Помоги проекту - поделись книгой:
Каждый год в мире регистрируется около 1,7 млн больных раком. Из них доля больных раком молочной железы – 12 % (среди женских онкологических заболеваний РМЖ лидирует с долей в 25 %). HER2-положительный рак груди выявляется примерно у 20–25 % всех больных РМЖ.
Всего за 15 лет герцептин получили более 1,3 млн пациенток. К сожалению, в России не все им могут воспользоваться – только каждая четвертая больная. На форумах, посвященных борьбе с раком, женщины часто пишут, что борьба с болезнью отягощается борьбой за герцептин. В течение годового курса пациентке необходимо провести около 18 инфузий, каждый флакон стоит около 70 000 рублей. И врачам онкологических центров часто приходится решать нелегкий вопрос: как распределить имеющиеся объемы, кому дать шанс – молодым женщинам на ранних стадиях РМЖ или тяжелым больным с метастатическим раком. Печально сознавать, что человечество придумало, как бороться с недугом, но финансовые проблемы этому спасению препятствуют. Поскольку после регистрации герцептина прошло уже более 15 лет, ряд компаний в мире готовы к выпуску его биоаналогов. В России это компания «Биокад».
Гидрокортизон. Мастер на все руки
Несмотря на то что гидрокортизоном могут лечиться пациенты дерматолога, эндокринолога, аллерголога и пульмонолога, главное предназначение глюкокортикостероидов – лечение артрита, и в этой области препарат совершил настоящую революцию – до его появления не было ничего похожего.
«Чесаться – одно из самых приятных и доступных удовольствий, какие даровала нам природа. Но за удовольствием этим слишком уж быстро следует искупление. Занятию этому я предаюсь, главным образом, когда – временами у меня это бывает – ощущаю зуд в ушах», – писал в XVI веке о чесотке в своих «Опытах» французский философ эпохи Возрождения Мишель де Монтень.
Писателю в то время пришлось лечиться от своей чесотки исключительно травами и маслами, ведь одно из самых действенных противовоспалительных и высокоэффективных противозудных средств, чудо-лекарство – гидрокортизон – появился спустя почти четыре столетия, в 50-х годах ХХ века.
История появления гидрокортизона (кортизола) неразрывно связана с появлением кортизона – оба соединения относятся к глюкокортикоидным гормонам и вырабатываются в коре надпочечников. Оба глюкокортикостероида играют огромную роль в регулировании обменных процессов во всем организме, участвуя в метаболизме жиров, белков и углеводов. Кортизон – биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Как и гидрокортизон, он блокируют некоторые реакции иммунной системы в ответ на повреждение или инфекцию.
В последние десятилетия, несмотря на эффективность лечения этими препаратами, врачи, понимая, что гормоны нужно использовать в разумных количествах, пытаются сократить их применение из-за слишком большого количества побочных эффектов и отнести лекарства к средствам запаса. Несмотря на то что гидрокортизоном – лекарством – мастером на все руки – могут лечить противовоспалительные процессы своих пациентов дерматологи, эндокринологи, аллергологи и пульмонологи, главное предназначение глюкокортикостероидов – лечение артрита, и препарат совершил здесь настоящую революцию – до его появления не было ничего похожего.
История применения глюкокортикостероидов начинается только в середине прошлого века. И если философы Возрождения и не мечтали о препарате, который бы облегчил их недуги, то в ХХ веке его появление было уже вполне ожидаемо. Тем более что английский врач и, как его называют, отец эндокринологии Томас Аддисон еще в 1850-х годах описал клинический синдром, связанный с недостаточностью надпочечников.
Гидрокортизон появился вовремя. Особенно для 35-го американского президента Джона Кеннеди, которого препарат буквально спас. Гордость американцев и символ мужественности, Кеннеди страдал многими заболеваниями, в том числе редкой эндокринной болезнью Аддисона, при которой нарушаются функции надпочечников, вследствие чего у больного резко снижается иммунитет. И пусть судьба не уберегла американского президента от снайперской пули, но на самом деле дала ему, совершенно больному человеку, шанс прожить дольше. Когда лекарство появилось, оно сотворило настоящее чудо: Кеннеди почувствовал себя совершенно здоровым, несмотря на побочные эффекты гормонотерапии (такие как, например, бронзовость кожи). Он избавился от болезненной худобы, которая была следствием болезни Аддисона, немного поправился, став еще привлекательнее, и, щедро улыбаясь, продолжил завоевывать голоса американцев. Кеннеди несколько раз лечился в легендарной клинике Мейо – крупнейшем частном медицинском центре в Рочестере, штат Миннесота.
Именно там, в Мейо, в 30–40-е годы прошлого века и происходили события, которые впоследствии привели к созданию гидрокортизона. Вообще те годы можно смело назвать временем интенсивного изучением гормонов коры надпочечников, установлением их химической формулы, биологического действия и возможности использования в качестве лекарств. Появлению лекарства человечество обязано наблюдательности и незаурядному уму доктора Филипа Хенча, в 1920-е годы возглавлявшего ревматологическую службу в клинике Мейо.
1929 год считается отправной точкой, когда врач-ревматолог начал свой долгий – в несколько десятилетий – путь поиска лекарства от ревматоидного артрита. Первый шаг, приведший к появлению кортизона, а затем и гидрокортизона, был сделан благодаря простому клиническому наблюдению. Внимательный доктор заметил, что одним из основных физиологических изменений у его пациенток, наблюдаемых во время беременности, было заметное увеличение концентрации гормонов в организме – у женщин в этот период надпочечники увеличены. В этом же году к Хенчу обратился 65-летний пациент, который четыре года страдал от артрита, а внезапно появившаяся желтуха буквально в течение одной недели помогла болезненным симптомам исчезнуть. Эти случаи подсказали Хенчу, что артрит можно вылечить. Доктор пришел к выводу, чтó помогало выздоровевшим пациентам некое вещество Х – гормон, который вырабатывался как у мужчин, так и у женщин. К 1938 году в копилке Хенча был уже 31 случай улучшения состояния больных артритом после желтухи.
Возможно, догадки доктора еще долго оставались бы догадками, если бы судьба не свела его с талантливым биохимиком Эдвардом Кендаллом, профессором из клиники Мейо. Они сразу стали не только коллегами, но и друзьями. Кендалла отличало невероятное упорство, усидчивость, дотошность, преданность исследованиям, коллеги шутя называли его «человеком, который празднует Рождество в лаборатории». В возрасте 28 лет он стал первым химиком, который получил гормон щитовидной железы в кристаллической форме – тироксин. Была у Кендалла и предпринимательская жилка – он, не теряя времени, запатентовал свою находку и показал себя прекрасным маркетологом, успешно продавая свое изобретение. В 1930-е годы Кендалл решил заняться исследованием надпочечников, поскольку считал, что кортизон может стать ценным препаратом для лечения различных кожных и глазных заболеваний, а также ревматоидного артрита. Он проявил себя как талантливый администратор и скоординировал взаимодействие между исследователями гормонов и фармацевтической промышленностью так, что клиника Мейо превратилась в ведущий центр для лечения надпочечниковой недостаточности. Химики, работающие в лаборатории Кендалла, не только выделили, идентифицировали и синтезировали кортизон (соединение Е) из экстрактов надпочечников, им также удалось идентифицировать более 20 химически родственных соединений.
