Биохимия гормонов

Алла Анатольевна Масловская

Биохимия гормонов

Список использованных сокращений

АДФ – аденозиндифосфат

АКТГ – адренокортикотропный гормон

АМФ – аденозинмонофосфат

АТФ – аденозинтрифосфат

ВНД – высшая нервная деятельность

ВМК – ванилилминдальная кислота

ГДФ – гуанозиндифосфат

ГМФ – гуанозинмонофосфат

ГТФ – гуанозинтрифосфат

ГТГ – гонадотропные гормоны

ДАГ – диацилглицерол

ИФ3 – инозитолтрифосфат

17-КС – 17-кетостероиды

ЛГ – лютеинизирующий гормон

ЛПВП – липопротеины высокой плотности

ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности

ЛТГ – лактотропный гормон

МСГ – меланоцитостимулирующий гормон

СТГ – соматотропный гормон

ТТГ – тиреотропный гормон

Т3 – трииодтиронин

Т4 – тетраиодтиронин (тироксин)

Фн – фосфат неорганический

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат

ЦНС – центральная нервная система

Введение

Имеющаяся в учебниках обширная информация по теме «Биохимия гормонов» не позволяет студентам, впервые изучающим этот раздел, правильно сориентироваться в выборе главных моментов для понимания биологических эффектов и молекулярных механизмов действия гормонов на организм. Целью настоящего издания является предоставление студентам информации о биохимии гормонов в более четкой и ясной форме, что будет способствовать овладению учебной дисциплиной.

Материал пособия содержит описание общих закономерностей действия гормонов на клетку, а также обоснование и объяснение молекулярных механизмов влияния гормонов на организм в норме и при патологических состояниях.

Предлагаемый учебный материал поможет студентам глубже понять значимость регуляторных механизмов для согласованной работы органов и систем, а также научиться разбираться в сущности биохимических процессов, лежащих в основе метаболических нарушений при патологии эндокринной системы.

Гормоны

Из всех биологически активных соединений и субстратов, принимающих участие в регуляции биохимических процессов и функций, особая роль принадлежит гормонам.

Слово «гормон» происходит из греческого языка и означает «возбуждать», «приводить в движение».

Гормоны – это органические вещества, которые образуются в тканях одного типа (эндокринные железы, или железы внутренней секреции), поступают в кровь, переносятся по кровяному руслу в ткани другого типа (ткани-мишени), где оказывают своё биологическое действие (т. е. регулируют обмен веществ, поведение и физиологические функции организма, а также рост, деление и дифференцировку клеток).

Классификация гормонов

По химической природе гормоны делятся на следующие группы:

1. пептидные – гормоны гипоталамуса, гипофиза, инсулин, глюкагон, гормоны паращитовидных желез;

2. производные аминокислот – адреналин, тироксин;

3. стероидные – глюкокортикоиды, минералокортикоиды, мужские и женские половые гормоны;

4. эйкозаноиды – гормоноподобные вещества, которые оказывают местное действие; они являются производными арахидоновой кислоты (полиненасыщенная жирная кислота).

По месту образования гормоны делятся на гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, паращитовидных желёз, надпочечников (коркового и мозгового вещества), женские половые гормоны, мужские половые гормоны, местные или тканевые гормоны.

По действию на биохимические процессы и функции гормоны делятся на:

1. гормоны, регулирующие обмен веществ (инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол);

2. гормоны, регулирующие обмен кальция и фосфора (паратиреоидный гормон, кальцитонин, кальцитриол);

3. гормоны, регулирующие водно-солевой обмен (альдостерон, вазопрессин);

4. гормоны, регулирующие репродуктивную функцию (женские и мужские половые гормоны);

5. гормоны, регулирующие функции эндокринных желёз (адренокортикотропный гормон, тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, соматотропный гормон);

6. гормоны стресса (адреналин, глюкокортикоиды и др.);

7. гормоны, влияющие на ВНД (память, внимание, мышление, поведение, настроение): глюкокортикоиды, паратиреоидный гормон, тироксин, адренокортикотропный гормон)

Свойства гормонов

Высокая биологическая активность. Концентрация гормонов в крови очень мала, но их действие сильно выражено, поэтому даже небольшое увеличение или уменьшение уровня гормона в крови вызывает различные, часто значительные, отклонения в обмене веществ и функционировании органов и может привести к патологии.

Короткое время жизни, обычно от нескольких минут до получаса, после чего гормон инактивируется или разрушается. Но с разрушением гормона его действие не прекращается, а может продолжаться в течение часов и даже суток.

Дистантность действия. Гормоны вырабатываются в одних органах (эндокринных железах), а действуют в других (тканях- мишенях).

Высокая специфичность действия. Гормон оказывает своё действие только после связывания с рецептором. Рецептор – это сложный белок-гликопротеин, состоящий из белковой и углеводной частей. Гормон связывается именно с углеводной частью рецептора. Причём строение углеводной части имеет уникальную химическую структуру и соответствует пространственному строению гормона. Поэтому гормон безошибочно, точно, специфично связывается только со своим рецептором, несмотря на малую концентрацию гормона в крови.

