Помоги проекту - поделись книгой:
14.2.2. Риски коммерциализации
Развитие любой научно-технической идеи через инженерную разработку к производству коммерческого продукта представляет собой очень сложный многоступенчатый процесс при любых масштабах создаваемых устройств, но это общее правило особенно справедливо для внедрения новейших нанотехнологических технологий. Проблема коммерциализации наноизделий не сводится к обычному недоверию к новым товарам и процессам, а частично обусловлена тем, что исходные наноматериалы остаются пока достаточно дефицитными, и это, естественно, приводит к высокой стоимости производства новых систем или устройств. Постепенно цены на исходные материалы понижаются, однако существующая ситуация не позволяет малым компаниям быстро развертывать производство и получать прибыль, необходимую для дальнейшего развития. С конкретными проблемами коммерциализации нанодатчиков читатель может ознакомиться, прочитав один из последних обзоров по этой теме [88] .
14.3. Разнообразие возможностей
В настоящее время выпускается лишь небольшое число датчиков, которые могут быть с полным правом названы нанотехнологическими (и вообще можно считать, что эта область промышленного производства находится на самой ранней стадии развития), однако некоторые тенденции и особенности представляются ужедостаточно ясными. Ниже приводятся некоторые конкретные примеры, демонстрирующие возможности и перспективы использования нанотехнологий для создания разнообразных датчиков (или сенсоров) для регистрации физических, химических и биологических параметров окружающей среды. Интересно, что первоначально разработчики пытались использовать нанодатчики почти исключительно для измерения физических величин, и лишь позднее выяснилось, что они представляют также научную и практическую ценность в химии, биологии, охране окружающей среды и медицине. Именно в этих направлениях сейчас ведутся наиболее интенсивные научно-технические исследования, некоторое представление о которых дает обзор Во-Дина и др. [89] , посвященный возможностям нанодатчиков и так называемых биочипов для детектирования биомолекул. Стоит отметить, что внимание к разработке нанодатчиков стали проявлять в последнее время многие крупные корпорации, связанные с этой тематикой.
14.3.1. Физические датчики
На рис. 14.4 показан один из самых первых нанодатчиков, созданный сотрудниками Технологического института штата Джорджия специально для демонстрации поразительных электрических и механических свойств нанотрубок [90] . Это устройство представляет собой самые маленькие «весы» в мире, позволяющие измерять вес отдельных биологических молекул, причем показанная на рисунке нанотрубка играет роль упругого стержня в аналогичных механических устройствах. Под действием нагрузки (например, при закреплении на ее конце маленькой заряженной частицы) резонансная частота колебаний трубки несколько изменяется, что позволяет измерять массу частицы с удивительной точностью. Авторы планируют создать на этой основе измерительные устройства для взвешивания молекул и т. п.
Рис. 14.4. Резонансная частота колебаний нанотрубки несколько смещается после закрепления на ее конце наночастицы, что позволяет определить массу частицы со сверхвысокой точностью (микрофотография предоставлена Уолтером де Хиром из Технологического института, штат Джорджия, Атланта)
На рис. 14.5 показана схема и характеристики субмикронного механического электрометра, созданного Клиландом и Руксом из Калифорнийского технологического института [91] . Это новейшее нанотехнологическое устройство позволяет измерять величину заряда с точностью, превышающей заряд отдельного электрона в пересчете на ширину полосы пропускания (~0,1 электрон/sqrt (Гц) при 2,61 МГц), что значительно выше показателей всех существующих полупроводниковых устройств данного типа.
Рис. 14.5. Нанометрический механический электрометр состоит из торсионного механического резонатора, детекторного электрода и электрода затвора, связывающего заряд с механическим устройством (печатается с разрешения, © Nature Publishing Group)
14.3.2. Химические датчики
За последние несколько лет появилось много публикаций, посвященных созданию новых типов газовых датчиков на основе нанотрубок. Например, группа Моди и др. [92] на основе углеродных нанотрубок создала миниатюрный ионизационный газовый детектор, который авторы предлагают использовать в газовой хроматографии. Группа авторов во главе с Гримсом [93] предлагает измерять концентрацию водорода в атмосфере, пользуясь целой сетью автономных датчиков в виде нанотрубок из двуокиси титана. Сообщается [94] о создании химических датчиков на молекулярных нанопроволоках для регистрации некоторых газовых молекул (например, NO2 и NH3), а в одной из последних публикаций предлагалось «впечатывать» углеродные нанотрубки в гибкие пластиковые покрытия и использовать их для регистрации паров органических соединений [95] .
Другим направлением проектирования датчиков стало создание и использование так называемых наноразмерных кронштейнов (консолей). Например, в работе Дацкоса и Тундата [96] такие нанокронштейны были сформированы технологией фокусированных ионных пучков, а затем движение кронштейнов преобразовывалось в электронные сигналы. На рис. 14.6 показана решетка таких датчиков, которая обладает исключительно высокой чувствительностью и способна регистрировать наличие индивидуальных химических и биологических молекул. Показано, что датчики с кронштейнами могут быть созданы и из модифицированных нанолент ZnO, описанных в предыдущем разделе [97] .
Рис. 14.6. Решетка из химических датчиков с МЭМС-кронштейнами и электронной схемой преобразования сигналов. Фотогафия предоставлена Томасом Дж. Тундатом, Национальная лаборатория Оак-Ридж
14.3.3. Биодатчики
Нанотехнологии предоставляют множество возможностей для создания высокочувствительных и избирательных датчиков, регистрирующих самые разные виды биомолекул. В настоящее время уже существует технология производства цилиндрических стержней из металлических секций длиной от 50 нм до 5 мкм, получившие название Nanobarcodes. Такие наночастицы формируются последовательным электрохимическим восстановлением ионов металла на подложке из окиси алюминия, и они имеют самое различное применение. В частности, на их поверхность могут быть нанесены аналитические препараты и соединения (например, антитела), позволяющие избирательно регистрировать наличие в среде сложных молекул заданного типа. Схема действия устройств (этот механизм можно назвать наномасштабным «кодированием»), показанная на рис. 14.7, основана на оптическом сигнале, возникающем при избирательном связывании молекул на заданном участке, содержащем требуемые реагенты. Уже сейчас датчики этого типа способны регистрировать наличие молекул ДНК.
Исследователи из Центра НАСА имени Эймса предложили еще один подход для регистрации молекул ДНК [98] , в котором углеродные нанотрубки диаметром 30–50 нм в огромных количествах (миллионы трубок) располагаются вертикально на поверхности кремниевого чипа или кристалла, как показано на рис. 14.8. На вершины трубок наносятся так называемые «зонды», специфичные к определенным ДНК. При погружении такого чипа в жидкость, содержащую смесь ДНК, происходит связывание соответствующих ДНК на подложке (субстрат) и в растворе (мишень), что регистрируется по изменению электрической проводимости. Метод требует доработки (в частности, доведения чувствительности до уровня техники флуоресцентных меток), однако ожидается, что на его основе удастся создать новые портативные датчики.
Рис. 14.8. Вертикально направленные углеродные трубки на поверхности кремниевого чипа. Молекулы ДНК на концах нанотрубок способны специфически связывать (то есть регистрировать) определенные типы ДНК или другие вещества в анализируемом растворе (иллюстрация предоставлена Центром НАСА имени Эймса, Моффет Филд, Калифорния)
14.3.4. Датчики массового и военного применения
В настоящий момент мы являемся свидетелями интересной картины все более широкого практического распространения наноматериалов и устройств в окружающем мире, наглядным примером чего может служить производство и использование специализированных датчиков SnifferSTAR. Это наноустройство является не только одним из первых представителей целого поколения новых датчиков, но и демонстрирует уникальные возможности новых технологий, так как объединяет в себе два совершенно разных устройства: наносистему сбора и концентрирования изучаемых веществ и так называемую лабораторию на чипе (lab-on-a-chip), способную осуществлять быстрый и эффективный анализ собираемых образцов [99] . Как показано на рис. 14.9, устройство легко монтируется на миниатюрных беспилотных летательных аппаратах и обладает целым набором преимуществ, позволяющих широко использовать его для обнаружения в атмосфере различных соединений и веществ. Устройства такого типа могут быть очень полезны при решении различных задач, связанных с обороной и общественной безопасностью (детектирование боевых и отравляющих веществ, быстрый анализ экологической обстановки и т. п.).
К настоящему моменту определился довольно широкий круг областей науки, техники и общественной жизни, в которых использование нанодатчиков представляется перспективным, и работы по их внедрению уже начаты. К этим отраслям следует отнести транспортные и коммуникационные системы всех видов (включая космические), городскую инфраструктуру, системы, связанные с медицинским и экологическим мониторингом (контроль состояния, учет и т. п.), робототехнику. Возможности массового использования нанодатчиков постоянно растут, не говоря уже о том, что возрастает объем и разнообразие выпускаемых наноматериалов. Производящие новые материалы фирмы крайне заинтересованы в коммерческих и военных приложениях своей продукции, а массовое производство датчиков позволяет создать весьма интересный и важный сектор рынка.
В целом можно констатировать, что внедрение нанотехнологий в промышленное производство датчиков началось и это направление развития новейших технологий является весьма перспективным. Разработчики аппаратуры добились больших научных успехов, однако для создания настоящего коммерческого рынка им предстоит преодолеть ряд серьезных препятствий, связанных как со стоимостью используемых материалов и создаваемых устройств, так и с повышением их надежности. Кроме того, конструкторам следует обратить внимание на придание нанодатчикам соответствующей формы и их совмещение с уже существующей техникой. В ближайшие годы, по-видимому, процесс производства и внедрения нанодатчиков может приобрести массовый характер, и они начнут использоваться для контроля самых малых и распространенных объектов. Некоторые специалисты мечтают о введении нанодатчиков в отдельные клетки организма и т. п., другие ставят перед собой очень серьезные научные задачи, надеясь, что датчики нового типа позволят им количественно и качественно изучать процессы молекулярного взаимодействия, наблюдать кинетические явления на атомно-молекулярном уровне и т. д. В практической жизни можно ожидать, что очень крупные системы будут снабжаться огромным числом встроенных или вмонтированных нано– и микродатчиков, которые позволяют, с одной стороны, отслеживать состояние отдельных материалов или элементов системы, а с другой – анализировать общее состояние системы и эффективность ее работы.
Обобщая сказанное, хотелось бы подчеркнуть, что нанотехнологии представляют специалистам в области создания датчиков, сенсоров и всех других контрольно-измерительных приборов и элементов уникальные (можно даже сказать, исторические) возможности весьма существенного повышения эффективности уже существующих устройств, а также создания множества новых разнообразных датчиков для промышленного и коммерческого внедрения. В заключение следует указать, что эта глава написана на основе статьи «Нанотехнологические датчики: возможности, реальные достижения и приложения», опубликованной в ноябрьском номере (2003 год) журналаГлава 15 Микроэлектроника
Вот уже несколько десятилетий микроэлектроника является одной из главных движущих сил развития науки и промышленности, обеспечивая непрерывный рост возможностей и эффективности вычислительной техники, а также создание огромного разнообразия все более дешевых и коммерчески привлекательных товаров. Характерной особенностью ее развития является знаменитый закон Мура (предложенный еще в 1965 году Гордоном Муром, одним из основателей фирмы Intel), в соответствии с которым плотность монтажа транзисторов на чипе должна возрастать примерно вдвое каждые два года. Этот закон давно стал символическим «метрономом», определяющим темпы развития микроэлектроники, и публика настолько привыкла к его существованию и справедливости, что некоторые экономисты даже используют его при оценках роста производства конкретных полупроводниковых товаров или объема будущих секторов рынка, связанных с коммерческими изделиями на их основе.
При всем уважении к этому закону, необходимо признать, что эта парадигма развития уже исчерпала себя, а развитие транзисторов и других полупроводниковых устройств в соответствии с законом Мура упирается в ограничения физических законов природы. Кривая, описывающая параметры микроэлектронных устройств, неизбежно выходит на пологую часть так называемой S-образной кривой роста, а единственным (и очень удачным) выходом из создавшего положения представляется развитие нанотехнологий, способных обеспечить дальнейший прогресс вычислительной техники. Однако следует помнить, что основу промышленности составляют огромные компании, имеющие собственные корпоративные интересы и обладающие гигантскими производственными мощностями, стоимость которых трудно представить. Несмотря на всеобщую заинтересованность в новых технологиях, такие корпорации никогда не станут экспериментировать с инновациями, то есть вкладывать большие деньги в развитие нанотехнологий, пока не получат убедительных доказательств их действенности и способности приносить прибыль.
В этой главе обсуждаются общие вопросы состояния микроэлектронной промышленности, стратегия развития нанотехнологических производств, а также коммерческие перспективы некоторых новых устройств и товаров. В конце главы рассматриваются возможности фотоники, которая сейчас выступает одним из главных претендентов на роль того «лидера» среди существующих технологий, который сможет обеспечить дальнейший прогресс вычислительной техники в соответствии с критериями закона Мура.
15.1. Стратегия производства нанотехнологических продуктов
Джордж Томпсон
Реальное использование нанотехнологий зародилось в производстве микроэлектроники, поэтому данная глава книги представляет собой попытку оценить стратегические подходы к коммерческому внедрению нанопродуктов и нанообъектов на основе предыдущего опыта, накопленного именно в микроэлектронике при производстве новых товаров в очень крупных объемах (это и соответствует духу закона Мура). Поэтому глава начинается с общих рассуждений о возможностях внедрения новых технологий и коммерциализации новых продуктов, после чего рассматриваются вопросы, связанные с внедрением собственно нанотехнологий и их особенностями.
История техники знает множество примеров, когда внедрение блестящих новых технологий приводило инициаторов к очевидному коммерческому провалу при выпуске новых товаров, поэтому рассмотрение вопросов стратегии производства нанопродуктов стоит начать с оценки состояния существующего рынка и возможностей, которые предлагают новые технологии. Серьезные коммерсанты никогда не станут фундаментально менять существующую технологию, не убедившись предварительно, что это изменение способно привести к реальным прибылям и преимуществам в конкурентной борьбе. Любая корпорация, занимающаяся инновационными проектами в области нанотехнологий, начинает свою деятельность с серьезной оценки состояния рынка по нескольким позициям. При этом основной проблемой, конечно, выступает вероятность коммерческого успеха запускаемого продукта, поскольку совершенно очевидно, что большинству покупателей и потребителей безразлично, какие конкретно технологии используются при производстве данного товара. Технология (как таковая) не имеет никакого значения для коммерческого рынка и приобретает некую ценность, воплотившись в конкретный товар, пользующийся повышенным спросом.