История полна открытий, и зачастую они случаются независимо друг от друга. У Кендалла в изучении коры надпочечников были соперники. Наиболее конкурентоспособным из них был Тадеуш Райхштейн. Он, как и Кенделл, который заработал репутацию химика путем синтеза тироксина, был известен как создатель витамина С, или аскорбиновой кислоты. Ученым, впрочем, было не до споров – Райхштейн был занят очень трудоемкой работой: более одной тонны животных было необходимо для производства 1 г кортикостероидов. Поляк по происхождению, он работал в лаборатории в швейцарском Базеле и выделил и идентифицировал 25 кортикостероидов, шесть из которых были биологически активны.
Итак, к 1940 году 28 соединений были выделены, включая кортизон, гидрокортизон (кортизол), кортикостерон и 11-дезоксикортикостерон. Поскольку кортизон был особенно эффективен для сохранения жизни адреналэктомированных животных, в лаборатории Мейо пришли к выводу, что соединение Е и может быть тем самым веществом X, которое и пытался вычислить Хенч. Начавшаяся Вторая мировая война сорвала планы ученых, помешав продолжить исследования. Потребовалось восемь лет, прежде чем им удалось получить достаточное количество гормона и провести комплексные клинические исследования. Однако даже в военные годы работа не прервалась – Хенч во время Второй мировой был директором Центра развития ревматологии при госпитале в армии США, и в истории с исследованиями надпочечников началась удачная полоса: разработки стали высокоприоритетной программой для правительства Соединенных Штатов. Причем не в последнюю очередь потому, что правительство считало что и у американских противников такие исследования были в приоритете. Ходили, скажем, слухи, что немецкие пилоты люфтваффе смогли летать на беспрецедентных высотах благодаря инъекциям экстракта надпочечников. Кроме того, американская разведка сообщила, что Германия покупает большое количество надпочечников, взятых у крупного рогатого скота в Аргентине. Слухи эти потом оказались ложными, но это подтолкнуло американское правительство к изучению гормона. Нескольким лабораториям было поручено научиться синтезировать кортизон, а потом его производить, чтобы он мог быть доступен в коммерческом масштабе и для военных.
После войны Кенделл стал работать с Льюисом Сакетом из фармацевтической компании Merck над производством большего количества соединения Е. К 1947 году химики компании с помощью Кенделла и его команды разработали экономичный способ синтеза кортизона из желчных кислот. Было вложено $14 млн, но клинических испытаний не проводилось. Надо было решаться, и компания Merck созвала совещание эндокринологов, чтобы обсудить возможности клинического использования гормона. В апреле 1948 года 9 г соединения Е были распределены между тремя клиническими исследователями в Бостоне, Нью-Йорке и Рочестере для исследований пациентов с болезнью Аддисона. Химикам отдали 3 г «для дальнейших химических исследований», но этого было недостаточно. Хенч попросил еще, но ему было отказано. И только когда предприимчивому Кендаллу в сентябре 1948 года все-таки удалось получить дополнительную поставку 5 г от Merck, испытания начались.
Несмотря на то что в 1970-х гидрокортизон наводил ужас из-за побочных эффектов, лекарство продолжает оставаться не только одним из самых чудесных открытий ХХ века, но и весьма востребованным на лекарственном рынке.
Итак, Кендалл и Хенч оказались на стартовой площадке масштабного проекта. На карту было поставлено гораздо больше, чем просто успех или неудача эксперимента. На кону были два десятилетия исследований, надежда на эффективное лечение ревматоидного артрита, да и финансирование проекта Merck напрямую зависело от успешности результата. Тщательно подойдя к выбору пациента, Хенч остановился на 29-летней миссис Гарднер, которая страдала от тяжелого ревматоидного артрита в течение пяти лет и вела практически сидячий образ жизни. Ей начали вводить внутримышечно кортизон по 100 мг в течение четырех дней. Доза был высокой, но Хенч и Кендалл не хотели рисковать – меньшая доза могла не подействовать. После четырех дней лекарственной терапии пациентка смогла выйти из больницы без посторонней помощи. Это была победа и первое клиническое доказательство терапевтической эффективности кортикостероидов при ревматоидном артрите. В течение нескольких недель компания синтезировала еще 1 кг гормона – и еще 15 больных артритом были вылечены. Результаты превзошли все ожидания.
13 апреля 1948 года стало для Филипа Хенча, пожалуй, самым счастливым днем. На регулярном заседании научных сотрудников клиники, проводившемся каждую среду, было презентовано «великое чудо-лекарство». Как вспоминали современники Хенча, в тот вечер комната была переполнена, и после презентации, на которой были прокручены драматические кадры кинопленки, иллюстрирующие состояние пациента до и после болезни, последовали бурные овации. Новость репортера из
В 1950 году был синтезирован гидрокортизон (соединение F) – его действие было близко кортизону. После того как фармацевтические компании разработали новые способы получения кортикостероидов, лекарства стали доступны, поскольку продавались по разумной цене. К концу 1950-х годов биологический метод производства был найден, и глюкокортикостероиды стали стандартом лечения ревматоидного артрита. Гидрокортизон, как более активный гормон, чем кортизон, в суспензии, 1 %-ной мази или в виде эфиров стал активно применяться также для лечения аллергии, разнообразных кожных заболеваний (дерматита, зудящих дерматозов, укусов насекомых, псориаза), в офтальмологии. Препаратом стали лечить ревматизм, артриты, бронхиальную астму, острую надпочечниковую недостаточность, а также использовать его для профилактики и лечения шока.
Несмотря на то что лекарство в 1970-х наводило ужас из-за побочных эффектов, оно продолжает оставаться не только одним из самых чудесных открытий ХХ века, но и весьма востребованным на лекарственном рынке.
Гидрокортизон выпускается в виде суспензий для внутримышечного и внутрисуставного введения. Так, суспензии для инъекций выпускают ОАО «Дальхимфарм» (Хабаровск), Gedeon Richter (Венгрия) – под названием «Гидрокортизон-Рихтер», ОАО «Фармак» (Украина). Востребованные пациентами гидрокортизоновые мази (1 % и 2,5 %), оказывающие противовоспалительное и противоаллергическое действие, на основе активного вещества – гидрокортизона ацетата выпускают ОАО «Нижфарм» (STADA CIS), ОАО «Биохимик» (г. Саранск), ОАО «Биосинтез» (г. Пенза). Кроме них, еще одна российская компания – ОАО «Синтез» (г. Курган) производит популярную гидрокортизоновую глазную мазь (0,5 %). В аптеках также можно купить глазную гидрокортизоновую мазь производства Jelfa SA Polfa (Польша). Немецкий производитель URSAPHARM Arzneimittel GMBH (Германия) выпускает глазную мазь под названием «Гидрокортизон-ПОС».
«Гливек». Рождение крови
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – тяжелое онкогематологическое заболевание, которое еще недавно считалось приговором. Пациенты с ХМЛ жили три – пять лет после постановки диагноза. Но медицина не стоит на месте, и сегодня больные лейкемией могут прожить долгую жизнь, рожать детей и воспитывать внуков. Прорывом в лечении ХМЛ стало появление таргетного препарата – иматиниба под торговым наименованием «Гливек».