Не все ткани одинаково реагируют на действие гормона. Высокой чувствительностью к гормону обладают те ткани, в которых имеются рецепторы к данному гормону. В таких тканях гормон вызывает наиболее выраженные сдвиги в обмене веществ и функциях. Если рецепторы к гормону есть во многих, или почти во всех тканях, то такой гормон оказывает общее действие (тироксин, глюкокортикоиды, соматотропный гормон, инсулин). Если рецепторы к гормону присутствуют в весьма ограниченном числе тканей, то такой гормон обладает избирательным действием. Ткани, в которых имеются рецепторы к данному гормону, называются ткани-мишени. В тканях-мишенях гормоны могут воздействовать на генетический аппарат, мембраны, ферменты.

Типы биологического действия гормонов

1. Метаболическое – действие гормона на организм проявляется регуляцией обмена веществ (например, инсулин, глюкокортикоиды, глюкагон).

2. Морфогенетическое – гормон действует на рост, деление и дифференцировку клеток в онтогенезе (например, соматотропный гормон, половые гормоны, тироксин).

3. Кинетическое или пусковое – гормоны способны запускать функции (например, пролактин – лактацию, половые гормоны – функцию половых желёз).

4. Корригирующее. Гормонам принадлежит важнейшая роль в адаптации человека к различным факторам внешней среды. Гормоны изменяют обмен веществ, поведение и функции органов так, чтобы приспособить организм к изменившимся условиям существования, т.е. осуществляют метаболическую, поведенческую и функциональную адаптацию, тем самым поддерживают постоянство внутренней среды организма.

Механизм действия пептидных гормонов и адреналина

 Рецепторы к этим гормонам находятся на наружной поверхности клеточной мембраны, и гормон внутрь клетки не проникает. Действие гормона в клетку передается при помощи так называемых вторых посредников, к которым относятся циклический АМФ (цАМФ), циклический ГМФ (цГМФ), кальций, инозитолтрифосфат, диацилглицерол (диглицерид) и некоторые другие. В системе передачи регуляторного сигнала они называются вторыми посредниками, потому что первым посредником является сам гормон.

Каждый из вторых посредников активирует специфическую протеинкиназу. Протеинкиназы фосфорилируют ферменты, и это изменяет активность ферментов.

Главным вторым посредником является цАМФ (рис. 1). Большинство гормонов действует через него. Другие посредники, действуя через свои протеинкиназы, могут изменять содержание цАМФ в клетке путём повышения или снижения активности ферментов, синтезирующих или разрушающих цАМФ.

Циклический АМФ образуется в клетке из АТФ под действием аденилатциклазной системы (рис. 2). В состав аденилатциклазной системы входят: рецептор, G-белок и фермент аденилатциклаза. G- белок называется так потому, что он способен связывать гуаниловые нуклеотиды (ГТФ или ГДФ). Существует 2 разновидности G-белка: Gs – стимулирует аденилатциклазу и увеличивает образование цАМФ и Gi – ингибирует аденилатциклазу и уменьшает образование цАМФ.

Белки Gs и Gi оказывают своё активирующее или ингибирующее действие только когда находятся в! активном состоянии. G-белок активен, когда он связан с ГТФ, и наоборот, связанный с ГДФ, G- белок неактивен.

Пока гормон не действует на клетку, аденилатциклазная система неактивна; все её компоненты разобщены и с G-белком связан ГДФ. Однако после связывания гормона с рецептором происходит последовательное изменение конформации всех компонентов аденилатциклазной системы, G-белок обменивает ГДФ на ГТФ, переходит в активное состояние и активирует аденилатциклазу, которая из АТФ синтезирует цАМФ. Циклический АМФ, в свою очередь, активирует специфическую цАМФ-зависимую протеинкиназу (протеинкиназу А), которая фосфорилирует внутриклеточные ферменты, в результате чего изменяется активность ферментов.

Протеинкиназа состоит из 4 субъединиц (тетрамер), две из которых являются регуляторными, а две – каталитическими (рис. 3. . В таком виде протеинкиназа неактивна. При связывании протеинкиназой 4 молекул цАМФ происходит отсоединение (диссоциация) каталитических субъединиц, которые фосфорилируют белки (ферменты), изменяя их активность.

Разрушается цАМФ фосфодиэстеразой.

Циклический ГМФ образуется из ГТФ под действием гуанилатциклазы по аналогии с синтезом цАМФ. Циклический ГМФ активирует специфическую цГМФ-зависимую протеинкиназу или протеинкиназу G, которая фосфорилирует ферменты, что сопровождается изменением их активности. Разрушается цГМФ, как и цАМФ, фосфодиэстеразой.

