Стареть не обязательно! Будь вечно молодым (или сделай для этого всё возможное)

В мире было, возможно, два-три человека, которых нисколько не удивила новость о том, что рапамицин продлевает срок жизни, и одним из этих людей был эмигрировавший из России ученый по имени Михаил Благосклонный. Хотя его взгляды и подходы считаются эксцентричными даже по меркам столь неординарной науки, как геронтология, он входит в сотню самых авторитетных исследователей в этой области.

Благосклонный родился и получил образование в Санкт-Петербурге (степень доктора экспериментальной медицины и кардиологии), а в настоящее время работает в Институте исследований рака Розвелл Парк в Буффало – городке, который считается американским аналогом русской Сибири. Со своего удаленного форпоста Благосклонный в течение многих лет пытался докричаться до научного сообщества, утверждая, что рапамицин может быть тем самым волшебным лекарством от старения, которое так упорно ищут исследователи. В небольшой (но пророческой!) статье, опубликованной в 2006 г., Благосклонный выдвинул предположение, что рапамицин может увеличивать продолжительность жизни у млекопитающих{161}. Три года спустя тестирование рапамицина на мышах подтвердило его правоту. По его мнению, это был огромный прорыв: препарат, который уже прошел клинические испытания на безопасность и был одобрен к применению, судя по всему, позволял замедлить старение. Кроме того, он воздействовал непосредственно на самый мощный фундаментальный механизм продления жизни (тот самый «центральный рубильник» в виде белка TOR), обнаруженный учеными на данный момент. «Это необычайная удача, что такое вещество существует», – ликовал он.

Но самым интересным в его рассуждениях было совершенно новое, контринтуитивное понимание того, как на самом деле работает старение. В середине 1990-х гг. ученые считали, что старение является результатом повреждений, которые с возрастом накапливаются в клетках и приводят к нарушению их функционирования (и развитию различных возрастных заболеваний). Проще говоря, наши клетки повреждаются и изнашиваются, как старый автомобиль, и перестают работать должным образом. Такова была логика, стоящая за «пределом Хейфлика». Старение происходит из-за ослабления клеточных функций.

Но, изучая клетки в целом и раковые в частности, Михаил Благосклонный пришел к противоположному выводу: многие из негативных эффектов, ассоциируемых со старением, являются результатом избыточных клеточных функций. Другими словами, наши клетки и наши внутренние системы работают слишком хорошо. Или слишком интенсивно. Очевидным примером этого является рак: вместо того чтобы умереть, раковые клетки растут и делятся до бесконечности – благодаря гиперактивированным путям TOR.

И это касается не только раковых клеток. Исследователи обнаружили, что многие другие аспекты старения действительно вызываются не ослаблением, а неконтролируемой активностью клеточных функций. В определенный момент, после того как мы прекращаем расти, тот же самый двигатель, который раньше обеспечивал наш рост, теперь начинает работать на наше старение.

«Мы запрограммированы на то, чтобы функционировать на максимальных уровнях, поскольку это дает массу преимуществ в начале жизни – объяснил мне Благосклонный в нашей беседе по скайпу (он не любит путешествовать и старается избегать личных встреч). – После того как рост завершен, "автомобиль" покидает автостраду и заезжает на парковку, где ему следует плавно притормозить и остановиться. Однако этого не происходит – он продолжает носиться по парковке со скоростью 100 км/ч и в результате разрушает сам себя».

Вальтер Лонго соглашается с этой точкой зрения, но интерпретирует ее иначе. «Программы роста и развития не дают сбой, – говорит он. – Они выполнили свою задачу, но продолжают работать так же хорошо, как и раньше. Только теперь это создает проблемы». Таким образом, старение не запрограммировано, как считал Август Вейсман больше века назад; оно больше похоже на программу, выполнившую свою задачу.

В прошлом это не имело большого значения, поскольку подавляющее большинство людей умирали в возрасте до 50 лет, не доезжая до «парковки». Теперь до нее добираются очень многие, и гиперфункция становится реальной проблемой{162}. Именно из-за гиперфункции у 25 % женщин старше 70 лет развивается рак молочной железы (по сравнению всего с 2 % у женщин младше 40 лет). Именно из-за гиперфункции у женщин старше 50 продолжают накапливаться жировые отложения, предназначенные для вынашивания и кормления детей, которых немолодые женщины больше не могут иметь. И именно из-за гиперфункции у мужчин в пожилом возрасте продолжает расти предстательная железа, что является главной причиной трудностей с мочеиспусканием и рака простаты. Именно из-за гиперфункции с возрастом волосы начинают расти у нас в ушах, а не на голове. И именно из-за гиперфункции на клеточном уровне наши клетки продолжают расти, стареть и отравлять все вокруг себя.

Поэтому новость о том, что рапамицин замедляет старение у мышей, совершенно не удивила Михаила Благосклонного. Он этого ожидал. Теперь ему не терпелось испробовать этот препарат на людях. «Вопрос не в том, следует ли это делать. Вопрос в том, как это сделать», – заявлял он. Результаты исследования на мышах настолько уверили Благосклонного в правильности его предположений, что он начал принимать этот препарат сам – шаг в духе легендарного профессора Броун-Секара. «По крайней мере, эффект плацебо был мгновенным, – шутит Благосклонный. – Уже через пять минут я почувствовал себя молодым и полным сил!»

Пока единственным доказательством того, что препарат работает, являются показатели ученого в марафонском беге – последние пять лет, на протяжении которых он принимает рапамицин, его время пробега марафонских дистанций неуклонно улучшается. Тем не менее Благосклонный не испытывает никаких сомнений.

«Некоторые люди спрашивают у меня, не опасно ли принимать рапамицин, – говорит он. – Я собираюсь написать статью под названием "Не принимать рапамицин опаснее, чем переедать, курить, пить и ездить с непристегнутым ремнем безопасности одновременно"».