Хронический миелолейкоз – первый из описанных лейкозов человека. В 1845 году были опубликованы первые статьи о пациентах с увеличением селезенки и печени и с большим количеством «гнойных телец» в крови. Сегодня ХМЛ занимает третье место среди всех разновидностей лейкоза. На его долю приходится около 20 % случаев рака крови. По данным национального регистра, в России проживает около 6000 больных ХМЛ (в том числе около 100 детей и подростков). Примерно столько же людей о диагнозе еще не знают – многие годы болезнь протекает бессимптомно. Клинические проявления возникают лишь тогда, когда общее количество опухолевых клеток начинает превышать 1 кг. Где-то у четверти заболевших хронический миелоидный лейкоз обнаруживают совершенно случайно, во время планового медицинского обследования.
По статистике, заболеваемость ХМЛ составляет один-два случая на 100 000 населения в год. Основная группа пациентов – люди среднего возраста (чаще всего 30–50 лет), у детей же ХМЛ встречается редко, составляя не более 2–5 % от числа всех лейкозов.
Заболевание характеризуется повышенным образованием клеток крови лейкоцитов, особенно нейтрофилов, которые попадают во многие органы, в первую очередь селезенку. Без должной терапии хроническая стадия длится в среднем три – пять лет и в конечном итоге переходит в терминальные стадии (фаза акселерации и бластный криз), после чего довольно быстро наступает летальный исход.
Как и подавляющее большинство других лейкозов, ХМЛ возникает в результате приобретенного повреждения хромосомного аппарата единственной стволовой клетки костного мозга. Кстати, ХМЛ стал первым злокачественным заболеванием с выявленной генетической аномалией – случайной хромосомной «поломкой», при которой части из 22-й и 9-й хромосом меняются местами. В итоге появляется так называемая филадельфийская хромосома, которая также носит название Ph-хромосомы. Поэтому и дата проведения Международного дня поддержки пациентов с ХМЛ – 22 сентября (22. IX) – не случайна.
История лечения больных с увеличенной селезенкой, необъяснимой слабостью, одышкой, потливостью, непереносимостью жары, бледной кожей, потерей веса насчитывает столетия. О первых успешных опытах терапии ХМЛ сообщили в Германии в 1865 году – немецкие врачи заявили об улучшении самочувствия и уменьшении объемов селезенки у двух пациентов, которым давали раствор мышьяка. Этот яд вплоть до начала ХХ столетия оставался единственным средством лечения хронического миелолейкоза. И все же увеличить продолжительность жизни больных с его помощью было невозможно – терапия мышьяком лишь на короткое время уменьшала проявления тяжелой болезни и облегчала состояние больных. Впоследствии таких пациентов пытались лечить с помощью бензола, уретана, радиоактивного фосфора. Эффект от этих средств был недолгим и незначительным, а переносились пациентами они плохо.
На заре прошлого века, в 1902 году, для лечения ХМЛ впервые с успехом применили облучение селезенки. Благодаря этой процедуре объемы органа сокращались, а неприятные симптомы исчезали. Казалось, эффективный способ наконец найден – вплоть до середины ХХ века эта терапия считалась единственным методом лечения ХМЛ. Но, увы, это давало лишь кратковременный эффект: в большинстве случаев пациенты теряли работоспособность уже на второй год после постановки диагноза, а еще через год становились лежачими инвалидами.
В течение десятилетий врачи считали болезнь неизлечимой, а терапия ХМЛ носила паллиативный (симптоматический) характер. Первой важной вехой на пути революции в лечении ХМЛ стало появление препарата на основе производной дисульфоновой кислоты алкирующего действия (торговые названия – бусульфан, милеран, миелосан). На многие годы этот препарат стал одним из вариантов выбора при лечении ХМЛ – он снимал симптомы заболевания, а пациенты на фоне лечения могли продолжать работать и вести привычный образ жизни. И все же поводов для полного оптимизма не было: через четыре – шесть лет лечения дело заканчивалось бластным кризом, и примерно через полгода пациент умирал.
Добиться длительных ремиссий у пациентов с ХМЛ ученым удалось в 80-е годы прошлого века, когда для терапии стал использоваться а-интерферон. Было доказано, что он эффективно подавляет Ph-позитивные клетки более чем у половины пациентов с ХМЛ, – это был новый прорыв в лечении заболевания. И все же часто переносимость этого препарата была плохой: 20 % пациентов вынуждены были прекращать лечение из-за серьезных побочных эффектов. Некоторые же больные на препарат не реагировали вообще. При этом с течением времени, пусть и длительного, болезнь неизбежно переходила в терминальную стадию.
Разработать принципиально новые подходы к лечению ХМЛ удалось благодаря развитию молекулярной биологии. Еще в 60-х годах прошлого века ученые Питер Ноуелл (Пенсильванский университет) и Дэвид Хангерфорд (Онкологический центр Фокса Чейза в Филадельфии) впервые расшифровали патогенез ХМЛ, обнаружив соматическую мутацию в стволовой кроветворной клетке, в результате которой происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22. Это приводит к образованию филадельфийской, или Ph-хромосомы с онкогеном BCR-ABL, который играет ключевую роль в нарушении жизнедеятельности клеток: из нормальных они превращаются в злокачественные. Сегодня филадельфийскую хромосому можно обнаружить при помощи стандартного цитогенетического исследования, или метода FISH.
В результате мутации в организме вместо двух белков синтезируется один, который продуцируется измененной хромосомой, – тот самый аномальный белок BCR-ABL. Он функционирует как фермент тирозинкиназа, из-за которого клетки начинают безудержно расти и делиться, что приводит к образованию огромного количества лейкоцитов в организме, способных влиять на функционирование различных органов.
Киназы правят жизнью клетки, вовремя запуская нужные процессы. Но если ход их работы нарушается, последствия печальны. Чрезмерная активность киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний. Кстати, первую тирозинкиназу ученые открыли в 1980 году, изучая онкологическое заболевание кур – саркому Рауса.
О том, что пусковым механизмом развития ХМЛ является активация ABL-тирозинкиназы, стало известно в 1990-е годы. Тогда ученые принялись разрабатывать средство, позволяющее подавить патологическую активность онкопротеина BCR-ABL, то есть ингибитор тироксинкиназы.
Вначале было разработано несколько соединений – гербимицин А, генистеин, кверцетин. Однако по разным причинам их «забраковали». Позднее, в конце 1990-х годов, для ингибирования тирозинкиназ были созданы тирофосфины. Первым стал иматиниб (STI 571 – Signal Trunsduction Inhibitor), впоследствии получивший коммерческое название «Гливек». Его разработали в фармацевтической компании Novartis после изучения большого числа тирофосфинов. «Отцами» препарата стала целая группа ученых во главе с Николасом Лайдоном, Чарльзом Сойерсом и Брайаном Друкером.
Иматиниб подавляет рост Ph-позитивных клеток и смертоносную активность тироксинкиназы. Молекула препарата встраивается в то место в молекуле ABL-тирозинкиназ, куда обычно встраивается АТФ при фосфорилировании белков. «Гливек» блокирует возможность связывания тирозинкиназы с АТФ и тем самым прекращает фосфорилирование белка, продуцируемого BCR – ABL-геном. В итоге препарат эффективно предотвращает аномальный рост и образование новых раковых клеток. «Гливек» не избавляет больного от миелобластного лейкоза полностью, но позволяет ему жить, регулярно принимая лекарство, подобно тому, как больные диабетом принимают инсулин.
Первые исследования нового средства проводились в группе пациентов, ранее безуспешно лечившихся интерфероном. При использовании дозы 300 мг и выше у пациентов ХМЛ в хронической стадии полные гематологические ремиссии были достигнуты в 89 % случаев. Среди 260 больных ХМЛ в стадии бластного криза при использовании препарата в дозах 300–800 мг ответ на лечение наблюдался у 26 %. Сегодня установлено, что при лечении «Гливеком» гематологическая ремиссия наступает у 90–95 % больных в хронической стадии и у 70 % больных в стадии акселерации. Больные, в течение 12 месяцев не отвечавшие на терапию интерфероном, отвечают на «Гливек» в 55 % случаев в хронической стадии и в 25 % случаев в стадии акселерации. У ранее не леченных больных в хронической стадии полная гематологическая ремиссия составляет 97 %.
Эффективность «Гливека», безусловно, превосходит все ранее известные терапевтические средства, применяемые у больных ХМЛ. В настоящее время во всем мире он является препаратом первой линии терапии для подавляющего большинcтва больных.
В 2000 году «Гливек» впервые опробовали российские пациенты. Как вспоминает в одном из интервью заведующая научно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний ГНЦ МЗ РФ Анна Туркина, двое молодых россиян начали лечение экспериментальным препаратом STI571 в рамках клинических исследований в Германии. А в феврале 2001 года 140 наших больных ХМЛ, резистентных к лечению интерферонами, были включены в международное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата STI571. «Хочется отметить, что со времени начала лечения “Гливеком” прошло больше 13 лет, нам хорошо известны отдаленные результаты терапии, которые превзошли все ожидания ученых и врачей. Кстати, те первые двое больных, которые первыми начали получать иматиниб, живы и сохраняют ремиссию. За это время у одного из них родились и растут двое очаровательных детей, которые полностью здоровы», – говорит профессор Туркина.
Эффективность «Гливека», безусловно, превосходит все ранее известные терапевтические средства, применяемые у больных ХМЛ. В настоящее время во всем мире он является препаратом первой линии терапии для подавляющего большинcтва больных ХМЛ – отмечают ученые из ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. Алмазова» (г. Санкт-Петербург), а также Петербургского государственного медицинского университета в научной статье «Хронический миелолейкоз – до и после применения иматиниба».
Применение нового лекарства было разрешено в США в мае 2001 года после двухлетних клинических испытаний. Создание препарата строго направленного патогенетического действия стало большим прорывом в борьбе с лейкозом, подобного которому раньше не было. Его появление кардинально изменило подходы к лечению ХМЛ и прогноз таких больных. Терапия достоверно приводит к пятилетней выживаемости у 90 % пациентов против 30–40 % при лечении цитостатическими препаратами.
«Я считаю, что наступила новая эра в лечении рака. Новое лечение хронического миелолейкоза является наиболее эффективным из всех известных», – заявляет один из разработчиков препарата доктор Брайан Друкер.
Разумеется, выход нового революционного лекарства на рынок не остался незамеченным. Авторитетный журнал
Тем не менее пока не ясно, возможно ли добиться истинного излечения с помощью «Гливека» или его комбинаций с другими препаратами, сколько времени должен лечиться больной после достижения ремиссии и не продлевает ли «Гливек» жизнь даже в случаях развития резистентности к нему. И все же лекарства других групп не уменьшают количество лейкоцитов и не способствуют нормализации крови. «Это не чудодейственное средство, но оно служит моделью для дальнейшего изучения рака, так как воздействует на причину заболевания и не повреждает другие клетки», – говорит Эдвард Бенц, президент Онкологического института Dana-Farber Медицинской школы Гарвардского университета.
Сегодня «Гливек» включен в стандарты лечения ХМЛ во многих странах мира, поскольку продемонстрировал беспрецедентные результаты по сравнению с ранее применявшейся терапией. В России препарат попал в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). И если в 2002–2007 годах около 500 российских больных получали «Гливек» в рамках программы гуманитарной помощи, то затем государство приняло решение включить его в программу «7 нозологий», на основании которой он предоставляется нуждающимся в нем пациентам бесплатно. Сегодня более 6500 человек в России получают терапию иматинибом. Улучшение обеспечения жизненно важным препаратом позволило повысить эффективность лечения и резко уменьшить смертность больных ХМЛ.
С началом использования иматиниба повышенное внимание стало уделяться развитию целенаправленной, или таргетной терапии для ингибирования известных механизмов, играющих ключевую роль в развитии заболевания. «Гливек» стал родоначальником принципиально новой группы препаратов – ингибиторов тирозинкиназ. Сегодня таких лекарств уже несколько. Вслед за иматинибом были разработаны нилотиниб («Тасигна»), дазатиниб («Спрайсел»), понатиниб («Иклусиг») и пр. На фоне лечения ими у большинства пациентов с ХМЛ возможно достижение стабильной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, а у части из них лейкемические клетки не удается обнаружить даже с помощью самых чувствительных молекулярных методов исследования.
Фармацевтические компании всего мира продолжают поиск новых препаратов. Например, есть ряд мутаций в филадельфийской хромосоме, которые делают тирозинкиназу устойчивой к действию «Гливека». Поэтому для этих форм лейкоза требуются новые лекарства.
Тем временем ученые предполагают, что ингибиторы протеинкиназ, в том числе тирозинкиназы, перспективны не только в борьбе с хроническим миелобластным лейкозом. Есть ряд других заболеваний, обусловленных патологической активностью различных тирозинкиназ (в том числе крупноклеточный рак легкого, рак почки, глиобластома, миелофиброз, ревматоидный артрит, дистрофия сетчатки), следовательно, с этими болезнями также можно справиться, создав подходящий ингибитор. «Гливек» уже стал единственным препаратом, который показал высокую эффективность и у больных с диссеминированными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО). Альтернативы в лечении таких больных не существует, так как химиотерапия и лучевая терапия практически неэффективны. И если до появления «Гливека» такие пациенты жили в среднем год, то сегодня уже четыре года.
Инониазид. Горючая смесь
С первых дней своей истории человечество борется с болезнью, которая то, казалось бы, готова сдаться в поединке, то снова набирает силу при неблагоприятных социально-экономических условиях – во время войн и в эпоху серьезных перемен. Из всех инфекционных заболеваний туберкулез по уровню смертности уступает только ВИЧ/СПИДу. Недаром раньше его называли «белой чумой».
Туберкулез известен людям с глубокой древности. Туберкулезные изменения в позвоночнике обнаружены при обследовании скелета «гейдельбергского» человека, жившего в каменном веке, а также у сохранившихся египетских мумий. Чтобы избежать заражения, Кодекс Хаммурапи (свод законов Вавилонии) давал право мужу развестись с женой, страдающей недугом, который, судя по описанию, и есть легочный туберкулез. Жители Индии, Португалии, Венеции по закону были обязаны сообщать обо всех случаях этого заболевания. Однако возбудитель туберкулеза, а следовательно, и методы лечения очень долго оставались загадкой для исследователей.