Кальций

Концентрация Са2+ во внеклеточной жидкости в 10 000 раз больше, чем в цитоплазме. Такая концентрация кальция оказалась бы потенциально летальной для клетки. Клетка борется с избытком Са2+ в цитоплазме путём откачивания его наружу с помощью Са2+- АТФазы, расположенной в плазматической мембране.

Под действием гормонального сигнала концентрация Са2+ в клетке возрастает в 10 и более раз за счет притока Са2+ из внеклеточной жидкости, а также выхода Са2+ из ЭПР и митохондрий. В клетке Са2+ связывается с белком кальмодулином и активирует специфическую Са2+-кальмодулин-зависимую протеинкиназу. В ГЛ 2+ ответ на гормональный сигнал и повышение концентрации Са в клетке специфическая протеинкиназа катализирует фосфорилирование множества внутриклеточных ферментов, регулируя, тем самым, их активность.

Инозитолтрифосфат и диглицерид

Эти вторые посредники являются производными фосфолипида мембран, фосфатидилинозитола. Указанный фосфолипид фосфорилируется в мембране под действием фермента фосфатидилинозитолкиназы при участии 2 молекул АТФ (рис. 4. .

Образующийся фосфатидилинозитолдифосфат расщепляется под действием специфического мембраносвязянного фермента фосфолипазы С, в результате чего образуются два вторых посредника: диглицерид (диацилглицерол, ДАГ) и инозитолтрифосфат (ИФ3.)

Биологические эффекты этих двух вторых посредников реализуются по-разному. ДАГ активирует Са2+-зависимую протеинкиназу С, которая катализирует фосфорилирование внутриклеточных ферментов, изменяя их активность. ИФ3 связывается со специфическим рецептором на ЭПР, способствуя выходу из него Са2+ в цитоплазму. Далее Са2+ связывается с кальмодулином и активирует Са2+-кальмодулин-зависимую протеинкиназу, которая катализирует фосфорилирование ферментов, изменяя их активность (рис. 5.)

Механизм действия стероидных гормонов и тироксина

Рецепторы к этим гормонам находятся внутри клетки, в цитоплазме. Гормон легко и быстро проникает через мембрану внутрь клетки, взаимодействует с рецептором с образованием гормон-рецепторного комплекса. Этот комплекс переносится в ядро, где связывается с ядерным хроматином в определенном участке ДНК. С этого участка ДНК начинается синтез специфических мРНК, которые затем выходят в цитоплазму и служат матрицей для синтеза ферментов или других белков, необходимых клетке и обеспечивающих ответ клетки на действие гормона (рис. 6. .

Таким образом, под действием пептидных гормонов и адреналина в клетке изменяется активность ферментов; стероидные гормоны и тироксин приводят к изменению количества ферментов.

Гормоны щитовидной железы

В щитовидной железе синтезируются тиреоидные гормоны – тироксин (Т4. и трииодтиронин (Т3. . Для синтеза этих гормонов необходим иод, который активно захватывается из крови клетками фолликулов щитовидной железы. Тироксин и трииодтиронин являются производными аминокислоты тирозина. Тироксин содержит в своей молекуле 4 атома иода, в состав трииодтиронина входит 3 атома иода.

В клетках эпителия фолликулов щитовидной железы находится белок тиреоглобулин. Это гликопротеин, содержащий много остатков аминокислоты тирозина (около 3 % от массы белка). Синтез тиреоидных гормонов идет из тирозина и атомов иода именно в составе молекулы тиреоглобулина и включает 2 стадии. На апикальных мембранах клеток фолликулов сначала происходит иодирование тирозина с образованием моноиодтирозина (МИТ) и дииодтирозина (ДИТ). Следующим этапом является конденсация МИТ и ДИТ с образованием Т3 и Т4 (рис. 7. .

Такая иодированная молекула тиреоглобулина секретируется в просвет фолликула, в коллоид. Когда в щитовидную железу приходит сигнал в виде ТТГ (тиреотропного гормона), клетки фолликула захватывают капельки коллоида вместе с тиреоглобулином, ферменты лизосом протеазы гидролизуют белок до аминокислот, и готовые Т3 и Т4 поступают в кровь.

В крови тиреоидные гормоны связываются с белком- переносчиком и в таком виде транспортируются в ткани-мишени. Концентрация Т4 в крови в 10 раз больше, чем Т3, поэтому Т4 называют главной формой тиреоидных гормонов в крови. Но Т3 в 10 раз активнее, чем Т4.

Ткани-мишени для тиреоидных гормонов – это все ткани, кроме селезёнки и семенников.

В тканях-мишенях тиреоидные гормоны освобождаются от белка и поступают в клетку. В клетках 90 % Т4 теряет 1 атом иода и превращается в Т3. Таким образом, главной внутриклеточной формой гормона является Т3.

Действие тиреоидных гормонов на организм зависит от концентрации этих гормонов в крови: в физиологических дозах они оказывают анаболическое действие, в больших дозах – катаболическое.