То, что вы дочитали книгу до этого места, означает, что вы слишком умны, чтобы начать принимать столь сильнодействующий и потенциально опасный препарат только потому, что я написал о нем в этой книге. Напомню, что я всего лишь журналист, получивший образование в области английского языка и литературы, и не имею права давать медицинские рекомендации кому бы то ни было. Кроме того, рапамицин действительно одобрен FDA, но для применения людьми, перенесшими операцию по трансплантации, то есть теми, кто уже серьезно болен по любым меркам. Можно ли применять его для профилактики старения у здоровых людей – это совершенно другой вопрос, на который большинство специалистов отвечают отрицательно. «Я бы никогда не стал принимать препарат с таким количеством побочных эффектов», – говорит специалист по фармакологии из Техасского университета Рэнди Стронг, который придумал, как включить рапамицин в корм для мышей в вышеописанном исследовании.

Во-первых, рапамицин утвержден как сильнодействующий препарат для подавления иммунного ответа. Принимавшие рапамицин мыши жили в стерильной среде, где они практически не подвергались воздействию болезнетворных микроорганизмов. В отличие от них люди живут в кишащем патогенами мире, и прием рапамицина может значительно повышать риск инфекций. Во-вторых, имеются свидетельства того, что долговременный прием рапамицина повышает у мышей резистентность к инсулину, что является прямой дорогой к диабету – серьезный недостаток, если вы хотите дожить до 100 лет.

Некоторые исследования показали, что не все так плохо и при определенных условиях рапамицин может улучшать иммунную функцию. Однако доказательств того, что он замедляет старение у людей, пока не существует. И, наконец, главная проблема: чтобы быть эффективным средством против старения, он должен быть полностью безопасен для здоровых людей. С «нулевым» риском по всем параметрам. «Он должен быть безопаснее аспирина», – говорит Стронг.

Вальтер Лонго не очень заинтересован в тестировании рапамицина на людях и еще меньше в том, чтобы испытывать его на себе. Он считает, что рапамицин воздействует на слишком важные для нормального функционирования клеток пути (механизмы), чтобы им можно было безопасно манипулировать. Между тем исследования дрожжей, путей TOR и природы раковых клеток заставили его глубже задуматься о роли факторов роста в процессе старения. В результате его лаборатория разработала несколько препаратов, блокирующих рецепторы гормона роста, которые могут подойти для испытания на людях. «На самом деле это и есть главный рубильник», – говорит он.

Тем не менее во время каждого его публичного выступления, особенно в Южной Калифорнии, ему продолжали задавать вопрос о пользе гормоне роста – причем иногда его задавали врачи, прописывающие инъекции этого гормона своим пациентам. Лонго всячески пытался убедить людей в том, что это плохая идея, но ему, судя по всему, не верили. Поэтому в 2007 г. он решил отправиться в Эквадор в поисках окончательных доказательств.

В конце концов он оказался в старом дребезжащем автомобиле, мчащем его по страшному горному серпантину на юг страны, в глубь Андских гор. Целью его путешествия была удаленная деревня под названием Сан-Винсент-дель-Рио, где он собирался исследовать одну очень необычную группу людей. Лонго давно подозревал, что высокие уровни факторов роста ведут к более короткой продолжительности жизни, однако до сих пор у него было очень мало данных, чтобы делать выводы. И вот недавно до него дошел слух о том, что эквадорский эндокринолог Хайме Гевара-Агирре изучает живущую глубоко в горах группу из ста местных жителей, которые могли дать Лонго ответ на его вопрос.

Эти маленькие люди страдают синдромом Ларона{163}, также называемым «карликовостью Ларона» – редкой формой генетической мутации, которая также встречается у карликовых мышей (и у чихуахуа, если на то пошло). Эта мутация вызывает дефект рецепторов гормона роста в клетках, из-за чего организм практически не восприимчив к действию этого гормона. В результате рост человека не превышает 1 м 20 см. Считается, что эта форма генетической мутации затрагивает всего около трехсот человек во всем мире, и в этом удаленном уголке Эквадора сосредоточена группа из более чем ста ее носителей. Местные жители называют их viejitos, или «старичками», потому что они маленькие и морщинистые на вид, однако внутри они далеко не так стары, как кажется.

Доктор Гевара-Агирре изучал эту группу людей на протяжении более 20 лет, фактически работая их семейным врачом. Первоначально его заинтересовал их небольшой рост, что казалось явным физическим недостатком. Жизнь в удаленной сельской местности, в которой нет возможностей для личного развития, превратила многих из них в пьяниц, страдающих от соответствующих проблем со здоровьем. Они также постоянно ввязываются в драки – вероятно, из-за насмешек над собой. Но, несмотря на это, со временем Гевара-Агирре обнаружил одну интересную вещь: его подопечные никогда не умирали от рака. И никто из них не заболевал диабетом, хотя большинство из них страдали той или иной степенью ожирения. В то же время среди местного населения 20 % жителей без синдрома Ларона умирают от рака и по меньшей мере 5 % от последствий диабета.

Лонго предположил, что именно дефицит рецепторов гормона роста может защищать их от развития рака и диабета. В своей лаборатории он наблюдал аналогичную картину у мышей, червей и даже у дрожжей: ослабление сигнальных путей роста в клетках животных сопровождалось ростом продолжительности жизни. О реальной продолжительности жизни людей с синдромом Ларона судить было сложно: большинство из них погибали от несчастных случаев, в драках или от других проблем, вызванных алкоголизмом, но практически никто не умирал от типичных возрастных заболеваний.

«Они едят все, что хотят, они курят и пьют – и, несмотря на это, живут довольно долго», – сказал мне Лонго. На самом деле, после того как Лонго начал свое исследование, они стали питаться еще хуже, чем раньше, потребляя невероятные количества сладкой газировки и сладостей безо всякого чувства вины. «К сожалению, теперь они считают себя неуязвимыми, – посетовал он. – И стали совсем безрассудными».

Действительно, в определенном смысле эти люди защищены природой – в отличие от жителей Южной Калифорнии, которые добровольно накачивают себя гормоном роста и переключают свой «главный рубильник» в неправильном направлении. А также в отличие от большинства из нас, поскольку уровень гормона роста и инсулиноподобного фактора роста в крови может быть повышен не только посредством дорогостоящих инъекций, но и простым обедом в «Макдоналдсе».