Даже сегодня, в век высоких медицинских технологий, туберкулез каждый год забирает до 2 млн человек. Ни одна из стран мира не победила туберкулез. Статистика, да наверняка и судьба человечества сложились бы по-иному, если бы человечество не открыло комбинации противотуберкулезных препаратов, в составе которых практически всегда присутствовал изониазид. Несмотря на солидный возраст, препарат еще долго не уступит своих позиций в терапии туберкулеза, уверены фтизиатры.
В войнах XIX столетия в мире погибло в два раза меньше людей, чем от туберкулеза. ХХ век принял это наследие. Россия в Первой мировой войне потеряла 1,7 млн человек, в то время как от туберкулеза умерли 2 млн.
В разное время жертвами болезни пали писатели Антон Чехов и Илья Ильф, критики Виссарион Белинский и Николай Добролюбов, писатели Джейн Остин и Франц Кафка, композитор Фредерик Шопен, исполнительница роли Скарлетт О’Хара актриса Вивьен Ли и многие другие.
Название «туберкулез» происходит от латинского слова tuberculum, что означает «бугорок». Это хроническое инфекционное заболевание в основном передается воздушно-капельным путем и поражает разные ткани и органы. Однако в 90 % заболеваний мишенью микобактерии, возбудителя туберкулеза, становятся легкие.
Микобактерии туберкулеза (МБТ) даже при температуре 100 °C способны прожить пять минут. Они не боятся кислот, спирта, низких температур. Попадая в человеческий организм, бактерии вызывают изменения в иммунной системе – в легких и лимфатических узлах образуются мелкие очаги воспаления, которые со временем рубцуются. Часть бактерий переходит в «дремлющее» состояние, но при благоприятных условиях они «просыпаются», вызывают повторное воспаление, расплавляют защитную капсулу вокруг застарелого очага и выходят из него. При активной форме туберкулеза палочка Коха быстро размножается в легких, разрушая их и отравляя организм человека продуктами своей жизнедеятельности. Вместе с кровью и лимфой она может распространяться по всему организму.
Симптомы туберкулеза можно легко принять за симптомы других болезней. Постоянный и самый известный неспециалисту – кашель: при туберкулезе в начале болезни он сухой, настойчивый, обостряется по ночам и утром. Далее кашель может стать влажным, выделяется мокрота. Обычно больные выглядят очень бледными, а на щеках заметен лихорадочный румянец. Эти люди быстро утомляются, испытывают слабость, особенно утром, теряют в весе, у них снижается аппетит. Для туберкулеза часто характерно и незначительное повышение температуры (37,5–38 °C) вечером или ночью, при этом больной страдает от сильной потливости и озноба. При некоторых формах туберкулеза после приступа кашля может появиться и кровохарканье.
Болезнетворную mycobacterium tuberculosis, микобактерию туберкулеза в 1882 году в Германии открыл Роберт Кох, по имени которого и она была названа палочкой Коха; это открытие было отмечено Нобелевской премией. Кох впервые описал бактерию 24 марта 1882 года, и поэтому в дальнейшем 24 марта было объявлено ВОЗ всемирным днем борьбы с туберкулезом. С этого момента не прекращались попытки найти средство борьбы с этим возбудителем. В 1890 году Кох сообщил миру, что создал «водно-глицериновую вытяжку туберкулезных культур» – туберкулин, с помощью которого предложил лечить туберкулез. Однако новый препарат оказался годен лишь для диагностики заболевания, при использовании в качестве терапии он приводил к прогрессированию болезни и даже гибели больных. В 1919 году был создан вакцинный штамм для противотуберкулезной вакцины, которая получила название бациллы Кальметта – Герена (Bacilles Calmette – Guerin – BCG), или БЦЖ. В 1921 году этой вакциной был впервые привит новорожденный ребенок. Сегодня вакцинация новорожденных БЦЖ обязательна во всем мире. Переломным моментом в борьбе с туберкулезом стало открытие в 1943 году американским биохимиком Зельманом Ваксманом – кстати, выходцем из России – стрептомицина, за что ученый был удостоен в 1962 году Нобелевской премии. Однако препарат не был настолько эффективен в терапии страшного заболевания, как хотелось бы.
В поисках эффективного средства борьбы с туберкулезом были испытаны все элементы таблицы Менделеева, органические и неорганические химические соединения. Однако препарат, способный, в отличие от своих предшественников (стрептомицина и ПАСКа), не просто тормозить развитие болезни, а полностью победить ее, был найден там, где его никто не искал. Еще в 1845 году Николай Николаевич Зинин, тогда еще молодой профессор Казанского университета, восстановив азобензол сернистым натрием, получил бесцветные пластинки гидразобензола – первого вещества, содержащего группу NH – NH (формула этого соединения C6H5NHNHC6H5), которое можно считать первым известным нам производным гидразина. Через 30 лет немецкие химики Эмиль и Отто Фишеры (первый стал Нобелевским лауреатом) выделили фенилгидразин C6H5NHNH2. По сути, они смогли заменить атомом водорода одну из фенильных групп молекулы гидразобензола. Когда то же самое удалось сделать и со второй фенильной группой, гидразин предстал перед химиками в относительно чистом виде.
Первый лекарственный противотуберкулезный препарат на основе гидразида, известный как тубазид, был создан русским врачом, химиком, выдающимся изобретателем Анатолием Трофимовичем Качугиным. К сожалению, жену и дочь от туберкулеза он спасти уже не успел.
С тех пор получено сотни тысяч производных этого вещества. Самых известных, пожалуй, три: несимметричный диметилгидразин (его формула (CH3)2NNH2) используется в качестве ракетного топлива, гидразид малеиновой кислоты – как стимулятор роста картофеля, сахарной свеклы, винограда, табака, как основа группы самых эффективных лекарств от туберкулеза, в которых действующим началом стал гидразид изоникотиновой кислоты.
Первый лекарственный препарат на основе гидразида, известный как тубазид, был создан русским врачом, химиком, выдающимся изобретателем Анатолием Трофимовичем Качугиным. В своей исследовательской практике Качугин столкнулся с гидразином (соединением хлорной извести с аммиаком) еще в 1926 году. Тогда он обнаружил, что это очень ядовитое вещество обладает невероятной лучистой, даже взрывной энергией. Потом был большой перерыв (в 1934 году Качугина арестовали и отправили в лагерь, откуда он был выпущен через четыре года по причине его полной дистрофии), и позже Качугин вспомнил об этом, вплотную занявшись изучением туберкулеза, которым заболела его жена, а потом и дочь. Конечно же, он пытался найти средство, которое спасло бы жизни самых дорогих ему людей. В этом поиске Качугин применил теорию внутреннего потенциала. «Для устранения вредного влияния того или иного вещества на организм, – писал позднее Качугин, – необходимо применить такой антагонист, внутренний потенциал которого должен соответствовать потенциалу вредного вещества». И он нашел. В августе 1949 года (по др. данным 1948 года) ученый смешал гидрозин с изоникотиновой кислотой, получив красноватый порошок – гидразид изоникотиновой кислоты. Испробовать его действие было уже не на ком – жена и дочь Качугина умерли. По совету знакомых Качугин обратился к медикам – в Гаграх, во Львове и в Москве врачи взялись опробовать препарат на своих пациентах. Результаты оказались ошеломляющими: у пациентов снижалась температура, в мокроте исчезали палочки Коха, падало РОЭ, восстанавливались силы больного. Туберкулезные бациллы притягивали к себе изоникотиновую кислоту, вместе с которой проникал и гидразин – выделяя огромное количество лучистой энергии, он убивал микробы. Этим и объясняется замечательное свойство изониазида: препарат активен только в отношении туберкулезных микобактерий, при этом быстро проникает во все ткани и органы, а его противотуберкулезная активность не зависит от рН среды.
Новым препаратом заинтересовалось Министерство здравоохранения. Поскольку Качугин заявил, что препарат действует и на рак легких, то приказом министра здравоохранения было предложено провести испытание препарата. Приготовлением лекарства должен был заняться ВНИХФИ. Качугин как автор изобретения охотно делился с коллегами всеми данными, которые заносились в особую тетрадь – ее нельзя было выносить за пределы института. Однако через некоторое время изобретателю пришлось покинуть ВНИХФИ, а его бывшие коллеги продолжили работу.
Через два года, в 1952 году, когда немецкий химик и предприниматель Герхард Домагк (трест IG Farbenindustrie) объявил на весь мир об открытии сильнейшего противотуберкулезного препарата, советский ВНИХФИ рапортовал об изобретении нового противотуберкулезного средства – фтивазида (производное изониазида). Качугин пытался судиться с институтом в мае 1953 года, но поскольку в НИИ заявили, что их препарат по химическому составу не имеет ничего общего с препаратом истца, то дело было прекращено за отсутствием состава преступления. Состав препарата долгое время не афишировался под предлогом, что открытие строго засекречено. А еще через некоторое время ВНИХФИ выпустил еще более мощное средство – тубазид, – тот самый гидразид изоникотиновой кислоты, открытый в 1949 году Качугиным.
В настоящее время изониазид входит в классификацию Международного союза по борьбе с туберкулезом и наряду с рифампицином относится к препаратам первого ряда (то есть наиболее эффективным). Применяется в составе комбинированных схем лечения, совместно со стрептомицином, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом. В РФ препарат включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, цены на которые регулируются, чтобы препарат был доступен населению, потому что изониазид по-прежнему остается основным наиболее эффективным средством лечения туберкулеза, препаратом первой линии. Препарат до сих пор входит в стандартные схемы лечения. «Если терапевтическую дозу изониазида растворить в железнодорожной цистерне с водой и тщательно размешать, то каждая капля этого раствора будет обладать бактерицидными свойствами в отношении МБТ», – так мощь препарата оценил д.м.н., профессор ДонНМУ им. М. Горького Борис Норейко.
«Если вы откроете истории болезни пациентов 70-х, 80-х, 90-х годов, то увидите, что их лечили комбинациями противотуберкулезных препаратов, в составе которых практически всегда присутствовал изониазид», – говорит заведующий кафедрой фтизиатрии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» им. Н. И. Пирогова Минздрава РФ доктор медицинских наук, профессор Владимир Анатольевич Стаханов. Медикам удалось победить всплеск туберкулеза, начавшийся в 90-х годах ХХ века, – в последние годы заболеваемость хоть и медленно, но снижается.
Туберкулез не собирается сдаваться: в ответ на все более современную терапию отвечает более хитрым механизмом защиты – множественной лекарственной устойчивостью. В этом случае организм уже не реагирует на традиционную терапию. Постоянно выделяя туберкулезные палочки, такие больные заражают окружающих заболеванием, уже устойчивым к сегодняшним препаратам. По данным ВОЗ, за 2012 год в мире выявлено 450 000 новых случаев заболевания этой формой туберкулеза, в том числе в России.
«Под множественной лекарственной устойчивостью понимается устойчивость МБТ к рифампицину и изониазиду одновременно, а уже само это говорит о серьезном значении препарата изониазида для фтизиатрии. Более того, среди фтизиатров старой закалки есть мнение, что, даже если микобактерии проявляют устойчивость к изониазиду, при невысокой степени устойчивости препарат все равно работает», – рассказал профессор Стаханов.
Изониазид и рифампицин – это наиболее активные и эффективные противотуберкулезные препараты на сегодняшний день. В России выпускается препарат «Феназид» – хелатный комплекс изониазида с молекулой железа, который, при одинаковой с изониазидом антимикобактериальной активности, обладает лучшей переносимостью больными, однако в противотуберкулезных учреждениях, учитывая масштаб заболевания туберкулезом и необходимость обеспечить бесплатными лекарствами всех больных, в основном применяется более доступный по цене и производимый большим количеством фармацевтических фирм изониазид. «Будущее у этого препарата очень и очень перспективное», – уверен Владимир Стаханов.
В 1951 году в США были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулезных препаратов – изониазида и ипрониазида. Исследователи отметили, что больные испытывали легкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице.
В 1952 году французский психиатр Жан Делей сообщил о положительных результатах лечения депрессии изониазидом. В том же году американский врач Макс Лурье решил использовать изониазид для коррекции депрессивного состояния. На следующий год Лурье и его коллега Гарри Зальцер сообщили, что в 60 % случаев препарат оказался эффективным и с успехом корригировал депрессию. Они впервые предложили назвать этот эффект антидепрессивным.
Инсулин. Это сладкое слово «жизнь»
Инсулин называют самым революционным препаратом, который в начале ХХ века подарил больным сахарным диабетом жизнь. Истории инсулина более 90 лет. С ней связаны три нобелевские премии.
По данным ВОЗ, сейчас в мире около 382 млн человек с сахарным диабетом. Каждый год от диабета и его последствий умирает около 5 млн человек. Каждые 10–15 лет количество больных увеличивается вдвое. По прогнозам Международной федерации диабета (IDF), при таких темпах в 2035 году страдающих диабетом будет уже почти 600 млн. Столь массовое распространение заболевания ВОЗ уже назвал настоящей пандемией. Еще в начале ХХ столетия пациенты умирали от сахарного диабета. Сейчас эта болезнь считается хронической: соблюдая все назначения, люди живут практически нормальной жизнью десятки лет. Международное сообщество даже придумало медаль, которую выдают тем, кто прожил с этим диагнозом более 50 лет. Уже существует множество препаратов для терапии сахарного диабета, сейчас в разработке компаний, по данным Ассоциации исследователей и производителей фармацевтической продукции США (PhRMA), находится около 180 новых лекарств. Рынок препаратов для лечения сахарного диабета к 2018 году, по прогнозам экспертов, может составить $58 млрд.
Упоминания о болезни, которую сейчас называют сахарным диабетом, появилось, по мнению историков, более 2000 лет назад. Римские и греческие врачи отмечали сочетание таких признаков, как большая потеря жидкости, жажда и снижение веса. Уже позже врачи отметили сладкий запах мочи, а один из них, попробовав, и сладкий вкус. Естественно, возникла мысль о том, что в организме накапливается сахар или глюкоза, которая обычно потребляется клетками для выработки энергии.
В норме это происходит примерно так: глюкоза поступает в организм с пищей. Но для того, чтобы она попала в клетки, ей необходим помощник – гормон инсулин. Действует эта схема довольно хитро: инсулин садится на определенные рецепторы клетки, после чего в ее мембране открываются каналы, через которые глюкоза проникает внутрь клетки. Если по каким-то причинам инсулина не хватает, глюкоза начинает накапливаться в крови и моче. Но для того, чтобы все это выяснилось, понадобились время и научное любопытство.
В 1869 году немецкий патологоанатом Пауль Лангерганс, исследуя поджелудочную железу под микроскопом, обнаружил маленькие скопления клеток, которые позже были названы в его честь островками Лангерганса. Их роль тогда осталась невыясненной. В 1889 году немецкие физиологи Йозеф фон Меринг и Оскар Минковски обнаружили, что при удалении поджелудочной железы у собак в их крови резко повышается концентрация сахара. Эти сведения были связаны с симптомами болезни у людей, и возникло предположение, что сахарный диабет вызывают нарушения работы поджелудочной железы.
В 1900–1901 годах важные исследования провел российский врач Леонид Соболев. При перевязке протоков поджелудочной железы у собак он отметил, что атрофируется та часть, которая отвечает за пищеварение, но не островки Лангерганса. Он предположил, что островки отвечают за внутреннюю секрецию, и даже высказал мысль, что перевязку протоков поджелудочной, например, у новорожденных телят, можно использовать для получения вещества, годного как противодиабетический препарат. К сожалению, Соболев умер в молодом возрасте и работы свои не продолжил. А его имя, но не след его работы, надолго затерялось в истории создания великого лекарства.
Пока ученые все еще не были уверены в механизме развития сахарного диабета, в Германии уже пробовали лечить людей экстрактом из поджелудочной железы. В Берлине этим занимался доктор Георг Зульцер. Но многочисленные побочные эффекты заставили его прекратить работу. Заинтересовавшаяся работами Зульцера немецкая компания Hoechst пробовала заключать контракты на получение экстракта с несколькими учеными, но тех преследовали неудачи. В 1914 году контракты были расторгнуты.
В 1916 году английский физиолог Эдвард Шарпи-Шефер предположил, что веществом, которое производится островками Лангерганса, является гормон, который он назвал инсулином (от лат. insula – остров). И тогда все усилия были направлены на то, чтобы выделить этот гормон из поджелудочной и попытаться лечить им диабет. Решающую роль в этом сыграл будущий нобелевский лауреат – канадский врач Фредерик Бантинг. В 1920 году он собирался стать частным хирургом, но потерпел финансовое фиаско, после чего устроился на должность ассистента профессора медицинской школы университета Западного Онтарио. Библиографы Бантинга полагают, что он обратился к теме сахарного диабета после того, как от этой болезни умер друг его детства. Среди прочей научной литературы Бантинг прочитал статью о попытках получения гормона из поджелудочной железы. Однако гормон в процессе выделения быстро разрушался пищеварительным ферментом трипсином. И Бантинг пришел к тому же выводу, что двадцатью годами ранее и Леонид Соболев: нужно разделить эндокринную часть поджелудочной и экзокринную. Он записал в своем дневнике: «Перевязать протоки поджелудочной у собак. Подождать шесть – восемь недель. Удалить и экстрагировать». Таким образом он надеялся получить экстракт клеток островков Лангерганса, не разрушенный трипсином.
По совету своего научного руководителя Бантинг обсудил тему с профессором Торонтского университета Джоном Маклеодом. Бантинг вспоминал, что Маклеод сначала скептически отнесся к его идее. Однако Бантинг был настойчив. В конце концов Маклеод выделил Бантингу лабораторию, нескольких собак и помощника – студента Чарльза Беста на время, пока он сам уедет в отпуск. Пока Маклеод отдыхал, Бантинг и Бест провели ряд экспериментов: у одной собаки перевязали протоки поджелудочной, получили экстракт из островковых клеток и ввели его собаке с гипергликемией. Животное поправилось. Бантинг и Бест сообщили о результатах своего исследования в клубе «Физиологического журнала». Вернувшийся из отпуска Маклеод тоже ухватился за эту тему, но в компании с биохимиком Джеймсом Коллипом. Бантинг и Бест стали получать экстракт из поджелудочной нерожденных телят. Еще Соболев писал, что у плодов островки Лангерганса развиваются быстрее, чем пищеварительные ферменты: таким образом можно получать больше экстракта. Джеймс Коллип разработал технологию очистки экстракта. Многочисленные успешные эксперименты на собаках позволили ученым задуматься об испытаниях на людях.
Первым пациентом исследователей стал 14-летний Леонард Томпсон, страдавший так называемым ювенильным диабетом (диабетом 1-го типа). Врачи описывали его как совершенно истощенного, умирающего мальчика, от которого остались кожа да кости. В январе 1922 года ему сделали первую инъекцию экстракта, содержащего инсулин. Первая инъекция вызвала у мальчика жуткую аллергию. Почти две недели Джеймс Коллип очищал экстракт, и 23 января Леонарду сделали вторую инъекцию. После нее Томпсон быстро пошел на поправку. Все ликовали. Известие о спасенном мальчике вызвало международную сенсацию и поток пациентов в Торонто. Университетские ученые и врачи делали сотни инъекций. Рассказывают историю, как в Торонто привезли поездом десятилетнюю девочку, которая по пути впала в кетоацидотическую кому. Приехавший прямо на вокзал Бантинг сделал ей спасительную инъекцию. После этого девочка прожила 61 год, все время принимая инсулин.
История успеха в короткое время успела опутаться интригами. Маклеод сделал доклад на заседании Общества американских врачей, где представил открытие инсулина практически своей заслугой. Бантинг был возмущен. Даже объявление Нобелевского комитета в 1923 году лауреатами как Бантинга, так и Маклеода не примирило бывших соратников. Бантинг заявлял, что премию он должен был бы разделить с Бестом. Тем не менее решение Нобелевского комитета не меняется. Свою премию Бантинг все же поделил с Бестом. Маклеод же в ответ поделился с Коллипом. Но вместе они уже больше не работали.
Бантинг не стал патентовать свое открытие, а отдал права на него университету Торонто, который тут же стал продавать лицензии на технологию фармкомпаниям. Первой лицензию получила американская компания Eli Lilly, следом на рынок вышли в 1923 году датская Novo Nordisk и немецкая Hoechst.
Компании выпускали говяжий и свиной инсулин, которые очень похожи на человеческий (свиной отличался одной аминокислотой, говяжий – тремя). Тем не менее они все же не были совершенными для лечения людей. В 1926 году ученому из американского университета Джона Хопкинса Джону Абелю, занимавшемуся гормонами, первому удалось получить инсулин в кристаллическом виде. Поскольку инсулин лучше переносится в кристаллизованной форме, компания Hoechst первой приступила к выпуску инсулина в этой форме в промышленном масштабе. Ученые и фармкомпании работали над усовершенствованием препарата, и после создания в 1936 году ученым Хагедорном вместе с сотрудниками Novo Nordisk инсулина пролонгированного действия компании стали выпускать новый вид препарата.
Компании выпускали говяжий и свиной инсулин, которые очень похожи на человеческий (свиной отличался одной аминокислотой, говяжий – тремя). Тем не менее они все же не были совершенными для лечения людей.
Новым этапом в истории инсулина стало открытие в 1955 году английским биохимиком Фредериком Сенгером природы и структуры белка инсулина. Это стало фундаментальной основой для возможного получения синтетического гормона. В кембриджском университете, где работал Сенгер, смогли синтезировать белок только в лабораторных условиях. В 1958 году Сенгер за эту работу был удостоен Нобелевской премии. В 1964 году Нобелевскую премию за определение пространственных структур биологически активных веществ, в том числе и инсулина, получила английский биохимик Дороти Кроуфут-Ходжкинс.
Но прошло еще долгих 26 лет, прежде чем исследователи Гарвардского университета Вальтер Жильбер и Петер Ломедико создали технологию синтеза инсулина. Чуть позже инсулин был создан методом генной инженерии, которая только начала прокладывать путь от теории к практике.
Это была захватывающая гонка. По словам ученого Дэвида Геддла, работавшего в американской биотехнологической компании Genentech, над созданием человеческого рекомбинантного инсулина работали три группы: в Университете Калифорнии в Сан-Франциско, в Гарвардском университете и в компании Genentech. По словам Геддла, именно конкуренция подгоняла его и коллег: «Я понимал, что Уолтер Гилберт из Гарварда – очень успешный ученый, и каждый новый день я боялся услышать новость, что его группа добилась успеха». Перед группой стояла непростая задача. Во-первых, нужно было химически синтезировать человеческий ген инсулина, во-вторых, клонировать его, в-третьих, вставить его в геном бактерии, чтобы белок мог производиться в неограниченном количестве. В 1978 году рекомбинантный инсулин был получен в компании Genentech. В 1982 году этот инсулин был одобрен FDA. Этому в значительной мере способствовала заинтересованная в новом продукте компания Eli Lilly, первой получившая лицензию на препарат и первой выведшая его на рынок в том же 1982 году. Компания Novo Nordisk выпустила рекомбинантный инсулин в 1985 году, а компания Hoechst – в 1999-м. До сих пор эти три компании (в 2004 года бывшая компания Hoechst вошла в состав Sanofi) – лидеры мирового рынка, они выпускают 99 % мирового инсулина, который по большей части используется при сахарном диабете 1-го типа.
Если еще в XIX веке полагали, что это одно заболевание, то сейчас ясно, что это группа заболеваний. Наиболее широко известен диабет 1-го и 2-го типа, встречается гестационный диабет (возникающий во время беременности) и некоторые другие типы.
Диабет 1-го типа возникает из-за гибели бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. Их атакует собственная иммунная система. Это приводит к дефициту инсулина и повышению уровня глюкозы в организме. Заболевание, как правило, поражает людей в детском и юношеском возрасте. Развивается оно быстро и без лечения протекает тяжело.
Диабет 2-го типа в самом начале не связан с инсулиновой недостаточностью. Чаще всего он связан с инсулинорезистентностью: клетки не воспринимают инсулин, гормон не связывается со своими рецепторами в достаточном количестве, вследствие чего в клетку проникает мало глюкозы. И это, в свою очередь, приводит к повышению уровня глюкозы в крови.
По данным ВОЗ, сахарным диабетом 1-го типа страдает примерно 5 % всех больных диабетом. Почему же усилия общества и фармкомпаний по большей части были направлены на инсулин? Во-первых, без инсулина эти больные просто не могут жить. Во-вторых, это болезнь в основном детская, так что это становится вопросом социальным. В-третьих, даже при диабете 2-го типа, когда инсулин вроде бы продуцируется в организме на должном уровне, в течение болезни он истощается, и тогда больных СД2 переводят с других сахароснижающих препаратов на инсулин.
«В норме, когда инсулина достаточно, уровень глюкозы в крови может колебаться от 3,5 до 8 ммоль/л, – рассказывает директор Института диабета ФГУ «Эндокринологический научный центр» профессор Марина Шестакова. – У больных диабетом уровень глюкозы натощак – выше 7–8 ммоль/л. Организм нуждается в постоянном уровне глюкозы, потому что в первую очередь мозг и затем мышцы потребляют ее 24 часа в сутки. Причем этот уровень в течение суток колеблется. Это происходит в основном во время приема пищи – в организм сразу попадает много глюкозы. В связи с этим и поджелудочная корректирует свою работу».
Есть постоянный или базальный уровень производства поджелудочной инсулина, а есть пищевой (болюсный). Производители инсулина учитывают эту особенность. Они выпускают так называемый «длинный» инсулин, который призван поддерживать базальный уровень, и «короткий», принимаемый до или во время еды. Есть еще и смешанные виды.
Применение обычных человеческих инсулинов, среди которых вроде уже были и длинные, и короткие, все же полностью не воспроизводит физиологическую картину производства инсулина в организме человека. Например, короткие инсулины начинали действовать через 30–40 минут после введения, и уровень инсулина поддерживался часов пять. Это означало, что пациенты должны быть достаточно дисциплинированными и внимательными (принимать инсулин за 40 минут до еды). Во-вторых, действие короткого инсулина в течение нескольких часов накладывалось на действие длинного базального инсулина.
Ученые посчитали, что они могут подкорректировать или модифицировать человеческий инсулин, придав ему нужные свойства. Применив новые технологии, компании смогли создать так называемые аналоги инсулина. Сначала появились аналоги инсулина ультракороткого действия, которые действовали быстро и меньшее время и были более приближены к физиологии. Первый ультракороткий инсулин выпустила в 1996 году компания Eli Lilly. Затем со своими ультракороткими инсулинами вышли на рынок Novo Nordisk и Sanofi. Одновременно исследователи работали и над длинными базальными инсулинами, чтобы те действовали 24 часа в сутки и способствовали постоянному ровному уровню инсулина. Здесь первенствовала компания Sanofi: в 2001 году она вывела на рынок аналог базального инсулина «Лантус», который стал считаться золотым стандартом инсулина. У Novo Nordisk тоже появился базальный инсулин. Высокая конкуренция заставляет компании идти, как говорится, ноздря в ноздрю и постоянно придумывать что-то новое. В компаниях продолжают совершенствовать инсулин, потому что пока альтернативы ему нет.
Работают ученые и над созданием других форм препарата. Несмотря на то что были сделаны всевозможные усовершенствования для удобства пациентов, которые сами могут вводить себе инсулин с помощью одноразовых шприц-ручек, ясно, что инъекции – не самый удобный способ введения препарата. В свое время надежды возлагались на ингаляционную форму. В 2006 году был одобрен ингалятор компании Pfizer, но у него было немало недостатков, в связи с чем компания сняла его с производства. Отказались от этих проектов и в Novo Nordisk и Eli Lilly. Тем не менее свой ингалятор разработала компания MannKind Corp, который зарегистрирован в 2014 году, а права переданы Sanofi. Пытались создать и пластыри с инсулином, но пока о готовности таких продуктов ничего не сообщается. Еще одна попытка – таблетка. Естественно, о ней задумывались в первую очередь, поскольку она наиболее удобна для приема. Компании долго даже не брались за такие проекты. Как помним из истории создания инсулина, он быстро расщепляется пищевыми ферментами. Понятно, что, попав в желудочно-кишечный тракт в виде таблетки, он тоже будет подвергаться воздействию ферментов, и рассчитать его дозу и поддержание уровня будет чрезвычайно трудно. Однако компания Novo Nordisk недавно объявила о том, что работает над таким проектом и верит в его успех.
Поделиться книгой: