Characterization of Steroid Growth Promoters Associated with Particulate Matter Originating from Beef Cattle Feedyards.» Environmental Science and Technology 49 (2015): 8796–803.

Hamra, G. B., N. Guha, A. Cohen, F. Laden, O. Raaschou-Nielsen, J. M. Samet, P. Vineis, et al. "Outdoor Particulate Matter Exposure and Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis." Environmental Health Perspectives 122 (2014): 906–11. doi:10.1289 / ehp.1408092.

Jonker, M. T. O., and L. van Mourik. "Exceptionally Strong Sorption of Infochemicals to Activated Carbon Reduces Their Bioavailability to Fish." Environmental Toxicology and Chemistry 33 (2014): 493–99.

Liu, L., B. Urch, R. Poon, M. Szyszkowicz, M. Speck, D. R. Gold, A. J. Wheeler, et al. "Effects of Ambient Coarse, Fine, and Ultrafine Particles and Their Biological Constituents on Systemic Biomarkers: A Controlled Human Exposure Study." Environmental Health Perspectives 123 (2015): 534–40. doi:10.1289/ehp.1408387.

McEachran, A. D., B. R. Blackwell, J. D. Hanson, K. J. Wooten, G. D. Mayer, S. B. Cox, and P. N. Smith. "Antibiotics, Bacteria, and Antibiotic Resistance Genes: Aerial Transport from Cattle Feed Yards via Particulate Matter." Environmental Health Perspectives 123 (2015): 337–43. doi:10.1289/ehp.1408555.

Sandstrom, T., and B. Forsberg. "Desert Dust: An Unrecognized Source of Dangerous Air Pollution?" Epidemiology 19 (2008): 808–9.

Valavanidis, A., K. Fiotakis, and T. Vlachogianni. "Airborne Particulate Matter and Human Health: Toxicological Assessment and Importance of Size and Composition of Particles for Oxidative Carcinogenic Mechanisms." Journal of Environmental Science and Health Part C: Environmental Carcinogenesis Ecotoxicology Reviews 26 (2008): 339–62. doi:10.1080/10590500802494538.

Vignati, D. A., T. Dworak, B. Ferrari, B. Koukal, J. L. Loizeau, M. Minouflet, M. I. Camusso, S. Polesello, and J. Dominik. "Assessment of the Geochemical Role of Colloids and Their Impact on Contaminant Toxicity in Freshwaters: An Example from the Lambro-Po System (Italy)." Environmental Science and Technology 39 (2005): 489–97.