Миллионы американцев, любителей фастфуда с его зашкаливающим содержанием углеводов, фактически сидят на той же гормональной терапии, что и Сьюзан Сомерс и доктор Лайф. Когда мы употребляем большое количество сахара – например, выпиваем баночку кока-колы, – наш организм реагирует на это выбросом инсулина, чтобы транспортировать весь этот сахар в клетки. Мало того что многие из этих калорий оседают в наших жировых клетках, превращая нас в подобие Фила Бруно, так еще и выброс инсулина запускает выработку знакомого нам инсулиноподобного фактора роста – ИПФР-1, – который непосредственно активизирует сигнальные пути TOR. В свою очередь, активизация «главного рубильника» TOR запускает процесс переработки этих калорий в белки – и рост клеток. Это хорошо, когда мы молоды, и плохо, когда нет.

Идея Лонго согласуется с результатами последних исследований в области питания, которые подтверждают, что сахар и углеводы – гораздо худшие злодеи, чем жиры, и что главная причина разгула ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний и диабета может крыться в тех горах сахара, которые большинство из нас съедает ежегодно.

Лонго заходит еще дальше и предполагает, что диета с высоким содержанием белков может быть так же вредна, как и диета с высоким содержанием углеводов, по той же причине: избыточное потребление белка также активизирует рецепторы гормона роста и белок TOR – два главных двигателя клеточного старения.

В статье, опубликованной в марте 2014 г. в авторитетном журнале Cell Metabolism, Лонго и соавторы представили результаты своего 18-летнего исследования, доказавшего, что люди пожилого возраста, придерживающиеся диеты с большим содержанием молочных продуктов и мяса{164}, намного чаще умирали от рака. Другими словами, потребление большого количества мяса является даже более серьезным фактором риска, ведущим к смерти, чем курение. В то же время люди, у которых доля белков в общем рационе не превышала 10 %, в среднем жили дольше тех людей, питание которых на треть состояло из белков. В точности как это рекомендует очень популярная сегодня «оздоровительная» белковая диета «Зона». И умеренные потребители мяса и молока подвергаются в четыре раза меньшему риску умереть от рака, чем мясоеды.

В поисках других примеров Лонго обратился к долгожителям из Молочьо, небольшого поселения в Калабрии на юге Италии, где родились его родители. Он подружился с одним из них, 109-летним певцом Сальваторе Карузо, который до сих пор живет один в своем доме – такая вот пасторальная версия Ирвинга Кана. Он никогда не ел жаренные в масле пирожки-кныши, а всю жизнь придерживался довольно здоровой диеты, состоящей из овощей, зелени, небольшого количества спагетти и вина. Мясо для него – редкая роскошь. Даже Лонго удивляется, как мало он ест. К такому ограниченному питанию Карузо и его ровесников приучила сама жизнь – пережитые ими война, бедность и голод. «Люди его возраста, которым сегодня исполнилось по 80–90 лет, пережили тяжелые времена, – говорит Лонго. – Но эти тяжелые времена научили их одной хорошей вещи – контролировать свое питание». Лонго считает, что ключом к долгой и здоровой жизни Карузо является его диета с низким содержанием белков и углеводов, которая держит под контролем его факторы роста и пути TOR и, таким образом, эффективно замедляет его старение.

Одной из причин эффективности методики (добровольного) краткосрочного голодания, по мнению Лонго, является то, что она может быть адаптирована под уникальную физиологию каждого человека и под его терпимость к голоду. Но при этом бо́льшую часть времени вы едите более-менее нормально. Сам Лонго начал практиковать краткосрочное голодание около десяти лет назад, не столько из научных, сколько из личных соображений – после одного неприятно потрясшего его визита к врачу.

«Вы считаете себя вполне здоровым, но при более близком рассмотрении оказывается, что это вовсе не так, – говорит Лонго. – Тогда, десять лет назад, мое артериальное давление уже доходило до 140, а уровень холестерина был тревожно высоким. Точно такая же ситуация наблюдается у половины жителей Европы и, возможно, у 80 % жителей США. Уже в 30–40 лет врач начинает рекомендовать вам Lipitor для снижения холестерина, препараты от гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний – и внезапно вы осознаете себя пациентом, то есть больным человеком! Но на самом деле мы не нуждаемся в этих лекарствах. 90 % людей могут навсегда отказаться от них, просто внеся небольшие изменения в свое питание».

Лонго разработал свою собственную диету, опираясь на диету Карузо, а также на знания, полученные им в ходе своих исследований. Как правило, он полностью пропускает ланч, а на обед ест вегетарианские блюда с низким содержанием белка и большим количеством овощей и зелени. Цель такой диеты – не только обеспечить его на зависть стройным и подтянутым телом в его 46 лет, но и снизить уровень ИПФР-1 в его организме. Два раза в год он подвергает себя строгому посту длительностью четыре дня, потребляя минимум пищи, чтобы «перезагрузить» свои внутренние системы. Он считает, что это лучший вариант, как показывают исследования на мышах и людях, а также идеально подходящий для его организма.

Подобная дихотомия отражается и на выборе автомобилей: на работу Лонго ездит на экономичном электромобиле Nissan Leaf, дающем ему право на лучшие парковочные места. Но в его гараже стоит роскошный Ferrari.

Глава 14

Куда делись мои ключи?

Давай проведем эту ночь вместе, проснемся поутру и будем жить вечно.

Из песни группы Jamiroquai

Тем весенним вечером 2013 г. я закончил несколько интервью в Беркли, сел в арендованную машину и влился в плотный транспортный поток, движущийся по автостраде 880 вдоль восточного побережья залива в сторону к Сан-Хосе. Я опаздывал и, когда поток автомобилей почти остановился, остро почувствовал, как вызванный этим стресс (вместе с загрязненным воздухом, который я вдыхал своими легкими) немного ускорил мой собственный процесс старения. В конце концов пробка рассеялась, позволив мне добраться до небольшого офисного комплекса в городке Маунтин-Вью.

Я приехал на ежемесячную встречу так называемого Салона продления здоровья (Health Extension Salon), свободного собрания обитателей района залива, интересующихся проблемами старения. До этого я присутствовал на многих конференциях и встречах по геронтологии, где собирались как серьезные ученые, так и просто самоучки-геронтологи, погружавшиеся в самые дебри современной молекулярной биологии. Большинству из них было под 60 и больше. Но, войдя в эту комнату, я с удивлением увидел совсем другую картину: здесь собралась в основном молодежь.

В переполненном помещении толпились человек 150, не меньше. Средний возраст присутствующих был намного меньше 40 – седые головы можно было пересчитать по пальцам. Вино уже закончилось, что было моим наказанием за опоздание. Поскольку это происходило в самом сердце Кремниевой долины, в атмосфере витал дух высоких технологий: несколько парней были одеты в пиджаки с эмблемами космической компании SpaceX, а быстрый взгляд вокруг давал понять, что сам офис принадлежит компании, каким-то образом связанной с робототехникой. Увенчанный взъерошенной шевелюрой организатор Джо Беттс-Лакруа пообещал, что по окончании собрания предусмотрена игра в «Твистер»[34], с чем я тоже ни разу не сталкивался на конференциях по геронтологии. Но сначала, объявил он, мы послушаем доклады о стволовых клетках и сиамских близнецах.

Основным докладчиком этим февральским вечером был исследователь из Южнокалифорнийского университета в Сан-Франциско по имени Сол Вилледа, который отлично вписывался в общую картину мероприятия. Темноволосый и коренастый, он также был намного моложе типичного ученого-геронтолога. Говорил он не как сыплющий научным жаргоном ученый, а как южнокалифорнийский серфингист, перемежая свою речь молодежным сленгом. Меня поразило, с какой легкостью он объяснял довольно сложные темы неподготовленной аудитории, и, когда мы встретились с ним в его кабинете несколько дней спустя, он признался, что отточил этот навык на своих родителях, которые эмигрировали из Гватемалы с образованием в пять классов начальной школы.

Сол родился в 1981 г. в восточном районе Лос-Анджелеса; его отец работал дворником, а мать помощницей медсестры. В конце концов им удалось скопить достаточно денег, чтобы воплотить в жизнь американскую мечту – купить свой дом. Хотя бы и в Ланкастере, штат Калифорния, небольшом рабочем городке на краю пустыни Мохаве. Сол блестяще учился в школе и проявлял склонность к наукам, поэтому его приняли в Южнокалифорнийский университет в Лос-Анджелесе, и он даже получил стипендию. Затем он поступил в аспирантуру Стэнфордского университета, где его взял в свою лабораторию известный ученый-невролог Тони Висс-Корей.

Вместе со своим коллегой по Стэнфорду Томасом Рандо Висс-Корей возродил изобретенный в XIX веке метод исследований – уже известный нам парабиоз (когда двух животных сшивают вместе, объединяя их кровеносные системы в одну). Рандо интересовался мышцами, а Висс-Корей начал исследовать влияние старой крови на мозг мышей. Вилледа оставался в его лаборатории столько, сколько мог.

Недавно он создал собственную лабораторию в новом Центре регенеративной медицины и исследований стволовых клеток в Южнокалифорнийском университете в Сан-Франциско. На тот момент ему исполнилось всего 32 года, что делает его своего рода «выскочкой» на общем фоне: из-за ограниченного финансирования сегодня большинство ученых считают удачей открыть собственную лабораторию в 40–45 лет. Но, если посмотреть на историю науки, проблема становится очевидной: большинство крупных научных открытий сделано молодыми учеными в возрасте 20–30 лет, когда они находятся на пике творческого потенциала и не боятся смелых идей. Например, Эйнштейну было всего 26 лет, когда он сформулировал свой знаменитый закон E = mc².

Одна из причин этого кроется в элементарной физиологии: у молодых ученых и мозг моложе. Он более пластичный, творческий и богатый нейронными связями, что позволяет им лучше устанавливать взаимосвязи между наблюдаемыми и даже очевидными фактами и делать «интуитивные прыжки», приводящие к большим научным открытиям. С возрастом даже у самых умных и творческих мыслителей головной мозг теряет прежнюю пластичность и их мышление становится более жестким и консервативным.

В некотором смысле именно этой теме и был посвящен доклад Сола Вилледы.

* * *

Возраст негативно отражается на нашем головном мозге. Причина всех бед кроется в том прискорбном факте, что (как и клетки сердечной мышцы) наши нейроны не восстанавливаются. По крайней мере, не в тех объемах, в которых это необходимо. Поэтому за свою жизнь мы, как правило, теряем около 10 % наших нейронов. Хуже того, мы теряем примерно четверть всех наших синапсов – соединений между нейронами, играющих ключевую роль во всех мыслительных процессах. Наконец, из-за сокращения количества дендритных шипиков[35] снижается эффективность существующих соединений между нейронами, что ухудшает нашу способность к запоминанию, творческому мышлению и наши когнитивные способности в целом.

Эта деградация поначалу происходит очень медленно, но, как показало недавнее исследование, результаты которого были опубликованы в авторитетном журнале British Medical Journal, у многих людей значительное снижение когнитивных способностей наблюдается уже в возрасте 40 лет{165}.

Мы – не единственные животные, у которых мозг деградирует с возрастом. Даже дрозофилы теряют свою память. Ученые установили это в ходе простого эксперимента: давая мушкам сливы, они подвергали их слабому удару электрическим током, а давая вишни – нет. В конце концов дрозофилы научились тому, что вишни – это хорошо, а сливы – плохо. Но через пару недель, к концу своего среднего срока жизни, дрозофилы полностью забыли, что к чему. Со мной происходит нечто подобное – несколько месяцев назад я куда-то дел свой пульт от телевизора и до сих пор не могу его найти.

Как и в человеческом головном мозге, в мозге некоторых дрозофил с возрастом начинают формироваться бляшки. Эти бляшки образуются из отходов жизнедеятельности клеток и располагаются между нейронами, сдавливая их и иногда приводя к их гибели. Именно такое «загрязнение» баварский психиатр и невролог Алоис Альцгеймер, руководивший психиатрической лечебницей во Франкфурте, обнаружил в головном мозге самой известной своей пациентки, когда та умерла в 1906 г. в возрасте 56 лет.

Ее звали Августа Д.{166}, она была женой служащего железной дороги и в буквальном смысле сошла с ума. Она была дезориентирована, не могла запомнить самые простые вещи и страдала паранойей и галлюцинациями. Она не давала мужу покоя своими приступами ревности, беспочвенно обвиняя его в связи с соседкой, а всех знакомых подозревала в желании причинить ей вред. Она считала, что сейчас идет не 1901 г., а 1800-й. «Она сидит на кровати с отстраненным выражением лица, – описывал ее Альцгеймер в своем журнале. – На обед она ест капусту и свинину. Но на вопрос, что она ест, отвечает: "Шпинат"».

После ее смерти он понял причину ее психических недугов. Вскрытие показало, что в головном мозге Августы Д. царил ужасающий беспорядок. Под микроскопом было видно, что пространство между нейронами заполнено липкими бляшками из какого-то неизвестного вещества. Внутри самих нейронов находились какие-то нитяные клубки, похожие на растрепанные мотки пряжи. Зрелище настолько поразило Альцгеймера, что он зарисовал некоторые из них (см. рис. ниже).

Альцгеймер считал, что именно эти бляшки и клубки и были причиной умственной деградации его пациентки. Через несколько лет в одном авторитетном учебном пособии этот синдром назвали болезнью Альцгеймера. Но только в начале 1970-х гг. синдром Альцгеймера был признан главной причиной распространенного возрастного заболевания, которое раньше называли просто старческим маразмом. В настоящее время Центр по контролю и профилактике заболеваний признал болезнь Альцгеймера шестой по распространенности причиной смертности в США, однако даже эта цифра не отражает истинной картины: многие страдающие этим заболеванием умирают по другим причинам, например от инфекций или инфарктов. Примерно 40 % американцев старше 84 лет страдают болезнью Альцгеймера. Согласно прогнозам Ассоциации Альцгеймера, к 2050 г. число американцев, пораженных этим недугом, может вырасти более чем в три раза, до 16 млн, а затраты на уход за ними превысят $1 трлн.

Странное вещество, из которого были образованы бляшки в мозге Августы Д., называется бета-амилоидом (или A-бета) и представляет собой белок, чье происхождение и функции до сих пор остаются загадкой для ученых. Какова бы ни была его роль в нашем организме, с возрастом его выработка в головном мозге увеличивается. И когда этот липкий белок собирается в бляшки, он оказывает токсическое действие на наши нейроны и активно стимулирует воспалительный процесс. Принято считать, что накопление таких амилоидных бляшек в мозге и является одной из главных причин развития болезни Альцгеймера.

За последнее десятилетие некоторые ведущие фармацевтические компании разработали препараты, которые эффективно выводят бета-амилоид из головного мозга мышей. Тестирование препаратов показало, что это происходит как в образцах тканей в лабораторных чашках, так и у живых особей.

Есть только одна проблема: в клинических испытаниях на людях эти препараты не дали никаких результатов{167}. Наоборот, один или два препарата привели к ухудшению показателей по тестам на память наподобие тех, которым я подвергался в программе BLSA («кальмары, кинза, ножовка…»).

В фармацевтической компании Eli Lilly на третьем этапе тестирования «провалились» два основных препарата – неудача для компании, но, возможно, важный шаг вперед для науки, поскольку это фиаско заставляет по-новому взглянуть на саму природу болезни. Все больше ученых подвергают сомнению амилоидную теорию возникновения болезни Альцгеймера, а журнал BusinessWeek назвал ее «кладбищем для лекарств». Действительно, из более чем двухсот потенциальных препаратов от болезни Альцгеймера, проходивших клинические испытания с 2002 г., всего одному удалось добраться до рынка – это препарат под названием Aricept, одновременно безумно дорогой и малоэффективный (он задерживает развитие заболевания всего на четыре месяца). Некоторые исследователи предполагают, что во всем виноват другой токсичный белок – тау-белок, который также обнаруживается в большом количестве в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Наконец, третьи считают, что болезнь может начинаться совсем иначе, поэтому требует совершенно другого подхода к лечению – а еще лучше к профилактике.

Что же отличает «Август Д.» – людей, которые уже в 50 лет безо всяких видимых причин становятся жертвами слабоумия – от «Ирвингов Канов», которые, отпраздновав 100-летний юбилей, продолжают успешно инвестировать на фондовом рынке? Насколько вообще предотвратимо это состояние «старческого маразма»?

Удивительный ответ был получен в ходе многолетнего исследования жизни пожилых монахинь в одном из монастырей штата Кентукки. Исследователи из Университета Кентукки нашли в архивах монастыря автобиографии 180 монахинь, написанные ими в момент пострижения, то есть в молодом возрасте. Они проанализировали литературный стиль этих женщин и обнаружили, что чем более сложными и содержательными были их предложения и чем богаче был их словарный запас, тем меньше впоследствии они были подвержены развитию болезни Альцгеймера и других форм деменции. Монашки, писавшие более сложные и качественные тексты, также прожили в среднем на семь лет дольше тех, чьи жизненные истории отличались незамысловатой простотой, представляя собой обычные перечни имен, дат и мест. Посмертное вскрытие показало, что головной мозг первых монахинь был намного меньше загрязнен{168} амилоидными бляшками, чем у вторых.

Еще одно интересное открытие было сделано в ходе программы BLSA. Посмертное вскрытие некоторых участников программы показало, что головной мозг многих здоровых в когнитивном плане людей содержал большое количество амилоидных бляшек и клубков. Более того, у некоторых из них головной мозг выглядел даже хуже, чем у тех, кому при жизни был поставлен диагноз «деменция». Подобный загадочный феномен обнаружили и британские исследователи: у трети «нормальных» пациентов в мозге были обнаружены завалы белкового мусора. Другими словами, внутри их мозг имел все признаки болезни Альцгеймера{169}, но никаких внешних проявлений заболевания у них не наблюдалось. Почему?

Одна из теорий гласит, что у людей с более высоким уровнем образования и более развитым головным мозгом формируется так называемый когнитивный резерв{170} – точно так же, как у спортсменов благодаря продолжительным занятиям спортом повышается выносливость и стрессоустойчивость их сердечно-сосудистой системы. Образование и обучение новому способствуют возникновению большого количества нейронных путей и синаптических связей, что наделяет этих людей своего рода защитной буферной зоной, тормозящей появление симптомов деменции. Кроме того, осознанно или нет, такие люди изобретательнее маскируют или компенсируют ухудшение своих когнитивных функций. Но старение скрывается в их головном мозге точно так же, как оно скрывается в наших телах. Оно не может скрываться вечно. Поэтому, когда эти умные пациенты все же уступают перед напором болезни, деградация обычно происходит довольно быстро.

«Используйте это, или вы это потеряете» – это правило относится и к нашему головному мозгу. Помните о старом английском фермере, который в 76 лет сохранил свои ноги сильными и «молодыми», потому что использовал их каждый день? Исследование почти 2000 пожилых людей, результаты которого были опубликованы в июне 2014 г. в журнале JAMA Neurology, показало, что те из них, кто интенсивно использовал свой мозг после 40 лет, смогли отсрочить первые признаки ухудшения памяти более чем на десять лет.

Было также доказано, что пациенты, демонстрирующие устойчивость к болезни Альцгеймера, также меньше подвержены депрессиям, которые часто идут рука об руку со старением головного мозга. Люди с «устойчивым» личностным профилем каким-то образом сдерживают умственный спад, даже если их головной мозг засорен амилоидными бляшками и другим мусором. Точно так же жизнерадостные монахини жили почти на семь лет дольше и меньше страдали когнитивными нарушениями, чем их сестры-пессимистки. Депрессия разрушает наши синаптические связи, уменьшая разветвленность и плотность наших нейронных сетей, и таким образом сокращает наш когнитивный резерв.

Аналогичным негативным эффектом обладает и недостаток сна. В настоящее время ученые пришли к выводу, что сон имеет решающее значение для здоровья головного мозга, особенно у пожилых людей. Сон дает клеткам мозга возможность очиститься от вредных и токсичных продуктов метаболизма, которые накапливаются в клетках и еще больше нарушают их функционирование.

Неудивительно, что после бессонной ночи нам трудно соображать и сосредоточиться. Даже простой сбой биоритмов, например из-за перелета через несколько часовых поясов – феномен, известный как джетлаг, – вызывает серьезные нарушения: в одном из исследований ученые из Виргинского университета взяли группу пожилых крыс и начали передвигать их цикл сна и бодрствования на шесть часов вперед каждую неделю. Через четыре недели половина крыс умерла. (Шокирующий факт: джетлаг ускоряет ваше старение{171}.)

Я не знаю, хорошая эта новость или нет, но предотвратить или по крайней мере значительно отсрочить болезнь Альцгеймера легче, чем вылечить ее. Крупномасштабное исследование, проведенное в 2011 г. учеными из Южнокалифорнийского университета в Сан-Франциско, показало, что профилактика семи основных факторов риска – таких как сахарный диабет, ожирение среднего возраста (определяется как объем талии у мужчин больше 99 см и у женщин больше 91 см), гипертония среднего возраста, курение, депрессия, низкий уровень образования и низкий уровень физической активности – позволяет предотвратить до половины всех случаев развития болезни Альцгеймера{172}. Еще одно недавнее долгосрочное исследование показало, что люди, которые имели лучшее физическое здоровье в 25 лет, сохраняли лучшее когнитивное здоровье в возрасте 50 лет.

Марк Маттсон из Национального института здоровья считает, что это имеет под собой здравый эволюционный смысл: физическая активность улучшает нашу память, чтобы мы могли лучше запоминать такие важные вещи, как местонахождение источников пищи, воды и строительных материалов, обнаруженных нами во время охоты. Если мы прошли мимо родника или добротного упавшего дерева, важно, чтобы потом мы могли отыскать это место. Следовательно, может существовать прямая взаимосвязь между любовью моего отца к велосипедным прогулкам – с мая по ноябрь 2013 г. он проехал свыше 4000 км, больше, чем я за весь год – и тем, что он по-прежнему сохраняет ясность и остроту ума.

Даже менее интенсивная физическая активность производит выраженный благотворный эффект: в ходе одного исследования было установлено, что обычные пешие прогулки длительностью всего 20 минут в день{173} позволяли замедлить или даже остановить снижение когнитивных способностей у пациентов, у которых уже была диагностирована болезнь Альцгеймера, – эффект, которого трудно достичь при помощи лекарств. В настоящее время исследователи из Национального института здоровья поставили перед собой цель определить, не обладают ли таким же эффектом занятия бальными танцами в пожилом возрасте. Я думаю, что вы можете записаться в танцевальную студию, не дожидаясь результатов этого исследования, – очевидно, что вам будут гарантированы масса пользы и удовольствия и никакого вреда.

Все это говорит о том, что истоки болезни Альцгеймера отчасти кроются в метаболизме. Как отмечает Сол Вилледа, физическая активность меняет «среду» – то есть биохимический состав нашей крови – таким образом, что она становится благоприятной для функционирования наших нейронов и здоровья в целом. Например, когда я застревал во время работы над этой книгой, я вставал из-за стола и отправлялся на часовую велосипедную прогулку. К концу этой прогулки решение само приходило мне в голову.

К сожалению, физическая активность дает лишь временный эффект. Тем не менее растущее количество данных свидетельствует о том, наш головной мозг является более пластичным, чем принято было считать, – и даже процесс его старения при определенных условиях может быть обращен вспять. Так что у меня есть шанс когда-нибудь вспомнить, куда я дел свой пульт от телевизора.

Сол Вилледа не всегда был убежден в том, что старые клетки мозга поддаются восстановлению. В лаборатории Тони Висса-Корея он видел, что кровь пациентов с болезнью Альцгеймера заметно отличается от крови здоровых пожилых людей, поэтому у него возник логичный вопрос – не могут ли быть наблюдаемые биохимические изменения крови главной причиной или же фактором, способствующим старению головного мозга? «Учитывая существование гематоэнцефалического барьера[36], мы хотели узнать, во-первых, оказывает ли кровь в принципе какое-либо влияние на головной мозг. И, во-вторых, существует ли какая-либо взаимосвязь между старой кровью и старением мозга», – говорит Вилледа.

На эти вопросы можно было ответить только при помощи парабиоза. Исследователи повторили эксперимент Фредерика Людвига, сшив попарно несколько десятков мышей. Старых грызунов соединяли со старыми и молодыми и отдельно молодых с молодыми. Спустя несколько месяцев, после того как кровеносные системы сшитых мышей объединились и их кровь перемешалась, ученые обследовали головной мозг молодых мышей. Полученные результаты они изложили в статье под названием «Стареющая системная среда негативно влияет на нейрогенезис и когнитивные функции», опубликованной в журнале Nature. Они обнаружили, что в результате омывания старой кровью («стареющей системной средой») молодой мозг начинал хуже работать, становился менее защищенным и гораздо хуже восстанавливал нейроны. Удручающее открытие: старая кровь вредит нашему головному мозгу{174}. Но тогда Вилледа задал другой вопрос: а как влияет молодая кровь на стареющий головной мозг?

Проблема в том, что при парабиозе довольно трудно определить, что происходит в головном мозге отдельно взятой мыши. Как протестировать когнитивные способности мыши, если она пришита к другой? Поэтому Вилледа пошел другим путем: он просто взял плазму крови молодых мышей и ввел ее старым мышам, после чего заставил их пройти ряд когнитивных тестов. Разумеется, это не были тесты для приема в высшие учебные заведения; например, один тест был таким: Вилледа поместил мышей в радиальный лабиринт, заполненный непрозрачной жидкостью. В одной части лабиринта у самой поверхности воды была скрыта платформа, на которую можно было залезть, чтобы выбраться из воды. «Эти животные ненавидят быть мокрыми, – объяснил он. – Они сделают все, чтобы избежать этого».

Перед инъекциями плазмы мыши проходили через период обучения, в ходе которого они учились находить скрытую под водой платформу. Примерно через неделю их снова помещали в водный лабиринт. Молодые животные находили платформу почти мгновенно, тогда как старые животные беспомощно рыскали по коридорам, ошибаясь до 30 раз, прежде чем наконец находили сухой остров. «Это было печальное зрелище», – говорит Вилледа.

А потом Вилледа обнаружил нечто удивительное: после того как старым мышам в течение нескольких недель вводили молодую кровь, они вдруг стали находить платформу с первой-второй попытки. «Старая кровь каким-то образом разрушительно действует на головной мозг, – говорит Вилледа. – А в молодой крови есть что-то, что с возрастом мы теряем».

Когда мышей «принесли в жертву», он исследовал их головной мозг, особенно нейроны гиппокампа – отдела мозга, ответственного за пространственную память и навигацию. Под электронным микроскопом молодые нейроны имели «взъерошенный» вид из-за большого количества дендритных шипиков, помогающих образовывать соединения с другими нейронами. У старых животных дендриты имели гораздо меньше шипиков, словно подверглись обрезке со стороны ревностного садовника. Это снижало способность нейронов образовывать новые соединения и таким образом формировать новые воспоминания. Но когда старым мышам вводили молодую плазму, их нейроны снова становились «взъерошенными» – что, очевидно, помогало им запомнить (и впоследствии вспомнить) местоположение платформы в лабиринте. Молодая кровь восстановила старый мозг{175}.

«Мы увидели, что старение и связанный с ним спад были буквально обращены вспять, – сказал мне Вилледа, и в его голосе по-прежнему звучало неподдельное удивление. – Я всегда считал, что старение – это финишная прямая. Стоит вам на нее попасть, и пути назад уже нет. Но теперь я не уверен, что это так».

* * *

Теперь главный вопрос: что именно в молодой крови производит такой эффект?

И не только в головном мозге, кстати говоря. Другие исследования обнаружили, что кровь молодых животных омолаживает мышцы и кости старых животных. И Вилледа – не единственный, кто ищет ответ на этот вопрос. На другом конце страны, в Гарвардском университете, другой выпускник Стэнфорда также активно занимается поиском вещества, отвечающего за этот удивительный эффект омоложения. Гонка началась.

«Мы ищем не иголку в стоге сена, – сказала мне Эми Вейджерс, когда мы встретились с ней в ее офисе в Бостоне. – Мы ищем соломинку в стоге сена. В крови присутствует невероятное количество метаболитов, белков или факторов, и любой из них может оказаться той самой волшебной субстанцией».

Ее поиск длится вот уже десять лет, с тех пор как она стала частью команды, участвовавшей в возрождении метода парабиоза в начале 2000-х гг. После аспирантуры она начала работать с Ирвингом Вейсманом, прославленным стэнфордским биологом, впервые выделившим стволовые клетки из человеческой крови. Вместе с Томом Рандо Ирвинг Вейсман занимался изучением того, как стареющая кровь влияет на регенерацию мышц. В новаторской статье, опубликованной в 2005 г. в журнале Nature, исследователи сообщили, что в проведенных ими экспериментах молодая кровь улучшала способность старых мышей восстанавливать поврежденные мышцы{176}, а также чудесным образом способствовала исцелению их печени. Что-то в молодой крови заставляло старые клетки мышей «вспомнить молодость» – и начинать функционировать, восстанавливаться и обновляться так, как они делали это в прошлом.

Другими словами, старые клетки обладают определенным потенциалом, чтобы процветать и регенерироваться, но старая кровь мешает им это делать. Если это действительно так, то последствия этого открытия огромны: это означает, что даже в пожилом возрасте мы сохраняем способность к регенерации тканей. Остается только выяснить, как разблокировать этот потенциал – то есть найти вещество или вещества, которые служат триггерами. Поиски продолжаются вот уже десять лет, но ответ пока не найден.

Чтобы определить, что именно в молодой крови поворачивает часы старых клеток вспять, Вейджерс присоединилась к команде известного кардиолога и исследователя стволовых клеток Ричарда Ли, ее давнего партнера по велосипедным прогулкам (с которым мы познакомились в главе 6). Ли видел сотни изношенных сердец своих пожилых пациентов. Более молодым пациентам он мог помочь при помощи статинов, препаратов для нормализации артериального давления, а также установки стентов и клапанов. Но решить проблемы своих немолодых пациентов он был не в силах. Они страдали так называемой диастолической сердечной недостаточностью – состоянием, при котором сердечная мышца утолщается настолько, что желудочки перестают заполняться необходимым количеством крови. До сих пор метода лечения этого заболевания не существует.

«Двадцать лет ко мне приходят люди с этой проблемой, – сказал мне Ли, – а я абсолютно ничего не могу сделать!»

Тогда Вейджерс предложила попробовать парабиоз, чтобы посмотреть, может ли молодая кровь обновить старые сердца. Предварительные результаты оказались положительными, поэтому она решила попытаться выделить вещество, которое может быть ответственным за этот конкретный эффект. Вместе с исследователями из компании SomaLogic, находящейся в Колорадо, она сузила поиск до 13 «кандидатов», каждый из которых был некой разновидностью фактора роста. Тщательный анализ выявил одного наиболее вероятного победителя: так называемый фактор дифференциации роста 11 (growth differentiation factor 11, или GDF-11), который в избытке присутствует в крови молодых мышей и отсутствует в крови старых.

Мало того, биотехнологические компании уже производили GDF-11 для исследовательских целей, поэтому исследователи могли просто купить его и сделать инъекции своим мышам, как они и поступили. И – о чудо! – им удалось получить такой же эффект, как при парабиозе, только без жуткой операции: введение старым мышам GDF-11 в течение нескольких недель возвратило их старые утолщенные сердца к нормальному, «молодому» состоянию. Биологические часы были обращены вспять{177}, сообщили исследователи в мае 2013 г. До сих пор считалось, что «молодая кровь» действует в основном на стволовые клетки. Однако в сердечной мышце отсутствуют очень активные стволовые клетки, поэтому здесь должно происходить что-то другое.

Следующим шагом было изучение действия GDF-11 на мышцы старых мышей. Выяснилось, что он улучшает и их состояние тоже (прощай, саркопения!). Что еще удивительнее, этот фактор дифференциации роста 11, казалось, положительно влиял на головной мозг старых мышей, улучшая состояние кровеносных сосудов вокруг нервных стволовых клеток. У старых мышей улучшалось даже обоняние{178}.

Когда были получены эти результаты, Ли написал Вейджерс короткое сообщение: «Это может стать бомбой».

Она ответила: «Я знаю».

Они оказались правы: когда результаты обоих исследований были опубликованы в мае 2014 г. в одном и том же номере Science, они немедленно стали сенсацией. В настоящее время вместе с Ли Рубином, своим третьим соавтором, Вейджерс и Ли занимаются поиском возможных препаратов, способных активировать GDF-11; они запатентовали свои наработки и привлекли венчурный капитал для финансирования дальнейших исследований. Их цель – создать препарат, способный имитировать действие GDF-11 в организме или стимулировать его производство. (Инъекции самого GDF-11 являются слишком объемными, и его трудно вводить каждый день.) Пока это трио держит свои разработки в секрете, но, если им удастся достичь своей цели, они подарят миру препарат, который сможет лечить заболевания сердца, атрофию мышц и болезнь Альцгеймера.

«Этот белок воздействует на множество различных типов клеток в разных тканях, – говорит Вейджерс. – Возможно, именно в этом кроется причина той удивительной синхронности, с которой эти ткани реагируют на старение».

Но она также признает, что GDF-11 – вряд ли конец истории; скорее, это начало новой главы.

На той же неделе, когда вышли статьи Вейджерс и Ли, были опубликованы результаты еще двух важных исследований с использованием парабиоза. В журнале Nature Medicine Сол Вилледа сообщил о результатах своих экспериментов, в ходе которых плазма крови молодых мышей возвращала молодость старым нейронам. В тот же день исследовательница из России Ирина Конбой, также проходившая стажировку в лаборатории Тома Рандо в Беркли, сообщила о еще более интригующем открытии: старые мышцы омолаживались в результате введения окситоцина{179}, гормона «доверия», который ассоциируется с сексом, любовью, родами и грудным вскармливанием – и вырабатывается даже от простых объятий. И никакого переливания крови.

Не все готовы ждать одобрения Управления по надзору над качеством пищевых продуктов и медикаментов: я знаю по крайней мере одного исследователя, который в частном порядке делает себе инъекции окситоцина в надежде достичь желанного эффекта омоложения. (Пока неизвестно, удалось ему это или нет.) Сол Вилледа и его наставник Тони Висс-Корей из Стэнфорда планируют провести собственные небольшие клинические испытания. Вместо того чтобы искать «соломинку в стоге сена», они собираются вводить пациентам с поздней стадией болезни Альцгеймера плазму крови, полученную от молодых доноров, чтобы добиться таких же эффектов омоложения, которые Вилледа получил у мышей.

Если им это удастся, можно представить себе разного рода страшные сценарии дальнейшего развития событий – такие как «Дональд Трамп покупает у нищих студентов их молодую кровь для переливания!», – поэтому вся надежда только на то, что команда Вейджерс первой изобретет свою таблетку молодости. И не нужно забывать об еще одной важной вещи: ученые пока ничего не знают о том, не могут ли все эти «факторы молодости» провоцировать рак.

А пока ученые ломают головы над этими проблемами, я удовольствуюсь самым простым и приятным средством омоложения – объятиями и любовью.