С коммерческой точки зрения, выбор стратегии определяется отношением к новой технологии. Речь идет о том, что любой коммерсант и инвестор, занимающийся инновационной деятельностью, должен решить для себя основной вопрос: относится ли он к новой технологии лишь как к средству временного, частичного, одноразового улучшения своей продукции или считает ее важным изменением всей существующей системы производства товаров данного класса. Кратковременные и случайные изменения в технологии можно назвать статическими (поскольку они не меняют существенно состояния рынка и уровня производимых товаров), а долговременные и революционные изменения технологий следует называть динамическими, так как именно они в конечном счете определяют развитие науки, техники, производства и бизнеса. Можно даже сказать, что способность отличать простые изменения технологий от революционных преобразований (то есть оценивать масштабы предлагаемых нововведений) является наиболее важной для бизнесмена, связанного с инновационными проектами. Проблеме можно придать философский и психологический смысл, так как любому человеку приходится решать подобные задачи в обычной жизни, пытаясь угадать, является ли какое-то событие (например, встреча с незнакомцем) простой случайностью или поворотным, судьбоносным моментом биографии? С деловой точки зрения это означает, что бизнесмен должен угадать, стоит ли вкладывать небольшие деньги в кратковременные улучшения выпускаемого товара или следует вложить сразу большую сумму в коренную перестройку всего производства.
Предлагаемые нанонаукой процессы и материалы, конечно, относятся к тем революционным и прорывным технологиям, закономерности развития которых очень трудно угадать (можно лишь с уверенностью предсказать, что на этом пути нас ожидают большие неожиданности). Сложность и революционность новых технологий чрезвычайно затрудняют попытки специалистов (и экономистов, и технологов) выработать какую-нибудь разумную стратегию в области коммерциализации нанотехнологий. Поэтому имеет смысл обсудить сначала более простую и распространенную ситуацию, когда новая технология внедряется производство или сбыт какого-то продукта или товара. Естественно, коммерческая ситуация определяется, в первую очередь, стадией так называемого жизненного цикла товара, на которой осуществляется внедрение (понятно, что о новой технологии стоит задуматься на стадии инженерно-конструкторских разработок, а не перед массовым выпуском товара на рынок). Обычно производство любого товара связано с целым набором различных технологий и материалов, не говоря уже о таких иррациональных мотивах коммерческого производства, как мода, реклама и фантастические проекты завоевания рынка.
Даже в самом простом случае, когда речь может идти о применении новых материалов и веществ в уже выпускаемых товарах, возникают серьезные проблемы конкурентоспособности новой технологии по отношению к аналогичным изделиям, исходя из сложных соотношений между степенью улучшения продукта и стоимостью его производства. Обычно предполагается, что потребители быстро отметят реальные преимущества новых продуктов по качеству и стоимости, что позволит производителям быстро захватить целые секторы коммерческого рынка. Однако при этом следует учитывать, что на практике популярность новых товаров вовсе не определяется только стоимостью и качеством. Реальная коммерческая ценность и объем продаж новых продуктов зависят от множества побочных и внешних факторов, помимо очевидных стоимости и качества. В число этих факторов входят функциональность, внешняя привлекательность товара, форма и размеры, надежность, система доставки и обслуживания, стоимость эксплуатации, потребление электроэнергии, необходимость в охлаждении и множество других требований, о которых прекрасно знают коммивояжеры и специалисты по сбыту. Кроме того, при внедрении любого нового товара нельзя забывать о неожиданной возможности возникновения разных юридических и этических затруднений, связанных с опасностью для здоровья, экологией, безопасностью и т. п.
Приступая к планированию, то есть созданию бизнес-плана или так называемого технологического «путеводителя» для возможного внедрения нанотехнологий в схему производства уже существующих товаров, экономист должен прежде всего тщательно изучить основные характеристики нового продукта или материала, а также оценить потребности рынка вообще в новых товарах. Выработка стратегии требует точного перечисления и оценки всех свойств нового материала или процесса, что позволит команде разработчиков определить направления работы. Известно, что рабочее задание команде исследователей иногда дается в очень общей форме (в шутку это именуется выбором между проектированием грузовика или гоночного автомобиля), однако в случае нанотехнологий задача может носить совсем иной характер и состоять, например, в поиске сфер возможного применения совершенно нового, никому не известного материала или технологического процесса! Любые оценки такого рода являются рискованными и ненадежными, но без ясного представления о потребностях рынка, желаниях потребителей и возможностях новых запросах инновационный проект обречен на провал.
Чрезвычайно полезно для планировщиков и дизайнеров составлять полные перечни характеристик продукта и запросов покупателей (такие перечни следует составлять при планировании производства и грузовиков, и гоночных автомобилей), так как это позволяет выявить как явные, так и скрытые возможности новых технологий. Вообще, планировщикам и экономистам следует помнить, что теоретически любой товар или продукт представляет собой специфический «набор свойств», который должен быть достаточно привлекательным для потребителей и обеспечивать при заданной стоимости разумную прибыль фирме-производителю и акционерам.15.1.1. Возможные перспективы
Ниже описываются некоторые особенности новых материалов и объектов, которые могут служить основой для оценки возможностей применения нанотехнологий, однако читатель должен помнить, что эти технологии переживают сегодня период динамического роста и развития. Поэтому любые перспективы в этой области остаются туманными, однако, вообще говоря, именно нанотехнологии являются сейчас стратегическим направлением развития микроэлектронной промышленности. Более того, планировщики всегда должны думать и том, каким образом принятые ими решения могут влиять на развитие самих новых технологий.
Технический и экономический прогноз дальнейшего развития требует понимания и оценки специфических особенностей нанотехнологий и тех характеристик будущих продуктов, которые могут быть обеспечены новыми методами. Серьезный проектировщик должен задуматься также о пересмотре самих характеристик микроэлектронных устройств, поскольку новые технологии могут сделать некоторые из них ненужными. Кроме того, следует помнить, что внедрение нанотехнологий приведет к острой конкурентной борьбе между производителями, что само по себе может изменять параметры рынка сбыта.
В идеальном варианте развития нанотехнологий можно ожидать, что они приведут к дальнейшему непрерывному улучшению свойств выпускаемых товаров, что будет достойно оценено потребителями и заказчиками продукции. В качестве наглядного примера такого непрерывного роста и развития можно привести полупроводниковую промышленность, которая несколько десятилетий снабжала рынок (постоянно возрастающий по разнообразию товаров и объему сбыта) новыми, все более совершенными устройствами. Новые изделия оказывались быстрее, лучше и дешевле, что позволяло бизнесменам и производителям постоянно создавать новые рынки, новые потребности и новые товары, непрерывно наращивая объемы производства и сбыта. Читатель может вспомнить непрерывный процесс замены старых компьютеров на новые, более быстродействующие, эффективные и привлекательные.
Полупроводниковая промышленность смогла обеспечить этот беспрецедентный рост производства, непрерывно повышая качество изделий и столь же непрерывно снижая их стоимость лишь за счет невиданного научнотехнического прогресса в микроэлектронике (транзисторы каждого нового поколения не только значительно превосходили предыдущие по миниатюрности и быстродействию, но и одновременно оказывались более дешевыми). Рост качества и удешевление производства создавали возможности для значительного расширения производства, увеличения объема продаж и получения прибыли, часть которой вновь возвращалась в полупроводниковую технику в виде дополнительных инвестиций в исследовательские работы, разработку новых технологий, создание инфраструктуры и т. д. Такой механизм взаимного усиления и упорядочения процессов физики называют синергетикой, и именно такая модель стала основой невиданного расцвета полупроводниковой техники. Еще раз повторю, что это стало возможным лишь благодаря действию закона Мура, то есть такому течению научнотехнического развития, когда плотность монтажа электронных схем действительно длительное время возрастала со стандартной скоростью (а именно, примерно удваивалась каждые два года). Обобщая сказанное, можно предположить, что в этой закономерности заключается некая естественная синергетическая связь между размерами и качеством электронных устройств, которая и обеспечила в последние десятилетия невиданный расцвет бизнеса и экономики в области электронных технологий.
15.1.2. Определение синергетических связей
Любому технологу, занявшемуся проблемами стратегического планирования в рассматриваемой области, необходимо выяснить прежде всего, какое сложное (синергическое) воздействие может оказать внедряемая технология на свойства и характеристики выпускаемого продукта, учитывая и то, что некоторые параметры могут оказаться бесполезными при использовании новых методик. Серьезный экономист задумается и о сроках внедрения, которые должны быть подобраны таким образом, чтобы заставить большинство потенциальных потребителей «захотеть» обновить используемое оборудование.
Говоря о сроках коммерциализации продукта (то есть о времени, необходимом для приобретения популярности у основной массы заказчиков), нельзя забывать о субъективных факторах. В частности, очень важным обстоятельством коммерческого успеха практически любого нового товара (особенно радиоэлектронного) является то, насколько удачно он «вписывается» в уже существующую систему рынка и дополняет или «украшает» привычный набор изделий в данной области. Новый продукт прежде всего должен прекрасно совмещаться с тем, что называется архитектурой и инфраструктурой области, то есть новые изделия должны дополнять и усиливать возможности ранее установленной клиентами аппаратуры.
Коммерческая оценка новых товаров зачастую основывается вовсе не на реальных потребностях потребителях и преимуществах новых материалов или технических решений, а на многих сложных экономических соображениях. Для экономиста задача сводится вовсе не тому, что новые материалы позволяют выпускать прекрасные изделия в достаточном количестве и по приемлемой цене, а к тому, чтобы угадать потребности рынка в конкретный момент. Это приобретает особое значение для нанотехнологий, поскольку рационально мыслящие заказчики и потребители вполне могут отдать предпочтение существующим привычным, надежным и дешевым устройствам, а не потенциально более ценным продуктам, производимым по новым технологиям.
В настоящее время нанотехнологии, образно говоря, не просто бросают вызов, а буквально «запугивают» представителей бизнеса и производства во многих отраслях науки и промышленности. Многие бизнесмены боятся, что даже частичное использование нанотехнологий в производственных процессах позднее заставит их кардинально менять методы, подходы и номенклатуру выпускаемых изделий. С другой стороны, многие производственники уже понимают, что только внедрение новых технологий может позволить им продолжить улучшение качества выпускаемых товаров, создание новых товаров и расширение рынков сбыта. Кроме того, для многих венчурных предпринимателей и изобретателей новые технологии предоставляют уникальные возможности осуществить «скачок» в развитии и обогнать конкурентов.
Подытоживая сказанное, можно еще раз напомнить, что выработка разумной стратегии при коммерциализации нанотехнологий основана на следующих принципах: ясное представление о научно-технических возможностях нанотехнологий, уверенность в революционной природе новых технологий и неизбежности их быстрого развития, точное знание существующей структуры рынка, его потребностей и ожиданий.
15.2. Современное состояние микроэлектронных технологий
Стивен Гудник
Мне хотелось бы напомнить читателям, как именно осуществлялся рост микроэлектронной промышленности в последние десятилетия. Экспоненциальный рост плотности монтажа интегральных схем, предсказанный законом Мура (и действительно наблюдаемый на практике!), долгое время обеспечивался просто тем, что новые технологии позволяли уменьшать размеры используемых полупроводниковых устройств. Используя более миниатюрные элементы, технологи, естественно, могли значительно уменьшать рабочую площадь интегральных схем и других изготовляемых устройств, незначительно повышая стоимость производства. С другой стороны, уже тогда наметилась тенденция к существенному повышению качества и функциональности новых элементов, что в целом увеличивало размеры интегральных схем, заставляя на ранних этапах производства выращивать все более крупные пластинки кристаллов для чипов.
Вот уже почти тридцать лет «рабочей лошадкой» полупроводниковой промышленности выступают все новые разновидности так называемых полевых МОП-транзисторов (metal-oxide-semiconductor field-effect-transistor, MOSFET). Каждый из них представляет собой структуру из двух проводящих областей (исток и сток, пользуясь физическим жаргоном), разделенных изолированным (оксидным) затвором с каналом, который может находиться в открытом или закрытом состоянии (включено/выключено), что вполне достаточно для создания базового элемента вычислительной или логической схемы компьютера и т. п.
Основной характеристикой этих устройств выступает длительность отпирающего импульса затвора Lgate (называемая диной строб-импульса и соответствующая, грубо говоря, расстоянию между истоком и стоком транзистора), так как уменьшение этого параметра почти автоматически приводит к уменьшению размеров всех остальных размеров устройства по достаточно строгим правилам и закономерностям. Кроме того, с точки зрения физики процессов, уменьшение длины отпирающего импульса означает и сокращение времени переноса требуемого заряда (то есть некоторого числа электронов) от истока к стоку, что, естественно, повышает скорость переключения транзистора и быстродействия логической схемы в целом.
Сказанное объясняет, почему именно этот параметр размеров основного устройства многие авторы считают ключевым и используют для оценки качества полупроводниковых устройств. Собственно говоря, началом зарождения реальных нанотехнологий следует считать момент, когда расстояние между истоком и стоком коммерчески выпускаемых транзисторов стало меньше 100 нм и инженеры действительно начали измерять размеры производимых изделий в нанометрах. На рис. 15.2 представлены полученные на сканирующем электронном микроскопе микрофотографии стандартных полевых ΜОΠ-транзисторов, выпускаемых фирмой Intel. Сегодня фирма относит свои изделия к так называемому поколению «меньше 65 нанометров», а в лабораториях уже создаются образцы с размерами около 15 нм (разумеется, методы их изготовления и формально, и практически относятся именно к нанотехнологиям).
Основная и исключительно важная проблема (как с научной, так и с производстввенной точки зрения) заключается в том, что в изделиях с такими характерными размерами начинают проявляться совершенно новые, квантово-механические особенности и эффекты, приводящие к серьезнейшим изменениям свойств самого вещества. Прежде всего, отметим, что канал транзистора длиной около 15 нм состоит всего из нескольких атомов кремния, вследствие чего понятно, что дальнейшее уменьшение размеров такой структуры невозможно. Это означает, что используемая сейчас полупроводниковая технология достигла физических пределов применимости закона Мура, то есть дальнейшая миниатюризация полевых МОП-транзисторов невозможна.
Реальная ситуация для организаторов производства выглядит достаточно сложной. В частности, уже при размерах устройств около 25 нм, как предсказывали еще авторы документа, известного под названием «Международного путеводителя по полупроводниковым технологиям» (International Technology Roadmap of Semiconductors, ITRS [100] ), длина затвора или толщина слоя диоксида кремния, отделяющая металл от затвора, должна составлять около 1 нм. Длина затвора определяется физическими требованиями возможности контроля сигнала и т. д., но проблема заключается в том, что при этой толщине (составляющей, как отмечалось чуть выше, несколько атомных размеров) чистота материала диэлектрика должна быть исключительно высокой. На расстояниях около 1 нм любые утечки становятся неприемлемыми, как из-за нарушений точности работы самого устройства, так и надежности его работы. Другими словами, производственники должны применять новые диэлектрические материалы с гораздо более высокими показателями.
Следующим фактором, препятствующим дальнейшему уменьшению размеров устройств в соответствии с законом Мура, выступает тот простой факт, что если размеры используемых устройств действительно сводятся лишь к нескольким атомам, то требования к чистоте исходных материалов становятся исключительно высокими. Например, каждый специалист в полупроводниковой технике прекрасно знает о процессах допирования (легирования), когда в кристалл кремния или другого материала случайным образом вводится ничтожное количество атомов другого вещества, изменяющих вольт-амперные характеристики вещества. В достаточно крупных устройствах влияние таких атомов усредняется и создает требуемые значения параметров, однако понятно, что в очень небольших структурах, содержащих лишь несколько атомов, любой «неправильно» помещенный атом примеси может нарушить весь механизм работы полупроводниковой системы. Другими словами, переход к нанотехнологическим, атомарным структурам требует применения материалов с исключительно высокой, атомарной чистотой.
Столь же высокие требования нанотехнологии предъявляют и к точности любых побочных методик (в частности, к точности изготовления соединений, формируемых разнообразными литографическими приемами). Мы вновь сталкиваемся с проблемой случайных флуктуаций или разброса параметров изготовляемых устройств, так как при переходе к атомарным структурам такие флуктуации могут выходить за рамки технологических требований. Ситуация осложняется и тем, что позднее такие устройства должны объединяться в более крупные системы, и тогда проектировщик сталкивается с очень непростой задачей «стойкости» системы в целом к случайным сбоям отдельных элементов.
При переходе к наномасштабам (как в случае описанного сокращения длины затвора) инженеры и технологи вынуждены одновременно решать противоречивые задачи сохранения качества и функциональности материалов, что ставит перед ними сложнейшие производственные проблемы. В частности, в полупроводниковой технике инженерам приходится все чаще уходить от привычной, ставшей классической планарной компоновки устройств и создавать необычные, «объемные» полевые МОП-транзисторы. При этом они не только меняют схемы устройств, но и начинают применять новые, необычные для полупроводниковой техники материалы (кремниевые структуры с предварительными механическими напряжениями, сплавы кремния и германия или даже полупроводниковые соединения, которые раньше были лишь предметом лабораторных исследований). Другими словами, инженерам приходится искать альтернативы кремниевым кристаллам и структурам, которые использовались десятилетиями.
Как упоминалось чуть выше, одним из решений проблемы сокращения длины затвора является использование не планарных, а объемных, трехмерных полупроводниковых структур, которые в результате приобретают все более необычные и непривычные для технологов формы. Например, достаточно давно применяются технологии с так называемым утопленным оксидным слоем (buried layer), изолирующим полупроводниковое устройство от кремниевой подложки, двойными затворами или «окутывающими» затворами, окружающими канал сверху и со сторон. Сами каналы при таких технологиях все чаще приобретают вид нанопроволочных соединений. В качестве типичного примера на рис. 15.3 показана структура одного из самых современных устройств такого типа, полевого транзистора FinFET, в названии которого Fin относится к сложной форме затвора (fin-shaped gate). Структура является трехмерной, а канал в ней напоминает одномерную нанопроволоку сверхминиатюрных размеров. Такая одномерная структура канала может оказаться очень важной при выработке будущих технологий, поскольку канал построен на основе самосборки одномерных проводников (речь в данном случае идет об углеродных трубках).
Помимо проблем с материалами и их обработкой, существуют и более серьезные ограничения на сокращение размеров полупроводниковых устройств, связанные с фундаментальными законами природы, то есть с тем, что на этих расстояниях начинают проявляться квантовые закономерности строения вещества. Например, известно, что на столь малых расстояниях носители заряда – электроны ведут себя подобно волнам и описываются соответствующими уравнениями. При этом возникают новые физические эффекты, такие как квантование (дискретизация) некоторых параметров движения, интерференция волн, туннелирование частиц через энергетические барьеры и т. д. Наличие таких явлений, с одной стороны, нарушает нормальную работу полупроводниковых устройств, но с другой – позволяет создавать при малых размерах устройства совершенно нового типа.
Еще оно важное ограничение связано с дискретностью электрического заряда. Очень небольшие по размеру структуры не могут рассматриваться в качестве некоторой непрерывной электропроводящей среды. При очень малой силе передаваемых зарядов возникают так называемые эффекты дискретности заряда, в результате чего даже отдельный электрон, проникающий по какому-то механизму (например, вследствие туннелирования) из одной области проводника в другую, может приводить к значительному колебанию (флуктуациям) напряжения. Физический механизм такой сверхчувствительности легко объясняется тем, что электрическая емкость С любой системы (определяемая, вообще говоря, через коэффициент пропорциональности между зарядом и напряжением посредством формулы ΔQ = C ΔV) связана с геометрией и меняется скачками при переходе к очень малым размерам. Поэтому при достаточно малых значениях С (~10–17 Ф и меньше) изменение напряжения заряда ΔV, связанное с перемещением одного-единственного электрона (ΔQ = 1,6 х 10–19 Кл), может оказаться больше, чем так называемое термонапряжение полупроводника, составляющее при комнатной температуре 25 мкВ.
Все описанные эффекты ухудшают характеристики широко распространенных полевых МОП-транзисторов (как обычных, так и неклассических) и наглядно демонстрируют, что возможности стандартных методов уменьшения размеров полупроводниковых устройств практически исчерпаны. На первый взгляд может показаться, что общее направление или, образно говоря, «путеводитель» развития полупроводниковой техники заканчиваются тупиком (связанным с фундаментальными законами природы). Однако к будущему стоит относиться с оптимизмом, если вспомнить, что за последние десятилетия физики неожиданно для себя «натыкались» или целенаправленно открыли множество совершенно неожиданных и интересных явлений и закономерностей на границе микромира, которые позволяют создавать устройства и структуры, работающие на новых принципах. Иными словами, развитие полупроводниковой техники привело ученых к пределам применимости старых технологий, но одновременно открыло перед ними принципиально иные возможности миниатюризации и совершенствования устройств, о чем рассказывается ниже.
15.2.1. Перспективные наноэлектронные технологии
Выше уже отмечалось, что по мере того как характерные размеры полупроводниковых устройств уменьшались до нескольких десятков нанометров или даже дальше, физические механизмы и законы, управляющие работой этих устройств, значительно усложнялись. Это не должно удивлять читателя, так как с уменьшением размеров физическая картина требует все более детального описания. Действительно, в макроскопических электротехнических приборах протекание тока напоминает обычный поток непрерывной среды, элементами которой выступают заряженные частицы. Аналогия является настолько полной, что движение такого потока описывается привычными уравнениями гидродинамики жидких сред. С физической точки зрения понятно, что гидродинамическая модель теряет смысл при очень малых масштабах рассматриваемых процессов, и в наносистемах мы должны переходить к рассмотрению дискретных сред вместо непрерывных, то есть описывать электроны в виде отдельных частиц и учитывать особенности их индивидуального поведения.
Переход к созданию и производству так называемых одноэлектронных устройств, естественно, должен приводить к нежелательному снижению их уровня надежности и стандартности характеристик из-за возможности случайных флуктуаций и сложности процессов контроля. С другой стороны, именно эти трудности как бы заранее определяют некоторые грядущие границы применимости наноэлектроники вообще, что будет рассмотрено ниже.
Другое принципиальное отличие наноустройств от их макроскопических аналогов связано с тем, что на малых расстояниях начинают действовать законы квантовой механики. Поведение частиц при этом характеризуется четко выраженным корпускулярно-волновым дуализмом (то есть одновременным проявлением свойств волн и частиц), причем важнейшим характерным размером для определения границ применимости классической теории к описанию движения электрона является так называемая длина волны де-Бройля. Если электрон вступает во взаимодействие с какой-либо структурой, имеющей близкие к этой длине размеры, то его поведение следует описывать скорее методами оптики (а не классической динамики!), то есть в описание должны входить и такие чисто оптические эффекты, как дифракция, интерференция, квантование движения, туннелирование через энергетический барьер и т. п. Естественно, что учет таких явлений принципиально изменяет привычное физическое описание процессов переноса, основанное на законах гидродинамики. Особое значение приобретает и тот факт, что при некоторых условиях волновые свойства электрона могут длительное время сохраняться и на больших расстояниях или в крупных структурах, что заставляет с особым вниманием относиться к когерентности электронных «волн».
С когерентностью волн, описывающих поведение электронов, связана еще одна новая и очень важная парадигма развития компьютерной техники. Дело в том, что на основе фазовых состояний электронных волн теоретически можно создать информационные и вычислительные системы, которые по своим возможностям будут значительно мощнее всех существующих компьютеров, действующих, как известно, на основе простой бинарной логики, связанной с двумя возможными состояниями. Будущие устройства, уже названные квантовыми компьютерами, представляют собой сейчас одно из наиболее перспективных направлений развития вычислительной техники. С другой стороны, из-за упомянутой чувствительности квантовых систем придется постоянно учитывать, что квантовые когерентные состояния являются очень «хрупкими» и могут легко разрушаться при взаимодействии электрона с окружением. В квантовых компьютерах будет возникать множество диссипативных процессов, в первую очередь – из-за колебаний молекул в органических и неорганических материалах самого устройства. Когерентность и другие квантовые эффекты резко ослабляются при нагреве любых атомно-молекулярных структур, вследствие чего для практического наблюдения и использования этих эффектов необходимо работать при низких температурах (для справки отметим, что при комнатной температуре длина когерентности в кристалле кремния составляет всего несколько десятых долей нанометра).
Вообще говоря, квантовые эффекты в полупроводниковой технике сейчас выступают в несколько необычной и даже забавной роли. С одной стороны, как отмечалось выше, они являются основным препятствием к дальнейшей миниатюризации и совершенствованию привычных полевых МОП-транзисторов на основе кремния. С другой стороны, при отказе от весьма распространенного и ценного полевого эффекта, эти же квантово-механические явления позволяют создать целый ряд совершенно новых устройств, работающих на иных принципах и имеющих гораздо меньшие размеры. К числу физических явлений, которые начинают проявляться в нанометрическом масштабе и вполне могут быть использованы для конструирования новых приборов, следует отнести, прежде всего, квантовую интерференцию, отрицательное электрическое сопротивление, одноэлектронные процессы и т. п. Особую ценность многим квантовомеханическими эффектам придает их связь именно с наномасштабами процессов и устройств, а не с конкретными материалами, то есть новые принципы могут быть реализованы в самых разных системах (металлы, полупроводники, нанопроволоки, углеродные нанотрубки, молекулярные соединения и т. п.). Некоторые из этих разнообразных возможностей более подробно рассматриваются ниже.
Еще раз повторим, что как только размеры используемых структур становятся меньше характерной длины фазовой когерентности, физическая картина изменяется и протекающие через вещество электроны начинают проявлять квантовые, волновые свойства, характеризующиеся интерференцией, туннелированием через энергетический барьер, квантованием энергии и импульса и т. п. Свойства таких систем еще требуют изучения, систематизации и классификации. Например, известный физик Рольф Ландауэр из фирмы IBM сумел в очень элегантной теоретической работе показать, что уравнения, описывающие характеристики одномерного проводника (типа нанопроволоки), почти совпадают с теми, которые используются для описания давно применяемых в физике электромагнитных волноводов. Напомним, что такие волноводы обладают несколькими «режимами» работы, проводимость которых ограничена значением фундаментальной константы
Квантование проводимости вещества было впервые экспериментально доказано в работах конца 80-х годов, осуществленных в лабораториях университетов Кембриджа и Дельфт (Голландия) на специально изготовленных полевых транзисторах при очень низких температурах. Характерной особенностью этих транзисторов был так называемый «расщепленный» затвор, создающий одномерное устройство с полевым эффектом. Позднее выяснилось, что квантование проводимости в разной форме проявляется во многих явлениях переноса и в самых разных системах (общие флуктуации проводимости, шумы, квантовый эффект Холла и т. п.). На основе аналогии этих явлений с уже известными эффектами (в поведении пассивных микроволновых структур) было предложено много схем и устройств, использующих новые явления. Из них стоит отметить так называемые «направленные» элементы связи (ответвления) и вычислительные квантовые устройства на связанных волноводах. Интересные результаты были получены исследователями из Лундского университета (Швеция), изучавшими так называемые разветвленные структуры с баллистическим механизмом переноса электронов (баллистическая мода переноса наблюдается в полупроводниках при очень малой толщине проводящего материала и характеризуется отсутствием электрического сопротивления). В этих работах была доказана возможность создания устройств нового типа (нелинейных переключателей, простейших логических устройств), работающих на квантовых эффектах даже при комнатной температуре.
Выше уже отмечалось, что квантовые эффекты не позволяют просто уменьшать размеры уже существующих полевых МОП-транзисторов. По этой же причине завершаются неудачей многие попытки создать квантовые когерентные устройства, исходя из их аналогии с волноводами. Исследователям никак не удается обеспечить точную работу таких волноводов из-за квантовых флуктуаций, связанных как с наличием случайных атомов примесей в материале, так и из-за сложности регулирования процессов и размеров в наномасштабе вообще. Со временем эти недостатки будут преодолены, однако следует помнить, что фундаментальными ограничениями для наноустройств этого типа останутся характерная длина когерентности и время существования квантовых состояний с фазовой когерентностью. Это заставляет еще раз задуматься о новых материалах для электронной промышленности, поскольку эти характерные величины имеют очень малые значения для кремния при комнатной температуре.
В последние годы ученые все чаще пытаются использовать для создания наноустройств еще одну чисто квантовую характеристику электронов или любых других заряженных частиц. Речь идет о «спине», под которым физики подразумевают внутренний (иногда его называют собственным) магнитный момент, присущий всем элементарным частицам, обладающим электрическим зарядом. Наличие спина обнаруживается при взаимодействии частиц с полем и проявляется в том, что спин в электромагнитных полях может иметь лишь два направления или ориентации, которые условно можно назвать спин-вверх и спин-вниз. Этому квантово-механическому свойству вещества за весь XX век не удалось подобрать удачного классического аналога или объяснения, а его название (оно происходит от английского слова
Далее, при уменьшении размеров обычных транзисторов исследователи сталкиваются с проблемой обеспечения исключительно высокой чистоты используемых материалов, так как даже один случайный атом примеси может менять характеристики сверхмалых полупроводниковых устройств. Однако, преодолев это препятствие и научившись реально манипулировать отдельными электронами в наномасштабных системах, ученые получили возможность создать целый набор совершенно новых типов устройств или даже приборов. Для пояснения принципов и особенностей работы таких одноэлектронных систем можно рассмотреть задачу о емкости одноэлектронного транзистора с очень небольшим туннельным переходом (речь идет о емкости системы из двух очень малых проводников, разделенных сверхтонким слоем изолятора).
Как уже говорилось выше, электрическая емкость такой системы теоретически представляет собой коэффициент пропорциональности между разностью потенциалов этих проводников и разностью их зарядов (отрицательного и положительного). В простейшей, школьной модели проблема емкости рассматривается на примере двух параллельных обкладок конденсатора, разделенных слоем изолятора. В применении к рассматриваемой структуре, туннелирование одного-единственного электрона между слоями проводников должно приводить к изменению электростатической энергии системы на величину e2/C. Поэтому изменение емкости (которая, напомним, по своей физической природе связана с геометрией) в очень малых системах может оказаться больше, чем характерное значение тепловой энергии (равное 3kT/2), вследствие чего может возникнуть эффект так называемой «кулоновской блокады», уменьшающей проводимость системы для преодоления требуемого электростатического барьера. Этот эффект позволяет экспериментаторам реально регулировать «поштучное» движение электронов вдоль канала проводимости (в данном случае перехода в транзисторе), контролируя тем самым напряжение.
Этот эффект наглядно иллюстрируется данными рис. 15.4, описывающими механизм действия так называемого одноэлектронного транзистора, состоящего из двух туннельных переходов, соединенных проводящим «островком» или «квантовой точкой» с вторичным источником напряжения
Рис. 15.4. Схема устройства одноэлектронного транзистора (single-electron transistor, SET), состоящего из двух туннельных переходов, соединенных проводящим «островком», на который через емкость затвора подается смещающее напряжение V. Как показано на рисунке слева, в обычном (нерезонансном) состоянии такой системы туннелирование электронов невозможно из-за широкой запрещенной зоны. Подача через затвор на проводящий «островок» требуемого смещающего напряжения создает в системе резонанс (правая часть рисунка), при котором электроны по одному туннелируют через барьер, в результате чего возникают характерные пики проводимости
Другим направлением быстрого и перспективного развития функциональных электронных наноустройств стала самосборка (самоорганизация) разнообразных структур из полупроводниковых нанопроволок (ПНП) и углеродных нанотрубок. Особое внимание в последнее десятилетие вызывали именно ПНП, поскольку выяснилось, что они обладают очень интересными особенностями проводимости (вольт-амперными характеристиками), позволяющими использовать их в качестве резонансных туннельных диодов, одноэлектронных транзисторов и структур с полевым эффектом. В самое последнее время интерес к изучению ПНП дополнительно усилился после того, как была доказана возможность направленной самосборки ПНП в процессе эпитаксиального выращивания.
На рис. 15.5 приведена полученная на сканирующем электронном микроскопе микрофотография характерной структуры такого типа, изготовленной методом сложного эпитаксиального выращивания, в котором принимают участие компоненты, находящиеся в газовом, жидком и твердом состоянии. Изготовляемые этим методом нанопроволочные структуры могут относиться как к классу простых, одноэлементных полупроводников (Si, Ge), так и к интерметаллическим полупроводникам (типа III–V). Этот факт является исключительно важным с точки зрения коммерциализации и производства, поскольку он сразу позволяет использовать при их изготовлении стандартные, давно разработанные и высокоэффективные технологические приемы существующей полупроводниковой промышленности (контролируемое легирование в процессе роста, изменение состава, позволяющее создавать так называемые резкие D-гетеропереходы, и т. п.). Используя методы самоорганизации ПНП, некоторые группы исследователей (в частности, в Гарвардском и Лундском университетах) смогли синтезировать и продемонстрировать возможности целого ряда интересных в коммерческом плане структур, таких как нанопроволочные полевые транзисторы, биполярные устройства, инверторы на дополняющих структурах и т. п. На основе ПНП со специально изготовленными гетероструктурами уже созданы резонансные туннельные диоды, одноэлектронные транзисторы и другие наноэлектронные устройства. Кроме того, исследователи все чаще задумываются о возможностях использования организованных массивов или решеток из ПНП, что, естественно, ставит перед ними новые технологические задачи, связанные с обеспечением требуемого распределения ПНП и их направленности.
Очень важное направление исследований возникло после того, как выяснилось, что углеродные нанотрубки, представляющие собой еще одну структурную форму атомарного углерода, обладают множеством интересных физико-химических особенностей. На рис. 15.6, а представлены некоторые возможные, все более усложненные структуры из атомов углерода, завершающиеся изображением конфигурации в виде нанотрубки с вершиной в виде полусферы, представляющей собой половину знаменитой молекулы C60 (бакибол). Легко заметить, что эта структура в целом практически является «сверткой» так называемой графеновой пленки углерода (из шестигранных колец), свернутой соответствующим образом в трубки диаметром несколько нанометров. Исключительно важным и принципиальным открытием стало обнаружение того факта, что трубки такого типа, свернутые разных направлениях и соединенные между собой по-разному, могут образовывать новые материалы с совершенно неожиданными свойствами. Химики и физики давно знакомы с тем, что направление «закрутки» структуры может существенно менять физико-химические свойства вещества, и обозначают этот параметр термином «хиральность». Структуры из углеродных нанотрубок, в зависимости от хиральности, неожиданно могут оказываться металлами, полупроводниками или изоляторами, что, естественно, вызывает огромный интерес у материаловедов и технологов. Особое значение это открытие имеет для специалистов по полупроводниковой технике, поскольку позволяет им обобщить теоретические представления о всех материалах, используемых в информационных технологиях, поскольку устройства связи, проводники, диэлектрики оказываются разновидностями одних и тех веществ в разных структурных состояниях. На рис. 15.6, б дана схема и характеристики полевого транзистора, созданного специалистами фирмы IBM на основе углеродных нанотрубок и пригодного для использования в простейших логических и вычислительных устройствах. Стоит добавить, что проводимость таких нанотрубок очень сильно меняется при любых процессах присоединения атомов и молекул к стенкам или концам структуры, что делает подобные устройства почти идеальными датчиками для регистрации химических соединений, биологических агентов и т. п. Естественно, эта особенность НПН и трубок привлекла внимание разработчиков и производителей разнообразных химических и биологических датчиков. Для технологов основные проблемы заключаются в изучении процессов роста структур, особенно связанных с обеспечением заданной хиральности и направленности углеродных трубок, а также методов соединения трубок с материалом подложки и других побочных методик, необходимых для организации промышленного производства.
Представляется очевидным, что на этом пути миниатюризации мы быстро приходим к электронным устройствам, сформированным внутри отдельных молекул, вследствие чего это направление давно получило у физиков название молекулярной электроники или просто мольтроники (moltronics). Типичным примером устройств такого типа может служить показанный на рис. 15.7 наномасштабный электрический контакт в виде органической молекулярной цепочки и соответствующей ему схемы. Необычные функциональные свойства таких молекулярных контактов обеспечиваются боковыми химическими группами или молекулами. Например, показанная в правой части рисунка молекулярная цепочка (изученная Марком Ридом из Йельского университета и Джеймсом Туром из университета Райса) характеризуется так называемой «отрицательной дифференциальной проводимостью» вольт-амперной характеристики, то есть величина протекающего через нее тока уменьшается с ростом прилагаемого к контактам напряжения! С точки зрения электротехники мы имеем дело просто с «отрицательным» сопротивлением, что может быть использовано для создания новых электрических схем и устройств разного назначения (новые типы усилителей сигнала, создание бистабильных систем и т. п.). Другим перспективным направлением развития молекулярной электроники стали логические устройства нового типа и т. п.
Очень интересной особенностью молекулярных систем является их способность к дальнейшей самоорганизации, приводящей к созданию сложных функциональных структур и устройств. Именно такая самоорганизация по заданным «шаблонам» обеспечивает построение сложнейших биологических структур в живых организмах и множество природных явлений, которые биологи объединяют термином саморепликация. Известно, что стоимость технологических линий для производства полупроводниковых устройств непрерывно растет по экспоненте и уже достигает миллиардов долларов (что, кстати, можно считать еще одним проявлением действия закона Мура!). Удорожание производства по принципу «сверху вниз» заставляет многих исследователей все чаще рассматривать методы самосборки «снизу вверх» в качестве возможной альтернативы. Такие методы обычно называют биомиметическими, чтобы подчеркнуть их сходство с биологическими процессами, но, к большому сожалению технологов и инвесторов, в настоящее время ученые не могут пока теоретически описывать и практически воспроизводить процессы самосборки в больших масштабах.
Еще одна очень сложная проблема в понимании и использовании молекулярных электронных устройств состоит в том, что в их поведении необходимо тщательно изучить связь их собственного поведения с состоянием электрических контактов. В традиционных устройствах такая проблема практически не возникает, поскольку контакты считаются почти идеальными, а их роль заключается лишь в соединении устройств с внешним миром, источниками тока и т. п. Работая с молекулярными устройствами, исследователи должны постоянно учитывать зависимость их характеристик от флуктуаций сопротивления и паразитических токов в самих контактах. С точки зрения теории систем, ситуация объясняется очень просто и сводится к тому, что при экспоненциальном росте плотности монтажа число соединений между устройствами возрастает в совершенно немыслимых пропорциях, в результате чего надежность системы в целом начинает определяться не надежностью самих элементов системы, а совокупностью их соединений. В наноустройствах роль соединений становится настолько доминирующей, что мы должны как минимум рассматривать контакты в качестве важной составляющей части всей системы (разумеется, такая точка зрения является совершенно непривычной и чуждой любому радиотехнику и производственнику). Физический смысл проблемы прекрасно иллюстрирует показанная на рис. 15.7 схема молекулярного переключателя, в которой размеры и свойства контакта определяют, собственно говоря, основные параметры устройства в целом, то есть контакт, в некотором смысле, и представляет собой устройство. Для развития молекулярной электроники это обстоятельство может сыграть решающую роль, как в теоретическом, так и в практическом отношении.
15.3. Фотоника
В последние годы фотоника стала все чаще рассматриваться в качестве альтернативы электронике во многих отраслях науки и техники, связанных с коммуникациями или информационными технологиями. Эту тенденцию легко объяснить тем, что использование фотонов вместо электронов в процессах передачи и переработки информации создает существенные преимущества, прежде всего, вследствие быстродействия и помехоустойчивости фотонных каналов связи. Результатом возрастающего интереса исследователей и технологов стала быстрая миниатюризация множества оптических устройств (резонаторов, волноводов, интерферометров и т. д.). На этой основе уже возникла мощная отрасль производства, позволяющая выпускать различные устройства такого типа с размером структур около 100 нм и меньше. Конструкторов и технологов, занятых разработок фотонных устройств, очень часто вдохновляют те же идеи и тенденции, на основе которых происходила и происходит миниатюризация электронной техники.
Фотонные вычислительные устройства не только значительно превосходят полупроводниковые аналоги по быстродействию, но и избавляют пользователей от многих сложностей, связанных с тепловыделением и электропитанием. С другой стороны, слабым местом и источником постоянного беспокойства при использовании любых приборов и устройств на основе фотоники было и остается обеспечение надежности электрооптических переключателей, позволяющих преобразовывать электрические сигналы в оптические и обратно. Решение проблемы быстрого и надежного преобразования таких сигналов имело бы огромное значение для коммерческого приложения и информационных технологий в целом. Кроме того, эта задача представляет особый интерес для применения в военной сфере, где фотоника рассматривается в качестве весьма перспективного направления развития многих отраслей (средства связи, датчиков, радаров и т. д.), в которых требуется быстрая и надежная обработка больших массивов оптической и иной информации.
Для внедрения в практику последних достижений в области кремниевой оптоэлектроники необходимо разработать достаточно дешевые и надежные источники света многочастотного типа. Речь идет не столько о принципиальной возможности повышения эффективности, а о чисто технических задачах создания новых и недорогих материалов и устройств. Уже сейчас применение кремниевых КМОП-структур в аппаратуре ограничивает возможности уплотнения, регулирования и обработки большого числа параллельных потоков оптической информации в едином чипе, а дальнейшее развитие этой области настоятельно требует создания следующего поколения микропроцессоров, снабженных оптоэлектронными переключателями. Некоторого снижения стоимости аппаратуры можно ожидать от внедрения оптических волноводов из материалов типа SOI (silicon on insulator, кремний на изоляторе), способных заменить полупроводниковые материалы типа GaAS, InP и ниобата лития LiNbO5, используемые сейчас в телекоммуникационных и информационных устройствах.
Главными недостатками существующей кремниевой оптоэлектроники остаются низкие значения коэффициентов усиления сигнала и эффективности светового излучения отдельными чипами. Исследователи затратили много времени и средств, пытаясь создать достаточно эффективные лазеры на кремниевых кристаллах, однако, к сожалению, им пока не удалось добиться серьезного успеха, хотя разработки в наиболее перспективных направлениях (усиление в пористом кремнии, создание волноводов из легированного эрбием кремния) продолжаются.
Изделия кремниевой нанофотоники исключительно малы, и поэтому многие из них (например, спектральные мультиплексоры) можно легко «вводить» в обычные электронные чипы, не нарушая плотности монтажа. В настоящее время многие оптические наноустройства можно изготавливать на основе стандартных и дешевых материалов полупроводниковой техники (таких как кремний на изоляторе, арсенид галлия и фосфид индия), поэтому нанофотоника развивается главным образом за счет сочетания фотонных и электронных компонент, позволяющего наиболее эффективным образом использовать их преимущества. Размеры многих оптических устройств могут быть значительно уменьшены за счет замены традиционных материалов (стекло, ниобат лития) на кремний, арсенид галлия, фосфид индия. Такие сверхмалые оптические устройства могут быть в дальнейшем объединены в единую систему, что, возможно, позволит воплотить в жизнь мечту специалистов по информационным технологиям о создании эффективного и многофункционального оптического устройства переработки информации, размещающегося на отдельном чипе. Более того, поскольку такие устройства могут, как упоминалось выше, создаваться на основе обычных полупроводниковых материалов, разработчики вполне могут вводить их в уже существующие приборы, создавая гибридные электронно-фотонные системы с очень сложной структурой.
Возможность использования в нанофотонике кристаллических пластин из кремния на изоляторе имеет огромное значение, если вспомнить о наличии весьма развитой технологии кремниевой электроники. Созданные на основе таких материалов новые оптические наноустройства (резонаторы, фильтры, волноводы, модуляторы, детекторы и т. п.) могут быть легко интегрированы в существующие системы на чипах, не говоря уже о том, что их можно будет легко и быстро внедрить в производство. Кроме того, новые устройства обещают значительно расширить функциональные возможности существующих схем с КМОП-структурами, особенно при создании высокоэффективных транзисторов.
Очень важной технической проблемой является разработка генераторов с синхронизированными модами, позволяющими одновременно подавать выходные сигналы на большом числе частот с высокой надежностью. В оптических чипах с пассивной фильтрацией и обработкой информации входной сигнал обычно сильно искажается из-за разнообразных потерь (так называемые вносимые потери, потери в волноводах, резонаторах и т. д.), вследствие чего необходима также разработка для таких устройств методов усиления входного сигнала перед обработкой. Надежная и качественная синхронизация мод требует использования в схемах резонаторов с высокой добротностью и высококачественных оптических модуляторов, и эти устройства уже сейчас практически могут быть созданы в чипах из кремния на изоляторе. В сущности, сегодня разработаны все основы для создания кремниевых устройств, включающих в себя внутренний генератор света с синхронизацией мод, и главной нерешенной проблемой остается усиление сигналов в оптическом диапазоне. Конечной целью разработок в этом направлении остается создание многочастотного источника оптического излучения, интегрированного с системой обработки информации в рамках единого оптоэлектронного чипа.
В самое последнее время внимание исследователей привлекают разнообразные фильтры, изготовляемые на основе оптической связи дисковых и кольцевых резонаторов. Новые методы оказались эффективными для стеклянных световодов разных видов, включая монолитные и составные (оптические волокна с наполнителем в виде микросфер). Группа, возглавляемая Литтлом, недавно разработала устройство в виде сложной решетки (8 х 8) с планарной геометрией, в которой над световодами размещены диски из стекла с очень высоким показателем преломления. Такая конструкция позволяет обеспечить высокие значения коэффициента Q (добротности), то есть создать оптические фильтры с высоким спектральным разрешением.
Минимальные размеры устройств, обеспечивающих связь между дисками резонаторов и волноводами, составляют 150–500 нм, так что они уже сейчас могут изготавливаться на основе наиболее развитых литографических технологий (например, с использованием ультрафиолетового излучения, электронных пучков и т. п.). Дальнейший прогресс в области практического применения таких устройств зависит от того, удастся ли использовать для их производства более распространенные, дешевые и простые литографические методики, обеспечивающие достаточное разрешение.
Очень важным направлением миниатюризации фотонных устройств и их интеграции в сложные системы является использование так называемых фотонных кристаллов. Они представляют собой искусственно создаваемые периодические наноструктуры, сформированные таким образом, что в них электромагнитные волны некоторых частот (или даже диапазонов частот) не могут распространяться вообще, независимо от направления. Например, на основе планарных фотонных кристаллов можно создать миниатюрный и очень эффективный нанорезонатор, позволяющий локализовать мощные электромагнитные поля в очень малых объемах в течение длительного времени. Более того, на основе фотонных кристаллов могут быть созданы резонаторы, позволяющие «концентрировать» свет в воздухе, что делает такие устройства весьма перспективным инструментом изучения процессов взаимодействия между светом и веществом в нанометровом масштабе. Изготовление и исследование свойств наноразмерных оптических резонаторов сейчас является одним из самых интересных и перспективных направлений развития фотоники, представляющим большую практическую и научную ценность.
Например, очень интересным представляется использование фотонных устройств для создания биодатчиков новых типов. Метод основан на том, что, помещая микродозы органических веществ в описанные выше резонаторы и подвергая эти образцы воздействию очень мощных электрических и оптических воздействий, можно получить для этих веществ так называемые оптические сигнатуры (зависимости параметров выходного сигнала от длины резонатора). Вследствие малых размеров резонаторов такой подход теоретически позволяет создать принципиально новые интегральные спектроскопические системы (например, объединить на одном чипе все возможности рамановской спектроскопии). Кроме того, следует отметить, что высокая добротность нанорезонаторов в фотонных кристаллах (коэффициент Q в них часто имеет значения > 10000), в сочетании с их исключительно малыми размерами (около 5 мкм), делают такие кристаллы самым перспективным материалом для разработок разнообразных мультиплексных устройств в системах уплотнения и переработки оптических сигналов.Общие выводы
В заключение можно констатировать, что в настоящее время микроэлектронная промышленность (составляющая весьма важный сектор экономики США в целом) переживает большие трудности, связанные с тем, что существующие технологии исчерпали физические пределы возможного использования КМОП-структур, лежащих в основе полупроводникового производства. Долгие годы и даже десятилетия своеобразным «метрономом и компасом» развития микроэлектронной промышленности служил знаменитый закон Мура, однако сейчас развитие соответствует плато на S-образной кривой роста, так что ближайшее десятилетие будет характеризоваться лишь незначительными улучшениями качества продукции, а не непрерывным ростом качества и эффективности. Возможно, что впоследствии, после периода некоторого замедления темпов развития, будут разработаны новые методы и технологии (к которым в первую очередь следует отнести фотонику и создание новой, так называемой ошибкоустойчивой архитектуры), позволяющие микроэлектронике по-прежнему развиваться по экспоненте закона Мура.
Глава 16 Адресная доставка лекарств
Джинджун Ченг, Сюзи Хуанг Пун
В классической фармацевтике любые лекарственные препараты назначаются пациенту в форме так называемых разовых доз с указанием числа приемов и методов введения (обычно прием перорально или инъекция заданного типа). Целью и результатом этих методик является создание и поддержание определенной концентрации вводимого препарата в крови пациента. Обычно сразу после введения лекарства его концентрация в крови «подскакивает» и даже несколько превышает требуемый уровень, но затем быстро спадает (вследствие разложения препарата, его вывода из организма и т. д.), после чего происходит прием следующей разовой дозы и т. д. При постоянном вводе разовых доз в крови организма достаточно быстро устанавливается требуемая врачом концентрация лечебного препарата, которая сохраняется в течение всего курса лечения, как показано на рис. 16.1. В 1970-х годах возникла и развилась новая медицинская концепция, основанная на контролируемой «доставке» лекарств с использованием вносимых в организм или даже в отдельные органы носителей, из которых затем необходимый препарат выделяется в заданном режиме и требуемых количествах. В идеальном варианте лекарственные препараты из такого «контейнера» выделяются по программе, поддерживая в течение длительного времени оптимальный уровень содержания препарата в крови или конкретном органе, в результате чего достигается максимальный лечебный эффект. Первым лекарством такого типа, разрешенным к применению в США, стал используемый при лечении рака мозга хемотерапевтический препарат Gliadel на биополимерной основе, которая обеспечивала медленное, постепенное выделение требуемого вещества внутри организма. Покрытые препаратом Gliadel кристаллиты хирургически вводились непосредственно в злокачественную опухоль, а затем «выделяли» требуемое вещество на заданном месте в течение нескольких месяцев.
Перспективы предлагаемого направления можно оценить, если вспомнить, что множество очень ценных медицинских препаратов не применяются (или даже не доходят до клинических испытаний) вследствие присущих им чрезвычайно сильных побочных эффектов. Например, к глубокому сожалению врачей и пациентов, большинство низкомолекулярных хемотерапевтических препаратов представляют собой очень токсичные и плохо растворимые вещества. С другой стороны, многие ценные препараты на основе белков и нуклеиновых кислот очень неустойчивы и часто легко разрушаются внутри организма при обычных физиологических условиях. Создание системы временной «защиты», обеспечивающей сохранность и доставку препаратов в нужные органы пациента, представляет исключительную ценность для фармакологии и медицины вообще. Во многих случаях такие системы могут стать принципиальным фактором лечебной процедуры, например, когда исключительно ценный препарат оказывается малорастворимым, нестабильным в условиях организма и т. п.
Использование различных технологий описываемого типа позволяет решать несколько задач медицины и фармакологии: повысить эффективность используемых препаратов, обеспечить большие удобства пациентам, продлить время хранения и гарантийные сроки применения многих редких лекарств и т. д. Применение этих технологий связано с развитием конкретных методов направленной доставки препаратов, что включает в себя достаточно сложные задачи создания биосовместимых материалов или устройств, необходимых для применения этих методов, а также разработку сложных и интересных конкретных вариантов выделения нужных веществ в заданных тканях или органах организма пациента в требуемые моменты времени.
Методы применения новых устройств и лекарственных средств мало отличаются от тех, которые уже используются в традиционной медицине, то есть препараты могут вводиться заглатыванием (перорально), ингаляцией, инъекцией, через кожу (трансдермальный ввод) и т. д. Наиболее привычным и распространенным методом остается простое заглатывание лекарств, и в 2003 году к этому классу относились примерно 50 % выпускаемых на рынок препаратов, а доля лекарств, вводимых в организм другими путями (ингаляцией, через кожу, инъекцией или имплантацией, в виде капель) равнялась 19 %, 12 %, 10 % и 7 % соответственно. Стоит отметить, что за последние тридцать лет в методы введения лекарств в организм значительно расширились, что обусловлено как чисто научными успехами, так и использованием новых технологий в фармацевтической промышленности. Прогресс в этой области во многом связан с широким применением биотехнологий. По оценкам специалистов [101] , объем соответствующего рынка фармакологической промышленности США (который в 2003 году составлял 43,7 миллиарда долларов) будет возрастать примерно на 11 % в год в течение ближайших нескольких лет.
16.1. Использование нанотехнологий для направленной доставки препаратов
Нанотехнология удивительно подходит для решения проблем направленной доставки лекарственной препаратов в организме, во-первых, в силу своей междисциплинарной природы, а во-вторых – из-за присущей ей общей тенденции к миниатюризации изделий. Поэтому представляется естественным, что за последнее десятилетие наноматериалы и нанотехнологии неоднократно и очень успешно использовались при решении разнообразных задач фармакологии вообще и доставки лекарственных препаратов в частности. Первые попытки такого рода относятся еще к 1970-м годам, когда (без упоминания новых представлений и технологий) было предложено использовать наноразмерные частицы в качестве носителей для введения противораковых препаратов в больные органы. Эти опыты оказались весьма успешными, и на их основе возникло новое направление исследований, в результате чего для указанных целей сейчас используется множество видов наночастиц, из которых можно выделить, в первую очередь, биополимерные носители.
В качестве конкретных систем, перспективных для практического применения, ниже подробно рассматриваются полимерные конъюгаты, полимерные мицеллы, наносферы, нанокапсулы и так называемые полиплексы. Кроме того, для направленной доставки лекарств часто используются и сложные наночастицы, созданные из неорганических материалов или металлов. В частности, за последние годы в качестве носителей лекарственных препаратов все чаще стали использовать биочипы и микроиглы. Учитывая бурное развитие нанотехнологических материалов и методов, можно не сомневаться, что в ближайшее десятилетие мы станем свидетелями весьма существенного прогресса в области направленной доставки лекарственных препаратов.
16.1.1. Наночастицы и направленная доставка препаратов
Использование наночастиц для направленной доставки лекарственных препаратов преследует обычно одновременно две разные цели: улучшение так называемой фармокинетики (поддержания необходимого уровня содержания препарата в крови и тканях для более эффективного его усвоения) и повышение химической стойкости самих лекарств. Дело в том, что любой живой организм снабжен целым рядом защитных механизмов, нацеленных на выделение или биологическое разрушение всех чужеродных соединений и веществ, поступающих извне. Например, большинство вводимых в организм извне небольших молекул очень быстро удаляется из крови при попадании в почки. Наиболее удобным для медицинского использования оказываются частицы с размерами в диапазоне от 5 до 200 нм, так как частицы крупнее 5 нм не захватываются в почках, а частицы с размерами меньше 200 нм могут достаточно долго оставаться внутри клеток, не подвергаясь воздействию макрофагов (которые реагируют на более крупные посторонние объекты). Наночастицы удобнее всего принимать в виде обычных пероральных лекарственных средств.
Начиная с 2000 года рынок пероральных средств направленной доставки лекарственных препаратов непрерывно расширяется со скоростью около 8,6 % в год (стоит отметить, что рост связан в основном с продажей белковых препаратов). Известно, что большая часть микрочастиц проникает в организм, всасываясь через стенки кишечника. Проникающая способность через стенку при этом обычно обратно пропорциональна размеру частиц, что естественно делает наночастицы чрезвычайно удобными носителями любых веществ и препаратов. Сказанное не означает, что наночастицы не могут вводится в организм другими перечисленными выше методами, вследствие чего продолжаются разработки многих других методик и средств. Ниже последовательно рассматриваются существующие типы наносоединений и наноустройств, используемых для направленной доставки лекарственных препаратов, их достоинства и недостатки, а также некоторые перспективы дальнейшего развития.
16.1.1.1. Полимерные конъюгаты
Полимерные конъюгаты (этим термином объединяют химически связанные с полимерной основой препараты и просто молекулярные соединения на полимерной подложке) имеют размеры от 5 до 20 нм и представляют собой наиболее простой тип наночастиц, используемых в фармакологии. С учетом медицинского назначения таких частиц для их создания обычно используются легкорастворимые в воде полимеры. В качестве основы применяются как синтетические (например, известный полиэтилен-гликоль), так и естественные полимеры (например, декстрин), способные присоединять к себе небольшие гидрофобные молекулы и тем самым при необходимости придавать последним недостающую им способность растворяться в воде, что препятствует их применению в медицине. Преимущества использования полимерной подложки в качестве носителя можно наглядно показать на примере истории применения известного хемотерапевтического препарата под названием камптохецин. Несмотря на лечебную ценность, его использование раньше сильно ограничивалось тем обстоятельством, что он практически не растворяется в воде и других удобных для применения средах. Ситуация полностью изменилась при использовании подложки, так как присоединение молекулы камптохецина к полимерному носителю (на основе циклодекстрина) позволяет повысить растворимость этого препарата на три порядка!
Небольшие молекулы или белки обычно связываются с полимерной основой при помощи механизма так называемой конъюгации (сопряжения связей в молекуле). Такие соединения слабо «захватываются» очистительными механизмами почек человека, что и позволяет им длительное время циркулировать с кровью внутри организма. Например, весьма эффективным средством при остром лимфобластном лейкозе является L-аспарагиназа, которую раньше больным приходилось принимать 2–3 раза в неделю, поскольку эта молекула легко удалялась из крови почками (врачи называют этот процесс клиренсом, или почечной фильтрацией). В настоящее время федеральные власти США дали разрешение на применение препарата с коммерческим названием ONCASPAR, производимого фирмой Enzon и представляющего собой конъюгат PEG-L-аспарагиназу (то есть L-аспарагиназу на носителе из полиэтиленгликоля, PEG), безусловным и важным преимуществом которого является то, что его можно принимать один раз в две недели. Полиэтиленгликоль вообще оказался очень удобным носителем для лекарственных препаратов. В продаже уже появились и другие лекарства описанного выше типа, например, применяемый при лечении острых форм СПИДа препарат ADAGEN фирмы Enzon (PEG-аденозин-деаминаза) и PEG-интерферон, используемый при лечении гепатита С (выпускается фирмами Roche and PEG – INTRON и Schering– Plough под коммерческим названием PEGASIL) [102] . В настоящее время целый ряд аналогичных лечебных препаратов (конъюгаты молекулярных и белковых веществ на полимерной основе) проходит клинические испытания. Особо следует отметить препарат Paclitaxel (разработанный и запатентованный совместно фирмами American Pharmaceutical Partners и American BioScience), который проходит завершающую фазу клинических испытаний и обещает стать весьма эффективным средством в лечении метастаз при раке молочной железы.
В последнее время внимание специалистов привлекают так называемые дендримеры, представляющие собой симметричные и монодисперсные макромолекулярные соединения в виде сложных глобул, типа показанной на рис. 16.2. Иногда их называют древовидными полимерами, поскольку структура напоминает «ветви», послойно растущие вокруг центрального ядра. Размеры таких систем достаточно легко контролируются (например, подавлением роста молекулярных цепей на очередном этапе ветвления структуры), что позволяет использовать их в качестве носителей лекарственных препаратов.
Рис. 16.2. Схематическое представление дендримера, используемого в качестве носителя для направленной доставки лекарственного препарата в организме. Воспроизводится с разрешения авторов (Thiagarajian Sakchivel, Ph.D. and Alexander T.Florence, Ph.D, D.Sc.) по данным источника «Dendrimers & Dendrons: Facets of Pharmaceutical Nanotechnology» (см. сайт http://www.drugdeliverytech.com/cgi-bin/articles.cgi?idArticle=153)
16.1.1.2. Полимерные мицеллы (самоорганизация структур из полимеров и препарата)
Известно, что амфифильные блок-сополимеры (то есть полимеры, содержащие одновременно и гидрофильные, и гидрофобные участки) в водных растворах могут самопроизвольно образовывать сложные сферические структуры, называемые мицеллами. Обычно такие полимерные мицеллы обладают гидрофобным ядром, окруженным гидрофильной оболочкой, поэтому основным направлением в использовании таких веществ для направленной доставки лекарств стало образование ядра из гидрофобных препаратов (например, доксорубицина, цисплатина, амфотерицина В), окруженного гидрофильным слоем, в результате чего в водной среде образуется достаточно устойчивая дисперсия.
Стабильность структуры полимерных мицелл предотвращает быстрое разложение вводимых веществ in vivo (в живом организме) и их выведение, то есть обеспечивает длительность воздействия препаратов. Очень удобно, что полимерные мицеллы имеют обычно размеры около 60 нм и отличаются узким распределением по величине, не говоря уже о том, что оболочка мицелла может быть химически модифицирована группами и веществами заданного типа (например, определенными антителами). Сочетание таких методик позволяет настолько точно вводить препараты в намеченные органы или ткани, что такой механизм иногда называют «адресной» доставкой. Исследование возможностей полимерных мицелл в указанных целях еще не достигло стадии практического использования, и многие разработки только готовая к клиническим испытаниям [103] .
16.1.1.3. Полимерные наночастицы (дисперсия или инкапсуляция лекарственных препаратов в полимерных структурах)
Этот класс фармакологических объектов основан на использовании коллоидных частиц из твердых полимеров, имеющих размеры от 50 до нескольких сотен нанометров. В зависимости от методов изготовления такие частицы могут быть разделены на два основных типа, получивших названия наносфер и нанокапсул соответственно. К первому типу относятся так называемые наносферы (матричные системы, в которых препарат распределяется достаточно однородно), ко второму – нанокапсулы, или «резурвуары», в которых препарат содержится в ядре частицы и окружен полимерными мембранами. Деление является достаточно простым и понятным, а выбор типа носителя определяется свойствами самого препарата. В качестве материала таких частиц обычно выбирается какой-либо из так называемых биоразрушаемых (биодеструктируемых) полимеров. На рис. 16.3 приведен типичный образец наносфер, изготовленных из сложного поли(орто) эфира, что позволяет даже регулировать «выделение» содержащихся в них препаратов изменением показателя pH среды. Полимерные наночастицы второго типа (нанокапсулы) применяются в тех случаях, когда требуется предотвратить разрушение переносимого частицей препарата ферментами или химическим воздействием организма. Естественно, этот тип частиц создает большие преимущества при доставке химически неустойчивых веществ и лекарственных препаратов (например, белков или нуклеиновых кислот) [104] .
Наночастицы описываемого типа давно испытывались для доставки препаратов самого разного типа (небольшие молекулы, белки, нуклеиновые кислоты) и при разных способах введения в организм (ингаляция, глотание, инъекция) и во многих случаях наглядно продемонстрировали свою эффективность. Например, в экспериментах доктора Эдит Матиович (университет Брауна) было показано, что с помощью полимерных наночастиц из смеси ангидридов (фумаровой и себациновой кислот) можно перорально вводить в организм инсулин, что представляет большой практический и теоретический интерес [105] .
16.1.1.4. Полиплексы (комплексы полимеров и нуклеиновых кислот, образуемые при взаимодействии с обменом зарядов)
Методы генотерапии принято делить на два класса. В первом из них используется плазмида ДНК, вводимой в клетки для экспрессии лечебных белков, а во втором (олигонуклеотидном) – небольшие интерферирующие РНК (siRNA) используются для подавления экспрессии генов, связанных с заболеванием. Во всех этих случаях существенным препятствием к применению генетических препаратов выступают клеточные мембраны тканей организма, естественной функцией которых является защита клеток от ввода любого постороннего генного материала. В настоящее время одним из наиболее перспективных методов «внедрения» в клетку лекарственных препаратов, содержащих нуклеиновые кислоты, стало создание химических комплексов этих кислот с другими веществами, способными «обманывать» защитные механизмы клетки.
В частности, такими комплексами являются комплексы (образуемые положительно заряженными полимерами и отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами при сложных взаимодействиях, обусловленных обменом зарядов), получивших название полиплексов (polyplexes). Размеры таких наночастиц (один из типов которых представлен на рис. 16.4) составляют обычно от 40 до 200 нм. Одним из важнейших направлений олигонуклеотидной терапии сейчас является использование интерференции РНК (RNAi), вследствие чего в настоящее время многие исследователи занимаются активной разработкой материалов для направленной доставки интерферирующих РНК (siRNA) внутри организма.
16.1.1.5. Липосомы
Липосомы представляют собой наноразмерные частицы (от 25 до нескольких сот нанометров) из фосфолипидов и холестеролов, вследствие чего их иногда называют «жировыми пузырьками». Обычно они содержат двухслойные липидные структуры, в которых легко могут быть инкапсулированы лекарственные препараты, что делает липосомы очень удобным материалом для создания объектов, обеспечивающих направленную доставку лекарств в организме. В зависимости от состава, размеров и способов получения липосомы могут принимать очень разные формы, что также представляет ценность для описываемых нами методик. Например, насыщенные фосфолипиды с длинными гиброфобными молекулярными цепочками обычно образуют жесткие и плотные двухслойные структуры, в то время как слоистые структуры из ненасыщенных фосфатидил-холиновых липидов являются рыхлыми и неустойчивыми. Такие различия, естественно, могут и должны учитываться при создании разных форм лекарственных препаратов.
Возможности липосом в качестве носителей при направленной доставке активно и очень успешно изучались в последние годы, в результате чего некоторые препараты на их основе уже выпускаются коммерчески, а другие – проходят клинические испытания. В качестве показательного примера стоит упомянуть препарат AmBisome, представляющий собой амфотерицин В на липидном носителе, что обеспечивает необходимый механизм его доставки и распределения в организме. Препарат производится фирмами Fujisawa Healthcare Inc. и Gilead Science и является эффективным средством лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих тяжелыми формами менингита. В 2003 году объем продаж AmBisome составил около 200 миллионов долларов (рост объема на 7 % по сравнению с предыдущим годом). Другим известным лекарством этого типа является препарат Doxil, разрешение на выпуск которого фирма Alza получила еще в 1999 году. Он применяется при лечении рака яичника и пока остается единственным липосомным цитотоксическим веществом, разрешенным к применению при лечении некоторых форм рака. В 2000 году объем продаж препарата Doxil составил 80 миллионов долларов.
16.1.1.6. Неорганические и металлические наночастицы
За прошлые годы было синтезировано множество новых типов неорганических и металлических наночастиц, некоторые из них уже выпускаются промышленностью. Естественно, многие исследователи заинтересовались возможностью использования таких частиц в качестве подложек или носителей (как говорят биологи, векторов) различных лекарственных препаратов. Эта новая концепция наномедицины сейчас находится в стадии становления и лабораторного исследования. В частности, особое внимание привлекают молекулы C60 в виде «футбольного мяча», известные под названием фуллеренов [107] . Стоит также упомянуть попытки использования в качестве носителей хемотерапевтических препаратов магнитных наночастиц, движением которых в организме (по крайней мере, в принципе) можно управлять посредством внешнего магнитного поля.
В самое последнее время стали изучаться возможности применения для указанных целей специальным образом сформированных наночастиц неметаллической природы. Например, возглавляемая доктором Наоми Халас (университет Райса) группа предложила новый тип частиц (которые образно можно назвать наноснарядами), представляющими собой ядро из диэлектрической окиси кремния, покрытое сверхтонким слоем золота [108] . После введения в злокачественную опухоль такие наноснаряды могут быть термически активированы (за счет поглощения излучения в ближнем инфракрасном диапазоне излучения), создавая требуемый для лечения температурный режим.
16.1.2. Имплантируемые устройства доставки лекарственных препаратов
Имплантация устройств доставки лекарственных препаратов является очень перспективным направлением медицины, так как она в сложных условиях часто позволяет не только гарантировать введение требуемых лекарств в конкретном органе или месте, но и обеспечить заданный режим и количество выделяемого препарата. Наиболее простым вариантом является имплантация в нужном месте полимерной матрицы, содержащей необходимые вещества, которые постепенно с некоторой скоростью выделяются в окружающие ткани организма. В качестве уже известных примеров можно привести имплантируемые препараты типа Norplant (противозачаточное средство фирмы Wyeth Laboratories), Gliadel (хемотерапевтическое средство фирмы Guilford Pharmaceuticals, используемое при раковых поражениях мозга) и Viadur (гормональный препарат фирмы Bayer, применяемый при лечении рака простаты). Объем продаж препарата Gliadel составил около 20 миллионов долларов в 2003 году (увеличение на 32 % по сравнению с предыдущим годом), а Viadur – около 150 миллионов долларов.
С учетом общих тенденций специалисты предсказывают, что к 2012 году товарооборот рынка имплантируемых средств направленной доставки лекарств может превысить 2 миллиарда долларов, причем основной рост производства связывается с двумя описанными ниже направлениями развития нанотехнологий (нанопористые мембраны и биочипы).
16.1.2.1. Нанопористые мембраны
В качестве носителей иногда используются мембранные устройства (типа показанного на рис. 16.5) с оболочкой, поры которой имеют строго заданный размер (диаметром несколько десятков нанометров), что позволяет вводить в организм по заданной программе необходимое количество препаратов (в виде малых молекул, пептидов, белков и т. п.). Возможности применения таких структур очень велики и разнообразны, например, в настоящее время разрабатывается устройство, содержащее панкреатические «островные» клетки, вырабатывающие инсулин. Однородность и точность размеров пор позволяет регулировать скорость выделения таких клеток через мембрану. Размеры пор устройства подобраны таким образом, что питательные вещества для клеток и выработки инсулина свободно поступают из организма внутрь структуры, в то время как белки и клетки иммунной системы организма почти не могут проникать внутрь биокапсул и воздействовать на чужеродные клетки, вырабатывающие инсулин.
Рис. 16.5. Имплантируемое мембранное устройство с наноразмерными порами, предлагаемое для организации регулируемого обмена веществ в организме [109] . Рисунок воспроизводится с разрешения авторов из статьи S. I. Tao and T. F. Desai «Microfabricated drug delivery systems: From particles to pores»,
16.1.2.2. Биочипы
К сожалению, даже имплантируемые устройства доставки лекарственных препаратов на полимерной основе не могут гарантировать абсолютной точности дозируемого ввода препаратов, и в них могут происходить ошибки и разрушения структур, результатом чего становится «взрывное» выделение препаратов. Еще одним недостатком имплантируемых полимерных структур является то, что после имплантации врачи теряют возможность регулировать их поведение, то есть как-то изменять исходную схему лечения. Этих недостатков лишено следующее поколение имплантируемых устройств доставки, а именно так называемые биологические чипы, представляющие собой наноразмерные искусственные устройства (рис. 16.6). Обычно они изготавливаются из кремния и содержат большое количество крошечных резервуаров (микроконтейнеров) с тщательно контролируемым объемом (около нескольких сот нанолитров), заполненных необходимым препаратом. Резервуары покрываются тонкой металлической (обычно золотой) пленкой и соединяются тончайшими проводами с управляющим устройством на поверхности чипа, как показано на рисунке [110] . Проволочки настолько тонки, что при подаче электрического сигнала расплавляются вместе с фольгой, в результате содержимое резервуара, то есть заданное количество препарата выделяется в окружающие ткани организма. Вследствие своих крошечных размеров такие биочипы могут быть легко имплантированы практически в любой орган или ткань организма, включая кожу, нервные волокна или даже головной мозг. Электронное управление чипом осуществляется извне по радиосигналам, воспринимаемым встроенной антенной и приводящим, как было описано выше, к плавлению металлической фольги и выделению препарата. Эта технология была разработана фирмой MicroCHIPS Inc., играющей ведущую роль в производстве биочипов. В настоящее время устройство описанного типа проходит клинические испытания на животных, и эти испытания уже доказали высокую биологическую совместимость чипа с живыми тканями и отсутствие побочных эффектов. Специалисты уверены, что новая методика может стать исключительно ценным средством тщательно контролируемого ввода лекарственных препаратов.
Рис. 16.6. Схематическое изображение биочипа (а) и отдельного микроконтейнера (б). Рисунок воспроизводится с разрешения авторов из статьи J. T. Santini, M. J. Cima and R. Langer «A controlled-release microchip»,
16.1.3. Трансдермальное введение лекарственных препаратов
Еще в 1979 году в США был разрешен выпуск пластырей (аппликаторов, накладок), обеспечивающих постепенный ввод лекарственных препаратов через кожу пациента. Затем эта методика получило достаточно широкое распространение, и в настоящее время объем рынка трансдермальных пластырей (аппликаторов) составляет более 3 миллиардов долларов в год [111] . Популярность метода легко объясняется его простотой, удобством и тем фактом, что вводимые вещества не подвергаются так называемому «первичному» метаболизму в почках и сохраняют свои биологические особенности. Еще одним преимуществом такой методики является то, что она позволяет поддерживать устойчивый уровень содержания препарата в плазме крови гораздо эффективнее, чем инъекции и т. д.
Существенным ограничением методов трансдермальной доставки лекарств в организме выступает тот факт, что кожный покров человека является очень эффективным «барьером» против проникновения большинства молекул и веществ. С одной стороны, кожные поры не пропускают большие молекулы из-за их размеров, а с другой – поверхностный слой кожи содержит много липидов, препятствующих проникновению в организм любых водорастворимых молекул. Таким образом, особенности человеческой кожи не позволяют применять методику для обширных классов лекарственных препаратов (например, содержащих небольшие гидрофильные молекулы, пептиды, белки, нуклеиновые кислоты и т. д.), в результате чего применение лечебных накладок длительное время оставалось весьма ограниченным по ассортименту самих препаратов. В частности, выпускаемые пластыри содержали никотин (при подавлении стремления к курению), скополамин (при лечении расстройств двигательного аппарата и т. п.) и заменители некоторых гормональных средств.
Проницаемость кожного покрова для макромолекул и гидрофильных соединений (а следовательно и эффективность описываемого метода) может быть значительно повышена за счет создания микроскопических пор в кожном слое. Сложность состояла в том, что микроотверстия должны быть достаточно большими для пропускания макромолекул препарата, но настолько малыми, чтобы не вызывать болезненных ощущений у пациента. Раньше такая задача казалась неразрешимой, однако современные технологии (в частности, разработанные в электронике) позволяют создать массивы микроскопических иголок требуемого размера.
На рис. 16.7 схематически показана структура из кремниевых наноразмерных иголок, предложенная в 1998 году Р. Просницем для создания нового поколения аппликаторов. Позднее для введения лечебных препаратов разных видов были созданы и другие структуры этого типа на основе специально подбираемых материалов (стекло, полимеры, металлы, кремний), позволяющие вводить в организм через кожу небольшие молекулы, олигонуклеотиды, плазмиды и протеины. Такие структуры прикладываются к коже, а затем покрываются обычным пластырем. Проницаемость кожного покрова при использовании аппликаторов возрастает на несколько порядков, а эффективность методики в целом может быть повышена за счет использования дополнительных веществ (замедляющих процесс всасывания препарата с поверхности игл) или создания микроканалов внутри игл, позволяющих регулировать подачу препаратов.
Рис. 16.7. Микроиголки из кремния длиной —150 нм, позволяющие безболезненно осуществлять трансдермальный перенос лекарственных препаратов. (Печатается с разрешения автора работы M. R. Prausnitz, S. Mitragotri and R. Langer, «Current Status and future potential of transdermal drug delivery», Nature Reviews Drug Discovery 3, no. 2 (2004): 115—124
Практическое применение продемонстрировало, что наложение таких средств действительно является совершенно безболезненным [112] . Трансдермальный перенос препаратов оказался очень удобным и простым, вследствие сейчас несколько компаний проводят испытания, готовясь к коммерческому производству. Можно не сомневаться, что по мере развития технологии этот метод доставки приобретет популярность и получит широкое распространение.
16.2. Тенденции развития методов доставки препаратов
Нанотехнологии играют важную роль в развитии методов введения и доставки препаратов внутри организма, особенно в отношении малых и белковых молекул. В настоящее время ведутся очень интересные разработки методик ввода и доставки новых классов лекарств, включая препараты на основе нуклеиновых кислот. Характерная для нанотехнологий возможность управлять свойствами вещества и процессами на атомно-молекулярном уровне, безусловно, окажет большое воздействие на классические методики фармакологии, и мы с уверенностью предсказываем появление в будущем новых устройств доставки лекарственных препаратов в организме, обладающих более высокой специфичностью и более точным контролем применения и дозировки.Глава 17 Слияние био-нано-информационных технологий
Чин Мин Xo, Дин Xo, Дан Гарсия
Микроэлектронная промышленность, возникшая на основе достижений физики твердого тела в конце 1940-х годов, в течение нескольких десятилетий была и остается одной из главных движущих сил экономики США. В 1980-х годах появились первые микроэлектромеханические системы (так называемые МЭМС), показавшие, что новые технологии могут изготавливать механические устройства и изделия с удивительной точностью, недоступной традиционным методам машинной обработки вещества. Например, в 1988 году Фан, Тай и Мюллер [113] сумели создать микроскопический электродвигатель размером около 100 мкм, пользуясь процессами производства МЭМС, основанными на методах изготовления интегральных схем в микроэлектронике. Появление МЭМС в некоторой степени стало знаком «размывания» границ между механикой и электроникой.
Дальнейшее уменьшение размеров устройств до нанометрических масштабов привело к «слиянию» нанотехнологий с биологическими процессами. В частности, когда детали устройств стали близки по размерам к некоторым функциональным макромолекулам (типа ДНК или нуклеиновых кислот) возникла возможность создания совершенно удивительных гибридных механизмов. Например, в работе Сунга и др. [114] описан нанодвигатель, созданный на основе «объединения» митохондриальной АТФазы и металлического наностержня. В этом направлении исследований наблюдается замечательный прогресс, и мы постоянно узнаем о все более неожиданных устройствах исключительно малых размеров. Нанотехнология фактически уничтожает разницу между обычными технологиями и биологическими процессами, создавая новые направления и новую границу исследований и развития.
Целью любых технологический инноваций, включая нанонауку, было и остается улучшение или «обогащение» условий человеческого существования. Нанотехнологии кажутся нам странными лишь потому, что имеют дело с объектами и процессами фантастически малых масштабов (девять порядков разницы величин между метром и нанометром очень трудно представить). Однако, в конечном счете, нанотехнологии изобретаются и должны использоваться людьми, вследствие чего мы обязаны как-то связать эти крошечные масштабы с реалиями человеческой жизни и собственного поведения.
Прежде всего, можно вспомнить, что человеческий организм представляет собой чрезвычайно сложную, самоорганизующуюся, многофункциональную и адаптивную систему, которая развивается и управляется набором некоторых природных процессов, осуществляемых специальными видами молекул (типа ДНК и белков), имеющих именно нанометрические размеры. В изучении и понимании того множества процессов, которые протекают в человеческом организме и определяют его существование, мы очень часто сталкиваемся со сложными проблемами из-за того, что эти процессы имеют самые разные масштабы. Эту идею задолго до возникновения нанонауки, еще в 1972 году выразил П. В. Андерсон в статье, опубликованной в журнале Science: «На каждом уровне сложности системы возникают новые свойства, поведение системы приобретает новые особенности и требует нового исследования. Мне кажется, что изучение каждого уровня сложности имеет фундаментальное значение для понимания природы системы в целом». Строго говоря, нанонаука внесла лишь некоторые дополнительные уровни изучения человеческого организма. Например, нам предстоит еще понять, каким образом клетка может получать, перерабатывать и использовать содержащуюся в ДНК генетическую информацию, используя наномасштабные датчики и «приводы», представляющие собой микроскопические, но весьма сложные, эффективные и автономные «устройства», которые некоторые сравнивают по сложности с целыми заводами.
Человеческому сознанию трудно охватить и оценить все многообразие процессов, происходящих в разных масштабах, отделяющих наномир от привычного нам мира макрообъектов. Еще сложнее представить себе цепочку зависимостей, связывающих процессы на молекулярном уровне с теми конечными свойствами макросистем, которые определяют ценности человеческой жизни. Интеграция отдельных компонент на атомно-молекулярном масштабе, на более высоких уровнях сложности приводит к достаточно сложному поведению, то есть к появлению
Приступая к коммерциализации нанотехнологий, мы должны значительно углубить наши познания во всех науках, связанных с процессами на атомарно-молекулярном уровне. В течение последних десятилетий мы накопили множество новой информации относительно физических, химических и биологических закономерностей, но нанонаука (как единая дисциплина, объединяющая все эти закономерности) пока находится в зачаточном состоянии. Хочется подчеркнуть, что именно создание такой объединенной науки могло бы стать ключевым моментом в новой «технической революции» и, возможно, осуществление Национальной нанотехнологической инициативы США станет одним из первых шагов в этом направлении.
Для достижения поставленной цели, то есть для установления закономерностей между процессами, происходящими в разных масштабах (от атомарных до тех, которые мы можем заставить непосредственно служить людям), необходимо решить три основные задачи. Во-первых, создать основные, фундаментальные методики, позволяющие наблюдать, описывать, перемещать и объединять наночастицы с высокой точностью. Во-вторых, разработать приемы, позволяющие уверенно и систематически объединять наночастицы, создавая композиционные объекты больших масштабов при условии, что мы можем оценивать степень возрастания сложности на новом уровне. Наконец, на последнем этапе мы можем создавать технологии, представляя себе, каким образом возникающие на наноуровне и способные к развитию свойства вещества будут позднее проявляться в функциональности создаваемых нами материалов и устройств.
Вместо подробных обзоров по отдельным темам мы закончим эту главу несколькими примерами, наглядно демонстрирующими (или иллюстрирующими) проблемы, связанные с возможным слиянием био-нано-информационных технологий, и потенциальные возможности их решения.17.1. Наблюдение нанообъектов
Возможно, наиболее важной задачей в развитии потенциала нанотехнологий вообще является создание приборов и инструментов, позволяющих визуализировать молекулярные процессы в реальном масштабе времени. Такие приборы непрерывно совершенствуются, постоянно расширяя границы изучаемых и описываемых явлений, относящихся к наномиру.
В первую очередь следует отметить флуоресцентную микроскопию, которая существенно усилила возможность визуализации поведения микро– и наночастиц в биологических образцах. Например, использование конфокальной микроскопии для усиления сигналов от флуоресцентных меток позволяет получать изображение биообъекта в самых разных масштабах (от отдельного белка до клетки в целом). Прогресс достигнут за счет того, что в конфокальной микроскопии стали использовать новые фильтры, позволяющие снижать фоновый уровень флуоресценции за счет дополнительной защиты фокальной точки линзы. В конфокальной микроскопии используются источники с большим числом флуоресцентных меток, что позволяет одновременно визуализировать большое число деталей изучаемого объекта. В частности, становится возможной, например, визуализация процессов в сложных системах нейронных клеток мозга, как показано на рис. 17.1.
Рис. 17.1. Визуализация участка 10-дневной культуры мозговых клеток мыши с использованием меток, нейронных маркеров (типа бета-III-тубулин) и так называемых маркеров de novo для ДНК-метилтрансферазы по данным работы Фенга и др. [115]
В последние годы для изучения топографии поверхности различных структур на нанометрическом уровне все шире используются атомносиловые микроскопы (ACM), снабженные гибкими кантилеверами (консолями) и наноразмерными иглами-наконечниками. В одной из недавних работ с применением ACM удалось провести успешное исследование наноразмерных пор в клеточных мембранах, обеспечивающих обмен растворенными соединениями и питательными веществами между цитоплазмой клетки и ее окружением. Например, выяснилось, что внешняя мембрана известной бактерии кишечной палочки Escherichia coli пронизана сетью ионных каналов из особых белков (получивших название поринов), способных открываться и закрываться при изменении параметра pH среды и трансмембранного напряжения. Применив АСМ для изучения конформационных изменений поринов, Мюллер и Энглер [116] еще в 1999 году сумели получить достаточно точную картину поведения пориновых каналов при изменении внешних параметров и прямые изображения изменения структуры образующих эти каналы белков-поринов, как показано на рис. 17.2.
В дальнейшем, используя материалы, позволяющие усиливать оптические сигналы ближней зоны, удалось получить изображения объектов с точностью, значительно превышающей так называемый дифракционный предел разрешения [117] [118] , что открыло (особенно перед биологами) обширное новое направление исследований. Непрерывный прогресс в нанотехнологических методах визуализации позволил обнаружить и изучить целый ряд интересных и сложных процессов, относящихся к взаимодействию лигандов и рецепторов, транслокации ДНК в клеточных мембранах и т. д. Дальнейшее развитие таких методик позволит нам в будущем непосредственно наблюдать реакции и процессы, обеспечивающие функциональность создаваемых нами наноустройств и нанообъектов.
17.2. Возможности манипуляции атомами и молекулами
Для разумного использования сложных макромолекул необходимо прежде всего тщательно изучить их характеристики и научиться целенаправленно манипулировать ими, например, изменяя положение и конформацию наночастиц и создаваемых из них объектов. Например, выше неоднократно говорилось о том, что биологические системы способны к самоорганизации и представляют собой типичный образец создания материалов и устройств по принципу «снизу вверх». Слияние методов биологии и нанотехнологии означает не только использование биологической самосборки для производства нанообъектов, но и возможность вмешательства в биологические процессы и их развития или оптимизации.
Современные технологии дают возможность механически воздействовать или деформировать некоторые виды молекул (например, белки и ДНК). В принципе, молекула ДНК (рассматриваемая на ноноуровне) представляет собой очень длинную макромолекулу, поведение которой напоминает привычные механические системы из шариков и пружинок. Например, закрепив один конец молекулы ДНК и поместив ее в вязкий поток (то есть, прилагая к молекуле продольные механические напряжения), можно постепенно вывести ее из равновесного состояния в виде «клубка» и растянуть в виде нити. Экспериментально такое растяжение молекулы ДНК осуществила группа П. К. Вонга7: им удалось спроектировать систему из двух микрофлюидных каналов буферных потоков, между которыми протекал раствор, содержащий ДНК. Описанная методика позволяла практически «растянуть» молекулу ДНК, а затем наблюдать процесс ее релаксации и возвращения в равновесное состояние, показанный на рис. 17.3. Метод позволяет проводить прямые измерения механических характеристик за счет варьирования скорости буферных обтекающих потоков, причем воздействие внешних факторов может быть минимизировано.
Рис. 17.3. Релаксация молекулы ДНК после «растяжения» в потоке, фиксируемая с интервалом времени 2,5 секунд по данным работы Вонга и др. [119]
17.2.1. Исследование и описание свойств ДНК/РНК
Любому практическому использованию нанообъектов должно предшествовать тщательное изучение и описание их свойств, а также исследование зависимости свойств от состава, структуры и т. д. Например, биомолекулярное описание белков естественно подразумевает установление их трехмерной структуры, а также измерение механических характеристик этих структур, в дальнейшем полученная информация может быть использована для создания наноустройств, способных выполнять именно описанные биомолекулярные функции. Примером использования такого подхода может служить работа Д. Хо и др. [120] Нанотехнологии создают новые возможности для повышения качества жизни человечества, однако их развитие и применение требует значительного повышения уровня наших знаний об окружающем мире (включая и гораздо более подробную информацию о функциях и возможностях ДНК).
Одним из важнейших событий конца прошлого века стала обширная международная программа под названием «Геном человека». Исследования велись более десяти лет и позволили осуществить общее, как говорят биологи, картирование наследственного кода человека. После этого одной из важнейших задач биологии стала разработка методов, позволяющих быстро и легко устанавливать последовательность нуклеотидов в ДНК отдельных людей, что позволит осуществлять лечение и профилактику с учетом индивидуальных особенностей пациента и приведет к революционным преобразованиям в медицине. В настоящее время этой проблемой занимаются многие ведущие ученые, и нанотехнологии представляют для таких исследований новые и неожиданные возможности. В частности, ценную информацию относительно состава и строения различных белков и ДНК можно получить, исследуя процессы в разнообразных нанопорах. Например, в работе Меллера и др. [121] изучалась электропроводность ионных каналов клеток
Метод изучения и описания сложных молекул по характеристикам процессов их переноса через каналы или микропоры оказался очень перспективным и стал новым направлением классификации. Использование мембранных белков для изучения нитей ДНК ограничено, конечно, условиями существования и свойствами самих мембран и белков, образующих ионные каналы. Например, границы измерений в описанных выше экспериментах определяются оптимальными условиями функционирования каналов из α-гемолизмина, когда эти каналы обладают достаточной и регулируемой активностью.
Для создания общей и стандартной экспериментальной основы описания белков и липидов, в работе Чена и др. [122] была предложена единая методика, основанная на использовании нанопор в неорганических материалах (в частности, на основе Si3N4), что, естественно, значительно расширяет диапазон исследований, поскольку активность и работа таких каналов перестают зависеть от температуры и биохимических условий. Метод можно назвать описанием и характеристикой по твердотельным нанопорам, он позволяет достаточно надежно определять особенности ДНК по процессам переноса (транслокации) через наборы пор в твердых материалах. Современные модификации метода твердотельных нанопор позволяют охватывать широкий диапазон изменения внешних условий, включая показатель pH среды, температуру и напряжение. Более того, использование пор из твердых неорганических материалов дает возможность проводить измерения при очень высоких потенциалах, которые в органических системах разрушили бы исследуемые белковые или липидные структуры. Нанотехнологии дают нам возможность изучать и описывать широкие классы молекул в самых различных условиях окружения.
17.3. Другие возможности описания
Атомно-силовая микроскопия, которая первоначально создавалась для изучения топографических особенностей кристаллических поверхностей, в дальнейшем нашла гораздо более широкие области применения. Прежде всего, исследователи оценили возможности АСМ для описания молекулярных структур и манипуляций атомами или наночастицами. Например, уже существуют методы атомно-силовой литографии, при которых АСМ используются для «переноса» наноразмерных паттернов на фоторезист, после чего изделия фабрикуются с применением УФ-излучения или химически активных полимеров. Разрешающая способность такого метода является исключительно высокой, поэтому АСМ-установки могут стать идеальным инструментом нанолитографии, то есть литографии на атомарно-молекулярном уровне.
Далее, АСМ стали широко применяться для прямого исследования поведения биомолекул и связанных с ними структур типа мембран и белков, обеспечивающих движение молекул. Например, используя АСМ, удалось провести измерения так называемого фолдинга (укладки в трехмерную структуру) белковых образований, содержащих иммуноглобулиновые домены [123] . Эта работа заслуживает особого внимания, поскольку понимание процессов образования трехмерных белковых конформаций имеет исключительную важность не только для так называемой белковой инженерии, но и для исследования индивидуальных особенностей организма, связанных с особенностями укладки белков в отдельных организмах.
Описанные методы использования АСМ могут служить наглядным примером связи наук и слияния в будущем науки или технологий.
17.4. Интеграция на атомарно-молекулярном уровне
Прогресс в области нанотехнологий означает, что люди не только научатся управлять поведением вещества на атомарном уровне, но и найдут возможности «преодолеть» чудовищную разницу в масштабах между микромиром частиц и окружающим нас макромиром, к которому должны относиться новые производства. В макромире мы привыкли изготовлять требуемые нам изделия методами нисходящего производства «сверху вниз», которое практически всегда означает уменьшение размеров исходного обрабатываемого объекта (например, из крупного бревна можно постепенно вырезать много мелких деревянных деталей и т. п.). Между тем стоит вспомнить, что природные процессы почти всегда связаны с восходящими производствами «снизу вверх», и все природные объекты, включая человека, создаются сборкой и самосборкой молекул, то есть в результате направленной интеграции и объединения атомов и молекул, постепенно приводящей к возникновению макрообъектов.
Возможности целенаправленного создания изделий по принципу «снизу вверх» довольно разнообразны, хотя пока они используются лишь очень ограниченно. Например, самые простые приводы (актуаторы) удается создать даже на основе хорошо известного химикам процесса самоорганизации мономолекулярных слоев [124] . Более сложные и интересные устройства могут быть созданы, например, на основе молекул необычного класса, называемых ротаксанами. В самой простой форме такая молекула представляет собой «ось» с двумя крупными и активными соединениями на концах (их называют центрами распознавания), которая как бы механически «продета» через циклическое соединение, как показано на рис. 17.5. Особо следует отметить, что такая структура образуется в процессе сложного синтеза, и кольцо не может «соскользнуть» с оси из-за пространственных и энергетических препятствий. При окислении одного из центров общее распределение потенциальной энергии вдоль этой молекулярной структуры изменяется таким образом, что кольцу энергетически выгоднее сместиться вдоль оси к другому центру [125] . Затем осуществляется реакция восстановления, энергетический профиль принимает прежний вид и кольцо возвращается к исходному положению. Простые реакции окисления и восстановления центров заставляют кольцо двигаться в противоположном направлении, что позволяет «переводить» химическую энергию молекулярных реакций в механическое движение кольца (строго говоря, мы имеем дело с простейшим молекулярным двигателем).
Существуют и более сложные структуры этого типа, например, ротаксан может включать в себя два кольца и четыре центра распознавания. Химически связав кольца жесткой связью или структурой (ее можно назвать кронштейном или балкой), мы получаем систему, напоминающую молекулярный «мускул», так как при наличии окислителя оба кольца будут смещаться к центру оси, что приведет к изгибу «кронштейна». Объединив эти структуры на микроскопических кантилеверах (рычагах), авторам работы [126] удалось создать реальное механохимическое наноустройство, показанное на рис. 17.6. «Балка» искривляется или возвращается в исходное состояние при воздействии окислителя и восстановителя соответственно, причем эти смещения легко и надежно регистрируются лазерным датчиком. Отметим еще, что механическая часть устройства (система кронштейнов) создается методами микромеханики, так что описываемый эксперимент наглядно демонстрирует богатые возможности, возникающие при одновременном использовании подходов «снизу вверх» и «сверху вниз». Объединение механических, химических и других технологий для создания интегральных устройств является одним из перспективных направлений нанотехнологии.
Рис. 17.6. Наномасштабный молекулярный двигатель, в котором смещение кронштейна активируется воздействием окислителя или восстановителя. По данным работы Т. Дж. Хуанга и др. [127]
17.5. Возникающие и самоорганизующиеся структуры
В некотором смысле можно считать, что клетки человеческого организма представляют собой кульминацию развития природы. Действительно, в результате эволюции за миллионы лет природа создала совершенно уникальную, автономную и реагирующую систему из датчиков и актуаторов (приводных механизмов), которая способна действовать в соответствии с программами и командами. Часть этих программ закладывается в систему при рождении, а часть – вырабатывается некоторой структурой управления, которую можно назвать распределенным по системе интеллектом. Клетка является саморегулируемой и самоуправляемой системой, или устройством, а ее ядро можно уподобить центральному процессору, который способен воспринимать и перерабатывать разнообразную поступающую информацию. В клетке выявлены разнообразные механизмы передачи и обработки информации, приводящие к выработке соответствующих реакций. Например, биологи подробно изучили так называемый хемотаксис (клеточное движение, инициируемое химическими агентами), при котором поступление химического сигнала порождает механическое движение так называемой цитоскелетной сети.
В качестве сложной системы биологическая клетка может служить символом концепции «возникающего поведения», когда реакция системы на входные сигналы определяется сложной обратной связью. В качестве примера можно привести поведение клеток нейтрофильных лейкоцитов (нейтрофилов), способных обволакивать и пожирать бактерии типа
Основной задачей в создании крупномасштабных и сложных молекулярных систем является обеспечение именно такого согласованного, «возникающего» из оценки ситуации поведения (биологи называют это подражание естественным клеточным процессам мимикрией), что позволило бы создать аналоги существующих в природе механизмов преобразования энергии, биохимического воздействия и т. п. Непрерывный прогресс в развитии нанотехнологий позволяет надеяться на создание в близком будущем систем описываемого типа, в которых внешние стимулы или сигналы (свет, наличие химических веществ и т. п.) будут приводить к воспроизводимому и согласованному «возникающему» поведению.
В качестве наглядного примера можно привести фотонные кристаллы из пористого кремния, изготовленные по новому методу, предложенному Линком и Сейлором [129] . Нестандартный способ получения этих частиц позволяет формировать кристаллы необычного строения с непривычными физическими свойствами, из-за которых некоторые исследователи называют такие микрочастицы «умными пылинками». Характерной особенностью частиц «умной пыли» выступает то, что они как бы составлены из двух разных пластинок, в результате чего их противоположные поверхности обладают разными свойствами: одна сторона (условно зеленая) является гидрофобной, то есть водоотталкивающей, а другая (условно красная) – гидрофильной. Химики, которые иногда сталкиваются с подобными молекулами (в которых одна часть структуры является гидрофобной, а другая гидрофильной), называют их амфифильными и используют для структурирования различных растворов. Микропылинки пористого кремния описываемого типа сохраняют способность к структурированию, в частности, на водной поверхности они самопроизвольно ориентируются в определенной позиции, формируя монослой, в котором частицы обращены гидрофильными (красными) сторонами к воде, а гидрофобными (зелеными) – к воздуху.
Очень интересным выглядит поведение частиц пористого кремния при добавлении в воду капли гидрофобного растворителя дихлорметана, так как пылинки самоорганизуются на поверхности этой капли, как бы «прилипая» к ней своими гидрофобными участками. В результате такой самосборки в растворе, содержащем никак не связанные друг с другом индивидуальные пылинки, неожиданно возникает макроскопический объект, обладающий собственными оптическими, физическими и другими особенностями (рис. 17.8). Это необычное явление и позволяет говорить об «умной пыли», так как опыты показали, что такие частицы могут достаточно эффективно применяться для детектирования разнообразных химических веществ. Более того, при введении в такие частицы дополнительных распознающих центров, они могут использоваться для детектирования или обеззараживания патогенных микроорганизмов в воде и пище.
Такие вещества могут найти много возможностей практического применения, однако с чисто научной точки зрения в описанном поведении частиц нас должна заинтересовать в первую очередь их способность к самоорганизации, то есть проявлению внутренних закономерностей, управляющих развитием характеристик поведения системы. В рассматриваемом конкретном случае очень важно, что поведение системы на микроскопическом уровне неожиданно меняется при добавлении капли постороннего вещества (дихлорметана), после чего в системе возникают новые макроскопические объекты, то есть проявляется «скрытое» свойство системы.
В настоящее время теория и экспериментальные исследования проявления потенциальных (их можно также назвать скрытыми, внутренними, проявляющимися и т. п.) свойств различных систем переживают период накопления фактов и представлений. Представляется очевидным, что эта проблема является исключительно важной, а ее значение будет непрерывно возрастать по мере создания все более сложных искусственных систем, особенно когда эти системы приобретают новые функциональные способности (сравнимые с функциями биологической клетки), относящиеся, например, к переработке энергии, принятию самостоятельных решений и т. д. Дальнейшее развитие науки и техники (безусловно, связанное с нанотехнологиями) автоматически должно приводить нас к «слиянию» различных научных дисциплин, одним из последствий чего станет доведение «мимикрии» до полного подобия поведения систем. Иными словами, совершенствуя наши знания и технологические приемы, мы будем приближаться к пределу, когда перестанем воспринимать разницу между искусственными и природными системами. Возможно, преодоление этого интеллектуального барьера и позволит нам реально использовать нанотехнологии для улучшения параметров человеческого существования.Выводы
Авторы этой главы ставили целью самое общее описание процессов малозаметного, но очевидного слияния нанотехнологий с другими науками, а также оценку возможностей использования процессов такого слияния для повышения качества жизни. Фундаментальные исследования в области нанонауки уже сейчас позволяют нам создавать «кирпичики» для построения совершенно новых устройств, которые обещают существенным образом преобразовать важнейшие условия социальной жизни. Мы стоим на пороге революционных изменений в промышленности и науке, включая энергетику, материаловедение, медицину и т. д. Принципиальное отличие проектируемых нанотехнологических систем от существующих заключается не столько в том, что новые системы будут синтезироваться в основном по принципу «снизу вверх», сколько в возможности придавать этим системам способность реагировать на внешние условия. Именно поэтому многие новые материалы часто называют умными или интеллектуальными. Новые качества материалов и устройств достигаются за счет использования возникающих в них новых свойств, а также нанометрических датчиков и приводных устройств. Например, выше описывалось координированное поведение частиц «умной пыли», проявляющей неожиданные коллективные особенности и порождающей даже новые макроскопические объекты, чему нет аналогов в привычных технологиях. Почти наверняка ученым следует готовиться к тому, что создаваемые ими наноустройства и наноматериалы будут все чаще обладать странными, то есть незапланированными свойствами, что может даже приводить к драматическим последствиям. Иными словами, создавая все более сложные устройства, мы должны быть готовы к тому, что они начнут самостоятельно перерабатывать поступающую информацию, то есть реагировать неожиданным образом на различные внешние импульсы. Целью исследователей должно стать использование таких новых характеристик, например, создание материала, который способен автоматически (реакция пептидов, входящих в состав материалов и т. п.) преобразовывать падающий свет в электричество.
Создание нанотехнологических «блоков» и устройств, способных к целенаправленному объединению в макроскопические системы, неотделимо от прогресса в области методологии и инструментальной техники. Прежде всего это подразумевает разработку новых устройств, позволяющих не только наблюдать за атомно-молекулярными процессами и описывать их количественно, но и руководить ими, то есть манипулировать нанообъектами. Понимание процессов изготовления новых объектов (из элементов типа атомов и молекул) должно включать в себя и какое-то представление о возрастании информационного содержания таких систем. Еще раз отметим, что слияние методов нанотехнологии, биологии и электроники в молекулярных системах может означать фактически «истинную мимикрию», то есть воссоздание точных атомарных копий некоторых природных биологических механизмов, обеспечивающих биологические реакции за счет комбинации определенных датчиков и приводных систем.
Поделиться книгой: